SPRAVATO JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA LTDA - bula do profissional da saúde

1. INDICAÇÕES

Spravato® é indicado para Transtorno Depressivo Maior em adultos que não tenham respondido adequadamente a pelo menos dois antidepressivos diferentes com dose e duração adequadas para tratar o atual episódio depressivo moderado a grave (depressão resistente ao tratamento) em combinação com antidepressivos orais (tais como ISRS -Inibidores seletivos da recaptação de serotonina e ISRSN – Inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina).

Spravato® é indicado, em conjunto com terapia antidepressiva oral, para a rápida redução dos sintomas depressivos em pacientes adultos com Transtorno Depressivo Maior com comportamento ou ideação suicida aguda.

Não foi demonstrada efetividade de Spravato® na prevenção do suicídio ou na redução da ideação ou comportamento suicida.

Mesmo que o paciente apresente melhoras com as doses iniciais de Spravato® , o uso de Spravato® não dispensa a necessidade de hospitalização, caso clinicamente justificada.

2. resultados de eficácia

A eficácia e segurança de Spravato® em spray nasal foram avaliadas em cinco estudos clínicos de Fase 3 em pacientes adultos (18 a 86 anos) com depressão resistente ao tratamento (TRD) que atenderam aos critérios do DSM-5 [Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais – 5a edição] para transtorno depressivo maior e

que foram não respondedores a pelo menos dois tratamentos com antidepressivos (ADs) orais, com dosagem e duração adequadas, no atual episódio depressivo maior. Um mil e oitocentos e trinta e três (1833) pacientes adultos foram incluídos, dos quais 1601 pacientes foram expostos a Spravato®.

O Spravato® foi avaliado em dois estudos de Fase 3, a curto prazo (4 semanas), randomizados, duplo-cegos, multicêntricos, controlados ativamente em pacientes com TRD. Os Estudos TRANSFORM-1 (TRD3001) e TRANSFORM-2 (TRD3002) foram conduzidos em adultos (18 a <65 anos). Os pacientes no TRD3001 e no TRD3002 iniciaram o tratamento com Spravato® com 56 mg mais um AD oral diário recém-iniciado ou um AD oral diário recém-iniciado mais placebo em spray nasal no Dia 1 e as dosagens de Spravato® foram, então, mantidas em 56 mg ou tituladas até 84 mg, com administração duas vezes por semana durante uma fase duplo-cega de indução de 4 semanas. As doses de Spravato® de 56 mg ou 84 mg foram fixas no Estudo TRD3001 e flexíveis no Estudo TRD3002. Um novo AD oral aberto [(IRSN): duloxetina, venlafaxina de liberação prolongada; (ISRS): escitalopram, sertralina)] foi iniciado no Dia 1 em todos os estudos. A seleção do AD oral recém-iniciado foi determinada pelo pesquisador com base no histórico de tratamento anterior do paciente.

As características demográficas e da doença do período basal dos pacientes nos estudos TRD3001 e TRD3002 foram semelhantes entre os grupos de Spravato® mais AD oral e AD oral mais placebo em spray nasal. A idade mediana dos pacientes era de 47 anos (faixa de 18 a 64 anos), 67% eram do sexo feminino; 83% eram caucasianos e 5% de descendência africana, e a duração média do tratamento com AD anterior era de aproximadamente 425 dias. No momento da triagem, a duração média do episódio atual de depressão era de 168 semanas. No momento da triagem, 90% dos pacientes não tiveram resposta a >2 ADs orais e o restante dos pacientes precisavam de confirmação da não-resposta ao segundo AD durante a fase prospectiva de triagem de 4 semanas. Nos estudos TRD3001 e TRD3002, o novo AD oral aberto iniciado durante a fase duplo-cega de indução de 4 semanas foi um ISRS em 38% dos pacientes e um IRSN em 62% dos pacientes.

O desfecho primário de eficácia foi a alteração em relação ao valor basal na pontuação total da Escala de Classificação de Depressão de Montgomery-Âsberg (MADRS) no final da fase duplo-cega de indução de 4 semanas. A MADRS é uma escala classificada clinicamente de dez itens usada para avaliar a severidade de sintomas depressivos. As pontuações na MADRS variam de 0 a 60, com pontuações mais altas indicando depressão mais severa.

No estudo de doses flexíveis TRD3002, para o desfecho primário de eficácia de melhora de sintomas depressivos (alteração nas pontuações totais da MADRS em relação ao valor basal no final da fase de indução de 4 semanas), Spravato® mais um AD oral recém-iniciado demonstrou superioridade estatística e clinicamente significativa em comparação ao tratamento padrão (AD oral recém-iniciado) mais placebo em spray nasal. No estudo TRD3001 , foi observado um efeito do tratamento clinicamente significativo na alteração das pontuações totais da MADRS em relação ao valor basal no final da fase de indução de 4 semanas a favor de Spravato® mais AD oral recém-iniciado em comparação ao padrão de tratamento (AD oral recém-iniciado) mais placebo em spray nasal (Tabela 1). No TRD3002, as melhoras na pontuação total da Escala de Incapacidade de Sheehan (SDS), que avalia o

comprometimento funcional global, e na pontuação total do Questionário de Saúde do Paciente-9 (PHQ-9), que avalia sintomas de depressão, favoreceram numericamente Spravato® mais um AD oral recém-iniciado em comparação ao tratamento padrão (AD oral recém-iniciado) mais placebo em spray nasal.

Tabela 1: Resultados Primários de Eficácia para a Alteração na Pontuação Total da MADRS para Estudos Clínicos de 4 Semanas (MMRM)

DP = desvio padrão; EP = erro padrão; Média de MQ = média de mínimos quadrados; IC = intervalo de confiança; AD = antidepressivo; N/A = não aplicável

§ escetamina ou placebo com administração por via nasal; AD oral = tratamento padrão (AD recém-iniciado)

f Diferença (Spravato ® + AD oral menos AD oral + placebo em spray nasal) na alteração média de mínimos

quadrados em relação ao valor basal

J Grupos de tratamento que foram estatisticamente e significativamente superiores ao AD oral + placebo em spray nasal

# Estimativa mediana sem viés (isto é, combinação ponderada das médias de MQ da diferença em relação ao AD oral + placebo em spray nasal) e intervalo de confiança flexível de 95%

* Não formalmente avaliado em acordo com a sequência de teste pré-definida

No Estudo TRD3002, foi observado um efeito de Spravato® sobre a redução de sintomas logo em 24 horas pós-dose e aumentou nas semanas subsequentes, com o efeito antidepressivo completo de Spravato® observado até o Dia 28. Ao longo de toda a fase duplo-cega de indução de 4 semanas do Estudo TRD3002, a alteração média na pontuação total da MADRS para Spravato® com dose flexível (56 mg ou 84 mg) mais AD oral foi maior do que para AD oral mais placebo com administração por via nasal. No Dia 28, 67% dos pacientes randomizados para Spravato® estavam recebendo a administração de 84 mg. A Figura 1 (Análise de MMRM) descreve a evolução no tempo da resposta no desfecho primário de eficácia (MADRS) no Estudo TRD3002. Um efeito do tratamento consistente foi observado no Estudo TRD3001.

Figura 1: Alteração Média de Mínimos Quadrados em Relação ao Valor Basal na Pontuação Total da

MADRS ao Longo do Tempo no Estudo TRD3002* (Conjunto de Análise Completo) – Análise de MMRM

* Observação: Nesse estudo de doses flexíveis, a administração foi individualizada com base na eficácia e na tolerabilidade. Poucos pacientes (< 10%) tiveram uma redução na dose de Spravato® de 84 mg para 56 mg e quase todos permaneceram com a administração da dose mais baixa na duração da fase de indução.

Além disso, no estudo TRD3002, a associação de Spravato® mais AD oral foi superior à associação de AD oral mais placebo em spray nasal em termos da alteração média em relação ao valor basal na pontuação total da MADRS no final da Semana 4. Uma diferença consistente entre os tratamentos foi observada no Estudo TRD3001 [Figura 2 (MMRM)].

Figura 2:

Estudo

a AD Oral + Placebo em Spray Nasal

Melhor do que AD Oral + Placebo em Spray Nasal

Pior do que AD Oral + Placebo em Spray Nasal

Spravato® com 56 mg + AD Oral

Spravato® com 84 mg + AD Oral

Spravato® + AD Oral

A resposta foi definida como uma redução de > 50% na pontuação total da MADRS em relação ao valor basal da fase de indução. Com base na redução na pontuação total da MADRS em relação ao valor basal, a proporção de pacientes nos Estudos TRD3001 e TRD3002 que demonstraram resposta ao tratamento com Spravato® mais AD oral foi maior do que aquela para AD oral mais placebo em spray nasal ao longo de toda a fase duplo-cega de indução de 4 semanas (Tabela 2).

A remissão foi definida como uma pontuação total da MADRS de < 12. Em todos os três estudos, uma maior proporção de pacientes tratados com Spravato® mais AD oral estava em remissão no final da fase duplo-cega de indução de 4 semanas do que para AD oral mais placebo em spray nasal (Tabela 2).

Tabela 2: Taxas de Resposta e Remissão em Estudos Clínicos de 4 Semanas

AD = antidepressivo; ND = não disponível; NNT = Número necessário para tratar; IC = intervalo de coonfiança; inf = infinito

§Spravato® ou placebo com administração por via nasal; AD oral = tratamento padrão (AD recém-iniciado)

t Resposta foi definida como uma redução de > 50% na pontuação total da MADRS em relação ao valor basal

í Remissão foi definida como uma pontuação total da MADRS de < 12

# A primeira dose consistiu em Spravato® com 56 mg + AD oral

O Estudo SUSTAIN-1 (TRD3003) foi um estudo de prevenção de recidiva a longo prazo, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, ativamente controlados, multicêntrico. Ao total, 705 pacientes foram incluídos; 437 incluídos diretamente; 150 transferidos do TRD3001 e 118 transferidos do TRD3002. Os pacientes incluídos diretamente receberam a administração de Spravato® (56 mg ou 84 mg duas vezes por semana) mais AD oral em uma fase aberta de indução de 4 semanas. Os pacientes que foram respondedores (redução da pontuação total da MADRS de > 50% em relação ao valor basal) continuaram a receber o tratamento com Spravato® mais AD oral em uma fase de otimização de 12 semanas. No final da fase aberta de indução, 52% dos pacientes estavam em remissão (pontuação total da MADRS de < 12) e 66% dos pacientes foram respondedores (melhora de > 50% na pontuação total da MADRS). Quatrocentos e cinquenta e cinco (455) pacientes tratados com escetamina entraram na fase de otimização, pacientes em remissão estável ou resposta estável foram randomizados para continuar com Spravato® ou parar Spravato® e mudar para o placebo de spray nasal. Após um tratamento inicial de 16 semanas com Spravato® mais AD oral, 176 (39%) dos pacientes estavam em remissão estável e 121 (27%) estavam em resposta estável (mas não em remissão estável). A remissão estável foi definida como uma pontuação total da MADRS de < 12 em pelo menos 3 das últimas 4 semanas da fase de otimização e a resposta estável foi definida como uma redução de > 50% na pontuação total da MADRS em relação ao valor basal nas últimas 2 semanas da fase de otimização, mas não em remissão estável.

As características demográficas e da doença do período basal dos pacientes randomizados para a fase duplo-cega de manutenção foram semelhantes entre os grupos de Spravato® mais AD oral e AD oral mais placebo, a idade mediana dos pacientes era de 48 anos (faixa de 19 a 64 anos), 66% eram do sexo feminino; 90% eram caucasianos e 4% de descendência africana.

- Remissão Estável

Os pacientes em remissão estável que continuaram o tratamento com Spravato® mais AD oral apresentaram um tempo até a recidiva de sintomas depressivos estatística e significativamente mais longo do que os pacientes com a administração de tratamento padrão (AD oral) mais placebo em spray nasal (Figura 3). A recidiva foi definida como uma pontuação total da MADRS de > 22 por 2 semanas consecutivas ou hospitalização em razão de agravamento da depressão ou qualquer outro evento clinicamente relevante indicativo de recidiva. O tempo mediano até a recidiva para o grupo de tratamento padrão (AD oral) mais placebo em spray nasal foi de 273 dias, enquanto que a mediana não foi estimável para Spravato® mais AD oral, uma vez que esse grupo nunca alcançou uma taxa de recidiva de 50%.

Spravato® + AD Oral AD Oral + Placebo em Spray Nasal

Spravato® + AD Oral AD Oral + Placebo em Spray Nasal

Semanas desde a Entrada na Fase de Manutenção

Para pacientes em remissão estável, a razão de risco estimada (IC de 95%) de Spravato® mais AD oral em relação ao tratamento padrão (AD oral) mais placebo em spray nasal, com base em estimativas ponderadas, foi de 0,49 (IC de 95%: 0,29; 0,84), indicando que pacientes que estavam em remissão estável e continuaram o tratamento com Spravato® mais AD oral nesse grupo tiveram, em média, 51% menos probabilidade de apresentar recidiva do que pacientes que trocaram para o tratamento padrão (AD oral) mais placebo em spray nasal.

Os resultados de eficácia também foram consistentes para pacientes em resposta estável que continuaram o tratamento com Spravato® mais AD oral; os pacientes apresentaram um tempo até a recidiva de sintomas depressivos estatística e significativamente mais longo do que os pacientes com a administração de tratamento padrão (AD oral) mais placebo em spray nasal (Figura 4). O tempo mediano até a recidiva para o grupo de tratamento padrão (AD oral) mais placebo em spray nasal (88 dias) foi mais curto em comparação àquele para o grupo de Spravato® mais AD oral (635 dias).

Figura 4:

Spravato® + AD Oral AD Oral + Placebo em Spray Nasal

___ Spravato® + AD Oral _ a AD Oral + Placebo em

Spray Nasal

Para pacientes em resposta estável, a razão de risco estimada (IC de 95%) de Spravato® mais AD oral em relação ao tratamento padrão (AD oral) mais placebo em spray nasal, com base no modelo de riscos proporcionais de Cox, foi de 0,30 (IC de 95%: 0,16; 0,55), indicando que pacientes que eram respondedores estáveis e continuaram o tratamento com Spravato® mais AD oral nesse grupo tiveram, em média, 70% menos probabilidade de apresentar uma recidiva do que pacientes que trocaram para o tratamento padrão (AD oral) mais placebo em spray nasal.

A inclusão no TRD3003 foi escalonada ao longo de aproximadamente 2 anos. A fase de manutenção foi de duração variável e continuou até que o paciente individual apresentasse uma recidiva de sintomas depressivos, ou descontinuasse por qualquer outro motivo, ou o estudo terminasse em razão da ocorrência do número necessário de eventos de recidiva. Os números de exposição foram influenciados pela interrupção do estudo com um número predeterminado de recidivas, com base na análise interina. Após um tratamento inicial de 16 semanas com Spravato® mais AD oral, a duração mediana da exposição a Spravato® na fase de manutenção foi de 4,2 meses (faixa: 1 dia a 21,2 meses) em pacientes tratados com Spravato® (remissão estável e resposta estável). Nesse estudo, 31,6% dos pacientes receberam Spravato® por mais de 6 meses e 7,9% dos pacientes receberam Spravato® por mais de 1 ano na fase de manutenção.

Frequência de Administração

A partir da Semana 8, um algoritmo (com base na MADRS) foi usado para determinar a frequência de administração da dose. Os pacientes em remissão (isto é, a pontuação total da MADRS era de < 12) recebiam a administração da dose em semanas alternadas; mas, se a pontuação total da MADRS aumentasse para > 12, então a frequência era aumentada para administração semanal pelas próximas 4 semanas; com o objetivo de manter o paciente na menor frequência de administração da dose a fim de conservar a resposta/remissão. A frequência de doses utilizada na maior parte do tempo durante a fase de manutenção é mostrada na Tabela 3. Dos pacientes randomizados para Spravato® , 60% receberam 84 mg e 40% receberam 56 mg.

Tabela 3: Frequência de Administração da Dose Usada na Maior Parte do Tempo; Fase de

Manutenção (Estudo TRD3003)

O Estudo SUSTAIN-2 (TRD3004) foi um estudo aberto, a longo prazo de Spravato® mais AD oral em pacientes com TRD.

O desfecho primário foi avaliar a segurança e a eficácia a longo prazo (até 52 semanas) de Spravato®. O Spravato® não foi associado a efeitos sobre a função cognitiva ou sintomas emergentes do tratamento de cistite intersticial. No subgrupo de idosos (> 65 anos de idade), foi observado retardamento do tempo de reação, com início na Semana 20 e até o final do estudo, no entanto, o desempenho em outros exames cognitivos permaneceu estável.

Além disso, não houve nenhuma evidência de sintomas de abstinência e/ou rebote após a cessação do tratamento com Spravato®. Não foi relatado nenhum caso de depressão respiratória e não houve nenhuma evidência de alterações relacionadas ao tratamento em parâmetros laboratoriais.

O peso corporal médio permaneceu estável durante o tratamento com Spravato® mais AD oral tanto na fase de indução quanto na fase de manutenção (alteração média em relação ao valor basal ± desvio padrão de –0,29 ± 2,15 kg no Dia 28 e de 0,44 ± 5,83 kg na Semana 48).

O TRD3004 também avaliou a eficácia a longo prazo, incluindo os efeitos sobre os sintomas depressivos. No final da fase de indução de 4 semanas, a taxa de resposta (melhora de > 50% em relação ao valor basal na pontuação total da MADRS) foi de 78,4% (593/756) e a taxa de remissão (pontuação total da MADRS de < 12) foi de 47,2% (357/756); dos respondedores que prosseguiram para a fase de manutenção, 76,5% (461/603) estavam em resposta e

58,2% (351/603) estavam em remissão no desfecho.

Spravato® foi avaliado em dois estudos de Fase 3 idênticos, de curta duração (4 semanas), randomizados, duplo-cego, multicêntricos, controlados por placebo, ASPIRE I (SUI3001; NCT03039192) e ASPIRE II (SUI3002; NCT03097133) em pacientes adultos com transtorno depressivo maior (TDM) moderado a grave (pontuação total MADRS> 28) que tiveram ideação suicida ativa com intenção. Nesses estudos, os pacientes receberam tratamento com Spravato® 84 mg ou spray nasal de placebo duas vezes por semana, durante 4 semanas. Todos os pacientes receberam tratamento de cuidado padrão abrangente (SOC), incluindo uma internação inicial e uma terapia antidepressiva oral (AD) recém-iniciada ou otimizada (monoterapia com AD ou AD com regime terapêutico adicional, tais como ISRSs, IRSNs, outros antidepressivos, antipsicóticos atípicos e estabilizadores de humor), conforme determinado pelo investigador. Após a primeira dose, foi permitida uma única redução de dose para Spravato® 56 mg em pacientes que não toleraram a dose de 84 mg.

As características demográficas e basais da doença dos pacientes nos estudos SUI3001 e SUI3002 foram semelhantes entre os grupos Spravato® mais SOC ou spray nasal placebo mais SOC. A idade média dos pacientes foi de 40 anos (faixa de 18 a 64 anos), 61% eram do sexo feminino; 73% caucasianos e 6% negros; e 63% dos pacientes tiveram pelo menos uma tentativa de suicídio anterior. A população de pacientes estudados nos estudos SUI3001 e SUI3002 tiveram uma pontuação média total na escala de avaliação de depressão de Montgomery-Âsberg (MADRS) de 40, 82% dos pacientes tiveram uma pontuação total de MADRS > 34 (considerada grave) e 90% dos pacientes preencheram os critérios de TDM grave do DSM-5. Antes de entrar no estudo, 92% dos pacientes estavam recebendo terapia antidepressiva. Durante o estudo, como parte do tratamento padrão, 40% dos pacientes receberam AD em monoterapia, 54% dos pacientes receberam AD com regime terapêutico adicional e 6% dos pacientes trocaram entre AD em monoterapia ou AD com regime terapêutico adicional em algum momento durante a fase duplo-cega.

O objetivo primário foi avaliar a eficácia do SPRAVATO® 84 mg em comparação com o spray nasal placebo, além do SOC abrangente na redução dos sintomas da TDM, em pacientes que tiveram ideação suicida ativa com a intenção medida pela alteração da pontuação total do MADRS (medida de eficácia primária) basal 24 horas após a primeira dose (Dia 2).

No SUI3001 e SUI3002, o Spravato® mais SOC demonstrou superioridade estatística para o desfecho de eficácia primário em comparação com o spray nasal placebo mais SOC (vide Tabela 4).

DP=desvio padrão; EP=erro padrão; Média MQ =média dos mínimos quadrados; IC=intervalo de confiança;

SOC=tratamento de cuidado padrão.

* ANCOVA LOCF: Para o SUI3001, 1 indivíduo (no grupo placebo + SOC) não teve a pontuação total do

MADRS do Dia 2 (24 horas após a primeira dose) e a pontuação total do MADRS foi transcrita de 4 horas após a primeira dose. Para o SUI3002, dos 6 indivíduos que não tiveram a pontuação total do MADRS do Dia 2 (24 horas após a primeira dose), 5 deles apresentaram a pontuação total do MADRS 4 horas após a primeira dose

§ Escetamina ou placebo administrados via intranasal.

f Diferença (Spravato ® + SOC menos placebo nasal spray + SOC) na alteração dos quadrados mínimos da linha basal.

J Grupos de tratamento foram estatisticamente superiores ao placebo nasal spray + SOC.

As diferenças do tratamento (IC 95%) na mudança da linha basal na pontuação total do MADRS no Dia 2 (24 horas após a primeira dose) entre Spravato® + SOC e placebo + SOC foram de –4,81 (-7,26; –2,36) para a subpopulação que relatou uma tentativa anterior de suicídio (N = 282) e –2,32 (-5,54; 0,91) para a subpopulação que não relatou uma tentativa de suicídio anterior (N = 166).

Tanto no SUI3001 quanto no SUI3002, a diferença do tratamento de Spravato® em comparação ao placebo foi observada a partir de 4 horas. Entre 4 horas e o Dia 25, os grupos Spravato® e placebo continuaram a melhorar; a diferença entre os grupos geralmente permaneceu, mas não pareceu aumentar ao longo do tempo até o Dia 25. A Figura 5 mostra a evolução do desfecho de eficácia primário da mudança na pontuação total do MADRS com os dados agrupados do SUI3001 e do SUI3002.

Figura 5:

Alteração Média dos Mínimos Quadrados da Linha Basal na Pontuação Total do MADRS ao longo do tempo no SUI3001 e SUI3002 (Agrupado, Conjunto de Análises Completas) -MMRM

SPRAVATO + SOC

-O- Placebo + SOC

Nos estudos de Fase 3, a porcentagem de pacientes que alcançou remissão (pontuação total do MADRS <12 em um determinado momento durante o estudo) foi maior no grupo Spravato® + SOC do que no grupo placebo + SOC em todos os momentos durante a fase duplo-cega de tratamento (Tabela 5).

Tabela 5: Pacientes Que Atingiram Remissão do TDM; Fase de Tratamento Duplo-Cego; Conjunto de Análise de Eficácia Total

SOC = tratamento de cuidado padrão.

Nota: Remissão é baseada em uma pontuação total do MADRS <12. Pacientes que não atenderam a esse critério ou descontinuaram antes do prazo, por qualquer motivo, não são considerados em remissão.

A severidade da suicidalidade, conforme medido pela escala Clinical Global Impression – Severity of Suicidality -Revised (CGI-SS-r) em 24 horas após a primeira dose foi o desfecho secundário principal. No geral pacientes em ambos os grupos de tratamento tiveram melhoras na CGI-SS-r, embora não houvesse diferença estatisticamente significativa entre os grupos de tratamento. A eficácia a longo prazo do Spravato® na prevenção do suicídio não foi estabelecida.

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2. POPOVA, V.; DALY, E. J.; TRIVEDI, M. et al. Randomized, Double-Blind Study of Flexibly-Dosed Intranasal Esketamine Plus Oral Antidepressant vs. Active Control in Treatment-Resistant Depression. In: 2008 Annual Meeting of The American Psychiatric Association (APA), 2018, Nova Iorque.

3. WAJS, E.; ALUISIO, L.; MORRISON, R. et al. Long-Term Safety of Esketamine Nasal Spray Plus Oral Antidepressant in Patients with Treatment-Resistant Depression: Phase 3, Open-Label, Safety and Efficacy Study (SUSTAIN-2). In: 2018 Annual Meeting of The American Society of Clinical Psychopharmacology (ASCP), 2018, Miami.

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7. IONESCU D.; FU D.J.; QIU X. et al. Esketamine Nasal Spray for Rapid Reduction of Depressive Symptoms in Patients with Major Depressive Disorder Who Have Active Suicide Ideation with Intent: Results of a Phase 3, Double-Blind, Randomized Study (ASPIRE II). The International Journal of Neuropsychophar­macology..

3. características farmacológicas

A escetamina, o enantiômero S da cetamina racêmica, é um antidepressivo com um novo mecanismo de ação. Ela é um antagonista não seletivo, não competitivo do receptor N -metil-D -aspartato (NMDA), um receptor ionotrópico do glutamato.Supostos contribuintes etiológicos da depressão, incluindo estresse e outras condições, são conhecidos por causar comprometimento estrutural e funcional de sinapses em regiões cerebrais envolvidas na regulação do humor e do comportamento emocional. Evidências dentro da literatura sugerem que, por meio do antagonismo do receptor NMDA, a escetamina produz um aumento transitório na liberação de glutamato, levando a aumentos na estimulação do receptor ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiônico (AMPAR) e, subsequentemente, a aumentos na sinalização neurotrófica que restauram a função sináptica nessas regiões cerebrais. Ao contrário de outros tratamentos com antidepressivos, a ação antidepressiva primária da escetamina não envolve diretamente receptores de monoaminas, GABA ou opioides.

Os efeitos de Spravato® sobre as habilidades de direção foram avaliados em um estudo em 23 pacientes adultos com transtorno depressivo maior. O estudo, o qual foi simples-cego e controlado por placebo, avaliou os efeitos de uma dose única de 84 mg de escetamina em spray nasal sobre a direção no dia seguinte. O desempenho de direção nas estrada foi avaliado pelo desvio padrão da posição lateral (DPPL), uma medida de comprometimento da direção. Uma bebida contendo etanol foi usada como um controle positivo. O DPPL após a administração da dose única de 84 mg de escetamina em spray nasal foi semelhante àquele do placebo. O limite superior do intervalo de confiança (IC) de 95% bilateral da diferença média entre a dose única de escetamina e o placebo foi de 0,58 cm, que é menor

do que a margem de não inferioridade pré-especificada de 2,4 cm. O limite inferior do IC de 95% da diferença média entre o etanol e o placebo foi de 1,03 cm (p < 0,001), confirmando a sensibilidade do ensaio.

O tratamento com Spravato® não prolongou o intervalo QTc. O efeito de Spravato® (84 mg em spray nasal e 0,8 mg/kg de escetamina com administração por infusão intravenosa ao longo de 40 minutos) sobre o intervalo QTc foi avaliado em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e por controle positivo (moxifloxacino com 400 mg), de 4 períodos, de cruzamento em 60 indivíduos sadios. As concentrações máximas de escetamina no plasma produzidas pela infusão intravenosa foram aproximadamente 3 vezes mais altas do que as concentrações máximas produzidas pela dose nasal de 84 mg. O limite superior do intervalo de confiança de 90% para o maior intervalo QTc ajustado por placebo e corrigido pelo valor basal permaneceu abaixo de 10 mseg, em todos os tempos avaliados com base no método de correção de Fridericia (QTcF) para ambos os grupos de tratamento.

A biodisponibi­lidade absoluta média de 84 mg de escetamina com administração na forma de spray nasal é de aproximadamen­te 48%.

A escetamina é rapidamente absorvida pela mucosa nasal após a administração nasal e pode ser medida no plasma dentro de 7 minutos após uma dose de 28 mg. O tempo até alcançar a concentração plasmática máxima (tmáx) é tipicamente de 20 a 40 minutos após o último jato nasal de uma sessão de tratamento. (vide “Posologia e Modo de Usar”).

Aumentos lineares dependentes da dose na Cmáx e na ASC m plasmáticas da escetamina em spray nasal foram produzidos por doses de 28 mg, 56 mg e 84 mg.

O perfil farmacocinético da escetamina é semelhante após a administração de dose única e de doses repetidas, sem qualquer acúmulo no plasma quando a escetamina é administrada duas vezes por semana.

O volume de distribuição em estado de equilíbrio médio da escetamina com administração por via intravenosa é de 709 L.

A proporção da concentração total de escetamina que é ligada a proteínas no plasma humano é, em média, de 43 a 45%. O grau em que a escetamina é ligada a proteínas plasmáticas não é dependente da função hepática ou renal.

A escetamina não é um substrato dos transportadores de glicoproteína-P (P-gp; proteína de resistência a múltiplos medicamentos 1), proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) ou transportador de ânions orgânicos (OATP) 1B1 ou OATP1B3. A escetamina não inibe esses transportadores ou a proteína de extrusão de múltiplos medicamentos e toxinas 1 (MATE1) e a MATE2-K ou o transportador de cátions orgânicos 2 (OCT2), o OAT1 ou o OAT3.

A escetamina é extensivamente metabolizada no fígado. A via metabólica primária da escetamina em microssomos hepáticos humanos é a N-desmetilação para formar a nor-escetamina. As principais enzimas do CYP responsáveis pela N-desmetilação da escetamina são a CYP2B6 e a CYP3A4. Outras enzimas do CYP, incluindo a CYP2C19 e a CYP2C9, contribuem em um grau muito menor. A nor-escetamina é subsequentemente metabolizada por meio de vias dependentes do CYP em outros metabólitos, alguns dos quais passam por glicuronidação.

O clearance médio da escetamina com administração por via intravenosa foi de aproximadamente 89 L/hora. Depois que a Cmáx foi alcançada após a administração nasal, a diminuição nas concentrações de escetamina no plasma foi rápida nas primeiras poucas horas e, então, mais gradual. A meia-vida terminal mediana após a administração na forma de spray nasal geralmente variou de 7 a 12 horas.

Após a administração intravenosa de escetamina radiomarcada, aproximadamente 78% e 2% da radioatividade administrada foi recuperada na urina e nas fezes, respectivamente. Após a administração oral de escetamina radiomarcada, aproximadamente 86% e 2% da radioatividade administrada foi recuperada na urina e nas fezes, respectivamente. A radioatividade recuperada consistiu primariamente em metabólitos da escetamina. Para as vias intravenosa e oral de administração, < 1% da dose foi excretada na urina na forma de medicamento inalterado.

A farmacocinética da escetamina com administração na forma de spray nasal foi comparada entre indivíduos idosos porém sadios, e adultos sadios mais jovens. Os valores médios de Cmáx e ASCm da escetamina produzidos por uma dose de 28 mg foram 21% e 18% mais altos, respectivamente, em indivíduos idosos (faixa de idade de 65 a 81 anos) em comparação a adultos mais jovens (faixa de idade de 22 a 50 anos). Os valores médios de Cmáx e ASCm da escetamina produzidos por uma dose de 84 mg foram 67% e 38% mais altos, respectivamente, em indivíduos idosos (faixa de idade de 75 a 85 anos) em comparação a adultos mais jovens (faixa de idade de 24 a 54 anos). A meia-vida terminal da escetamina foi semelhante nos indivíduos idosos e adultos mais jovens.

– Eficácia em Idosos

A eficácia de Spravato® para o tratamento de TRD em pacientes geriátricos foi avaliada no Estudo TRD3005, um estudo duplo-cego, randomizado, de 4 semanas, comparando doses flexíveis de Spravato® intranasal mais um novo antidepressivo oral recém-iniciado em comparação ao placebo intranasal mais um novo antidepressivo oral recém-iniciado em pacientes > 65 anos de idade. Spravato ® foi iniciado com 28 mg duas vezes por semana e pôde ser titulado para 56 mg ou 84 mg administrado duas vezes por semana. Ao final de quatro semanas, não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos no desfecho primário de eficácia de alteração em relação ao valor basal até a Semana 4 na Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Âsberg (MADRS).

Em relação aos indivíduos com função renal normal (clearance de creatinina [CLCR], 88 a 140 mL/min), a Cmáx de escetamina foi, em média, 20 a 26% mais alta em indivíduos com comprometimento renal leve (CLCR, 58 a 77 mL/min), moderado (CLCR, 30 a 47 mL/min) ou severo (CLCR, 5 a 28 mL/min, não em diálise) após a administração de uma dose de 28 mg de escetamina em spray nasal. A ASCm foi 13 a 36% mais alta nos indivíduos com comprometimento renal leve a severo.

Não há nenhuma experiência clínica com a escetamina com administração na forma de spray nasal em pacientes em diálise.

A Cmáx e a ASCm da escetamina produzidas por uma dose de 28 mg foram semelhantes entre indivíduos com comprometimento hepático de classe A de Child-Pugh (leve) e indivíduos sadios. A Cmáx e a ASCm da escetamina foram 8% mais alta e 103% mais alta, respectivamente, em indivíduos com comprometimento hepático de classe B de Child-Pugh (moderado) em relação a indivíduos sadios.

Não há nenhuma experiência clínica com a escetamina com administração na forma de spray nasal em indivíduos com comprometimento hepático de classe C de Child-Pugh (severo).

A farmacocinética da escetamina em spray nasal foi comparada entre indivíduos sadios asiáticos e caucasianos. Os valores plasmáticos médios de Cmáx e ASCm da escetamina produzidos por uma dose única de 56 mg de escetamina foram aproximadamente 14% e 33% mais altos, respectivamente, em indivíduos chineses em comparação a caucasianos. Ambos os parâmetros foram aproximadamente 40% mais altos em indivíduos japoneses em relação a caucasianos. Em média, a Cmáx de escetamina foi 10% menor e a ASC m da escetamina foi 17% maior em indivíduos coreanos em relação a caucasianos. A meia-vida terminal mediana da escetamina no plasma de indivíduos asiáticos variou de 7,1 a 8,9 horas e foi de 6,8 horas em indivíduos caucasianos.

Foi conduzida uma análise farmacocinética da população que incluiu indivíduos sadios (138 homens e 118 mulheres) e pacientes com transtorno depressivo maior (203 homens e 361 mulheres). Os resultados indicaram que a farmacocinética da escetamina com administração na forma de spray nasal não é influenciada pelo sexo.

Foi conduzida uma análise farmacocinética da população que incluiu 256 indivíduos sadios e 564 pacientes com transtorno depressivo maior. O peso corporal total dos indivíduos variava de 39 a 170 kg. Os resultados indicaram que a farmacocinética da escetamina com administração na forma de spray nasal não é influenciada pelo peso corporal.

A farmacocinética de uma dose única de 56 mg de escetamina com administração na forma de spray nasal foi semelhante em indivíduos com rinite alérgica que foram expostos a pólen de gramíneas em comparação a indivíduos sadios.

A administração nasal uma vez ao dia de escetamina até 9 mg/dia por 6 meses em ratos, e até 72 mg/dia por 9 meses em cães resultou em sinais clínicos relacionados ao sistema nervoso central não adversos que refletiram as propriedades anestésicas do artigo em teste. Não foi constatada nenhuma lesão notável na cavidade nasal ou em qualquer órgão periférico. Após 3 meses de tratamento diário com 9 mg/dia em ratos, a exposição sistêmica da escetamina (Cmáx e ASC) se assemelhou àquela em humanos com a dose máxima recomendada em humanos (DMRH) de 84 mg, enquanto que as razões de exposição com base na Cmáx e na ASC para escetamina em cães após 3 meses de tratamento diário com 72 mg/dia corresponderam a aproximadamente 4 vezes e 1 vez, respectivamente.

Em estudos de neurotoxicidade de dose única e doses repetidas de 14 dias com escetamina por administração nasal em ratos, não foi observada nenhuma lesão cerebral histopatológica. Em estudos de neurotoxicidade de dose única, em que ratos receberam administração nasal de escetamina com uma dose de até 72 mg, as margens de segurança com base na Cmáx e na ASC para escetamina corresponderam a aproximadamente 59 vezes e 86 vezes, respectivamente, em comparação à exposição em humanos com a DMRH de 84 mg. Em um estudo de neurotoxicidade de 14 dias, em que ratos receberam escetamina por administração nasal uma vez ao dia até uma dose de 54 mg/dia, as margens de segurança com base na Cmáx e na ASC para escetamina corresponderam a aproximadamente 17 vezes e 11 vezes. Além disso, não foi constatada nenhuma evidência de neurotoxicidade nos estudos de toxicologia de doses repetidas de 6 meses em ratos e de 9 meses em cães com administração nasal uma vez ao dia de escetamina, conforme considerado por avaliações de histopatologia cerebral e funcionais. Semelhantemente, não foi observada nenhuma neurotoxicidade nos estudos de toxicologia em animais a prazo mais curto com a escetamina administrada por via nasal. No geral, espera-se que o risco de neurotoxicidade associado à administração nasal de escetamina aos pacientes seja baixo.

A administração nasal uma vez ao dia de escetamina não aumentou a incidência de tumores em um estudo de 2 anos de carcinogenicidade em ratos com doses de até 9 mg/dia. Com essa dose, a exposição à escetamina se assemelhou à exposição em humanos com a DMRH de 84 mg. A escetamina também não foi carcinogênica após a administração subcutânea uma vez ao dia em um estudo de 6 meses em camundongos transgênicos (Tg.rasH2) com doses de até 70/40 mg/kg/dia. Com essa dose, as razões de exposição com base na Cmáx e na ASC para a escetamina corresponderam a aproximadamente 20 vezes e 4 vezes, respectivamente, em comparação à exposição com a

DMRH de 84 mg.

A escetamina não foi mutagênica com ou sem ativação metabólica no teste de Ames. Foram observados efeitos genotóxicos com a escetamina em um teste de micronúcleo in vitro de triagem na presença de ativação metabólica. No entanto, a escetamina administrada por via intravenosa foi desprovida de propriedades genotóxicas em um ensaio in vivo de micronúcleo de medula óssea em ratos e um ensaio Comet in vivo em células hepáticas de ratos. Em líquido gástrico simulado, não há nenhuma evidência de que N-nitroso-escetamina seja formada a partir da fração da dose administrada por via nasal de escetamina que é absorvida por via oral.

Em um estudo de toxicidade no desenvolvimento embrionário/fetal com a cetamina administrada por via nasal em ratos, a prole não foi afetada adversamente na presença de toxicidade materna com doses de até 150 mg/kg/dia. Em ratos, a margem de segurança com base na Cmáx e na ASC estimada para a escetamina na dose de 150 mg/kg/dia de cetamina correspondeu a 61 vezes e 12 vezes em comparação à dose máxima recomendada em humanos (DMRH) de escetamina de 84 mg. Em coelhas grávidas, a cetamina racêmica foi administrada por via intranasal do dia gestacional 6 ao 18 nas doses de 10, 30 e 100 mg/kg/dia. A dose alta foi reduzida de 100 para 50 mg/kg após 5 dias de dosagem devido à mortalidade excessiva das coelhas grávidas. Malformações esqueléticas foram observadas em doses > 30 mg/kg/dia, que eram maternalmente tóxicas.Em coelhos, a exposição estimada à escetamina com a dose sem efeito de 10 mg/kg/dia de cetamina ficou abaixo da exposição máxima à escetamina com 84 mg em humanos.

Estudos em animais com a cetamina mostraram evidências de neurotoxicidade no desenvolvimento. O potencial para que a escetamina apresente efeitos neurotóxicos sobre fetos em desenvolvimento não pode ser excluído (vide “Advertências e Precauções – Gravidez, Amamentação e Fertilidade”).

Em um estudo de toxicidade no desenvolvimento pré-natal e pós-natal com a escetamina administrada por via nasal com até 9 mg/dia em ratos, não ocorreu nenhum efeito adverso nas fêmeas com crias e nem na sua prole.

Em um estudo de fertilidade e toxicidade no desenvolvimento embrionário inicial, a escetamina administrada por via nasal em ratos com 0,9, 3 ou 9 mg/dia causou toxicidade materna e paterna com 3 e 9 mg/dia. As capacidades reprodutivas e de fertilidade não foram afetadas adversamente com qualquer dose.

4. contraindicações

O Spravato® é contraindicado em pacientes para os quais um aumento na pressão arterial ou na pressão intracraniana representar um risco grave (vide “Advertências e Precauções – Efeito sobre a pressão arterial”):

O Spravato® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à escetamina, à cetamina ou a qualquer um dos excipientes.

5. advertências e precauções

Suicídio/pensa­mentos suicidas ou agravamento clínico

Não foi demonstrada efetividade de Spravato® na prevenção do suicídio ou na redução da ideação ou comportamento suicida.

O uso de Spravato® para a rápida redução dos sintomas depressivos em pacientes adultos com Transtorno Depressivo Maior com comportamento ou ideação suicida aguda não exclui a necessidade de hospitalização, se clinicamente justificado, mesmo que os pacientes apresentem melhora após uma dose inicial de Spravato®.

Monitore de perto todos os pacientes tratados com antidepressivos, incluindo pacientes tratados com Spravato® , para agravamento clínico ou surgimento de pensamentos e comportamentos suicidas, especialmente durante os primeiros meses de terapia medicamentosa e em momentos de mudanças na dose. Os pacientes (e cuidadores dos pacientes) devem ser alertados para a necessidade de monitorar qualquer agravamento clínico, comportamento ou pensamentos suicidas e alterações incomuns no comportamento e imediatamente procurar aconselhamento médico se esses sintomas aparecerem.

A depressão está associada a um risco aumentado de pensamentos suicidas, dano a si próprio e suicídio (eventos relacionados a suicídio). Esse risco persiste até que ocorra remissão significativa, portanto, os pacientes devem ser monitorados rigorosamente. É de experiência clínica geral que o risco de suicídio pode aumentar nos estágios iniciais da recuperação.

Os pacientes com um histórico de eventos relacionados a suicídio ou aqueles que exibem um grau significativo de ideação suicida antes do começo do tratamento são conhecidos por apresentar um maior risco de pensamentos suicidas ou tentativas de suicídio e devem receber monitoramento cuidadoso durante o tratamento.

O Spravato® pode causar aumentos transitórios na pressão arterial sistólica e/ou diastólica, com pico em aproximadamente 40 minutos após a administração do medicamento e com duração de aproximadamente 1–2 horas (vide “Reações Adversas”). Pacientes com condições cardiovasculares e vasculares cerebrais devem ser avaliados cuidadosamente antes da prescrição de Spravato® e o tratamento deve ser iniciado somente se o benefício superar o risco (vide “Contraindicações”). Exemplos de condições que devem ser cuidadosamente consideradas incluem:

York) (NYHA) de qualquer etiologia.

A administração de Spravato® pode elevar temporariamente a pressão arterial, com duração de aproximadamente 1–2 horas. A pressão arterial deve ser avaliada antes da administração de Spravato®. Antes da administração da dose em pacientes cujas pressões arteriais forem consideradas elevadas (como um guia geral: > 140/90 mmHg para pacientes com < 65 anos de idade e > 150/90 mmHg para pacientes com > 65 anos de idade), é apropriado considerar o estilo de vida e/ou tratamentos farmacológicos para reduzir a pressão arterial antes do início do tratamento com Spravato®. A decisão sobre adiar ou não o tratamento com Spravato® deve levar em conta o equilíbrio de benefícios e riscos nos pacientes individuais.

A pressão arterial deve ser monitorada após a administração da dose até que a pressão arterial retorne a níveis aceitáveis. Se a pressão arterial permanecer muito alta, deve-se imediatamente buscar assistência de profissionais com experiência no controle da pressão arterial. Os pacientes que apresentarem sintomas de uma crise hipertensiva devem ser encaminhados imediatamente para tratamento de emergência.

Monitore de perto a pressão sanguínea no uso concomitante de Spravato® com psicoestimulantes ou inibidores da monoamina oxidase (IMAO) (vide “Interações Medicamentosas”).

Foi relatado que Spravato® causou sonolência, sedação, sintomas dissociativos, distúrbios de percepção, tontura, vertigem e ansiedade durante as pesquisas clínicas (vide “Reações Adversas”). Esses efeitos podem comprometer a atenção, raciocínio, pensamento, velocidade de reação e habilidades motoras. Pode-se desenvolver tolerância aos efeitos acima após algumas sessões de tratamento. Em cada sessão de tratamento, os pacientes devem ser monitorados por um profissional de saúde para avaliar quando o paciente é considerado clinicamente estável (vide “Posologia e Modo de Usar - Observação pós-administração”).

Num estudo realizado em voluntários saudáveis, uma dose única de Spravato® causou um declínio no desempenho cognitivo 40 minutos após a dose. Comparado aos pacientes tratados com placebo, os pacientes tratados com Spravato® exigiram um esforço maior para concluir os testes cognitivos 40 minutos após a dose. O desempenho cognitivo e o esforço mental foram comparáveis entre Spravato® e placebo duas horas após a dose. A sonolência foi comparável 4 horas após a dose.

Foi relatado comprometimento cognitivo e da memória a longo prazo com o uso de cetamina a longo prazo ou abuso do medicamento. Esses efeitos não aumentaram ao longo do tempo e foram reversíveis após a descontinuação da cetamina. Nas pesquisas clínicas, o efeito da escetamina em spray nasal sobre o funcionamento cognitivo foi avaliado ao longo do tempo e o desempenho permaneceu estável.

Efeito sobre a capacidade de dirigir

Antes da administração de Spravato® , instrua os pacientes a não se envolverem em atividades potencialmente perigosas que requerem estado de alerta mental completo e coordenação motora, como dirigir um veículo motorizado ou operar máquinas, até o dia seguinte após um sono repousante (de boa qualidade) (vide “Advertências e Precauções – Potencial para Comprometimento Cognitivo e Motor”).

Casos de cistite intersticial foram relatados em indivíduos que utilizaram cetamina para uso recreativo ou para tratamento de dor crônica em altas doses com uso a longo prazo. Em estudos clínicos com a escetamina em spray nasal, os pacientes foram avaliados quanto a sintomas de cistite, dor na bexiga e cistite intersticial. Não foi observado nenhum caso de cistite intersticial relacionada à escetamina em qualquer um dos estudos, que envolveram tratamento por até um ano (vide “Resultados de Eficácia”).

Pessoas com um histórico de abuso ou dependência de medicamentos/drogas podem apresentar maior risco para abuso e uso errôneo de Spravato®. Aconselha-se consideração cuidadosa antes do tratamento de pessoas com um histórico de distúrbio de uso de substâncias, incluindo álcool. Recomenda-se monitoramento quanto a sinais de abuso ou dependência.

O potencial para abuso, uso errôneo e desvio de Spravato® é minimizado em razão do desenho do produto e da administração realizada sob a supervisão de um profissional de saúde. Evidência de abuso, uso indevido e recreativo não foi observada nos estudos clínicos de Spravato®.

A cetamina, mistura racêmica de ®-cetamina e escetamina, foi relatada como um medicamento de abuso. Em um estudo de potencial para abuso conduzido em usuários de múltiplos medicamentos/drogas recreativos (n = 41), doses únicas de escetamina em spray nasal (84 mg e 112 mg) e do medicamento de controle positivo cetamina intravenosa (0,5 mg/kg com administração por infusão ao longo de 40 minutos) produziram pontuações significativamente maiores do que o placebo em classificações subjetivas de “gosto pelo medicamento” e em outras medidas de efeitos subjetivos do medicamento.

Evidência de dependência, tolerância ou de retirada não foi observada nos estudos clínicos de Spravato® , Dependência e tolerância foram relatadas com o uso prolongado de cetamina. Pessoas com dependência a cetamina relataram sintomas de abstinência como fissuras, ansiedade, tremores, sudorese e palpitações. Recomenda-se monitoramento quanto aos sinais de dependência.

O Spravato® deve ser usado com cautela em pacientes com as condições a seguir. Estes pacientes devem ser avaliados cuidadosamente antes da prescrição de Spravato® e o tratamento deve ser iniciado somente se o benefício

superar o risco:

hemodinâmica.

O Spravato® não é recomendado durante a gravidez. Os riscos do Spravato® durante a gravidez não foram estudados. Os dados em humanos em mulheres grávidas durante estudos clínicos com exposição à escetamina são muito limitados para serem conclusivos. Estudos em animais com a cetamina, mistura racêmica de ®-cetamina e escetamina, mostram evidência de neurotoxicidade no desenvolvimento (vide abaixo). O potencial para que a escetamina apresente efeitos neurotóxicos sobre fetos não pode ser excluído. Para evitar expor o feto à escetamina, as mulheres com potencial reprodutivo devem ser aconselhadas a usar contracepção altamente eficaz durante e até 6 meses após o último tratamento com Spravato®. Se uma mulher engravidar enquanto estiver sendo tratada com Spravato® , o tratamento com escetamina deve ser descontinuado e a paciente deve ser aconselhada sobre o potencial risco para o feto e sobre as opções clínicas/terapêu­ticas para o tratamento da depressão o mais cedo possível.

A cetamina, mistura racêmica de ®-cetamina e escetamina, administrada por via intravenosa com altos níveis de dose anestésicos a ratos fêmeas no segundo trimestre da gestação causou anormalidades em células neuronais nos cérebros da sua prole, que mostrou alterações comportamentais e memória comprometida até a idade de animais jovens adultos. Quando macacos fêmeas foram tratados por via intravenosa com cetamina com altos níveis de dose anestésicos no terceiro trimestre da gestação, foi observada morte de células neuronais nos cérebros dos seus fetos. Também foi observada morte de células neuronais induzida pela cetamina com o tratamento pós-natal precoce intraperitoneal ou subcutâneo de filhotes de ratos e camundongos, um período de rápido crescimento cerebral. Esse período de desenvolvimento cerebral se traduz no terceiro trimestre da gravidez humana. Em estudos de toxicidade no desenvolvimento embrionário/fetal em ratos, a cetamina com administração por via nasal não induziu achados adversos na prole. Malformações esqueléticas foram encontradas na prole de coelhos tratados nasalmente com cetamina.. Não se pode excluir que a escetamina induz neurotoxicidade em fetos em desenvolvimento (vide “Dados de Segurança pré-clínicos”).

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica.

O Spravato® não é recomendado para mulheres que estiverem amamentando. Os riscos do Spravato® durante a amamentação não foram estudados em humanos. Não há nenhum dado disponível para avaliar os efeitos da escetamina sobre a produção de leite humano, a sua presença no leite humano ou os efeitos sobre o bebê amamentado. É esperado que a escetamina seja excretada no leite humano com base em dados publicados que mostram a presença de cetamina no leite de vaca em vacas expostas à cetamina com administração por via intravenosa. Aconselhe as pacientes a não receber tratamento com Spravato® enquanto estiverem amamentando ou a descontinuar a amamentação se o tratamento com Spravato® for iniciado, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe (vide “Dados de Segurança pré-clínicos”).

As capacidades reprodutivas e de fertilidade não foram afetadas adversamente com qualquer dose.

O Spravato® apresenta uma influência importante sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. Nos estudos clínicos, relatou-se que o Spravato® causou sonolência, sedação, sintomas dissociativos, distúrbios de percepção, tontura, vertigem e ansiedade (vide “Reações Adversas”). Antes da administração de Spravato® , instrua os pacientes a não se envolverem em atividades potencialmente perigosas que requerem o estado de alerta mental completo e coordenação motora, como dirigir um veículo motorizado ou operar máquinas, até o dia seguinte após um sono repousante (de boa qualidade) (vide “Resultados de Eficácia” e “Advertências e Precauções”).

Spravato® não é recomendado em pacientes de 65 anos e mais velhos. Em um ensaio clínico nesta população, a evidência de eficácia não foi estabelecida. Maior sensibilidade a reações adversas a medicamentos em indivíduos mais velhos não pode ser descartada.

6. interações medicamentosas

O uso concomitante com depressores do SNC (por exemplo, benzodiazepínicos, opióides, álcool) pode aumentar a sedação. Monitore de perto a sedação com o uso concomitante de Spravato® com depressores do SNC.

O uso concomitante com psicoestimulantes (por exemplo, anfetaminas, metilfenidato, modafinil, armodafinil) pode aumentar a pressão sanguínea. Monitore de perto a pressão arterial com o uso concomitante de Spravato® com psicoestimulantes.

O uso concomitante com inibidores da monoamina oxidase (IMAO) (por exemplo, tranilcipromina, selegilina, fenelzina) pode aumentar a pressão sanguínea. Monitore de perto a pressão arterial com o uso concomitante de Spravato® com IMAO.

A escetamina é extensivamente metabolizada no fígado. A via metabólica primária da escetamina em microssomos hepáticos humanos é a N-desmetilação para formar a nor-escetamina. As principais enzimas do citocromo P450 (CYP) responsáveis pela N-desmetilação da escetamina são a CYP2B6 e a CYP3A4 (vide “Propriedades Farmacocinéticas”).

O pré-tratamento de indivíduos sadios com ticlopidina oral, um inibidor da atividade da CYP2B6 hepática (250 mg duas vezes ao dia por 9 dias antes e no dia da administração de escetamina), não apresentou nenhum efeito sobre a concentração plasmática máxima (Cmáx) de escetamina administrada na forma de spray nasal. A área sob a curva de concentração plasmática-tempo (ASC«,) da escetamina foi aumentada em aproximadamente 29%. A meia-vida terminal da escetamina não foi afetada pelo pré-tratamento com ticlopidina.

O pré-tratamento com claritromicina oral, um inibidor da atividade da CYP3A4 hepática (500 mg duas vezes ao dia por 3 dias antes e no dia da administração de escetamina), aumentou a Cmáx e a ASCm médias da escetamina administrada por via nasal em aproximadamente 11% e 4%, respectivamente. A meia-vida terminal da escetamina não foi afetada pelo pré-tratamento com claritromicina.

O pré-tratamento com rifampicina oral, um potente indutor da atividade de múltiplas enzimas do CYP hepáticas, como a CYP3A4 e CYP2B6 (600 mg ao dia por 5 dias antes da administração de escetamina), diminuiu os valores médios de Cmáx e ASCm da escetamina administrada na forma de spray nasal em aproximadamente 17% e 28%, respectivamente.

O uso concomitante de Spravato® com outros medicamentos de administração por via nasal foi avaliado nos estudos de interações farmacocinéticas a seguir. O pré-tratamento de indivíduos com histórico de rinite alérgica e pré-expostos a pólen de gramíneas com oximetazolina com administração na forma de spray nasal (2 jatos de solução a 0,05% administrada 1 hora antes da administração nasal de escetamina) apresentou efeitos menores sobre a farmacocinética da escetamina.

O pré-tratamento de indivíduos sadios com a administração nasal de furoato de mometasona (200 mcg por dia por 2 semanas, com a última dose de furoato de mometasona administrada 1 hora antes da administração nasal de escetamina) apresentou efeitos menores sobre a farmacocinética da escetamina.

A administração nasal de 84 mg de escetamina duas vezes por semana por 2 semanas reduziu a ASC m plasmática

média do midazolam oral (dose única de 6 mg), um substrato da CYP3A4 hepática, em aproximadamen­te 16%.

A administração nasal de 84 mg de escetamina duas vezes por semana por 2 semanas não afetou a ASC m plasmática média da bupropiona oral (dose única de 150 mg), um substrato da CYP2B6 hepática.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

O Spravato® deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) na embalagem original.

O Spravato® solução spray nasal é fornecido em um dispositivo.

Este produto tem validade de 36 meses a partir da data de fabricação.

O aspecto físico do Spravato® solução spray nasal é uma solução aquosa límpida e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

O Spravato® deve ser administrado em combinação com terapia antidepressiva (AD) oral.

Uma sessão de tratamento consiste na administração nasal de Spravato® e na observação pós-administração sob a supervisão de um profissional de saúde. Spravato® deve ser administrado em um estabelecimento de saúde sob observação de um profissional de saúde e o paciente deve ser monitorado até ser considerado clinicamente estável e pronto para deixar o estabelecimento.

O Spravato® é somente para uso nasal. O dispositivo de spray nasal é um dispositivo de uso único que distribui, no total, 28 mg de escetamina em dois jatos (um jato por narina). Para prevenir a perda de medicamento, o dispositivo não deve ser ativado antes do uso. É destinado para administração pelo paciente sob a supervisão de um profissional de saúde, usando 1 dispositivo (para uma dose de 28 mg), 2 dispositivos (para uma dose de 56 mg) ou 3 dispositivos (para uma dose de 84 mg), com um repouso de 5 minutos entre o uso de cada dispositivo.

Avalie a pressão arterial antes de administrar Spravato® (vide “Advertências e Precauções”).

Se a pressão arterial basal estiver elevada (por exemplo, > 140 mmHg sistólica,> 90 mmHg diastólica), considere os riscos de aumentos a curto prazo na pressão arterial e os benefícios do tratamento com Spravato® (vide “Advertências e Precauções”). Não administre Spravato® se um aumento na pressão sanguínea ou pressão intracraniana apresentar um risco sério (vide “Contraindicações”).

Após a administração de Spravato® , reavalie a pressão sanguínea em aproximadamente 40 minutos e, posteriormente, conforme necessário clinicamente.

Se a pressão arterial estiver diminuindo e o paciente aparentar clinicamente estável, ele poderá sair no final do período de monitoramento pós-dose; caso contrário, continue a monitorar (vide “Advertências e Precauções”).

Considerando que alguns pacientes podem apresentar náusea e vômito após a administração de Spravato® , os pacientes devem ser aconselhados a não comer por pelo menos 2 horas antes da administração e a não beber líquidos pelo menos 30 minutos antes da administração (vide “Reações Adversas – Efeitos Gastrointesti­nais”).

Os pacientes que precisarem de um corticosteroide nasal ou descongestionante nasal no dia da administração devem ser aconselhados a não administrar esses medicamentos dentro de 1 hora antes da administração de Spravato®.

Para instruções para preparar o paciente e para uso do dispositivo de spray nasal, vide abaixo em “Instruções para Uso”.

Posologia

Dosagem – Adultos

Depressão Resistente ao Tratamento

As recomendações de dosagem para o Spravato® para depressão resistente ao tratamento são mostradas na Tabela 6. Ajustes da dose devem ser feitos com base na eficácia e tolerabilidade à dose anterior.

Tabela 6: Administração Recomendada para o Spravato® para Depressão Resistente ao Tratamento

A frequência de administração da dose deve ser individualizada até a menor frequência para manter a remissão/resposta.

Após a melhora dos sintomas depressivos, recomenda-se tratamento por pelo menos 6 meses.

A dosagem recomendada para o Spravato® para pacientes com Transtorno Depressivo Maior com comportamento ou ideação suicida aguda é de 84 mg duas vezes por semana, durante 4 semanas. A redução da dose para 56 mg

deve ser feita com base na tolerabilidade. Após 4 semanas de tratamento com Spravato® , a terapia antidepressiva oral (AD) deve ser continuada, de acordo com o julgamento clínico.

Os pacientes que também apresentam depressão resistente ao tratamento devem ser avaliados para determinar a necessidade de tratamento continuado com Spravato® por mais de 4 semanas. Spravato® não foi estudado em pacientes com mais de 64 anos de idade com Transtorno Depressivo Maior com comportamento ou ideação suicida aguda.

Durante e após a administração de Spravato® em cada sessão de tratamento, um profissional de saúde deve observar o paciente até que o paciente esteja estável, com base no parecer clínico. Antes da administração de Spravato® , instrua os pacientes a não se envolverem em atividades potencialmente perigosas, como dirigir um veículo motorizado ou operar máquinas, até o dia seguinte após um sono repousante (vide “Advertências E Precauções -Efeito sobre a Pressão Arterial, Potencial para Comprometimento Cognitivo e Motor e Efeito sobre a Capacidade de Dirigir”).

Se um paciente perder a(s) sessão(ões) de tratamento durante as primeiras 4 semanas de tratamento, o paciente deve continuar com seu esquema de dosagem atual.

Para pacientes com depressão resistente ao tratamento que perderam a(s) sessão(ões) de tratamento durante a fase de manutenção e apresentam piora nos sintomas de depressão, de acordo com o julgamento clínico, considere retornar ao esquema posológico anterior (vide Tabela 8).

INSTRUÇÕES PARA USO

Dispositivo de Spray Nasal

Este dispositivo é destinado para administração pelo paciente, sob a supervisão de um profissional de saúde. Leia estas Instruções para Uso na íntegra antes de treinar e supervisionar o paciente.

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Para assistência adicional ou para compartilhar os seus comentários, consulte a Bula para as informações de contato do seu representante lo­cal.

Dispositivo de Spray Nasal

Somente antes do primeiro dispositivo:

Instrua o paciente a assoar o nariz somente antes do primeiro dispositivo.

Confirme o número necessário de dispositivos.

28 mg = 1 dispositivo

84 mg = 3 dispositivos

Profissional de saúde:

Verifique a data de validade (‘VAL’). Se vencido, pegue um novo dispositivo. Abra a embalagem e remova o dispositivo.

Profissional de saúde:

Não ative o dispositivo. Isso resultará em uma perda de medicamento.

Verifique que o indicador mostra 2 pontos verdes. Em caso negativo, descarte o dispositivo e pegue um novo.

Entregue o dispositivo ao paciente.

O paciente deve:

Segurar o dispositivo conforme mostrado, com o dedão delicadamente sustentando o êmbolo. Não aperte o êmbolo.

O paciente deve:

Reclinar a cabeça em cerca de 45 graus durante a administração para manter o medicamento dentro do nariz.

Etapa 4 O paciente borrifa uma vez em cada narina

Inserir a ponta diretamente dentro da primeira narina.

O suporte para o nariz deve encostar na pele entre as narinas.

Fechar a narina oposta.

Inspirar pelo nariz , ao mesmo tempo empurrando o êmbolo completamente para cima até que ele pare.

Inspirar ar pelo nariz delicadamente após o jato para manter o medicamento dentro do nariz.

Trocar de mão para inserir a ponta na segunda narina.

Repetir a Etapa 4 para administrar o segundo jato.

Pegue o dispositivo do paciente.

Verifique que o indicador não mostra nenhum ponto verde. Se você vir um ponto verde, faça com que o paciente borrife novamente na segunda narina.

Verifique o indicador novamente para confirmar que o dispositivo está vazio.

Repousar em uma posição confortável (preferivelmente semirreclinado) por 5 minutos após cada dispositivo.

Não assoe o nariz. Se gotejar líquido, limpe delicadamente o nariz com um lenço.

Profissional de saúde: Repita as Etapas 2–5 se mais de um dispositivo for necessário.

IMPORTANTE: Certifique-se de que o paciente aguarde 5 minutos após cada dispositivo para permitir que o medicamento seja absorvido.

Descarte

Descarte o(s) dispositivo(s) usado(s) de acordo com as exigências locais.

A segurança e eficácia de Spravato® não foram estabelecidas em pacientes com idade de 17 anos e mais jovens.

Spravato® não é recomendado em pacientes com 65 anos de idade e mais velhos. Maior sensibilidade a reações adversas ao medicamento em alguns idosos não pode ser descartada.

Não é necessário nenhum ajuste da dosagem em pacientes com comprometimento hepático leve (classe A de Child-Pugh) ou moderado (classe B de Child-Pugh).

O Spravato® não foi estudado em pacientes com comprometimento hepático severo (classe C de Child-Pugh). O uso nessa população não é recomendado (vide “Propriedades Farmacocinéticas – Populações especiais, Comprometimento hepático”).

A eficácia de Spravato® em pacientes japoneses e chineses não foi estabelecida.

9. reações adversas

As reações adversas mais comumente observadas nos pacientes tratados com Spravato® foram dissociação, tontura, náusea, sedação, dor de cabeça, vertigem, disgeusia, hipoestesia, aumento da pressão arterial, ansiedade e vômito.

As reações adversas observadas em estudos clínicos de escetamina estão listadas na tabela abaixo. Dentro das classes de sistema de órgãos designadas, as reações adversas são listadas sob títulos de frequência, utilizando a seguinte convenção: muito comum (> 1/10); comum (> 1/100 a <1/10); incomum (> 1 / 1.000 a <1/100); rara (> 1 / 10.000 a <1 / 1.000); muito rara (<1 / 10.000); desconhecida (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).

Os efeitos psicológicos mais comuns da escetamina foi dissociação (40%), incluindo desrealização (1,9%), despersonalização (1,7%), ilusões (1,5%) e distorção do tempo (1,2%). Estas reações adversas foram relatadas como transitórias e autolimitadas e ocorreram no dia da administração. A dissociação foi relatada como severa em intensidade na incidência de menos de 4% entre os estudos. Os sintomas de dissociação resolveram-se tipicamente 1,5 hora após a dose e a gravidade tendeu a ser reduzida ao longo do tempo com repetição do tratamento.

As reações adversas de sedação (9,1%) e sonolência (18,0%) foram de severidade leve a moderada, ocorreram no dia da administração e foram resolvidas espontaneamente no mesmo dia. Os efeitos sedativos foram tipicamente resolvidos após 1,5 hora da dose. As taxas de sonolência foram relativamente estáveis ao longo do tempo durante o tratamento a longo prazo. Nos casos de sedação, não foram observados sintomas de desconforto respiratório e os parâmetros hemodinâmicos (incluindo sinais vitais e saturação de oxigênio) permaneceram dentro das faixas normais.

Em ensaios clínicos, os aumentos da pressão arterial sistólica e diastólica (PAS e PAD) ao longo do tempo foram de cerca de 7 a 9 mmHg na PAS e de 4 a 6 mmHg na PAD 40 minutos após a dose e 2 a 5 mmHg na PAS e 1 a 3 mmHg na PAD, 1,5 horas após a dose, em pacientes que receberam cetamina mais antidepressivos orais (vide

“Advertências e Precauções”). A frequência de elevações acentuadamente anormais da PAS na pressão arterial (aumento de >40 mmHg) variou de 8% (<65 anos) a 17% (>65 anos) e a PAD (aumento de >25 mmHg) variou de 13% (<65 anos) a 14% (>65 anos) em pacientes recebendo cetamina mais antidepressivo oral. O aumento da PAS (> 180 mmHg) foi de 3% e a PAD (> 110 mmHg) foi de 4%.

Foram relatados comprometimentos cognitivos e de memória com o uso prolongado ou abuso de cetamina. Estes efeitos não aumentaram ao longo do tempo e foram reversíveis após a interrupção da cetamina. Em ensaios clínicos de longo prazo, o efeito do spray nasal de escetamina no funcionamento cognitivo foi avaliado ao longo do tempo e o desempenho permaneceu estável.

Foram relatados casos de cistite intersticial com o uso diário e a longo prazo de cetamina em doses elevadas. Em estudos clínicos com escetamina, não houve casos de cistite intersticial, no entanto, foi observada uma taxa mais alta de sintomas do trato urinário inferior (polaciúria, disúria, urgência de micção, noctúria e cistite) em pacientes tratados com escetamina em comparação com pacientes tratados com placebo.

O Spravato® não apresentou nenhum efeito clinicamente significativo sobre o peso corporal durante a administração da dose a curto prazo ou a longo prazo. Na fase duplo-cega de manutenção do TRD3003, a proporção de pacientes com um aumento no peso corporal de > 7% foi comparável para os grupos de Spravato® mais AD oral versus AD oral mais placebo em spray nasal (13,9% e 13,3%). No estudo a longo prazo aberto TRD3004, uma porcentagem semelhante de pacientes apresentou um aumento ou uma diminuição no peso corporal de > 7% (7,4% e 9,1%, respectivamente). No TRD3004, o peso corporal médio permaneceu estável durante o tratamento com Spravato® mais AD oral tanto na fase de indução quanto na fase de manutenção (alteração média em relação ao valor basal ± desvio padrão de –0,29 ± 2,15 kg no Dia 28 e de 0,44 ± 5,83 kg na Semana 48).

O Spravato® não foi associado a nenhuma alteração clinicamente importante nos parâmetros laboratoriais em bioquímica sérica, hematologia ou urinálise.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Neste caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose