SOMATULINE AUTOGEL BEAUFOUR IPSEN FARMACÊUTICA LTDA - bula do profissional da saúde

Somatuline® Autogel®

acetato de lanreotida

BEAUFOUR IPSEN FARMACÊUTICA LTDA.

Solução injetável de liberação prolongada em seringa preenchida, pronta para o uso, contendo 60 mg, 90 mg ou 120 mg de acetato de lanreotida.

BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

acetato de lanreotida

RESERVADO PARA USO HOSPITALAR OU EM CLÍNICA MÉDICA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

Solução injetável de liberação prolongada em seringa preenchida, pronta para o uso, contendo 60 mg, 90 mg ou 120 mg de acetato de lanreotida, expresso como lanreotida.

Cada embalagem contém uma seringa preenchida com dispositivo retrátil automático de segurança, incluindo agulha em aço inoxidável, e acondicionada em invólucro laminado.

VIA SUBCUTÂNEA PROFUNDA

USO ADULTO

Cada seringa preenchida de Somatuline® Autogel® 60 mg

contém:

acetato de lanreotida, expresso como lanreotida...­.............­.............­.............­... 60 mg *

Cada seringa preenchida de Somatuline® Autogel® 90 mg

contém:

acetato de lanreotida, expresso como lanreotida...­.............­.............­.............­... 90 mg *

Cada seringa preenchida de Somatuline® Autogel® 120 mg contém:

acetato de lanreotida, expresso como lanreotida...­.............­.............­.............­... 120 mg 

Cada seringa preenchida de Somatuline® Autogel® contém solução supersaturada de acetato de lanreotida, que corresponde a 0,246 mg de lanreotida base / mg de solução, garantindo administração de dose de 60 mg, 90 mg e 120 mg de lanreotida, respectivamente.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. indicações

Somatuline® Autogel® é indicado para o tratamento

de: Acromegalia :

Tumores Neuroendócrinos / Carcinoides:

Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropan­creáticos (TNE-GEP):

2. resultados de eficácia

Acromegalia :

Acromegalia é uma doença crônica rara (incidência anual de 3–4 casos/milhão, com prevalência de 40–90 casos/milhão), causada por secreção excessiva de Hormônio de Crescimento (GH) por tumor principalmente da hipófise [1, 2, 3]. Níveis plasmáticos elevados de GH causam os sintomas e a patologia da doença, seja

diretamente através das ações em tecidos alvo, ou indiretamente através do estímulo à secreção excessiva de Fator de Crescimento similar à Insulina do tipo I (IGF-1), principalmente pelo fígado. O tratamento de escolha é a cirurgia. Porém, a doença permanece ativa em mais de 50% dos pacientes [3], fato determinado pela elevação dos níveis sistêmicos de GH, IGF-1, a persistência de sintomas clínicos [4] e aumento da morbidade e mortalidade [5, 6]. Os análogos da somatostatina reduzem a secreção de GH e IGF-1 em 50 a 70% dos pacientes [7, 8, 9, 10]. Além disso, eles são capazes de aliviar muitos sintomas da doença, melhorar complicações de comorbidades relacionadas [11, 12, 13, 14, 15, 16] e podem reduzir ou estabilizar o tamanho do tumor em um grupo de pacientes [8, 17]. Os principais eventos adversos associados aos análogos de somatostatina são distúrbios gastrointestinais, incluindo cólica abdominal, diarreia e aumento da incidência de cálculos na vesícula biliar. Somatuline® Autogel® (solução supersaturada de acetato de lanreotida) foi desenvolvido para tratamento a longo prazo de pacientes acromegálicos com resposta inadequada à cirurgia e/ou radioterapia, ou para os pacientes para os quais cirurgia e/ou radioterapia não consistem em opção de tratamento.

Estudos clínicos prospectivos recentes confirmaram o valor do tratamento de primeira linha com Somatuline® Autogel® em pacientes acromegálicos [18, 19, 20].

A possibilidade de utilizar análogos de somatostatina para tratamento de pacientes não tratados previamente com cirurgia e/ou radioterapia é adicionalmente suportada pela literatura [21, 22], e por consensos de especialistas [23, 24], que recomendam o uso de análogos de somatostatina como terapia de primeira linha em pacientes acromegálicos selecionados, isto é, sem risco de prejuízo visual pelo tumor (caso de macroadenomas que não afetam o quiasma óptico), pacientes que não são indicados para cirurgia (comorbidades pulmonares ou cardíacas graves, elevado risco cirúrgico ou anestésico), pacientes que recusam cirurgia, pacientes com tumor cujo controle por cirurgia seja improvável (invasão lateral do seio cavernoso), e pacientes que requerem preservação da função hipofisária

(especialmente fertilidade).

Tumores Neuroendócrinos / Carcinoides e Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropan­creáticos (TNE-GEP):

Tumores neuroendócrinos são neoplasias raras, de comportamento amplamente variável e que podem apresentar crescimento lento, com incidência anual estimada em 1 –3 casos/100.000 [25]. Tais tumores são originados de células neuroendócrinas, são usualmente localizados no trato gastrointestinal (90%) e pâncreas, mas também podem ser encontrados nos brônquios pulmonares. Estes tumores podem ser endocrinologi­camente inertes ou secretar uma variedade de hormônios que podem resultar em sintomas conhecidos como síndrome carcinoide. A liberação de substâncias vasoativas como serotonina, 5-HT e histamina na corrente sanguínea é considerada a causa de diarreia, flush , broncoconstrição, e eventualmente doença cardíaca valvar, associada à síndrome. Cerca de 80 a 90% destas neoplasias malignas expressam receptores de somatostatina na superfície celular, aos quais a lanreotida se liga com elevada afinidade. A lanreotida inibe as vias intracelulares de transmissão de sinal mediada por receptores de somatostatina, causando a redução dos níveis de hormônio circulantes e da secreção de aminas biogênicas, fatores que podem melhorar os sintomas associados ao tumor e estabilizar o crescimento do tumor [26]. O tratamento com lanreotida reduz os sintomas (flush e diarreia), marcadores bioquímicos (5-HIAA e Cromogranina A), associados aos tumores neuroendócrinos / carcinoides [26].

Adicionalmente ao perfil favorável de lanreotida no controle dos sintomas dos tumores neuroendócrinos / carcinoides, lanreotida demonstrou atividade anti-proliferativa em pacientes com Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropan­creáticos (TNE-GEP) metastáticos, sendo associado com o aumento da sobrevida livre de progressão (SLP), de forma significativa. [27]

As referências bibliográficas estão relacionadas ao final dessa bula.

3. características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Anti-hormônio de crescimento. Código ATC: H01C B03.

A lanreotida é um octapeptídeo análogo da somatostatina endógena. Como a somatostatina, a lanreotida inibe diversas funções endócrinas, neuroendócrinas, exócrinas e parácrinas. A lanreotida apresenta elevada afinidade pelos receptores de somatostatina humana (SSTR) 2, e 5, e afinidade reduzida pelos receptores de somatostatina humana (SSTR) 1, 3 e 4. A atividade nos receptores de somatostatina humana 2 e 5 consiste no mecanismo primário de inibição de GH conhecido.

Em adição, a seletividade pela inibição da secreção de GH, comparada à inibição da secreção de insulina, torna a lanreotida adequada para o tratamento da acromegalia. Ao mesmo tempo, sua elevada especificidade e afinidade aos receptores SSTR torna a lanreotida autogel® valioso recurso terapêutico em doenças neoplásicas que apresentam expressão e são mediadas por tais receptores, tais como os tumores neuroendócrinos / carcinoides.

Através da inibição de síntese de hormônio tireoestimulante (TSH), a lanreotida também normaliza a função tireoidiana em pacientes com adenomas secretores de TSH.

A ação inibitória da lanreotida na secreção exócrina intestinal, hormônios digestivos e mecanismos de proliferação celular é particularmente interessante para a sua aplicação no tratamento de sintomas de tumores neuroendócrinos do trato gastrointestinal, especialmente os carcinoides.

A lanreotida, assim como a somatostatina, apresenta ação antissecretória exócrina geral. Esta ação se deve à inibição da via metabólica intracelular do AMP cíclico mediada pela proteína G [28] através da ação dos receptores celulares para somatostatina. Deste modo inibe a secreção de serotonina em tumores neuroendócrinos funcionantes, e por consequência reduz os níveis urinários do metabólito da serotonina 5-HIAAA (ácido 5-hidroxiindola­cetico) na maioria dos pacientes com GEP-NET, e também reduz os níveis plasmáticos de cromogranina A (um peptídeo precursor de diversos hormonônios e de outras secreções encontradas em tumores neuroendócrinos entre outros [29]). Inibe também a secreção basal de motilina, peptídeo gástrico inibitório e polipeptídeo pancreático, porém não apresenta efeito significativo sob a secreção de secretina no período de jejum ou da gastrina.

A lanreotida inibe o aumento do fluxo sanguíneo na artéria mesentérica e no sistema porta, induzido pela ingestão de alimentos. Também reduz significativamente a secreção jejunal de água, sódio, potássio e cloro, estimulada pela prostaglandina E1. A lanreotida também reduz níveis de prolactina em pacientes acromegálicos tratados a longo prazo.

A lanreotida, assim como a somatostatina, possui uma atividade antitumoral que é mediada através de mecanismos diretos e indiretos. Os mecanismos diretos envolvem a ativação de receptores de somatostatina em células tumorais que modulam as vias de transdução de sinalização intracelulares. Vários estudos “in vitro” utilizando linhas celulares transfectadas com os receptores de somatostatina indicam que todos os subtipos de receptores da somatostatina (sst1–5) podem mediar a inibição da proliferação celular, ao passo que os subtipos de receptores específicos (sst2,3) podem mediar a apoptose. Estas ações parecem ser principalmente reguladas através da via de sinalização da MAP-cinase e através da ativação de fosfatases da fosfotirosina. Os mecanismos antiproliferativos indiretos incluem a inibição de fatores de crescimento mitogênicos, como o fator de crescimento semelhante à insulina (IGF), bem como a inibição da angiogênese do tumor através da interação com os receptores de somatostatina em células endoteliais e em monócitos [30].

Um estudo de fase III, de 96 semanas, duração fixa, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de Somatuline® Autogel® foi realizado em pacientes com tumores neuroendócrinos gastroenteropan­creáticos para avaliar o efeito anti-proliferativo da lanreotida.

Os pacientes tinham doença irressecável metastática e/ou localmente avançada com tumores bem ou moderadamente diferenciados confirmados histologicamente, localizados primariamente no pâncreas, intestino médio, intestino grosso ou de localização primária desconhecida. Os tumores eram não-funcionantes, e, portanto, os pacientes não tinham sintomas relacionados à secreção de hormônios, exceto por gastrinomas que estivessem adequadamente controlados por meio de inibidores de bomba de prótons por 4 meses ou mais.

A randomização foi estratificada por terapia prévia à entrada e à presença/ausência de progressão na linha de base, tal como avaliado por RECIST 1.0 (Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos), durante uma fase de triagem de 3–6 meses.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP), medido como o tempo para a progressão da doença por RECIST 1.0 ou morte dentro de 96 semanas após a administração do primeiro tratamento. A análise de SLP utilizou avaliação radiológica independente, centralmente revisada, da progressão. Os desfechos secundários incluíram a segurança, a sobrevida global, a porcentagem de pacientes vivos e progressão livre nas semanas 48–96 e o efeito sobre os marcadores tumorais.

Os pacientes foram randomizados na proporção 1:1 para receber Somatuline® Autogel® 120mg (n = 101) ou placebo (n = 103), a cada 28 dias.

Os grupos de pacientes foram semelhantes com relação aos dados demográficos de sexo e idade (mediana de idade de 62,7 anos, 52,5% do sexo masculino). Além disso, 96% dos pacientes eram brancos, 69% dos pacientes tiveram um tumor de Grau 1 e 30% tinham Grau 2; 50,5% dos pacientes tinham Ki 67 < 2% e 29% tiveram um Ki67 entre 2 e 10% (as informações sobre Ki67 não estavam disponíveis em 20% dos pacientes); 52,5% dos pacientes tinham uma carga de tumor hepático < 10%, 14,5% tinham uma carga de tumor hepático> 10 e < 25% e 33% tinham uma carga de tumor hepático> 25%.

O tratamento cruzado de placebo para Somatuline® Autogel®, na fase aberta de extensão do estudo, ocorreu em 45,6% (47/103) dos pacientes.

O tratamento mensal com Somatuline® Autogel® demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa na SLP, resultando em uma redução de 53% de progressão ou óbito, quando comparado com o grupo placebo (p = 0,0002). A mediana da SLP para os pacientes tratados com Somatuline® Autogel® superou 96 semanas, enquanto a mediana da SLP do grupo placebo foi de 72 semanas, como demonstrado na Tabela 1 e Figura 1.

Tabela 1. Resultados de eficácia no estudo de fase III

Figura 1. Curva Kaplan-Meier de Progressão da sobrevida

Com base nas curvas de Kaplan-Meier (KM) estima-se que à epoca da última avaliação realizada, 78% dos indivíduos tratados com placebo apresentaram progressão da doença ou tinham evoluido para óbito em comparação com 38% dos indivíduos tratados com Somatuline® Autogel®.

O efeito benéfico de lanreotida na redução do risco de progressão ou óbito foi consistente, independentemente da localização do tumor primário, da carga tumoral hepática, da quimioterapia prévia, do valor basal do Ki67, do grau do tumor ou de outras características pré-determinadas, como mostrado na Figura 2.

Figura 2. Resultado da Análise de Riscos Proporcionais das Covariáveis na SLP no modelo de Cox

Lanreotida melhor

Placebo melhor

0.0625 0.125 0.25 0.50 1.00 2.00 4.00 8.00 16.00

Observação: Todas as razões de risco são riscos relativos para Somatuline® Autogel®versus placebo. Os resultados para covariáveis são obtidos de modelos separados de Cox nos períodos de tratamento, progressão basal, terapia anterior à entrada no estudo e o tempo desde o diagnóstico.

Propriedades Farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos intrínsecos da lanreotida, após administração intravenosa em voluntários sadios, indicam limitada distribuição intravascular, com volume de distribuição no estado estacionário de 16,1 L. A depuração total determinada foi de 23,7 L/h, a meia-vida terminal de 1,14 horas e o tempo médio de permanência no organismo de 0,68 horas.

Em estudos para avaliação da excreção, menos de 5% da lanreotida administrada foi excretada na urina, e menos de 0,5% foi recuperada inalterada nas fezes, indicando alguma excreção biliar.

Após administração subcutânea profunda de Somatuline® Autogel® 60 mg, 90 mg e 120 mg em voluntários saudáveis, as concentrações de lanreotida atingiram concentrações séricas máximas médias de 4,25 / 8,39 / 6,79 ng/mL, respectivamente. Tais valores de Cmáx foram atingidos durante o primeiro dia após a administração, em 8 / 12 / 7 horas (valores médios). A partir do pico de concentrações séricas máximas, as concentrações séricas de lanreotida diminuíram de acordo com cinética de primeira ordem, com meia-vida de eliminação terminal de 23,3 / 27,4 / 30,1 dias, respectivamente. Quatro semanas após a administração de lanreotida, os níveis séricos médios eram 0,9 / 1,11 / 1,69 ng/mL, respectivamente. A biodisponibi­lidade absoluta determinada foi 73,4 / 69,0 / 78,4%.

Após a administração subcutânea profunda de Somatuline® Autogel® 60 mg, 90 mg e 120 mg em pacientes acromegálicos, as concentrações de lanreotida atingiram concentrações séricas máximas médias de 1,6 / 3,5 / 3,1 ng/mL, respectivamente. Tais valores de Cmáx foram atingidos durante o primeiro dia após a administração, em 6 / 6 / 24 horas. A partir do pico de concentrações séricas máximas, as concentrações séricas de lanreotida diminuíram de acordo com cinética de primeira ordem, e quatro semanas após administração de lanreotida, os níveis séricos médios eram 0,7 / 1,0 / 1,4 ng/mL, respectivamente.

As concentrações séricas de estado estacionário foram alcançadas, em média, após 4 injeções, administradas a cada 4 semanas. Após administrações repetidas da mesma posologia a cada 4 semanas, os valores médios de Cmáx no estado estacionário determinados foram 3,8 / 5,7 / 7,7 ng/mL, para lanreotida autogel® 60 mg, 90 mg e 120 mg, respectivamente, sendo as médias de valores de Cmín obtidos de 1,8 / 2,5 / 3,8 ng/mL. O índice de variação pico-vale foi moderado, variando de 81 a 108%.

Foram observados perfis de liberação farmacocinética linear após administração subcutânea profunda de Somatuline® Autogel® 60 mg, 90 mg e 120 mg em pacientes acromegálicos.

Em uma análise farmacocinética populacional em 290 pacientes com Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropan­creáticos (TNE-GEP) que receberam Somatuline® Autogel® 120 mg, a liberação inicial rápida foi vista com valores médios de Cmáx de 7,49 ± 7,58 ng / mL alcançado no primeiro dia após uma única injeção. As concentrações no estado estacionário foram alcançadas após 4 a 5 injeções de Somatuline® Autogel® 120 mg a cada 28 dias e foram sustentados até a última avaliação (até 96 semanas após a primeira injeção). No estado estacionário os valores médios de Cmax foi de 13,9 ± 7,44 ng / mL e os níveis séricos médios foram 6,56 ± 1,99 ng / mL. A meia-vida terminal média aparente foi de 49,8 ± 28,0 dias.

Insuficiência renal ou hepática : Pacientes com insuficiência renal grave mostram decréscimo de 50% da depuração sérica total de lanreotida, com consequente aumento da meia-vida e área sobre a curva (AUC). Em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave foi observada redução na depuração de cerca de 30%. O volume de distribuição e o tempo médio de permanência no organismo aumentaram em pacientes com todos os níveis de insuficiência hepática.

Nenhum efeito na depuração da lanreotida foi observado em uma análise farmacocinética populacional dos pacientes com Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropan­creáticos (TNE-GEP), incluindo 165 com insuficiência renal leve a moderada (106 e 59, respectivamente) tratados com Somatuline® Autogel®. Pacientes com Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropan­creáticos (TNE-GEP) com insuficiência renal grave não foram estudados.

Nenhum paciente com Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropan­creáticos (TNE-GEP) com insuficiência hepática (pela avaliação de Child-Pugh) foi avaliado.

Não é necessário alterar a dose inicial em pacientes com insuficiência renal ou hepática, já que é esperado que a concentração sérica de lanreotida nessas populações esteja dentro dos limites de concentração sérica tolerada, com o mesmo perfil de segurança apresentado pelos indivíduos sadios.

Pacientes idosos: P acientes idosos mostram aumento na meia-vida e tempo médio de permanência no organismo, quando comparados com indivíduos jovens e sadios. Porém não é necessário alterar a dose inicial em pacientes idosos, já que é esperado que a concentração sérica de lanreotida nessa população esteja dentro dos limites de concentração sérica tolerada com o mesmo perfil de segurança apresentado pelos indivíduos jovens e sadios.

Numa análise farmacocinética populacional de pacientes com Tumores Neuroendócrinos

Gastroenteropan­creáticos (TNE-GEP), incluindo 122 com idades de 65 a 85 anos, nenhum efeito da idade na depuração e no volume de distribuição de lanreotida foi observado.

4. contraindicações

Somatuline® Autogel® é contraindicado para indivíduos com hipersensibilidade conhecida à somatostatina ou peptídeos relacionados, assim como com qualquer outro componente da formulação.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos de idade.

5. advertências e precauções

A lanreotida pode reduzir a motilidade da vesícula biliar e levar à formação de cálculo biliar. Sendo assim, os pacientes devem ser monitorados periodicamente.

Estudos farmacológicos em animais e humanos mostraram que a lanreotida, assim como a somatostatina e outros análogos desta, inibe a secreção de insulina e glucagon. Sendo assim, pacientes tratados com lanreotida podem apresentar hipoglicemia ou hiperglicemia. A glicemia deve ser monitorada quando o tratamento com lanreotida é iniciado e no caso de alteração de posologia, qualquer tratamento antidiabético deve ser ajustado conforme a necessidade.

Ligeiros decréscimos da função tireoidiana foram observados durante o tratamento com lanreotida em pacientes acromegálicos, apesar de casos de hipotireoidismo clínico serem raros. Testes para avaliação da função tireoidiana são recomendados de acordo com o escrutínio médico.

Em pacientes sem problemas cardíacos subjacentes, a lanreotida pode causar diminuição da frequência cardíaca, sem necessariamente ultrapassar o limite de bradicardia. Em pacientes com doenças cardíacas prévias ao tratamento com lanreotida, a bradicardia sinusal pode ocorrer. Recomenda-se cuidado ao iniciar tratamento com lanreotida em pacientes com bradicardia.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas: enquanto o efeito sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas não foi estabelecido para Somatuline® Autogel®, vertigem foi relatada para a apresentação de curta duração do Somatuline. Caso o paciente apresente qualquer suspeita, não é recomendado que dirija ou utilize máquinas.

Gravidez e lactação:

Dados Não-Clínicos:

Estudos realizados em animais não mostraram evidência de efeitos teratogênicos associados à lanreotida durante a organogênese. Redução da fertilidade foi observada em ratos fêmea devido à inibição da secreção de GH em doses terapêuticas humanas.

Dados Clínicos:

Os dados sobre um número limitado de exposições à lanreotida durante a gravidez não indicam que a lanreotida tenha causado qualquer reação adversa à gravidez ou à saúde do feto ou neonato. Até a presente data, nenhum outro dado epidemiologicamente relevante está disponível.

Como estudos animais não são sempre preditivos da resposta humana, a lanreotida somente deve ser administrada em gestantes se estritamente necessário.

Não se sabe se a lanreotida é excretada no leite humano. Como muitos fármacos são excretados no leite humano, é necessário cuidado caso a lanreotida seja administrada durante a lactação.

Dados Pré-Clínicos de Segurança :

Em estudos de bioensaio carcinogênico conduzidos em ratos e camundongos, não foram observadas alterações neoplásicas em doses terapêuticas humanas. Foi observado aumento da incidência de tumores subcutâneos no sítio de aplicação, provavelmente devido à alta frequência de aplicação em animais (diariamente) comparada à aplicação mensal em humanos, e, portanto, não é considerado fato clinicamente relevante.

A lanreotida não mostrou potencial genotóxico em baterias padronizadas de testes realizadas in vitro e in vivo.

6. interações medicamentosas

Os efeitos farmacológicos da lanreotida no sistema gastrointestinal podem causar redução da absorção intestinal de fármacos administrados concomitantemente, incluindo ciclosporina.

A administração concomitante de ciclosporina e lanreotida pode causar decréscimo da biodisponibilidade relativa da ciclosporina, e, portanto, pode ser necessário o ajuste de dose da ciclosporina, a fim de se manter níveis terapêuticos do fármaco.

A interação com fármacos de alta afinidade por proteínas séricas é pouco provável, devido à afinidade moderada da lanreotida por proteínas séricas.

Foram publicados dados limitados indicando que a administração concomitante de análogos de somatostatina e bromocriptina pode causar aumento da disponibilidade de bromocriptina.

A administração concomitante de fármacos indutores de bradicardia (p.ex., bloqueadores beta adrenérgicos) e lanreotida pode causar efeito adicional na ligeira redução da frequência cardíaca associada à lanreotida. Sendo assim, pode ser necessário ajuste de dose de tais fármacos administrados concomitantemente.

Foram publicados dados limitados indicando que análogos de somatostatina podem reduzir a depuração metabólica de substâncias metabolizadas pelas enzimas do complexo Citocromo P450, fato que pode estar relacionado à supressão do hormônio de crescimento. Como este efeito da lanreotida não pode ser excluído, outros fármacos de baixo índice terapêutico metabolizados principalmente pela CYP3A4 (p.ex., quinidina, terfenadina) devem ser utilizados com cuidado.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Cuidados de conservação : Conservar entre 2°C e 8°C (sob refrigeração). Não congelar.

Prazo de validade : 24 meses contados a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido.

Para sua segurança, mantenha o medicamento em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas : Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Somatuline® Autogel® é apresentado como seringa preenchida, pronta para o uso, contendo a solução saturada de liberação prolongada, translúcida e de coloração branca a amarelo pálido.

O medicamento deve ser administrado imediatamente após abertura do invólucro laminado. Não utilizar caso o invólucro laminado esteja deteriorado ou aberto.

A injeção do medicamento deve ser realizada de acordo com as instruções descritas nesta bula.

8. posologia e modo de usar

Somatuline® Autogel® é apresentado em três dosagens: 60 mg, 90 mg e 120 mg.

Início do Tratamento :

A dose inicial recomendada é de 60 mg a 120 mg, administrada a cada 28 dias.

A dose inicial recomendada é de 60 mg a 120 mg, administrada a cada 28 dias.

A dose recomendada de Somatuline® Autogel® é de uma injeção de 120 mg administrada a cada 28 dias.

Ajuste do Tratamento :

O tratamento deve ser ajustado de acordo com a resposta individual do paciente. A dose deve ser individualizada de acordo com a resposta clínica, avaliada através do monitoramento dos níveis plasmáticos de GH e IGF-1 e dos sintomas clínicos.

Recomendado:

– Reduzir a dose quando os níveis plasmáticos dos hormônios estão normalizados (GH < 1 ng/mL e IGF-1 normalizado e/ou resolução dos sintomas clínicos).

– Manter a dose quando o nível plasmático de GH estiver entre 2,5 ng/mL e 1 ng/mL.

– Aumentar a dose quando o nível plasmático de GH estiver acima de 2,5 ng/mL.

Pacientes acromegálicos bem controlados com análogos de somatostina podem ser tratados com Somatuline® Autogel® 120 mg a cada 42 ou 56 dias.

No caso de resposta inadequada ou insuficiente, definida pela presença de sint omas clínicos (flush e fezes amolecidas), a dose deve ser ajustada para 120 mg a cada 28 dias.

No caso de resposta adequada, definida pela ausência de sintomas clínicos ( flush e fezes amolecidas), a dose pode ser ajustada.

O tratamento com Somatuline® Autogel® deve ser realizado pelo tempo que for necessário, ou seja, a ser definido pelo médico conforme acompanhamento periódico do paciente, para controle tumoral.

Insuficiência renal/hepática :

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal/hepática, devido à ampla janela terapêutica da lanreotida, conforme descrito no item 3. Características Farmacológicas.

Pacientes idosos :

Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos, devido à ampla janela terapêutica da lanreotida, conforme descrito no item 3. Características Farmacológicas.

Pacientes pediátricos :

Somatuline® Autogel® não é recomendado para uso por pacientes pediátricos devido à falta de dados de segurança e eficácia.

Somatuline® Autogel® deve ser administrado na porção profunda do tecido subcutâneo, na região do quadrante superior externo das nádegas ou na parte externa superior da coxa.

Para minimizar a dor relacionada à aplicação da medicação, recomenda -se que o Somatuline® Autogel® esteja em temperatura ambiente no momento da adminstração, devendo o mesmo ser retirado de refrigeração com no mínimo 30 minutos de antecedência.

A administração deve ser realizada por profissional de saúde. Porém, para pacientes que recebem dose estável de Somatuline® Autogel®, o medicamento pode ser administrado pelo próprio paciente ou pelo responsável pelo paciente, após treinamento adequado com um profissional de saúde. Em caso de auto aplicação, a injeção deve ser realizada na região superior externa das coxas.

A decisão de administração pelo paciente ou pessoa treinada deve ser tomada por um profissional de saúde habilitado.

Independente da região de injeção, a pele não deve ser dobrada, devendo ser mantida esticada, e a agulha deve ser inserida rapidamente por todo o seu comprimento, perpendicularmente à pele.

O sítio de aplicação deve ser alternado entre os lados direito e esquerdo. Conforme figura abaixo:

Etapa 1 – Inserir:

1. Escolha um local para a injeção:

1a. O quadrante externo superior da nádega (para injeção por profissionais de sa úde ou outra pessoa treinada) OU

1b. A parte externa superior da coxa (local alternativo eventual ou para a auto aplicação).

Observação: Alterne o local de injeção entre os lados direito e esquerdo a cada aplicação do Somatuline® Autogel®.

2. Limpe o local de injeção.

3. Rode e retire o protetor do êmbolo e descarte-o.

Etapa 2 – Injetar:

4. Retire a tampa da agulha e descarte-a.

5. Estique a pele à volta do local de injeção com o polegar e o indicador.

6. Insira rapidamente a agulha em toda a sua extensão de forma perpendicular à pele (90°). Quando a agulha

estiver totalmente inserida, pare de esticar a pele com a outra mão.

7. Injete todo o medicamento devagar. Normalmente são necessários 20 segundos. Injete toda a dose até o êmbolo não avançar mais. Nesta altura deverá ouvir um clique.

Etapa 3 – Retirar:

8. Sem reduzir a pressão sobre o êmbolo, retire a agulha do local de injeção.

9. Agora liberte a pressão sobre o êmbolo. A agulha vai automaticamente retrair para dentro da proteção da agulha, onde ficará permanentemente bloqueada. Descarte a seringa usada em um recipiente apropriado. NÃO descarte o dispositivo no lixo comum.

10. Aplique uma ligeira pressão sobre o local de injeção com uma bola de algodão seca ou gaze esterilizada para evitar que sangre. Não esfregue nem massageie o local de injeção após a administração.

9. reações adversas

As reações adversas e os eventos adversos são classificados de acordo com a sua frequência, primeiro os mais frequentes, usando os seguintes parâmetros:

Os eventos adversos relacionados à lanreotida mais comuns são distúrbios do sistema gastrointestinal (os mais comumente descritos são diarreia e dor abdominal, geralmente leve a moderada e transitória), colelitíase (frequentemente assintomática) e reações no sítio de injeção (dor, nódulos e endurecimento).

O perfil de eventos adversos é semelhante para todas as indicações.

Exames laboratoriais

hiponatremia.

Distúrbios Cardíacos

Distúrbios do Sistema Nervoso Central

Distúrbios do Trato Gastrointestinal

Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo

Distúrbios Nutricionais e do Metabolismo

Distúrbios Vasculares

Doenças do tecido conjuntivo e músculo-esquelético

Distúrbios Gerais e do Local de Administração

Distúrbios do Sistema Hepatobiliar

Distúrbios Psiquiátricos

Dados de segurança pós-comercialização:

Distúrbios Gerais e do Local de Administração

Distúrbios do Trato Gastrointestinal

Distúrbios do Sistema Hepatobiliar

Distúrbios do Sistema Imune

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -NOTIVISA, disponível eu para a Vigilância Estadual ou Municipal.

10. superdose

Em caso de superdose, o tratamento sintomático é indicado.

DIZERES LEGAIS

MS – 1.6977.0002

Farmacêutica Responsável:

Dra. Heloisa F. C. Zeringota

CRF – SP n° 10.078

Importado por:

Avenida Engenheiro Luis Carlos Berrini, 1297 cj 62

04571–010 Cidade Monções – São Paulo – SP

CNPJ n° 07.718.721/0001–80

Fabricado por:

Parc d’Activités du Plateau de Signes

Chémin Départemental N° 402 83870 Signes – França

0800 770 1820

IPSEN

USO SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

VENDA PROIBIDA AO COMÉRCIO

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 08/01/2021.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Holdaway IM, Rajasoorya C. Epidemiology of acromegaly. Pituitary 1999;2:29–4;

2. Melmed S. Acromegaly. N Engl J Med 2006; 355: 2558–73;

3. Melmed S, Jackson I, Kleinberg D, Klibanski A. Current treatment guidelines for acromegaly. J Clin

Endocrinol Metab 1998; 83 (8):2646–52;

4. Eastman RC, Gorden P, Glatstein E, Roth J. Radiation therapy of acromegaly. Endocrinol Metab Clin N Amer 1992; 21: 693–712;

5. Bengtsson BA, Edén S, Ernest I, Odén A, Sjogren B. Epidemiology and long-term survival in acromegaly. Acta Med Scand 1988; 223 (4): 327–335;

6. Rajasoorya C, Holdaway IM, Wrightson P, Scott DJ and Ibbertson HK. Determinants of clinical outcome and

survival in acromegaly. Clin Endocrinology 1994; 41: 95–102;

7. Caron P, Beckers A., Cullen D. et al. Efficacy of the New Long-Acting Formulation of Lanreotide (Lanreotide Autogel) in the Management of Acromegaly. J Clin Endocrinol Metab, January 2002, 87(1):99–104;

8. Ezzat S, Snyder PJ, Young WF, et al: Octreotide treatment of acromegaly. A randomized, multicenter study. Ann Intern Med 1992; 117: 711–718;

9. Lancranjan I, Atkinson AB, Group TSL. Results of a European Multicentre study with Sandostatin LAR in acromegalic patients. Pituitary 1999; 1: 105–14;

10. Chanson P, Leselbaum A, Blumberg J, Schaison G. Efficacy and tolerability of the long-acting somatostatin analog lanreotide in acromegaly. A 12-month multicenter study of 58 acromegalic patients. Pituitary 2000; 2 (4): 269–76;

11. Clayton RN: Cardiovascular function in acromegaly. Endocr Rev. 2003; 24: 272–277 12;

12. Colao A, Marzullo P, Spiezia S, et al: Effect of two years of growth hormone and insulin-like growth factor-I suppression on prostate disease in acromegalic patients. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85 (10): 3754–3761;

13. Colao A, Marzullo P, Lombardi G, et al: Effect of a six-month treatment with lanreotide on cardiovascular risk factors and arterial intima-media thickness in patients with acromegaly. J Clin Endocrinol. 2002; 146 (3): 303–309;

14. Koop BL, Harris AG, Ezzat S: Effect of octreotide on glucose tolerance in acromegaly. Eur J Endocrinol. 1994; 130:581–586;

15. Ip MS, Tan KC, Peh WC, et al: Effect of Sandostatin LAR on sleep apnoea in acromegaly: correlation with computerized tomographic cephalometry and hormonal activity. Clin Endocrinol. 2001; 55: 477–48;

16. Bevan JS, Atkin SL, Atkinson AB, et al: Primary medical therapy for acromegaly: an open, prospective, multicenter study of the effects of subcutaneous and intramuscular slow-release octreotide on growth hormone, insulin-like growth factor-I, and tumor size. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87 (10): 4554–4563;

17. Lombardi G, Colao A, Marzullo P, et al: Improvement of left ventricular hypertrophy and arrhythmias after lanreotide-induced GH and IGF-I decrease in acromegaly. A prospective multi-center study. J Endocrinol Invest. 2002; 25: 971–976;

18. Lombardi G, et al. Efficacy of the new long-acting formulation of lanreotide (Lanreotide Autogel) in somatostatin analogue-naive patients with Acromegaly. J. Endocrinol 2009; 32: 202–209;

19. Colao A, et al. Significant tumour shrinkage after 12 months of Lanreotide Autogel-120 mg treatment given first-line in acromegaly. Clinical Endocrinology; doi: 10.1111/j.1365–2265.2008.03503;

20. Maiza JC, et al. Long-term (up to 18 years) effects on GH/IGF-1 hypersecretion and tumour size of primary somatostatin analogue (SSTa) therapy in patients with GH-secreting pituitary adenoma responsive to SSTa. Clinical Endocrinology 2007; 67, 282–289;

21. Merza Z. Modern treatment of acromegaly. Postgrad Med J 2003;79:189–194;

22. Freda PU. Somatostatin Analogs in Acromegaly. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2002; 87(7):3013–3018;

23. Chanson P, et al. French consensus on the management of acromegaly. Ann Endocrinol (Paris) (2009) doi:10.1016/j­.ando.2008.12­.011;

24. Melmed S, et al. Guidelines for Acromegaly Management: An Update. J Clin Endocrinol Metab, May 2009, 94(5):0000–0000;

25. Ramage J.K., Davies A.H.G., Ardill J. et al. Guidelines for the management of gastroenteropan­creatic

neuroendocrine (including carcinoid) tumours. Gut 2005; 54; iv1-iv16;

26. Ruszniewski P, Ish-Shalom S, Wymenga M, O’Toole D, Arnold R, Tomassetti P, Bax N, Caplin M, Eriksson B, Glaser B, Ducreux M, Lombard-Bohas C, de Herder WW, Delle Fave G, Reed N, Seitz JF, Van Cutsem E, Grossman A, Rougier P, Schmidt W, Wiedenmann B. Rapid and Sustained Relief from the Symptoms of Carcinoid Syndrome: Results from an Open 6-Month Study of the 28-Day Prolonged-Release Formulation of Lanreotide. Neuroendocrinology 2004;80:244–251.

27. Caplin ME, Pavel M, Cwikta JB. Lanreotide in Metastatic Enteropancreatic Neuroendocrine Tumours. NEJM.

2014. 371: 224–33

28. De Moura, P.; Vidal, F. “Transdução de sinais: uma revisão sobre proteína G”. Scientia Medica 2011, 21, 31

29. Nikou GC, Lygidakis NJ, Toubanakis C, Pavlatos S, Tseleni-Balafouta S, Giannatou E, Mallas E, Safioleas M (2005). „Current diagnosis and treatment of gastrointestinal carcinoids in a series of 101 patients: the significance of serum chromogranin-A, somatostatin receptor scintigraphy and somatostatin analogues“. Hepato-Gastroenterology. 52 (63): 731–41.

30. Strosberg J, Kvols L. “Antiproliferative effect of somatostatin analogs in gastroenteropan­creatic neuroendocrine tumors”. World J Gastroenterol 2010; 16(24): 2963–2970

Seringa 3.0 (ou 4 em 1)

Versão comercial

IP5EN

Somatuline® Autogel®

acetato de lanreotida

BEAUFOUR IPSEN FARMACÊUTICA LTDA.

Solução injetável de liberação prolongada em seringa preenchida, pronta para o uso, contendo 60 mg, 90 mg ou 120 mg de acetato de lanreotida.

BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE

(Versão Comercial)

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

acetato de lanreotida

USO EXCLUSIVO SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

Solução injetável de liberação prolongada em seringa preenchida, pronta para o uso, contendo 60 mg, 90 mg ou 120 mg de acetato de lanreotida, expresso como lanreotida.

Cada embalagem contém 1 seringa preenchida de 0,5 mL com sistema automático de segurança, incluindo agulha em aço inoxidável, e acondicionada em invólucro laminado.

VIA SUBCUTÂNEA PROFUNDA

USO ADULTO

Cada seringa preenchida de Somatuline® Autogel® 60 mg contém:

acetato de lanreotida, expresso como lanreotida...­.............­.............­.............­... 60 mg* (equivalente a 77,9 mg de

acetato de lanreotida)

Excipientes: água para injetáveis e ácido acético (para ajuste de pH)

Cada seringa preenchida de Somatuline® Autogel® 90 mg contém:

acetato de lanreotida, expresso como lanreotida...­.............­.............­.............­... 90 mg* (equivalente a 113,6 mg

de acetato de lanreotida)

Excipientes: água para injetáveis e ácido acético (para ajuste de pH)

Cada seringa preenchida de Somatuline® Autogel® 120 mg

contém:

acetato de lanreotida, expresso como lanreotida...­.............­.............­.............­... 120 mg* (equivalente a 149,4 mg

de acetato de lanreotida)

Excipientes: água para injetáveis e ácido acético (para ajuste de pH)

*Cada seringa preenchida de Somatuline® Autogel® contém solução supersaturada de acetato de lanreotida, que

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE corresponde a 0,246 mg de lanreotida base / mg de solução, garantindo administração de dose de 60 mg, 90 mg e 120 mg de lanreotida, respectivamente.

1. indicações

Somatuline® Autogel® é indicado para o tratamento

de: Acromegalia :

Tumores Neuroendócrinos / Carcinoides:

Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropan­creáticos (TNE-GEP):

2. resultados de eficácia

Acromegalia:

Acromegalia é uma doença crônica rara (incidência anual de 3–4 casos/milhão, com prevalência de 40–90 casos/milhão), causada por secreção excessiva de Hormônio de Crescimento (GH) por tumor principalmente da hipófise [1, 2, 3]. Níveis plasmáticos elevados de GH causam os sintomas e a patologia da doença, seja

diretamente através das ações em tecidos alvo, ou indiretamente através do estímulo à secreção excessiva de Fator de Crescimento similar à Insulina do tipo I (IGF-1), principalmente pelo fígado. O tratamento de escolha é a cirurgia. Porém, a doença permanece ativa em mais de 50% dos pacientes [3], fato determinado pela elevação dos níveis sistêmicos de GH, IGF-1, a persistência de sintomas clínicos [4] e aumento da morbidade e mortalidade [5, 6]. Os análogos da somatostatina reduzem a secreção de GH e IGF-1 em 50 a 70% dos pacientes [7, 8, 9, 10]. Além disso, eles são capazes de aliviar muitos sintomas da doença, melhorar complicações de comorbidades relacionadas [11, 12, 13, 14, 15, 16] e podem reduzir ou estabilizar o tamanho do tumor em um grupo de pacientes [8, 17]. Os principais eventos adversos associados aos análogos de somatostatina são distúrbios gastrointestinais, incluindo cólica abdominal, diarreia e aumento da incidência de cálculos na vesícula biliar. Somatuline® Autogel® (solução supersaturada de acetato de lanreotida) foi desenvolvido para tratamento a longo prazo de pacientes acromegálicos com resposta inadequada à cirurgia e/ou radioterapia, ou para os pacientes para os quais cirurgia e/ou radioterapia não consistem em opção de tratamento.

Estudos clínicos prospectivos recentes confirmaram o valor do tratamento de primeira linha com Somatuline® Autogel® em pacientes acromegálicos [18, 19, 20].

A possibilidade de utilizar análogos de somatostatina para tratamento de pacientes não tratados previamente com cirurgia e/ou radioterapia é adicionalmente suportada pela literatura [21, 22], e por consensos de especialistas [23, 24], que recomendam o uso de análogos de somatostatina como terapia de primeira linha em pacientes acromegálicos selecionados, isto é, sem risco de prejuízo visual pelo tumor (caso de macroadenomas que não afetam o quiasma óptico), pacientes que não são indicados para cirurgia (comorbidades pulmonares ou cardíacas graves, elevado risco cirúrgico ou anestésico), pacientes que recusam cirurgia, pacientes com tumor cujo controle por cirurgia seja improvável (invasão lateral do seio cavernoso), e pacientes que requerem preservação da função hipofisária (especialmente fertilidade).

Tumores Neuroendócrinos / Carcinoides e Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropan­creáticos (TNE-GEP):

Tumores neuroendócrinos são neoplasias raras, de comportamento amplamente variável e que podem apresentar crescimento lento, com incidência anual estimada em 1 –3 casos/100.000 [25]. Tais tumores são originados de células neuroendócrinas, são usualmente localizados no trato gastrointestinal (90%) e pâncreas, mas também podem ser encontrados nos brônquios pulmonares. Estes tumores podem ser endocrinologi­camente inertes ou secretar uma variedade de hormônios que podem resultar em sintomas conhecidos como síndrome carcinoide. A liberação de substâncias vasoativas como serotonina, 5-HT e histamina na corrente sanguínea é considerada a causa de diarreia, flush , broncoconstrição, e eventualmente doença cardíaca valvar, associada à síndrome. Cerca de 80 a 90% destas neoplasias malignas expressam receptores de somatostatina na superfície celular, aos quais a lanreotida se liga com elevada afinidade. A lanreotida inibe as vias intracelulares de transmissão de sinal mediada por receptores de somatostatina, causando a redução dos níveis de hormônio circulantes e da secreção de aminas biogênicas, fatores que podem melhorar os sintomas associados ao tumor e estabilizar o crescimento do tumor [26]. O tratamento com lanreotida reduz os sintomas (flush e diarreia), marcadores bioquímicos (5-HIAA e Cromogranina A), associados aos tumores neuroendócrinos / carcinoides [26].

Adicionalmente ao perfil favorável de lanreotida no controle dos sintomas dos tumores neuroendócrinos / carcinoides, lanreotida demonstrou atividade anti-proliferativa em pacientes com Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropan­creáticos (TNE-GEP) metastáticos, sendo associado com o aumento da sobrevida livre de progressão (SLP), de forma significativa. [27]

As referências bibliográficas estão relacionadas no final dessa bula.

3. características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Hormônios hipofisários, hipotalâmicos e análogos;

Somatostatina e análogos.

Código ATC: H01C B03.

Mecanismo de ação

A lanreotida é um octapeptídeo análogo da somatostatina endógena. Como a somatostatina, a lanreotida inibe diversas funções endócrinas, neuroendócrinas, exócrinas e parácrinas. A lanreotida apresenta elevada afinidade pelos receptores de somatostatina humana (SSTR) 2, e 5, e afinidade reduzida pelos receptores de somatostatina humana (SSTR) 1, 3 e 4. A atividade nos receptores de somatostatina humana 2 e 5 consiste no mecanismo primário de inibição de GH conhecido.

Em adição, a seletividade pela inibição da secreção de GH, comparada à inibição da secreção de insulina, torna a lanreotida adequada para o tratamento da acromegalia. Ao mesmo tempo, sua elevada especificidade e afinidade aos receptores SSTR torna a lanreotida Autogel® valioso recurso terapêutico em doenças neoplásicas que apresentam expressão e são mediadas por tais receptores, tais como os tumores neuroendócrinos / carcinoides.

Através da inibição de síntese de hormônio tireoestimulante (TSH), a lanreotida também normaliza a função tireoidiana em pacientes com adenomas secretores de TSH.

A ação inibitória da lanreotida na secreção exócrina intestinal, hormônios digestivos e mecanismos de proliferação celular é particularmente interessante para a sua aplicação no tratamento de sintomas de tumores neuroendócrinos do trato gastrointestinal, especialmente os carcinoides.

A lanreotida, assim como a somatostatina, apresenta ação antissecretória exócrina geral. Esta ação se deve à inibição da via metabólica intracelular do AMP cíclico mediada pela proteína G [28] através da ação dos receptores celulares para somatostatina. Deste modo inibe a secreção de serotonina em tumores neuroendócrinos funcionantes, e por consequência reduz os níveis urinários do metabólito da serotonina 5-HIAAA (ácido 5-hidroxiindola­cetico) na maioria dos pacientes com GEP-NET, e também reduz os níveis plasmáticos de cromogranina A (um peptídeo precursor de diversos hormonônios e de outras secreções encontradas em tumores

neuroendócrinos entre outros [29]). Inibe também a secreção basal de motilina, peptídeo gástrico inibitório e polipeptídeo pancreático, porém não apresenta efeito significativo sob a secreção de secretina no período de jejum ou da gastrina.

A lanreotida inibe o aumento do fluxo sanguíneo na artéria mesentérica e no sistema porta, induzido pela ingestão de alimentos. Também reduz significativamente a secreção jejunal de água, sódio, potássio e cloro, estimulada pela prostaglandina E1. A lanreotida também reduz níveis de prolactina em pacientes acromegálicos tratados a longo prazo.

A lanreotida, assim como a somatostatina, possui uma atividade antitumoral que é mediada através de mecanismos diretos e indiretos. Os mecanismos diretos envolvem a ativação de receptores de somatostatina em células tumorais que modulam as vias de transdução de sinalização intracelulares. Vários estudos “in vitro” utilizando linhas celulares transfectadas com os receptores de somatostatina indicam que todos os subtipos de receptores da somatostatina (sst1–5) podem mediar a inibição da proliferação celular, ao passo que os subtipos de receptores específicos (sst2,3) podem mediar a apoptose. Estas ações parecem ser principalmente reguladas através da via de sinalização da MAP-cinase e através da ativação de fosfatases da fosfotirosina. Os mecanismos antiproliferativos indiretos incluem a inibição de fatores de crescimento mitogênicos, como o fator de crescimento semelhante à insulina (IGF), bem como a inibição da angiogênese do tumor através da interação com os receptores de somatostatina em células endoteliais e em monócitos [30].

Um estudo de fase III, de 96 semanas, duração fixa, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de Somatuline® Autogel® foi realizado em pacientes com tumores neuroendócrinos

gastroenteropan­creáticos para avaliar o efeito anti-proliferativo da lanreotida.

Os pacientes tinham doença irressecável metastática e/ou localmente avançada com tumores bem ou moderadamente diferenciados confirmados histologicamente, localizados primariamente no pâncreas, intestino médio, intestino grosso ou de localização primária desconhecida. Os tumores eram não-funcionantes, e, portanto, os pacientes não tinham sintomas relacionados à secreção de hormônios, exceto por gastrinomas que estivessem adequadamente controlados por meio de inibidores de bomba de prótons por 4 meses ou mais.

A randomização foi estratificada por terapia prévia à entrada e à presença/ausência de progressão na linha de base, tal como avaliado por RECIST 1.0 (Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos), durante uma fase de triagem de 3–6 meses.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP), medido como o tempo para a progressão da doença por RECIST 1.0 ou morte dentro de 96 semanas após a administração do primeiro tratamento. A análise de SLP utilizou avaliação radiológica independente, centralmente revisada, da progressão. Os desfechos secundários incluíram a segurança, a sobrevida global, a porcentagem de pacientes vivos e progressão livre nas semanas 48–96 e o efeito sobre os marcadores tumorais.

Os pacientes foram randomizados na proporção 1:1 para receber Somatuline® Autogel® 120mg (n = 101) ou placebo (n = 103), a cada 28 dias.

Os grupos de pacientes foram semelhantes com relação aos dados demográficos de sexo e idade (mediana de idade de 62,7 anos, 52,5% do sexo masculino). Além disso, 96% dos pacientes eram brancos, 69% dos pacientes tiveram um tumor de Grau 1 e 30% tinham Grau 2; 50,5% dos pacientes tinham Ki 67 < 2% e 29% tiveram um Ki67 entre 2 e 10% (as informações sobre Ki67 não estavam disponíveis em 20% dos pacientes); 52,5% dos pacientes tinham uma carga de tumor hepático < 10%, 14,5% tinham uma carga de tumor hepático> 10 e < 25% e 33% tinham uma carga de tumor hepático> 25%.

O tratamento cruzado de placebo para Somatuline® Autogel®, na fase aberta de extensão do estudo, ocorreu em 45,6% (47/103) dos pacientes.

O tratamento mensal com Somatuline® Autogel® demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa na SLP, resultando em uma redução de 53% de progressão ou óbito, quando comparado com o grupo placebo (p = 0,0002). A mediana da SLP para os pacientes tratados com Somatuline® Autogel® superou 96 semanas, enquanto a mediana da SLP do grupo placebo foi de 72 semanas, como demonstrado na Tabela 1 e Figura 1.

Tabela 1. Resultados de eficácia no estudo de fase III

Figura 1. Curva Kaplan-Meier de Progressão da sobrevida

Com base nas curvas de Kaplan-Meier (KM) estima-se que à epoca da última avaliação realizada, 78% dos indivíduos tratados com placebo apresentaram progressão da doença ou tinham evoluido para óbito em comparação com 38% dos indivíduos tratados com Somatuline® Autogel®.

O efeito benéfico de lanreotida na redução do risco de progressão ou óbito foi consistente, independentemente da localização do tumor primário, da carga tumoral hepática, da quimioterapia prévia, do valor basal do Ki67, do grau do tumor ou de outras características pré-determinadas, como mostrado na Figura 2.

Figura 2. Resultado da Análise de Riscos Proporcionais das Covariáveis na SLP no modelo de Cox

Observação: Todas as razões de risco são riscos relativos para Somatuline® Autogel®versus placebo. Os resultados para covariáveis são obtidos de modelos separados de Cox nos períodos de tratamento, progressão basal, terapia anterior à entrada no estudo e o tempo desde o diagnóstico.

Propriedades Farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos intrínsecos da lanreotida, após administração intravenosa em voluntários sadios, indicam limitada distribuição intravascular, com volume de distribuição no estado estacionário de 16,1 L. A depuração total determinada foi de 23,7 L/h, a meia-vida terminal de 1,14 horas e o tempo médio de permanência no organismo de 0,68 horas.

Em estudos para avaliação da excreção, menos de 5% da lanreotida administrada foi excretada na urina, e menos de 0,5% foi recuperada inalterada nas fezes, indicando alguma excreção biliar.

Após administração subcutânea profunda de Somatuline® Autogel® 60 mg, 90 mg e 120 mg em voluntários

saudáveis, as concentrações de lanreotida atingiram concentrações séricas máximas médias de 4,25 / 8,39 / 6,79 ng/mL, respectivamente. Tais valores de Cmáx foram atingidos durante o primeiro dia após a administração, em 8 / 12 / 7 horas (valores médios). A partir do pico de concentrações séricas máximas, as concentrações séricas de lanreotida diminuíram de acordo com cinética de primeira ordem, com meia-vida de eliminação terminal de 23,3 / 27,4 / 30,1 dias, respectivamente. Quatro semanas após a administração de lanreotida, os níveis séricos médios eram 0,9 / 1,11 / 1,69 ng/mL, respectivamente. A biodisponibi­lidade absoluta determinada foi 73,4 / 69,0 / 78,4%.

Após a administração subcutânea profunda de Somatuline® Autogel® 60 mg, 90 mg e 120 mg em pacientes acromegálicos, as concentrações de lanreotida atingiram concentrações séricas máximas médias de 1,6 / 3,5 / 3,1 ng/mL, respectivamente. Tais valores de Cmáx foram atingidos durante o primeiro dia após a administração, em 6 / 6 / 24 horas. A partir do pico de concentrações séricas máximas, as concentrações séricas de lanreotida diminuíram de acordo com cinética de primeira ordem, e quatro semanas após administração de lanreotida, os níveis séricos médios eram 0,7 / 1,0 / 1,4 ng/mL, respectivamente.

As concentrações séricas de estado estacionário foram alcançadas, em média, após 4 injeções, administradas a cada 4 semanas. Após administrações repetidas da mesma posologia a cada 4 semanas, os valores médios de Cmáx no estado estacionário determinados foram 3,8 / 5,7 / 7,7 ng/mL, para lanreotida Autogel® 60 mg, 90 mg e 120 mg, respectivamente, sendo as médias de valores de Cmín obtidos de 1,8 / 2,5 / 3,8 ng/mL. O índice de variação pico-vale foi moderado, variando de 81 a 108%.

Foram observados perfis de liberação farmacocinética linear após administração subcutânea profunda de Somatuline® Autogel® 60 mg, 90 mg e 120 mg em pacientes acromegálicos.

Em uma análise farmacocinética populacional em 290 pacientes com Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropan­creáticos (TNE-GEP) que receberam Somatuline® Autogel® 120 mg, a liberação inicial rápida foi vista com valores médios de Cmáx de 7,49 ± 7,58 ng / mL alcançado no primeiro dia após uma única injeção. As concentrações no estado estacionário foram alcançadas após 4 a 5 injeções de Somatuline® Autogel® 120 mg a cada 28 dias e foram sustentados até a última avaliação (até 96 semanas após a primeira injeção). No estado estacionário os valores médios de Cmax foi de 13,9 ± 7,44 ng / mL e os níveis séricos médios foram 6,56 ± 1,99 ng / mL. A meia-vida terminal média aparente foi de 49,8 ± 28,0 dias.

Insuficiência renal ou hepática : Pacientes com insuficiência renal grave mostram decréscimo de 50% da depuração sérica total de lanreotida, com consequente aumento da meia-vida e área sobre a curva (AUC). Em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave foi observada redução na depuração de cerca de 30%. O volume de distribuição e o tempo médio de permanência no organismo aumentaram em pacientes com todos os níveis de insuficiência hepática.

Nenhum efeito na depuração da lanreotida foi observado em uma análise farmacocinética populacional dos pacientes com Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropan­creáticos (TNE-GEP), incluindo 165 com insuficiência renal leve a moderada (106 e 59, respectivamente) tratados com Somatuline® Autogel®. Pacientes com Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropan­creáticos (TNE-GEP) com insuficiência renal grave não foram estudados.

Nenhum paciente com Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropan­creáticos (TNE-GEP) com insuficiência hepática (pela avaliação de Child-Pugh) foi avaliado.

Não é necessário alterar a dose inicial em pacientes com insuficiência renal ou hepática, já que é esperado que a concentração sérica de lanreotida nessas populações esteja dentro dos limites de concentração sérica tolerada, com o mesmo perfil de segurança apresentado pelos indivíduos sadios.

Pacientes idosos: P acientes idosos mostram aumento na meia-vida e tempo médio de permanência no organismo, quando comparados com indivíduos jovens e sadios. Porém não é necessário alterar a dose inicial em pacientes idosos, já que é esperado que a concentração sérica de lanreotida nessa população esteja dentro dos limites de concentração sérica tolerada com o mesmo perfil de segurança apresentado pelos indivíduos jovens e sadios.

Numa análise farmacocinética populacional de pacientes com Tumores Neuroendócrinos

Gastroenteropan­creáticos (TNE-GEP), incluindo 122 com idades de 65 a 85 anos, nenhum efeito da idade na depuração e no volume de distribuição de lanreotida foi observado.

4. contraindicações

Somatuline® Autogel® não deve ser prescrito para pacientes com hipersensibilidade à substância ativa, somatostatina ou peptídeos relacionados, assim como com qualquer outro componente da formulação.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos de idade.

5. advertências e precauções

A lanreotida pode reduzir a motilidade da vesícula biliar e levar à formação de cálculo biliar. Sendo assim, os pacientes devem ser monitorados periodicamente. Houve relatos pós-comercialização de cálculos biliares, resultando em complicações, incluindo colecistite, colangite e pancreatite, exigindo colecistectomia em pacientes que usam acetato de lanreotida. Se houver suspeita de complicações da colelitíase, interrompa o uso do medicamento e trate adequadamente.

Estudos farmacológicos em animais e humanos mostraram que a lanreotida, assim como a somatostatina e outros análogos desta, inibe a secreção de insulina e glucagon. Sendo assim, pacientes tratados com lanreotida podem apresentar hipoglicemia ou hiperglicemia. A glicemia deve ser monitorada quando o tratamento com lanreotida é iniciado e no caso de alteração de posologia, qualquer tratamento antidiabético deve ser ajustado conforme a

necessidade.

VPS 3.0 V01C

Ligeiros decréscimos da função tireoidiana foram observados durante o tratamento com lanreotida em pacientes acromegálicos, apesar de casos de hipotireoidismo clínico serem raros. Testes para avaliação da função tireoidiana são recomendados de acordo com o escrutínio médico.

Em pacientes sem problemas cardíacos subjacentes, a lanreotida pode causar diminuição da frequência cardíaca, sem necessariamente ultrapassar o limite de bradicardia. Em pacientes com doenças cardíacas prévias ao tratamento com lanreotida, a bradicardia sinusal pode ocorrer. Recomenda-se cuidado ao iniciar tratamento com lanreotida em pacientes com bradicardia.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas: enquanto o efeito sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas não foi estabelecido para Somatuline® Autogel®, vertigem foi relatada para a apresentação de curta duração do Somatuline. Caso o paciente apresente qualquer suspeita, não é recomendado que dirija ou utilize máquinas.

Fertilidade, Gravidez e lactação:

Dados Não-Clínicos:

Estudos realizados em animais não mostraram evidência de efeitos teratogênicos associados à lanreotida durante a organogênese. Redução da fertilidade foi observada em ratos fêmea devido à inibição da secreção de GH em doses terapêuticas humanas.

Dados Clínicos:

Os dados sobre um número limitado de exposições à lanreotida durante a gravidez não indicam que a lanreotida tenha causado qualquer reação adversa à gravidez ou à saúde do feto ou neonato. Até a presente data, nenhum outro dado epidemiologicamente relevante está disponível.

Como estudos animais não são sempre preditivos da resposta humana, a lanreotida somente deve ser administrada em gestantes se estritamente necessário.

Não se sabe se a lanreotida é excretada no leite humano. Como muitos fármacos são excretados no leite humano, é necessário cuidado caso a lanreotida seja administrada durante a lactação.

Dados Pré-Clínicos de Segurança :

Efeitos em estudos não clínicos foram observados apenas em exposições consideradas suficientemente superiores à exposição humana máxima, indicando pouca relevância para o uso clínico.

Em estudos de bioensaio carcinogênico conduzidos em ratos e camundongos, não foram observadas alterações neoplásicas em doses terapêuticas humanas. Foi observado aumento da incidência de tumores subcutâneos no sítio de aplicação, provavelmente devido à alta frequência de aplicação em animais (diariamente) comparada à aplicação mensal em humanos, e, portanto, não é considerado fato clinicamente relevante.

A lanreotida não mostrou potencial genotóxico em baterias padronizadas de testes realizadas in vitro e in vivo.

6. interações medicamentosas

Os efeitos farmacológicos da lanreotida no sistema gastrointestinal podem causar redução da absorção intestinal de fármacos administrados concomitantemente, incluindo ciclosporina.

A administração concomitante de ciclosporina e lanreotida pode causar decréscimo da biodisponibilidade relativa da ciclosporina, e, portanto, pode ser necessário o ajuste de dose da ciclosporina, a fim de se manter níveis terapêuticos do fármaco.

A interação com fármacos de alta afinidade por proteínas séricas é pouco provável, devido à afinidade moderada da lanreotida por proteínas séricas.

Foram publicados dados limitados indicando que a administração concomitante de análogos de somatostatina e bromocriptina pode causar aumento da disponibilidade de bromocriptina.

A administração concomitante de fármacos indutores de bradicardia (p.ex., bloqueadores beta adrenérgicos) e lanreotida pode causar efeito adicional na ligeira redução da frequência cardíaca associada à lanreotida. Sendo assim, pode ser necessário ajuste de dose de tais fármacos administrados concomitantemente.

Foram publicados dados limitados indicando que análogos de somatostatina podem reduzir a depuração metabólica de substâncias metabolizadas pelas enzimas do complexo Citocromo P450, fato que pode estar relacionado à supressão do hormônio de crescimento. Como este efeito da lanreotida não pode ser excluído, outros fármacos de baixo índice terapêutico metabolizados principalmente pela CYP3A4 (p.ex., quinidina, terfenadina) devem ser utilizados com cuidado.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Cuidados de conservação : Conservar entre 2°C e 8°C (sob refrigeração). Não congelar. Mantenha o medicamento em sua embalagem original, a fim de protegê-lo de luz.

Prazo de validade : 24 meses contados a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido.

Para sua segurança, mantenha o medicamento em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas : Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Somatuline® Autogel® é apresentado como seringa de polipropileno, de 0,5 ml, preenchida, pronta para uso, contendo a solução saturada de liberação prolongada, translúcida e de coloração branca a amarelo pálido. O produto é equipado com um sistema de segurança automático com um êmbolo (borracha de bromobutil) e uma agulha (aço inoxidável, 1,2 mm x 20 mm) coberta por uma tampa de plástico.

Cada seringa preenchida pronta para uso é acondicionada em uma bandeja plástica e embalada com um invólucro laminado, dentro de um cartucho de cartolina.

Uma vez retirado do refrigerador, o produto deixado no seu invólucro laminado selado pode ser devolvido ao refrigerador para continuação de armazenamento e posterior utilização, desde que tenha sido armazenado por um período não superior a 24 horas e abaixo de 40°C.

O medicamento deve ser administrado imediatamente após abertura do invólucro laminado. Não utilizar caso o invólucro laminado esteja deteriorado ou aberto.

A injeção do medicamento deve ser realizada de acordo com as instruções descritas nesta bula.

8. posologia e modo de usar

Somatuline® Autogel® é apresentado em três concentrações / doses: 60 mg, 90 mg e 120 mg. Mantenha o produto em temperatura ambiente por 30 minutos antes da sua administração.

Início do Tratamento :

A dose inicial recomendada é de 60 mg a 120 mg, administrada a cada 28 dias.

A dose inicial recomendada é de 60 mg a 120 mg, administrada a cada 28 dias.

A dose recomendada de Somatuline® Autogel® é de uma injeção de 120 mg administrada a cada 28

dias.

Ajuste do Tratamento :

O tratamento deve ser ajustado de acordo com a resposta individual do paciente. A dose deve ser individualizada de acordo com a resposta clínica, avaliada através do monitoramento dos níveis plasmáticos de GH e IGF-1 e dos sintomas clínicos.

Recomendado:

– Reduzir a dose quando os níveis plasmáticos dos hormônios estão normalizados (GH < 1 ng/mL e IGF-1 normalizado e/ou resolução dos sintomas clínicos).

– Manter a dose quando o nível plasmático de GH estiver entre 2,5 ng/mL e 1 ng/mL.

– Aumentar a dose quando o nível plasmático de GH estiver acima de 2,5 ng/mL.

Pacientes acromegálicos bem controlados com análogos de somatostina podem ser tratados com Somatuline® Autogel® 120 mg a cada 42 ou 56 dias.

No caso de resposta inadequada ou insuficiente, definida pela presença de sint omas clínicos (flush e fezes amolecidas), a dose deve ser ajustada para 120 mg a cada 28 dias.

No caso de resposta adequada, definida pela ausência de sintomas clínicos ( flush e fezes amolecidas), a dose pode ser ajustada.

O tratamento com Somatuline® Autogel® deve ser realizado pelo tempo que for necessário, ou seja, a ser definido pelo médico conforme acompanhamento periódico do paciente, para controle tumoral.

Insuficiência renal/hepática :

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal/hepática, devido à ampla janela terapêutica da lanreotida, conforme descrito no item 3. Características Farmacológicas.

Pacientes idosos :

Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos, devido à ampla janela terapêutica da lanreotida, conforme descrito no item 3. Características Farmacológicas.

Pacientes pediátricos :

A segurança e a eficácia de Somatuline® Autogel® para pacientes pediátricos e adolescentes não foram estabelecidas.

Somatuline® Autogel® deve ser administrado na porção profunda do tecido subcutâneo, na região do quadrante superior externo das nádegas ou na parte externa superior da coxa.

Para minimizar a dor relacionada à aplicação da medicação, recomenda -se que o Somatuline® Autogel® esteja em temperatura ambiente no momento da adminstração, devendo o mesmo ser retirado de refrigeração com no mínimo 30 minutos de antecedência.

A administração deve ser realizada por profissional de saúde. Porém, para pacientes que recebem dose estável de Somatuline® Autogel®, o medicamento pode ser administrado pelo próprio paciente ou pelo responsável pelo paciente, após treinamento adequado com um profissional de saúde. Em caso de auto

aplicação, a injeção deve ser realizada na região superior externa das coxas.

A decisão de administração pelo paciente ou pessoa treinada deve ser tomada por um profissional de saúde habilitado.

Independente da região de injeção, a pele não deve ser dobrada, devendo ser mantida esticada, e a agulha deve ser inserida rapidamente por todo o seu comprimento, perpendicularmente à pele.

O sítio de aplicação deve ser alternado entre os lados direito e esquerdo. Conforme figura abaixo:

Etapa 1 – Inserir:

1. Escolha um local para a injeção:

1a. O quadrante externo superior da nádega (para injeção por profissionais de sa úde

ou outra pessoa treinada) OU

1b. A parte externa superior da coxa (local alternativo eventual ou para a auto aplicação).

Observação: Alterne o local de injeção entre os lados direito e esquerdo a cada aplicação do Somatuline® Autogel®.

2. Limpe o local de injeção.

3. Antes de injetar, retire a seringa da bandeja. Descartar a bandeja.

4. Retire a tampa da agulha e descarte-a.

5. Estique a pele à volta do local de injeção com o polegar e o indicador.

6. Insira rapidamente a agulha em toda a sua extensão de forma perpendicular à pele (90°). Quando a agulha estiver totalmente inserida, pare de esticar a pele com a outra mão. Não aspire a seringa.

7. Injete todo o medicamento devagar. Normalmente são necessários 20 segundos. Injete toda a dose até o êmbolo não avançar mais.

Nota: mantenha a pressão no êmbolo com o polegar para evitar a ativação do sistema automático de segurança.

8. Sem reduzir a pressão sobre o êmbolo, retire a agulha do local de injeção.

9. Agora libere a pressão sobre o êmbolo. A agulha vai automaticamente retrair para dentro da proteção da agulha, onde ficará permanentemente bloqueada. Descarte a seringa usada em um recipiente apropriado. NÃO descarte o dispositivo no lixo comum.

10. Aplique uma ligeira pressão sobre o local de injeção com uma bola de algodão seca ou gaze esterilizada para evitar que sangre. Não esfregue nem massageie o local de injeção após a administração.

9. reações adversas

As reações adversas e os eventos adversos são classificados de acordo com a sua frequência, primeiro os mais frequentes, usando os seguintes parâmetros:

Os eventos adversos relacionados à lanreotida mais comuns são distúrbios do sistema gastrointestinal (os mais

O perfil de eventos adversos é semelhante para todas as indicações.

Exames laboratoriais

hiponatremia.

Distúrbios Cardíacos

Distúrbios do Sistema Nervoso Central

Distúrbios do Trato Gastrointestinal

Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo

Distúrbios Nutricionais e do Metabolismo

Distúrbios Vasculares

Doenças do tecido conjuntivo e músculo-esquelético

Distúrbios Gerais e do Local de Administração

Distúrbios do Sistema Hepatobiliar

Distúrbios Psiquiátricos

Dados de segurança pós-comercialização:

Distúrbios Gerais e do Local de Administração

Distúrbios do Trato Gastrointestinal

Distúrbios do Sistema Hepatobiliar

Distúrbios do Sistema Imune

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

Em caso de superdose, o tratamento sintomático é indicado.

DIZERES LEGAIS

MS – 1.6977.0002

Farmacêutica Responsável:

Dra. Heloisa F. C. Zeringota

CRF – SP n° 10.078

Importado e Registrado por:

Avenida Engenheiro Luiz Carlos Berrini, 1297 cj 62

04571–010 Cidade Monções – São Paulo – SP

CNPJ n° 07.718.721/0001–80

Fabricado por:

Parc d’Activités du Plateau de Signes

Chémin Départemental N° 402

83870 Signes – França

SA©

0800 770 1820

^IPSEN

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

IP5EN

Innovation for patient care

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Holdaway IM, Rajasoorya C. Epidemiology of acromegaly. Pituitary 1999;2:29–4;

2. Melmed S. Acromegaly. N Engl J Med 2006; 355: 2558–73;

3. Melmed S, Jackson I, Kleinberg D, Klibanski A. Current treatment guidelines for acromegaly. J Clin Endocrinol Metab

1998; 83 (8):2646–52;

4. Eastman RC, Gorden P, Glatstein E, Roth J. Radiation therapy of acromegaly. Endocrinol Metab Clin N Amer 1992; 21: 693–712;

5. Bengtsson BA, Edén S, Ernest I, Odén A, Sjogren B. Epidemiology and long-term survival in acromegaly.

Acta Med Scand 1988; 223 (4): 327–335;

6. Rajasoorya C, Holdaway IM, Wrightson P, Scott DJ and Ibbertson HK. Determinants of clinical outcome and survival in

acromegaly. Clin Endocrinology 1994; 41: 95–102;

7. Caron P, Beckers A., Cullen D. et al. Efficacy of the New Long-Acting Formulation of Lanreotide (Lanreotide Autogel) in the Management of Acromegaly. J Clin Endocrinol Metab, January 2002, 87(1):99– 104;

8. Ezzat S, Snyder PJ, Young WF, et al: Octreotide treatment of acromegaly. A randomized, multicenter study.

Ann Intern Med 1992; 117: 711–718;

9. Lancranjan I, Atkinson AB, Group TSL. Results of a European Multicentre study with Sandostatin LAR in acromegalic patients. Pituitary 1999; 1: 105–14;

10. Chanson P, Leselbaum A, Blumberg J, Schaison G. Efficacy and tolerability of the long-acting somatostatin analog lanreotide in acromegaly. A 12-month multicenter study of 58 acromegalic patients. Pituitary 2000; 2 (4): 269–76;

11. Clayton RN: Cardiovascular function in acromegaly. Endocr Rev. 2003; 24: 272–277 12;

12. Colao A, Marzullo P, Spiezia S, et al: Effect of two years of growth hormone and insulin-like growth factor-I suppression on prostate disease in acromegalic patients. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85 (10): 3754–3761;

13. Colao A, Marzullo P, Lombardi G, et al: Effect of a six-month treatment with lanreotide on cardiovascular risk factors and arterial intima-media thickness in patients with acromegaly. J Clin Endocrinol. 2002; 146 (3): 303–309;

14. Koop BL, Harris AG, Ezzat S: Effect of octreotide on glucose tolerance in acromegaly. Eur J Endocrinol.

1994; 130:581–586;

15. Ip MS, Tan KC, Peh WC, et al: Effect of Sandostatin LAR on sleep apnoea in acromegaly: correlation with computerized tomographic cephalometry and hormonal activity. Clin Endocrinol. 2001; 55: 477–48;

16. Bevan JS, Atkin SL, Atkinson AB, et al: Primary medical therapy for acromegaly: an open, prospective, multicenter study of the effects of subcutaneous and intramuscular slow-release octreotide on growth hormone, insulin-like growth factor-I, and tumor size. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87 (10): 4554–4563;

17. Lombardi G, Colao A, Marzullo P, et al: Improvement of left ventricular hypertrophy and arrhythmias after lanreotide-induced GH and IGF-I decrease in acromegaly. A prospective multi-center study. J Endocrinol Invest. 2002; 25: 971976;

18. Lombardi G, et al. Efficacy of the new long-acting formulation of lanreotide (Lanreotide Autogel) in somatostatin analogue-naive patients with Acromegaly. J. Endocrinol 2009; 32: 202–209;

19. Colao A, et al. Significant tumour shrinkage after 12 months of Lanreotide Autogel-120 mg treatment given first-line in acromegaly. Clinical Endocrinology; doi: 10.1111/j.1365–2265.2008.03503;

20. Maiza JC, et al. Long-term (up to 18 years) effects on GH/IGF-1 hypersecretion and tumour size of primary somatostatin analogue (SSTa) therapy in patients with GH-secreting pituitary adenoma responsive to SSTa. Clinical Endocrinology 2007; 67, 282–289;

21. Merza Z. Modern treatment of acromegaly. Postgrad Med J 2003;79:189–194;

22. Freda PU. Somatostatin Analogs in Acromegaly. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2002; 87(7):3013–3018;

23. Chanson P, et al. French consensus on the management of acromegaly. Ann Endocrinol (Paris) (2009) doi:10.1016/j­.ando.2008.12­.011;

24. Melmed S, et al. Guidelines for Acromegaly Management: An Update. J Clin Endocrinol Metab, May 2009, 94(5):0000–

Innovation for patient care

25. Ramage J.K., Davies A.H.G., Ardill J. et al. Guidelines for the management of gastroenteropan­creatic

neuroendocrine (including carcinoid) tumours. Gut 2005; 54; iv1-iv16;

26. Ruszniewski P, Ish-Shalom S, Wymenga M, O’Toole D, Arnold R, Tomassetti P, Bax N, Caplin M, Eriksson B, Glaser B, Ducreux M, Lombard-Bohas C, de Herder WW, Delle Fave G, Reed N, Seitz JF, Van Cutsem E, Grossman A, Rougier P, Schmidt W, Wiedenmann B. Rapid and Sustained Relief from the Symptoms of Carcinoid Syndrome: Results from an Open 6-Month Study of the 28-Day Prolonged-Release Formulation of Lanreotide. Neuroendocrinology 2004;80:244–251.

27. Caplin ME, Pavel M, Cwikta JB. Lanreotide in Metastatic Enteropancreatic Neuroendocrine Tumours. NEJM.

2014. 371: 224–33

28. De Moura, P.; Vidal, F. “Transdução de sinais: uma revisão sobre proteína G”. Scientia Medica 2011, 21, 31

29. Nikou GC, Lygidakis NJ, Toubanakis C, Pavlatos S, Tseleni-Balafouta S, Giannatou E, Mallas E, Safioleas M (2005). „Current diagnosis and treatment of gastrointestinal carcinoids in a series of 101 patients: the significance of serum chromogranin-A, somatostatin receptor scintigraphy and somatostatin analogues“. Hepato-Gastroenterology. 52 (63): 731–41.

30. Strosberg J, Kvols L. “Antiproliferative effect of somatostatin analogs in gastroenteropan­creatic neuroendocrine tumors”. World J Gastroenterol 2010; 16(24): 2963–2970

Seringa 3.0 (ou 4 em 1)

Versão institucional

IP5EN

Somatuline® Autogel®

acetato de lanreotida

BEAUFOUR IPSEN FARMACÊUTICA LTDA.

Solução injetável de liberação prolongada em seringa preenchida, pronta para o uso, contendo 60 mg, 90 mg ou 120 mg de acetato de lanreotida.

BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE

(Versão Instituicional)

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

acetato de lanreotida

RESERVADO PARA USO HOSPITALAR OU EM CLÍNICA MÉDICA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

Solução injetável de liberação prolongada em seringa preenchida, pronta para o uso, contendo 60 mg, 90 mg ou 120 mg de acetato de lanreotida, expresso como lanreotida.

Cada embalagem contém 1 seringa preenchida de 0,5 mL com sistema automático de segurança, incluindo agulha em aço inoxidável, e acondicionada em invólucro laminado.

VIA SUBCUTÂNEA PROFUNDA

USO ADULTO

Cada seringa preenchida de Somatuline® Autogel® 60 mg contém:

acetato de lanreotida, expresso como lanreotida...­.............­.............­.............­... 60 mg* (equivalente a 77,9 mg de

acetato de lanreotida)

Excipientes: água para injetáveis e ácido acético (para ajuste de pH)

Cada seringa preenchida de Somatuline® Autogel® 90 mg contém:

acetato de lanreotida, expresso como lanreotida...­.............­.............­.............­... 90 mg* (equivalente a 113,6 mg

de acetato de lanreotida)

Excipientes: água para injetáveis e ácido acético (para ajuste de pH)

Cada seringa preenchida de Somatuline® Autogel® 120 mg contém:

acetato de lanreotida, expresso como lanreotida...­.............­.............­.............­... 120 mg* (equivalente a 149,4 mg

de acetato de lanreotida)

Excipientes: água para injetáveis e ácido acético (para ajuste de pH)

*Cada seringa preenchida de Somatuline® Autogel® contém solução supersaturada de acetato de lanreotida, que

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE corresponde a 0,246 mg de lanreotida base / mg de solução, garantindo administração de dose de 60 mg, 90 mg e 120 mg de lanreotida, respectivamente.

1. indicações

Somatuline® Autogel® é indicado para o tratamento

de: Acromegalia :

Tumores Neuroendócrinos / Carcinoides:

Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropan­creáticos (TNE-GEP):

2. resultados de eficácia

Acromegalia:

Acromegalia é uma doença crônica rara (incidência anual de 3–4 casos/milhão, com prevalência de 40–90 casos/milhão), causada por secreção excessiva de Hormônio de Crescimento (GH) por tumor principalmente da hipófise [1, 2, 3]. Níveis plasmáticos elevados de GH causam os sintomas e a patologia da doença, seja

diretamente através das ações em tecidos alvo, ou indiretamente através do estímulo à secreção excessiva de Fator de Crescimento similar à Insulina do tipo I (IGF-1), principalmente pelo fígado. O tratamento de escolha é a cirurgia. Porém, a doença permanece ativa em mais de 50% dos pacientes [3], fato determinado pela elevação dos níveis sistêmicos de GH, IGF-1, a persistência de sintomas clínicos [4] e aumento da morbidade e mortalidade [5, 6]. Os análogos da somatostatina reduzem a secreção de GH e IGF-1 em 50 a 70% dos pacientes [7, 8, 9, 10]. Além disso, eles são capazes de aliviar muitos sintomas da doença, melhorar complicações de comorbidades relacionadas [11, 12, 13, 14, 15, 16] e podem reduzir ou estabilizar o tamanho do tumor em um grupo de pacientes [8, 17]. Os principais eventos adversos associados aos análogos de somatostatina são distúrbios gastrointestinais, incluindo cólica abdominal, diarreia e aumento da incidência de cálculos na vesícula biliar. Somatuline® Autogel® (solução supersaturada de acetato de lanreotida) foi desenvolvido para tratamento a longo prazo de pacientes acromegálicos com resposta inadequada à cirurgia e/ou radioterapia, ou para os pacientes para os quais cirurgia e/ou radioterapia não consistem em opção de tratamento.

Estudos clínicos prospectivos recentes confirmaram o valor do tratamento de primeira linha com Somatuline® Autogel® em pacientes acromegálicos [18, 19, 20].

A possibilidade de utilizar análogos de somatostatina para tratamento de pacientes não tratados previamente com cirurgia e/ou radioterapia é adicionalmente suportada pela literatura [21, 22], e por consensos de especialistas [23, 24], que recomendam o uso de análogos de somatostatina como terapia de primeira linha em pacientes acromegálicos selecionados, isto é, sem risco de prejuízo visual pelo tumor (caso de macroadenomas que não afetam o quiasma óptico), pacientes que não são indicados para cirurgia (comorbidades pulmonares ou cardíacas graves, elevado risco cirúrgico ou anestésico), pacientes que recusam cirurgia, pacientes com tumor cujo controle por cirurgia seja improvável (invasão lateral do seio cavernoso), e pacientes que requerem preservação da função hipofisária (especialmente fertilidade).

Tumores Neuroendócrinos / Carcinoides e Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropan­creáticos (TNE-GEP):

Tumores neuroendócrinos são neoplasias raras, de comportamento amplamente variável e que podem apresentar crescimento lento, com incidência anual estimada em 1 –3 casos/100.000 [25]. Tais tumores são originados de células neuroendócrinas, são usualmente localizados no trato gastrointestinal (90%) e pâncreas, mas também podem ser encontrados nos brônquios pulmonares. Estes tumores podem ser endocrinologi­camente inertes ou secretar uma variedade de hormônios que podem resultar em sintomas conhecidos como síndrome carcinoide. A liberação de substâncias vasoativas como serotonina, 5-HT e histamina na corrente sanguínea é considerada a causa de diarreia, flush , broncoconstrição, e eventualmente doença cardíaca valvar, associada à síndrome. Cerca de 80 a 90% destas neoplasias malignas expressam receptores de somatostatina na superfície celular, aos quais a lanreotida se liga com elevada afinidade. A lanreotida inibe as vias intracelulares de transmissão de sinal mediada por receptores de somatostatina, causando a redução dos níveis de hormônio circulantes e da secreção de aminas biogênicas, fatores que podem melhorar os sintomas associados ao tumor e estabilizar o crescimento do tumor [26]. O tratamento com lanreotida reduz os sintomas (flush e diarreia), marcadores bioquímicos (5-HIAA e Cromogranina A), associados aos tumores neuroendócrinos / carcinoides [26].

Adicionalmente ao perfil favorável de lanreotida no controle dos sintomas dos tumores neuroendócrinos / carcinoides, lanreotida demonstrou atividade anti-proliferativa em pacientes com Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropan­creáticos (TNE-GEP) metastáticos, sendo associado com o aumento da sobrevida livre de progressão (SLP), de forma significativa. [27]

As referências bibliográficas estão relacionadas no final dessa bula.

3. características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Hormônios hipofisários, hipotalâmicos e análogos;

Somatostatina e análogos.

Código ATC: H01C B03.

Mecanismo de ação

A lanreotida é um octapeptídeo análogo da somatostatina endógena. Como a somatostatina, a lanreotida inibe diversas funções endócrinas, neuroendócrinas, exócrinas e parácrinas. A lanreotida apresenta elevada afinidade pelos receptores de somatostatina humana (SSTR) 2, e 5, e afinidade reduzida pelos receptores de somatostatina humana (SSTR) 1, 3 e 4. A atividade nos receptores de somatostatina humana 2 e 5 consiste no mecanismo primário de inibição de GH conhecido.

Em adição, a seletividade pela inibição da secreção de GH, comparada à inibição da secreção de insulina, torna a lanreotida adequada para o tratamento da acromegalia. Ao mesmo tempo, sua elevada especificidade e afinidade aos receptores SSTR torna a lanreotida Autogel® valioso recurso terapêutico em doenças neoplásicas que apresentam expressão e são mediadas por tais receptores, tais como os tumores neuroendócrinos / carcinoides.

Através da inibição de síntese de hormônio tireoestimulante (TSH), a lanreotida também normaliza a função tireoidiana em pacientes com adenomas secretores de TSH.

A ação inibitória da lanreotida na secreção exócrina intestinal, hormônios digestivos e mecanismos de proliferação celular é particularmente interessante para a sua aplicação no tratamento de sintomas de tumores neuroendócrinos do trato gastrointestinal, especialmente os carcinoides.

A lanreotida, assim como a somatostatina, apresenta ação antissecretória exócrina geral. Esta ação se deve à inibição da via metabólica intracelular do AMP cíclico mediada pela proteína G [28] através da ação dos receptores celulares para somatostatina. Deste modo inibe a secreção de serotonina em tumores neuroendócrinos funcionantes, e por consequência reduz os níveis urinários do metabólito da serotonina 5-HIAAA (ácido 5-hidroxiindola­cetico) na maioria dos pacientes com GEP-NET, e também reduz os níveis plasmáticos de cromogranina A (um peptídeo precursor de diversos hormonônios e de outras secreções encontradas em tumores neuroendócrinos entre outros [29]). Inibe também a secreção basal de motilina, peptídeo gástrico inibitório e polipeptídeo pancreático, porém não apresenta efeito significativo sob a secreção de secretina no período de jejum ou da gastrina.

A lanreotida inibe o aumento do fluxo sanguíneo na artéria mesentérica e no sistema porta, induzido pela ingestão de alimentos. Também reduz significativamente a secreção jejunal de água, sódio, potássio e cloro, estimulada pela prostaglandina E1. A lanreotida também reduz níveis de prolactina em pacientes acromegálicos tratados a longo prazo.

A lanreotida, assim como a somatostatina, possui uma atividade antitumoral que é mediada através de mecanismos diretos e indiretos. Os mecanismos diretos envolvem a ativação de receptores de somatostatina em células tumorais que modulam as vias de transdução de sinalização intracelulares. Vários estudos “in vitro” utilizando linhas celulares transfectadas com os receptores de somatostatina indicam que todos os subtipos de receptores da somatostatina (sst1–5) podem mediar a inibição da proliferação celular, ao passo que os subtipos de receptores específicos (sst2,3) podem mediar a apoptose. Estas ações parecem ser principalmente reguladas através da via de sinalização da MAP-cinase e através da ativação de fosfatases da fosfotirosina. Os mecanismos antiproliferativos indiretos incluem a inibição de fatores de crescimento mitogênicos, como o fator de crescimento semelhante à insulina (IGF), bem como a inibição da angiogênese do tumor através da interação com os receptores de somatostatina em células endoteliais e em monócitos [30].

Um estudo de fase III, de 96 semanas, duração fixa, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de Somatuline® Autogel® foi realizado em pacientes com tumores neuroendócrinos

gastroenteropan­creáticos para avaliar o efeito anti-proliferativo da lanreotida.

Os pacientes tinham doença irressecável metastática e/ou localmente avançada com tumores bem ou moderadamente diferenciados confirmados histologicamente, localizados primariamente no pâncreas, intestino médio, intestino grosso ou de localização primária desconhecida. Os tumores eram não-funcionantes, e, portanto, os pacientes não tinham sintomas relacionados à secreção de hormônios, exceto por gastrinomas que estivessem adequadamente controlados por meio de inibidores de bomba de prótons por 4 meses ou mais.

A randomização foi estratificada por terapia prévia à entrada e à presença/ausência de progressão na linha de base, tal como avaliado por RECIST 1.0 (Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos), durante uma fase de triagem de 3–6 meses.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP), medido como o tempo para a progressão da doença por RECIST 1.0 ou morte dentro de 96 semanas após a administração do primeiro tratamento. A análise de SLP utilizou avaliação radiológica independente, centralmente revisada, da progressão. Os desfechos secundários incluíram a segurança, a sobrevida global, a porcentagem de pacientes vivos e progressão livre nas semanas 48–96 e o efeito sobre os marcadores tumorais.

Os pacientes foram randomizados na proporção 1:1 para receber Somatuline® Autogel® 120mg (n = 101) ou placebo (n = 103), a cada 28 dias.

Os grupos de pacientes foram semelhantes com relação aos dados demográficos de sexo e idade (mediana de idade de 62,7 anos, 52,5% do sexo masculino). Além disso, 96% dos pacientes eram brancos, 69% dos pacientes tiveram um tumor de Grau 1 e 30% tinham Grau 2; 50,5% dos pacientes tinham Ki 67 < 2% e 29% tiveram um Ki67 entre 2 e 10% (as informações sobre Ki67 não estavam disponíveis em 20% dos pacientes); 52,5% dos pacientes tinham uma carga de tumor hepático < 10%, 14,5% tinham uma carga de tumor hepático> 10 e < 25% e 33% tinham uma carga de tumor hepático> 25%.

O tratamento cruzado de placebo para Somatuline® Autogel®, na fase aberta de extensão do estudo, ocorreu em 45,6% (47/103) dos pacientes.

O tratamento mensal com Somatuline® Autogel® demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa na SLP, resultando em uma redução de 53% de progressão ou óbito, quando comparado com o grupo placebo (p = 0,0002). A mediana da SLP para os pacientes tratados com Somatuline® Autogel® superou 96 semanas, enquanto a mediana da SLP do grupo placebo foi de 72 semanas, como demonstrado na Tabela 1 e Figura 1.

Tabela 1. Resultados de eficácia no estudo de fase III

Figura 1. Curva Kaplan-Meier de Progressão da sobrevida

Com base nas curvas de Kaplan-Meier (KM) estima-se que à epoca da última avaliação realizada, 78% dos indivíduos tratados com placebo apresentaram progressão da doença ou tinham evoluido para óbito em comparação com 38% dos indivíduos tratados com Somatuline® Autogel®.

O efeito benéfico de lanreotida na redução do risco de progressão ou óbito foi consistente, independentemente da localização do tumor primário, da carga tumoral hepática, da quimioterapia prévia, do valor basal do Ki67, do grau do tumor ou de outras características pré-determinadas, como mostrado na Figura 2.

Figura 2. Resultado da Análise de Riscos Proporcionais das Covariáveis na SLP no modelo de Cox

Observação: Todas as razões de risco são riscos relativos para Somatuline® Autogel®versus placebo. Os resultados para covariáveis são obtidos de modelos separados de Cox nos períodos de tratamento, progressão basal, terapia anterior à entrada no estudo e o tempo desde o diagnóstico.

Propriedades Farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos intrínsecos da lanreotida, após administração intravenosa em voluntários sadios, indicam limitada distribuição intravascular, com volume de distribuição no estado estacionário de 16,1 L. A depuração total determinada foi de 23,7 L/h, a meia-vida terminal de 1,14 horas e o tempo médio de permanência no organismo de 0,68 horas.

Em estudos para avaliação da excreção, menos de 5% da lanreotida administrada foi excretada na urina, e menos de 0,5% foi recuperada inalterada nas fezes, indicando alguma excreção biliar.

Após administração subcutânea profunda de Somatuline® Autogel® 60 mg, 90 mg e 120 mg em voluntários

saudáveis, as concentrações de lanreotida atingiram concentrações séricas máximas médias de 4,25 / 8,39 / 6,79 ng/mL, respectivamente. Tais valores de Cmáx foram atingidos durante o primeiro dia após a administração, em 8 / 12 / 7 horas (valores médios). A partir do pico de concentrações séricas máximas, as concentrações séricas de lanreotida diminuíram de acordo com cinética de primeira ordem, com meia-vida de eliminação terminal de 23,3 / 27,4 / 30,1 dias, respectivamente. Quatro semanas após a administração de lanreotida, os níveis séricos médios eram 0,9 / 1,11 / 1,69 ng/mL, respectivamente. A biodisponibi­lidade absoluta determinada foi 73,4 / 69,0 / 78,4%.

Após a administração subcutânea profunda de Somatuline® Autogel® 60 mg, 90 mg e 120 mg em pacientes acromegálicos, as concentrações de lanreotida atingiram concentrações séricas máximas médias de 1,6 / 3,5 / 3,1 ng/mL, respectivamente. Tais valores de Cmáx foram atingidos durante o primeiro dia após a administração, em 6 / 6 / 24 horas. A partir do pico de concentrações séricas máximas, as concentrações séricas de lanreotida diminuíram de acordo com cinética de primeira ordem, e quatro semanas após administração de lanreotida, os níveis séricos médios eram 0,7 / 1,0 / 1,4 ng/mL, respectivamente.

As concentrações séricas de estado estacionário foram alcançadas, em média, após 4 injeções, administradas a cada 4 semanas. Após administrações repetidas da mesma posologia a cada 4 semanas, os valores médios de Cmáx no estado estacionário determinados foram 3,8 / 5,7 / 7,7 ng/mL, para lanreotida Autogel® 60 mg, 90 mg e 120 mg, respectivamente, sendo as médias de valores de Cmín obtidos de 1,8 / 2,5 / 3,8 ng/mL. O índice de variação pico-vale foi moderado, variando de 81 a 108%.

Foram observados perfis de liberação farmacocinética linear após administração subcutânea profunda de Somatuline® Autogel® 60 mg, 90 mg e 120 mg em pacientes acromegálicos.

Em uma análise farmacocinética populacional em 290 pacientes com Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropan­creáticos (TNE-GEP) que receberam Somatuline® Autogel® 120 mg, a liberação inicial rápida foi vista com valores médios de Cmáx de 7,49 ± 7,58 ng / mL alcançado no primeiro dia após uma única injeção. As concentrações no estado estacionário foram alcançadas após 4 a 5 injeções de Somatuline® Autogel® 120 mg a cada 28 dias e foram sustentados até a última avaliação (até 96 semanas após a primeira injeção). No estado estacionário os valores médios de Cmax foi de 13,9 ± 7,44 ng / mL e os níveis séricos médios foram 6,56 ± 1,99 ng / mL. A meia-vida terminal média aparente foi de 49,8 ± 28,0 dias.

Insuficiência renal ou hepática : Pacientes com insuficiência renal grave mostram decréscimo de 50% da depuração sérica total de lanreotida, com consequente aumento da meia-vida e área sobre a curva (AUC). Em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave foi observada redução na depuração de cerca de 30%. O volume de distribuição e o tempo médio de permanência no organismo aumentaram em pacientes com todos os níveis de insuficiência hepática.

Nenhum efeito na depuração da lanreotida foi observado em uma análise farmacocinética populacional dos pacientes com Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropan­creáticos (TNE-GEP), incluindo 165 com insuficiência renal leve a moderada (106 e 59, respectivamente) tratados com Somatuline® Autogel®. Pacientes com Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropan­creáticos (TNE-GEP) com insuficiência renal grave não foram estudados.

Nenhum paciente com Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropan­creáticos (TNE-GEP) com insuficiência hepática (pela avaliação de Child-Pugh) foi avaliado.

Não é necessário alterar a dose inicial em pacientes com insuficiência renal ou hepática, já que é esperado que a concentração sérica de lanreotida nessas populações esteja dentro dos limites de concentração sérica tolerada, com o mesmo perfil de segurança apresentado pelos indivíduos sadios.

Pacientes idosos: P acientes idosos mostram aumento na meia-vida e tempo médio de permanência no organismo, quando comparados com indivíduos jovens e sadios. Porém não é necessário alterar a dose inicial em pacientes idosos, já que é esperado que a concentração sérica de lanreotida nessa população esteja dentro dos limites de concentração sérica tolerada com o mesmo perfil de segurança apresentado pelos indivíduos jovens e sadios.

Numa análise farmacocinética populacional de pacientes com Tumores Neuroendócrinos

Gastroenteropan­creáticos (TNE-GEP), incluindo 122 com idades de 65 a 85 anos, nenhum efeito da idade na depuração e no volume de distribuição de lanreotida foi observado.

4. contraindicações

Somatuline® Autogel® não deve ser prescrito para pacientes com hipersensibilidade à substância ativa, somatostatina ou peptídeos relacionados, assim como com qualquer outro componente da formulação.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos de idade.

5. advertências e precauções

A lanreotida pode reduzir a motilidade da vesícula biliar e levar à formação de cálculo biliar. Sendo assim, os pacientes devem ser monitorados periodicamente. Houve relatos pós-comercialização de cálculos biliares, resultando em complicações, incluindo colecistite, colangite e pancreatite, exigindo colecistectomia em pacientes que usam acetato de lanreotida. Se houver suspeita de complicações da colelitíase, interrompa o uso do medicamento e trate adequadamente.

Estudos farmacológicos em animais e humanos mostraram que a lanreotida, assim como a somatostatina e outros análogos desta, inibe a secreção de insulina e glucagon. Sendo assim, pacientes tratados com lanreotida podem apresentar hipoglicemia ou hiperglicemia. A glicemia deve ser monitorada quando o tratamento com lanreotida é iniciado e no caso de alteração de posologia, qualquer tratamento antidiabético deve ser ajustado conforme a necessidade.

Ligeiros decréscimos da função tireoidiana foram observados durante o tratamento com lanreotida em pacientes acromegálicos, apesar de casos de hipotireoidismo clínico serem raros. Testes para avaliação da função tireoidiana são recomendados de acordo com o escrutínio médico.

Em pacientes sem problemas cardíacos subjacentes, a lanreotida pode causar diminuição da frequência cardíaca, sem necessariamente ultrapassar o limite de bradicardia. Em pacientes com doenças cardíacas prévias ao tratamento com lanreotida, a bradicardia sinusal pode ocorrer. Recomenda-se cuidado ao iniciar tratamento com lanreotida em pacientes com bradicardia.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas: enquanto o efeito sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas não foi estabelecido para Somatuline® Autogel®, vertigem foi relatada para a apresentação de curta duração do Somatuline. Caso o paciente apresente qualquer suspeita, não é recomendado que dirija ou utilize máquinas.

Fertilidade, Gravidez e lactação:

Dados Não-Clínicos:

Estudos realizados em animais não mostraram evidência de efeitos teratogênicos associados à lanreotida durante a organogênese. Redução da fertilidade foi observada em ratos fêmea devido à inibição da secreção de GH em doses terapêuticas humanas.

Dados Clínicos:

Os dados sobre um número limitado de exposições à lanreotida durante a gravidez não indicam que a lanreotida tenha causado qualquer reação adversa à gravidez ou à saúde do feto ou neonato. Até a presente data, nenhum outro dado epidemiologicamente relevante está disponível.

Como estudos animais não são sempre preditivos da resposta humana, a lanreotida somente deve ser administrada em gestantes se estritamente necessário.

Não se sabe se a lanreotida é excretada no leite humano. Como muitos fármacos são excretados no leite humano, é necessário cuidado caso a lanreotida seja administrada durante a lactação.

Dados Pré-Clínicos de Segurança :

Efeitos em estudos não clínicos foram observados apenas em exposições consideradas suficientemente superiores à exposição humana máxima, indicando pouca relevância para o uso clínico.

Em estudos de bioensaio carcinogênico conduzidos em ratos e camundongos, não foram observadas alterações neoplásicas em doses terapêuticas humanas. Foi observado aumento da incidência de tumores subcutâneos no sítio de aplicação, provavelmente devido à alta frequência de aplicação em animais (diariamente) comparada à aplicação mensal em humanos, e, portanto, não é considerado fato clinicamente relevante.

A lanreotida não mostrou potencial genotóxico em baterias padronizadas de testes realizadas in vitro e in vivo.

6. interações medicamentosas

Os efeitos farmacológicos da lanreotida no sistema gastrointestinal podem causar redução da absorção intestinal de fármacos administrados concomitantemente, incluindo ciclosporina.

A administração concomitante de ciclosporina e lanreotida pode causar decréscimo da biodisponibilidade relativa da ciclosporina, e, portanto, pode ser necessário o ajuste de dose da ciclosporina, a fim de se manter níveis terapêuticos do fármaco.

A interação com fármacos de alta afinidade por proteínas séricas é pouco provável, devido à afinidade moderada da lanreotida por proteínas séricas.

Foram publicados dados limitados indicando que a administração concomitante de análogos de somatostatina e bromocriptina pode causar aumento da disponibilidade de bromocriptina.

A administração concomitante de fármacos indutores de bradicardia (p.ex., bloqueadores beta adrenérgicos) e lanreotida pode causar efeito adicional na ligeira redução da frequência cardíaca associada à lanreotida. Sendo assim, pode ser necessário ajuste de dose de tais fármacos administrados concomitantemente.

Foram publicados dados limitados indicando que análogos de somatostatina podem reduzir a depuração metabólica de substâncias metabolizadas pelas enzimas do complexo Citocromo P450, fato que pode estar relacionado à supressão do hormônio de crescimento. Como este efeito da lanreotida não pode ser excluído, outros fármacos de baixo índice terapêutico metabolizados principalmente pela CYP3A4 (p.ex., quinidina, terfenadina) devem ser utilizados com cuidado.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Cuidados de conservação : Conservar entre 2°C e 8°C (sob refrigeração). Não congelar. Mantenha o medicamento em sua embalagem original, a fim de protegê-lo de luz.

Prazo de validade : 24 meses contados a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido.

Para sua segurança, mantenha o medicamento em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas : Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Somatuline® Autogel® é apresentado como seringa de polipropileno, de 0,5 ml, preenchida, pronta para uso, contendo a solução saturada de liberação prolongada, translúcida e de coloração branca a amarelo pálido. O produto é equipado com um sistema de segurança automático com um êmbolo (borracha de bromobutil) e uma agulha (aço inoxidável, 1,2 mm x 20 mm) coberta por uma tampa de plástico.

Cada seringa preenchida pronta para uso é acondicionada em uma bandeja plástica e embalada com um invólucro laminado, dentro de um cartucho de cartolina.

Uma vez retirado do refrigerador, o produto deixado no seu invólucro laminado selado pode ser devolvido ao refrigerador para continuação de armazenamento e posterior utilização, desde que tenha sido armazenado por um período não superior a 24 horas e abaixo de 40°C.

O medicamento deve ser administrado imediatamente após abertura do invólucro laminado. Não utilizar caso o invólucro laminado esteja deteriorado ou aberto.

A injeção do medicamento deve ser realizada de acordo com as instruções descritas nesta bula.

8. posologia e modo de usar

Somatuline® Autogel® é apresentado em três concentrações / doses: 60 mg, 90 mg e 120 mg. Mantenha o produto em temperatura ambiente por 30 minutos antes da sua administração.

Início do Tratamento :

A dose inicial recomendada é de 60 mg a 120 mg, administrada a cada 28 dias.

A dose inicial recomendada é de 60 mg a 120 mg, administrada a cada 28 dias.

A dose recomendada de Somatuline® Autogel® é de uma injeção de 120 mg administrada a cada 28 dias.

Ajuste do Tratamento :

O tratamento deve ser ajustado de acordo com a resposta individual do paciente. A dose deve ser individualizada de acordo com a resposta clínica, avaliada através do monitoramento dos níveis plasmáticos de GH e IGF-1 e dos sintomas clínicos.

Recomendado:

– Reduzir a dose quando os níveis plasmáticos dos hormônios estão normalizados (GH < 1 ng/mL e IGF-1 normalizado e/ou resolução dos sintomas clínicos).

– Manter a dose quando o nível plasmático de GH estiver entre 2,5 ng/mL e 1 ng/mL.

– Aumentar a dose quando o nível plasmático de GH estiver acima de 2,5 ng/mL.

Pacientes acromegálicos bem controlados com análogos de somatostina podem ser tratados com Somatuline® Autogel® 120 mg a cada 42 ou 56 dias.

No caso de resposta inadequada ou insuficiente, definida pela presença de sint omas clínicos (flush e fezes amolecidas), a dose deve ser ajustada para 120 mg a cada 28 dias.

No caso de resposta adequada, definida pela ausência de sintomas clínicos ( flush e fezes amolecidas), a dose pode ser ajustada.

O tratamento com Somatuline® Autogel® deve ser realizado pelo tempo que for necessário, ou seja, a ser definido pelo médico conforme acompanhamento periódico do paciente, para controle tumoral.

Insuficiência renal/hepática :

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal/hepática, devido à ampla janela terapêutica da lanreotida, conforme descrito no item 3. Características Farmacológicas.

Pacientes idosos :

Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos, devido à ampla janela terapêutica da lanreotida, conforme descrito no item 3. Características Farmacológicas.

Pacientes pediátricos :

A segurança e a eficácia de Somatuline® Autogel® para pacientes pediátricos e adolescentes não foram estabelecidas.

Somatuline® Autogel® deve ser administrado na porção profunda do tecido subcutâneo, na região do quadrante superior externo das nádegas ou na parte externa superior da coxa.

Para minimizar a dor relacionada à aplicação da medicação, recomenda -se que o Somatuline® Autogel® esteja em temperatura ambiente no momento da adminstração, devendo o mesmo ser retirado de refrigeração com no mínimo 30 minutos de antecedência.

A administração deve ser realizada por profissional de saúde. Porém, para pacientes que recebem dose estável de Somatuline® Autogel®, o medicamento pode ser administrado pelo próprio paciente ou pelo

responsável pelo paciente, após treinamento adequado com um profissional de saúde. Em caso de auto aplicação, a injeção deve ser realizada na região superior externa das coxas.

A decisão de administração pelo paciente ou pessoa treinada deve ser tomada por um profissional de saúde habilitado.

Independente da região de injeção, a pele não deve ser dobrada, devendo ser mantida esticada, e a agulha deve ser inserida rapidamente por todo o seu comprimento, perpendicularmente à pele.

O sítio de aplicação deve ser alternado entre os lados direito e esquerdo. Conforme figura abaixo:

Etapa 1 – Inserir:

1. Escolha um local para a injeção:

1a. O quadrante externo superior da nádega (para injeção por profissionais de sa úde ou outra pessoa treinada) OU

1b. A parte externa superior da coxa (local alternativo eventual ou para a auto aplicação).

Observação: Alterne o local de injeção entre os lados direito e esquerdo a cada aplicação do Somatuline® Autogel®.

2. Limpe o local de injeção.

3. Antes de injetar, retire a seringa da bandeja. Descartar a bandeja.

4. Retire a tampa da agulha e descarte-a.

5. Estique a pele à volta do local de injeção com o polegar e o indicador.

6. Insira rapidamente a agulha em toda a sua extensão de forma perpendicular à pele (90°). Quando a agulha estiver totalmente inserida, pare de esticar a pele com a outra mão. Não aspire a seringa.

7. Injete todo o medicamento devagar. Normalmente são necessários 20 segundos. Injete toda a dose até o êmbolo não avançar mais.

Nota: mantenha a pressão no êmbolo com o polegar para evitar a ativação do sistema automático de segurança.

8. Sem reduzir a pressão sobre o êmbolo, retire a agulha do local de injeção.

9. Agora libere a pressão sobre o êmbolo. A agulha vai automaticamente retrair para dentro da proteção da agulha, onde ficará permanentemente bloqueada. Descarte a seringa usada em um recipiente apropriado. NÃO descarte o dispositivo no lixo comum.

10. Aplique uma ligeira pressão sobre o local de injeção com uma bola de algodão seca ou gaze esterilizada para evitar que sangre. Não esfregue nem massageie o local de injeção após a administração.

9. reações adversas

As reações adversas e os eventos adversos são classificados de acordo com a sua frequência, primeiro os mais frequentes, usando os seguintes parâmetros:

Os eventos adversos relacionados à lanreotida mais comuns são distúrbios do sistema gastrointestinal (os mais comumente descritos são diarreia e dor abdominal, geralmente leve a moderada e transitória), colelitíase (frequentemente assintomática) e reações no sítio de injeção (dor, nódulos e endurecimento).

O perfil de eventos adversos é semelhante para todas as indicações.

Exames laboratoriais

hiponatremia.

Distúrbios Cardíacos

Distúrbios do Sistema Nervoso Central

Distúrbios do Trato Gastrointestinal

Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo

Distúrbios Nutricionais e do Metabolismo

Distúrbios Vasculares

Doenças do tecido conjuntivo e músculo-esquelético

Distúrbios Gerais e do Local de Administração

Distúrbios do Sistema Hepatobiliar

Distúrbios Psiquiátricos

Dados de segurança pós-comercialização:

Distúrbios Gerais e do Local de Administração

Distúrbios do Trato Gastrointestinal

Distúrbios do Sistema Hepatobiliar

Distúrbios do Sistema Imune

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

Em caso de superdose, o tratamento sintomático é indicado.

DIZERES LEGAIS

MS – 1.6977.0002

Farmacêutica Responsável:

Dra. Heloisa F. C. Zeringota

CRF – SP n° 10.078

Importado e Registrado por:

Avenida Engenheiro Luiz Carlos Berrini, 1297 cj 62

04571–010 Cidade Monções – São Paulo – SP

CNPJ n° 07.718.721/0001–80

Fabricado por:

Parc d’Activités du Plateau de Signes

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SA©

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^IPSEN

USO SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

VENDA PROIBIDA AO COMÉRCIO

VPS 3.0 V01MS

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Innovation for patient care

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Holdaway IM, Rajasoorya C. Epidemiology of acromegaly. Pituitary 1999;2:29–4;

2. Melmed S. Acromegaly. N Engl J Med 2006; 355: 2558–73;

3. Melmed S, Jackson I, Kleinberg D, Klibanski A. Current treatment guidelines for acromegaly. J Clin Endocrinol Metab

1998; 83 (8):2646–52;

4. Eastman RC, Gorden P, Glatstein E, Roth J. Radiation therapy of acromegaly. Endocrinol Metab Clin N Amer 1992; 21: 693–712;

5. Bengtsson BA, Edén S, Ernest I, Odén A, Sjogren B. Epidemiology and long-term survival in acromegaly.

Acta Med Scand 1988; 223 (4): 327–335;

6. Rajasoorya C, Holdaway IM, Wrightson P, Scott DJ and Ibbertson HK. Determinants of clinical outcome and survival in

acromegaly. Clin Endocrinology 1994; 41: 95–102;

7. Caron P, Beckers A., Cullen D. et al. Efficacy of the New Long-Acting Formulation of Lanreotide (Lanreotide Autogel) in the Management of Acromegaly. J Clin Endocrinol Metab, January 2002, 87(1):99– 104;

8. Ezzat S, Snyder PJ, Young WF, et al: Octreotide treatment of acromegaly. A randomized, multicenter study.

Ann Intern Med 1992; 117: 711–718;

9. Lancranjan I, Atkinson AB, Group TSL. Results of a European Multicentre study with Sandostatin LAR in acromegalic patients. Pituitary 1999; 1: 105–14;

10. Chanson P, Leselbaum A, Blumberg J, Schaison G. Efficacy and tolerability of the long-acting somatostatin analog lanreotide in acromegaly. A 12-month multicenter study of 58 acromegalic patients. Pituitary 2000; 2 (4): 269–76;

11. Clayton RN: Cardiovascular function in acromegaly. Endocr Rev. 2003; 24: 272–277 12;

12. Colao A, Marzullo P, Spiezia S, et al: Effect of two years of growth hormone and insulin-like growth factor-I suppression on prostate disease in acromegalic patients. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85 (10): 3754–3761;

13. Colao A, Marzullo P, Lombardi G, et al: Effect of a six-month treatment with lanreotide on cardiovascular risk factors and arterial intima-media thickness in patients with acromegaly. J Clin Endocrinol. 2002; 146 (3): 303–309;

14. Koop BL, Harris AG, Ezzat S: Effect of octreotide on glucose tolerance in acromegaly. Eur J Endocrinol.

1994; 130:581–586;

15. Ip MS, Tan KC, Peh WC, et al: Effect of Sandostatin LAR on sleep apnoea in acromegaly: correlation with computerized tomographic cephalometry and hormonal activity. Clin Endocrinol. 2001; 55: 477–48;

16. Bevan JS, Atkin SL, Atkinson AB, et al: Primary medical therapy for acromegaly: an open, prospective, multicenter study of the effects of subcutaneous and intramuscular slow-release octreotide on growth hormone, insulin-like growth factor-I, and tumor size. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87 (10): 4554–4563;

17. Lombardi G, Colao A, Marzullo P, et al: Improvement of left ventricular hypertrophy and arrhythmias after lanreotide-induced GH and IGF-I decrease in acromegaly. A prospective multi-center study. J Endocrinol Invest. 2002; 25: 971976;

18. Lombardi G, et al. Efficacy of the new long-acting formulation of lanreotide (Lanreotide Autogel) in somatostatin analogue-naive patients with Acromegaly. J. Endocrinol 2009; 32: 202–209;

19. Colao A, et al. Significant tumour shrinkage after 12 months of Lanreotide Autogel-120 mg treatment given first-line in acromegaly. Clinical Endocrinology; doi: 10.1111/j.1365–2265.2008.03503;

20. Maiza JC, et al. Long-term (up to 18 years) effects on GH/IGF-1 hypersecretion and tumour size of primary somatostatin analogue (SSTa) therapy in patients with GH-secreting pituitary adenoma responsive to SSTa. Clinical Endocrinology 2007; 67, 282–289;

21. Merza Z. Modern treatment of acromegaly. Postgrad Med J 2003;79:189–194;

22. Freda PU. Somatostatin Analogs in Acromegaly. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2002; 87(7):3013–3018;

23. Chanson P, et al. French consensus on the management of acromegaly. Ann Endocrinol (Paris) (2009) doi:10.1016/j­.ando.2008.12­.011;

24. Melmed S, et al. Guidelines for Acromegaly Management: An Update. J Clin Endocrinol Metab, May 2009, 94(5):0000–

Innovation for patient care

25. Ramage J.K., Davies A.H.G., Ardill J. et al. Guidelines for the management of gastroenteropan­creatic

neuroendocrine (including carcinoid) tumours. Gut 2005; 54; iv1-iv16;

26. Ruszniewski P, Ish-Shalom S, Wymenga M, O’Toole D, Arnold R, Tomassetti P, Bax N, Caplin M, Eriksson B, Glaser B, Ducreux M, Lombard-Bohas C, de Herder WW, Delle Fave G, Reed N, Seitz JF, Van Cutsem E, Grossman A, Rougier P, Schmidt W, Wiedenmann B. Rapid and Sustained Relief from the Symptoms of Carcinoid Syndrome: Results from an Open 6-Month Study of the 28-Day Prolonged-Release Formulation of Lanreotide. Neuroendocrinology 2004;80:244–251.

27. Caplin ME, Pavel M, Cwikta JB. Lanreotide in Metastatic Enteropancreatic Neuroendocrine Tumours. NEJM.

2014. 371: 224–33

28. De Moura, P.; Vidal, F. “Transdução de sinais: uma revisão sobre proteína G”. Scientia Medica 2011, 21, 31

29. Nikou GC, Lygidakis NJ, Toubanakis C, Pavlatos S, Tseleni-Balafouta S, Giannatou E, Mallas E, Safioleas M (2005). „Current diagnosis and treatment of gastrointestinal carcinoids in a series of 101 patients: the significance of serum chromogranin-A, somatostatin receptor scintigraphy and somatostatin analogues“. Hepato-Gastroenterology. 52 (63): 731–41.

30. Strosberg J, Kvols L. “Antiproliferative effect of somatostatin analogs in gastroenteropan­creatic neuroendocrine tumors”. World J Gastroenterol 2010; 16(24): 2963–2970

Histórico de Alteração da Bula – Somatuline ® Autogel ®

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