NOXX BLAU FARMACÊUTICA S.A. - bula para paciente, efeitos colaterais, dosagem

1. para que este medicamento é indicado?

Este medicamento é destinado para:

• – tratamento da trom bose venosa profunda (formação ou presença de um coágulo sanguíneo dentro de um vaso) com ou sem embolia pu lmonar (presença de um coágulo em uma artéria do pulmão);

• – tratamento da angina instável (d or no peito) e infarto do m iocárdio sem elevação do segmento ST, administrado concomitantemente ao ácido ace tilsalicílico;

• – tratamento de infarto agudo do miocárdio (morte (necrose) de parte do músculo cardíaco por falta de aporte adequado de nutrientes e oxigênio) com elevação do segmento ST, incluindo pacientes a serem tratados clinicamente ou com subsequente intervenção coronariana p ercutânea (cateterismo cardíaco);

• – profilaxia do tromboembolismo venoso (prevenção da obstrução de um vaso sanguíneo por um coá gulo de sangue na corrente sanguín ea), em particular aqueles associados à cirurgia ortopédica ou à cirurgia geral;

• – profilaxia do tromboembolis­mo venoso em p acientes acamados devido a doenças agudas incluindo insuficiência cardíaca (condição em que o co ração é incapaz de bombear sangue suficiente para satisfazer as n ecessidades do corpo ), falência respiratória, infecções severas e doenças reumáticas (doenças inflam atórias e degenerativas que afetam as articulações);

– preve nção da formação de trombo na circulação extracorpórea durante a hemodiálise (método artificial para filtrar o sangue).

2. como este medicamento funciona?

NOXX® (enoxaparina sódica) diminui o risco de desenvolvimento de uma trombose venosa p rofunda e sua consequência mais grave, a embolia pulmonar. NOXX® (enoxaparina sódica) previne e trata estas duas patologia s, evitando sua progressão ou recorrência, além de tr atar a angina instável e o in farto do miocárdio. NOXX® (enoxaparina sódica) também evita a coagulação do sangue n o circuito de hemodiálise. A duração do tratamento com NOXX® (enoxaparina sódica) po de variar de um indivíduo para o outro.

A máxima atividade anti-Xa (antitrombótica) média no sangue é observada 3 a 5 horas após a administração subcutâne a.

NOXX ® (enoxaparina sódica) é um medicamento biológico desenvolvido pela via de comparabilidade (biossimilar). O programa de desenvolvimento do produto foi projetado para demonstrar a comparabilidade entre NOXX ® e o medicame nto comparador Clexane®, com base em estudos comparativos das propriedades farmacocinéticas /farmacod inâmicas.

3. quando não devo usar este medicamento?

NOXX® (enoxaparina sódica) não deve ser utilizado nos seguintes casos:

– hipersensibilidade (alergia) à enoxaparina sód ica, à heparin a e seus derivados, inclusive outras heparinas de baixo

peso molecular;

• – história de trombo citopenia ind uzida por heparina mediada por imunidade (HIT) nos últimos 100 dias ou na

presença de anticorpos circulantes;

– hemorragias ativas de grande porte e condições com alto risco de desenvolvimento de hemorragi a incontrolável,

incluindo acidente vascular cerebral hemorrágico (derrame c erebral) recente.

4. o que devo saber antes de usar este medicamento?

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

NOXX® (enoxaparina sódica) não deve ser administrado por via intramuscular.

Hemorragia (sangramento)

Assim como com outros anticoagulantes, pode ocorrer sangramento em qualquer local (vide item “8. Quais os males que este medicamento pod e me causar?”). Se ocorrer sangramento, a origem da hemorragia deve ser investigada e o tratamento a­propriado d eve ser instituído.

NOXX® (enoxaparina sódica), assim como qualquer outra terapia anticoagulante, deve ser utilizado com cautela em condições com alto risco de hemorragia, tais como:

• – altera ções na hemostasia (alteração nos mecanismos que con trolam a formação e a dissolução de coá gulos);

• – histórico de úlcera péptica (úlcera no estômago);

• – derrame cerebral recente;

• – hipertensão arterial (pressão alta) severa não controlada;

• – retinopatia diabética (lesão na retina causada pelas complicações do diabetes mellitus);

• – neuro cirurgia ou cirurgia oftálmica (no olho) r ecente;

• – uso c oncomitante de medicamen tos que afetem a hemostasia (vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento? – Interações Medicamentosas”).

Monitoramento da contagem de plaquetas (elemento do sangue que participa da coagulação sanguínea)

O risco de trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas) induzida por heparina também existe com heparinas de baixo peso molecular. Pode ocorrer trombocitopenia geralmente entre o 5° e 21° dia após o início do tratamento com NOXX® (enoxaparina sódica). Portanto, recom enda-se a realização de contagem plaquetária antes do início e regularmente durante o tratamento com NOXX® (enoxaparina sódica). Na prática, em caso de confirmação de diminuiçã o significativa da contagem plaquetária (30 a 50% do valor inicial) , o tratamento com NOXX® (enoxaparina sódica) deve ser imediatamente interrompido e substituído por outra terapia.

Advertências Gerais

As diferentes classes de heparinas de baixo peso molecular (HBPM), por exemplo, enoxaparina, dalteparina, bemiparina e nadroparina não devem ser intercambiáveis (unidade por unidade), pois existem diferenças entre elas quanto ao processo de fabricação, peso molecu lar, atividade anti-Xa específica, unidade e dosagem. Isto ocasiona diferenças em suas atividades farmacocinéticas e biológicas associadas (por exemplo, a atividade antitrombina e a interação plaquetária). Portanto, é necessário obedecer às ins truções de uso de cada medicamento.

Anestesia espinhal/peridural

Foram relatados casos de hematoma intraespinhal (acúmulo de sangue dentro da coluna espinha l) com o uso concomitante de NOXX® (enoxaparina sódica) e anestesia espinhal/peridural, resultando em paralisia prolongada ou permanente. Estes eventos são raros com a administração de doses iguais ou inferiores a 40 mg/dia de NOXX® (enoxaparina sódica). O risco destes eventos pode ser aumentado com a administração de doses maiores de NOXX® (enoxaparina sódica), uso de catet er epidural no pós-operat ório ou em caso de administração concomitante de medicame ntos que alte ram a hemostasia, tais como anti-inflamatórios não esteroidais (vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento? – Interações Medicamen tosas”). O risco parece também ser aumentado por traumatismo ou punções espinhais (na espinha) repetidas ou e m pacientes com histórico de cirurgia ou deformidade espinhal.

Para redu zir o risco potencial de s angramento associado ao uso concomitante de NOXX® (enoxaparina sódica) e anestesia/analgesia per idural ou esp inhal, deve-se considerar o perfil farmacocinético do fármaco. A introdução e remoção do cateter dev em ser realizadas quando o efeito anticoagulante de NOXX® (enoxaparina sódica) estiver baixo; no entanto, o momento exato para chegar a um efeito anticoagulante sufic ientemente ba ixo em cada paciente não é conhecido.

A introdução ou remoção do cateter deve ser postergada por, pelo menos, 12 horas após a administração de doses baixas de NOXX® (enoxaparina sódica), (20 mg uma vez ao dia, 30 mg uma ou duas vezes ao dia, ou 40 mg uma vez ao dia) e, pelo menos, 24 horas após a adminis tração de doses mais elevadas de NOXX® (enoxaparina sódica), (0, 75 mg/kg, duas vezes ao dia, 1 mg/kg duas vezes ao dia, ou 1,5 mg/kg uma vez ao dia). Níveis de anti-Xa ainda são detectáveis neste momento e estes atrasos não são uma garantia de que um hematoma neuroaxial (espinhal) será evitado. Pacientes recebendo a dose de 0,75 mg/kg, duas vezes ao dia, ou a dose de 1 mg/kg, duas vezes ao dia, não devem receber a segunda d ose de enoxaparina no regime de duas vezes ao dia para permitir um atraso maior antes da colocação ou remoção do cateter. Da mesma forma, apesar de uma recomendação específic a para o intervalo da dose subsequente de enoxaparina após a remoção do cate ter não poder ser feita, considerar adiar esta dose seguinte por, pelo menos, quatro horas, co m base em uma avaliação do risco-be nefício, considerando tanto o risco de trombose como o risco de sangramento no contexto do procedimento e dos fa tores de risco do paciente. Para pacientes com clearance de creatinina < 30 mL / minuto, são necessárias considerações adicionais porque a eliminação de enoxaparina é mais prolongada; considerar a duplicação do tempo d e remoção de um cateter, pelo menos, 24 horas par a a menor dose prescrita de enoxaparina (30 mg uma vez ao dia) e, pelo menos, 48 horas par a a dose mais elevada (1 mg / kg / dia).

Caso o mé dico decida a dministrar anticoagulantes durante o uso de anestesia peridural/espinhal ou punção lombar, deve-se empregar o monitoramento frequ ente para detectar qualquer sinal ou sintoma de lesão neurológica, tais como, dor lombar, deficiências sensoriais e motoras (dormência ou fraqueza dos membros inferiore s), alterações intestinais e/ou

urinárias. Você deve informar imedia tamente a seu médico caso apresente qualquer sintoma ou sinal descrito acima. Em caso de suspeita de sinais ou sintom as de hematoma intraespinhal, devem ser efetuados o diagnóstico e tratamento, incluindo descompressão da medula espinhal, com urgência.

Trombocitopenia induzida pela heparina

A utilização de enoxaparina sódica em pacientes co m história de HIT mediada por imunidade nos últimos 100 dias ou na presença d e anticorpos circulantes está contraindicada. Os anticorpos circulant es podem persistir vários anos.

A enoxaparina sódica deve ser usada com extrema cautela em pacientes com história (mais de 100 dias) de trombocitopenia induzida por heparina sem anticorpos circulantes. A decisão de utilizar enoxaparina sódica neste cas o, deve ser feita apenas após uma cuidadosa avaliação do risco benefício e após terem sido considerados tratamentos alternativo s sem heparina.

Procedimentos de revascularização coronariana percutânea

Para minimizar o risco de sangrame nto após a instrumentação vascular durante o tratamento da angin a instável e d o infarto do miocárdio, devem-se respeitar preci samente os intervalos en tre as doses recomendada s de NOXX® (enoxaparina sódica). É importante estabelecer a hemostasia no local da punção após a intervenção coronariana percutânea. Caso tenha sido utilizado um dispositivo de fechamento, a bainha de acesso vascular pode ser removida imediatamente. Caso tenha sido utilizado um método de compressão manual, a bainha deve ser removida 6 horas após a última administração intravenosa o u subcutânea de NOXX® (enoxaparina sódica). Se o tratamento com NOXX® (enoxaparina sódica) continuar, a próxima dose programada de NOXX® (enoxaparina sódica) não deve ser administrada antes de 6 a 8 horas após a remoção da bainha. Deve-se ter atenção especial ao local do procedimento p ara detecção de sinais de sangramento ou formação de hematoma.

Gravidez e lactação

Estudos em animais não demonstraram qualquer evidência de fetotoxicid ade ou teratogenicidade (capacidade de produzir dano ao embri ão ou feto durante a gravid ez). Em ratas prenhes, a passagem de 35S-enoxaparina sódica através da placenta para o feto é mínima.

Em humanos, não exist e evidência da passagem da enoxaparina sódica através da placenta durante o segundo trimestre da gravidez. Ainda não existem informações disponíveis a este respeito durante o primeiro e terceiro trimestres da gravidez.

Como não foram realiz ados estudos adequados e bem controlados em gestantes e uma vez que os estudos realizados em animais nem sempre são bons indicativos da resposta humana, deve-se utilizar NOXX® (enoxaparina sódica) durante a gravidez somente se o médico considerar como est ritamente necessário.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Em ratas lactantes, a concentração de 35S-enoxaparina sódica ou de seus metabólitos marcados no leite é muito baixa. Não se sabe se a enoxaparina sódica inalterada é excretada no leite humano. A absorção oral da enoxaparina sódica é improvável, porém, como precaução, não se deve amamentar durante o tratamento com NOXX® (enoxap arina sódica).

Gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas

Não foram realizados estudos adequados para ava liar a utilização de NOXX® (enoxaparina sódica) na tromboprofilaxia (prevenção de formação de coágulos) em gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas. Em um estudo clínico em gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas, administrou-se enoxaparina (1 mg / kg duas vezes ao dia) para redução do risco de tromboembolismo; 2 de 8 gestantes desenvolveram coágulos resultando em bloqueio da válvula, levando a óbitos materno e fetal. Houve relatos isolados pós-comercialização de trombose da válvula em gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas enquanto er am medicadas com eno xaparina para tromboprofilaxia. Gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas podem apresentar maior risco de tromboembolismo (obstrução de um vaso sanguíneo por um coágulo de sangue na corrente sanguínea) (vide item “4. O

que devo saber antes de usar este medicamento? – Advertências e Precauções – Próteses mecânicas valvulares cardíacas”).

Populações especiais

Pacientes idosos: não foi observado aumento na tendência de hemorragia em idosos com doses profiláticas. Porém, pacientes idosos (especialmente pacientes com idade igual ou maior a 80 anos) podem ter um aumento no risco de complicações hemorrágicas com doses terapêutica s. Portanto, aconselha-se um monitoramento clínico cuidadoso (vide item “6. Como devo usar este medicamento?”).

Pacientes idosos podem apresentar r etardo na eliminação de NOXX® (enoxa parina sódica), (vide item “6. Como devo usar este medicamento?”).

Crianças: a segurança e eficácia de NOXX® (enox aparina sódica) em crianças ainda não foram estabelecidas.

Próteses mecânicas valvulares cardíacas: o uso de NOXX® (enoxaparina sódica) não foi adequadamente estudad o para casos de tromboprofilaxia em pacientes com próteses m ecânicas valvulares cardíacas. Foram relatados casos isolados de trombose em próteses valvulares cardíacas em paci entes com próteses mecânicas valvulare s cardíacas que receberam NOXX® (enoxaparina sódica) para tromboprofilaxia. A avaliação destes casos é limitada dev ido aos fatores causais serem confusos, incluindo doenças anteriores e dados clínicos insuficientes. Alguns destes casos foram em gestantes nas quais a trombose resultou em óbitos materno e fetal. Gest antes com próteses mecân icas valvulares cardíacas podem apresentar maior risco para trom boembolismo (vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicame nto? – Advertências e Prec auções – Gestantes com próteses mecânic as valvulares cardíacas”).

Insuficiência renal (nos rins): em pacientes com insuficiência renal, ex iste aumento da exposição ao NOXX® (enoxaparina sódica), aumentando também o risco de hemorragia. Como a exposição ao NOXX® (enoxaparina sódica) aumenta significativamente em pacientes com in suficiência re nal severa (clearance de c reatinina < 30 mL / min), o ajuste posológico é recomendado para dosagens terapêuticas e profiláticas. Embora não seja recomendado ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal moderada (clearance de creatinina 30–50 m L / min) e leve (clearance de creatinina 50–80 mL / m in), é aconselhável realiza r um monitora mento clínico cuidadoso (vide item “6. Como devo usar este medicamento?”).

Peso baixo: um aumento na exposição ao NOXX® (enoxaparina sódica) em doses profiláticas (não ajustadas ao peso) tem sido observado em mulheres e homens com b aixo peso (< 45 kg e < 57 kg, respectivamente), que pode resultar em maior risco de hemorragia. Portanto, é aconselháve l realizar um monitoramento clínico cuidadoso nestes pacientes.

Pacientes obesos: pacientes obesos apresentam risco aumentado de tromboembolismo. A segurança e a eficácia de doses profiláticas em pacientes obesos (IMC > 30 kg/m2) não foram totalmente determinadas e não há consenso para ajuste de dose. Este s pacientes devem ser observados cuidadosamente quanto aos sinais e sintomas de tromboembolismo.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

A utilização de NOXX® (enoxaparina sódica) não afeta a habilid ade de dirigir ou operar máquinas.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

– medicamento-medicamento

Recomend a-se a interrupção do us o de medicamentos que afetam a hemostasia (coagulação) antes do início do tratamento com NOXX® (enoxaparina sódica), a menos que seu uso seja estritamente indicado. Converse com seu médico caso esteja utilizando os medicamentos abaixo:

• salicilatos sistêmicos, ácido acetilsalicílico e outros anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs), incluindo o cetorolaco;
• dextrana 40, ticlopidina e clopidogrel;
• glicocorticoides sistêmicos;
• agentes trombolíticos e anticoagulantes;
• outros agentes antiplaquetários, incluindo os antagonistas de glicoproteína IIb/IIIa.

Em caso de indicação do uso de qualquer uma destas associações, deve-se utilizar NOXX® (enoxapar ina sódica) sob cuidadoso moni­toramento clínico e laboratorial quando apropria do.

– medicamento-exame laboratorial

Nas dose s utilizadas na profilaxia do tromboembolismo venoso, NOXX® (enoxapa rina sódica) não influencia significativamente o tempo de san gramento e os testes de coagulação sanguínea global, nem afe ta a agregação plaquetária (união de plaquetas) ou a ligação do fibrinogênio (pr oteína do sangue relacionada à coagulação sanguínea) às plaquetas.

Pode ocorrer aumento do tempo de tromboplastin a parcial ativada (TTPa) e do tempo de coagulação ativada (TCA) (exames l aboratoriais que avaliam a coagulação) c om a administração de doses mais altas. Aumentos no TTPa e TCA não estão linearmente correlacionados ao aumento da atividade antitrombótica de NOXX® (enoxaparina sódica), sendo, portanto, inadequados e inseguros para monitoramento da atividade de NOXX® (enoxaparina sódica).

Informe seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

5. onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

NOXX ® (enoxaparina sódica) deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15° e 30°C), protegido da luz.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e data de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após abertas, as seringas de NOXX® (enoxaparina sódica) devem ser utilizadas imediatamente. Se houver solução remanescente após o uso, esta deverá ser descartada.

Características do medicamento

Solução injetável clara e límpida.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

6. como devo usar este medicamento?modo de usara via de administração de noxx®(enoxaparina sódica) varia dependendo da indicação do produto. abaixo estão descritas as técnicas de injeção subcutânea e bolus intravenoso.

Técnica de injeção subcutânea de seringas preenchidas com sistema de segurança:

Em caso de autoinjeção, um profissional da saúde irá informar como administrar suas injeções. É essencial que você siga exatamente estas instruções. Caso você tenha dúvidas, solicite ao profissional da saúde mais explicações.

A injeção subcutânea aplicada corretamente (no tecido subcutâneo, abaixo da pele) é essencial para reduzir a dor e ferimento no local da injeção.

Para evita r ferimentos a cidentais com a agulha após a injeção, as seringas preenchidas são providas de um dispositivo de segurança automático.

• Preparo do local para injeção:

O local recomendado para injeção é na gordura da parte inferior do abdômen, pelo menos 5 centímetros de distância do umbigo para fora e em ambos os lados.

Antes da injeção, lavar as mãos. L impar (não esfregar) com álcool o local selecionado para injeção. Você deve selecionar um local dife rente do abdômen inferior a cada aplicaç ão.

• Preparo da seringa antes da injeção:

Verifique se a seringa n ão está danificada e se o m edicamento dentro está com o uma soluçã o límpida, sem partículas. Se a seringa estiver danificada ou o medicamento não for límpido, u tilizar outra seringa.

• - Para as doses de 20 mg e 40 mg:

Retire a capa protetora da agulha (figura 1).

Uma gota pode aparecer na ponta da agulha. Caso isto ocorra, remova-a antes de injetar o medicamento através de batidas suaves no corpo da seringa com a agulha apontada para baixo. Não expelir qualque r bolha de ar da seringa antes de administrar a injeção.

• - Para as doses de 60 mg, 80 mg e 100 mg:

Retire a capa protetora da agulha (figura 1).

Ajuste a d ose a ser injetada (se necessário):

A quantidade do me dicamento a ser injetada deve ser ajustada depe ndendo do peso corpóreo do paciente; consequentemente, qualquer excesso do medicamento deve ser expelido antes da injeção. Segure a seringa apontand o para baixo (para manter a bolha de ar na seringa) e expelindo o e xcesso do me dicamento em um recipiente adequado.

Nota: caso o excesso de medicamento não seja exp elido antes da aplicação, o dispositivo de segurança não será ativado ao final da injeção.

Quando não houver a necessidade de ajuste da dose, a seringa preenchida está pronta para o uso. Não e xpelir qualquer bolha de ar da seringa antes de administrar a injeção.

Uma gota pode aparecer na ponta da agulha. Se isso ocorrer, remova a gota antes da administração através de batidas n o corpo da seringa com a agulha apontada para baixo.

Figura 1

Administração da injeção:

• 1. A seringa preenchida (20 mg/0,2 mL e 40 mg/0,4 mL) já est á pronta para uso. Para evitar a perda da medicação, não pressione o êmbolo para expelir qualquer bolha de ar antes de administrar a injeção.

• 2. A injeção deve ser administrada por injeção subcutânea profunda, no tecido subcutâneo da parede ab dominal, com o paciente deitado ou sentado em posição confortável, alternando entre os lados esquerdo e direito a cada aplicação.

• 3. A agulha deve ser introduzida perpendicularmente na espessura de uma p rega cutânea feita entre os dedos polegar e indicador. A prega deve ser mantida durante todo o período da injeção (figura 2). Nã o esfregue o local da injeção após a administração.

Figura 2

• 4. O dispositivo de segurança é automaticamente ativado, quando o êmbolo é pressionado até o final, de ste modo protegendo completamente a agulha usada e sem causar desconforto ao pa ciente. A ativação do dispositivo de segurança só é possível se o êmbolo for completamente abaixado.

Nota: o dispositivo de segurança somente poderá ser ativado com a sering a completamente vazia. (figura 3)

Figura 3

Técnica de injeção intravenosa (bolus) - Apenas para a indicação de tratamento de infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST:

NOXX® (enoxaparina sódica) deve ser administrado através de uma linha intravenosa e não deve ser misturado ou coadministrado com outros medicam entos. Para evitar a possibi lidade de mistura de NOXX® (enoxaparina sódica) com outros medicamentos, o acesso intravenoso escolhido deve ser lavado com quantidade su ficiente de solução salina ou solução dextrose antes e imediatamente após a administração do bolus intravenoso de NOXX® (enoxaparina sódica) para limpar o dispositivo de acesso do medicame nto. NOXX® (enoxaparina sódica) pode ser utilizado com segurança com solução salina normal 0,9% ou dextrose a 5% em água.

Bolus intravenoso inicial de 30 mg : utiliza-se uma seringa pree nchida de NOXX® (enoxaparina sódica) graduada e despreza-se o excesso do volume, obte ndo apenas 30 mg (0,3 mL) na seringa. Injeta-se, então, a dose de 30 mg diretamente na linha intravenosa.

Bolus adicional para pacientes submetidos à intervenção coronariana percutânea quando a última dose subcutânea de NOXX® (enoxaparina sódica) foi administrada há mais de 8 horas antes de o balão ser inflado :

para pacientes submetidos à intervenção coronariana percutânea, um bolus intravenoso adicional de 0,3 mg/kg deve ser administra do se a última dose subcut ânea de NOXX® (enoxaparina sódica) foi administrad a há mais de 8 horas antes de o balão ser inflado (vide item “6. Como devo usar este medicamento? – Posologia – Tratamento do infarto agudo d o miocárdio com elevação do segmento ST”).

P ara assegurar a precisão do pequeno volume a ser injetado, recomenda-se a diluição do medicamento para uma solução de 3 mg/m L.

P ara obter uma solução a 3 mg/mL, utilizando uma s eringa preenchida de 60 mg de NOXX® (enoxaparina sódica), recomenda-se usar uma bolsa de infusão de 50 mL (contendo, por exemplo, solução salina n ormal 0,9% ou dextrose a 5% em água ). Com o auxílio de uma seringa, retira-se 30 mL da solução contida na bolsa e despreza-se este volume. Aos 20 mL restantes na bolsa de infusão, injeta-se o co nteúdo total de uma seringa preenchida graduada de 60 mg. Mistura-se gentilm ente a solução final.

R etira-se com uma seringa o volume requerido d a solução para administração na linha intravenosa. Recomend a-se que esta solução seja preparada ime diatamente antes de sua utilização.

Após finalizada a diluição, o volume a ser injeta do na linha intravenosa deve ser calculado utilizando-se a seguinte fórmula: [volume da solução diluída (mL) = peso do paciente (kg) x 0,1] ou utilizando a tabela abaixo.

Volume de solução a 3 mg/mL a ser injetado na linha intravenosa
Peso do paciente (kg)	Dose requerida (0,3 mg/kg) (mg)	Volume a ser injetado (mL) após ser diluído para a concentração final de 3 mg/mL
45	13,5	4,5
50	15	5
55	16,5	5,5
60	18	6
65	19,5	6,5
70	21	7
75	22,5	7,5
80	24	8
85	25,5	8,5
90	27	9
95	28,5	9,5
100	30	10

POSOLOGIA

A posologia de NOXX® (enoxaparina sódica) é determinada pela predisposição individual de ocorrer o tromboembolismo venoso em situações desencadeantes como cirurgia, imobilização prolongada e trauma, entre outra s. Dessa maneira, são considerados com risco moderado os indivíduos que apresentem os seguintes fatores predisponentes: idade sup erior a 40 ano s, obesidade, varizes dos membros inferiores, neoplasia, doença pulmonar ou cardíaca crônica, estrogenioterapia, puerpério, infecções sistêmicas, entre outros. São consid erados com a lto risco os indivíduos com histórico de tromboembolismo venoso prévio, neoplasia abdominal ou pélvica, cirurgia or topédica de g rande porte dos membros inferiores, entre outros.

• 1. Profilaxia do tromboembolismo venoso em pacientes cirúrgicos

A duração e a dose do tratamento com NOXX® (enoxaparina sódica) baseiam-se no risco do pacien te. O risco do paciente s ofrer o evento tromboembólico pode ser estimado através de modelo s de estratific ação de risco validados.

Em pacientes que apresentam risco moderado de tromboembolismo, a dose recomendada de NOXX® (enoxaparina sódica) é de 20 mg ou 40 mg uma vez ao dia por via subc utânea. Na cirurgia geral, a primeira injeção deve ser administra da 2 horas antes da intervenção cirúrgica.

O tratamento com NOXX® (enoxap arina sódica) é geralmente prescrito por um período médio de 7 a 10 dias. Um tratamento mais prolongado pode ser apropriado em alguns pacientes e deve ser continua do enquanto houver risco de tromboembolismo venoso e até que o paciente torne-se ambulatorial.

Em pacientes com alto risco de tromboembolismo , a dose recomendada de NOXX® (enox aparina sódica ), administrada por via subcutânea, é d e 40 mg uma vez ao dia, iniciada 12 horas antes da cirurgia, ou d e 30 mg, duas vezes ao di a, iniciada 12 a 24 horas após a cirurgia.

• Para os pacientes que se submetem a cirurgia ortopédica de grande porte com um risco elevado de

t romboembolismo venoso, uma tromboprofilaxia (preve nção de trombose) de até 5 semanas é recomendada.

• Para pacientes submetidos a cirurgia oncológica com risco elevado de tromboembolismo venoso, recomenda-se

u ma tromboprofilaxia (preve nção de trombose) de até 4 semanas.

Para recomendações especiais sobre o intervalo entre as dosagens para anestesia espinhal/peridural e pr ocedimentos de revascular ização coronária percutânea vide item ”4. O que devo saber antes de usar este me dicamento?”.

• 2. Profilaxia do tromboembolismo venoso em pacientes clínicos

A dose recomendada para pacientes clínicos é de 40 mg de NOXX® (enoxaparina sódica), uma vez ao dia, administrada por via subcutânea. A duração do tratamento deve ser de, no mínimo, 6 dias, devendo ser continuado até que o paciente recupere a capacidade plena de se locomover, por u m período máximo de 14 dias.

• 3. Tratamento da trombose venosa profunda com ou sem embolismo pulmonar

A posolog ia de NOXX® (enoxaparina sódica) recomendada para o tratamen to da trombose venosa profunda é de 1,5 mg/kg, uma vez ao dia ou 1 mg/kg, duas vezes ao dia, administrado por via subcutânea. Em pacientes com distúrbios tromboembólicos complicados, recomenda-se a administração da dose de 1 mg/kg, duas vezes ao dia.

O tratamento com NOXX® (enoxaparina sódica) é geralmente prescrito por um período médio de 10 dias. A terapia anticoagu lante oral deve ser iniciada quando apropriada e o tratamento com NOXX® (enoxaparina sódica) deve ser mantido até que o efeito terapêu­tico do anticoagulante tenha sido atingido.

• 4. Prevenção da formação de trombo no circuito de circulação extracorpórea durante a hemodiálise

A dose recomendada é de 1 mg/kg de NOXX® (enoxaparina sódica).

Em pacientes com alto risco hemorrágico, a dose deve ser reduzida para 0,5 mg/kg quando o acesso vas cular for duplo ou 0,75 m g/kg quando o acesso vascular for simples.

Durante a hemodiálise, NOXX® (en oxaparina sódica) deve se r introduzido na linha arterial do circuit o, no início da sessão de hemodiálise. O efeito desta dose geralmente é suficiente para uma sessão com duração de 4 horas, entretanto, caso haja aparecimento de anéis de fibrina, por exemplo, a pós uma sessão mais longa que o normal, pode ser administra da dose complementar de 0,5 a 1,0 mg/kg de NOXX® (enoxaparina sódica).

• 5. Tratamento de angina instável e infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST

A dose de NOXX® (enoxaparina sódica) recomen dada é de 1 mg/kg a cada 12 horas, por via subcutânea, administrada concomitantemente com ácido acetilsalicílico oral (100 a 325 mg, uma vez ao dia).

Nestes pacientes, o tratamento com NOXX® (enoxaparina sódica) deve ser prescrito por, no mínimo, 2 dias e mantido até estabilização clínica. A duração n ormal do trata mento é de 2 a 8 dias.

• 6. Tratamento do infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST

A dose recomendada de NOXX® (enoxaparina sódica) é de um b olus intravenoso único de 30 mg, acompanhado de uma dose de 1 mg/kg por via subcutânea, seguido por 1 mg/kg por via subcutânea a cada 12 horas (as duas primeiras doses subcutâneas devem ser de, no máximo, 100 mg cada dose e as d emais doses 1 mg/kg por vi a subcutânea). Para pacientes com 75 anos de idade o u mais, verifiq ue instruções específicas descritas abaixo em “Populações Especiais – Idosos”.

Quando administrado em conjunto com um trombolítico (específico para fibrina ou não), NOXX® (enoxaparina sódica) deve ser administrado entre 15 minu tos antes e 30 minutos dep ois do início da terapia fibrinolítica. Todos os pacient es devem receber ácido acetilsalicílico tão logo seja diagnosticado o infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST. Esta m edicação deve ser mantida com dosagem de 75 a 325 mg uma vez ao dia, a menos que haja contraindicação para o seu uso.

A duração recomendada do tratamento com NOXX® (enoxaparina sódica) é de 8 dias ou até que o paciente receba al ta do hospital, considerando-se o que oc orrer primeiro.

Para pacie ntes submetidos a interven ção coronariana percutânea: se a última dose subcutânea de NOXX® (enoxaparina sódica) fo i administrad a há menos de 8 horas antes de o balão ser inflado, não é necessária dose adicional deste medicame nto. Entretanto, caso a última dose subcutânea tenha s ido administrada há mais d e 8 horas antes de o balão ser inflado, uma dose adicional de 0,3 mg/kg de NOXX® (enoxaparina sódica) deve ser ad ministrada através de bolus intravenoso.

Risco de uso por via de administração não recomendada

Não há estudos dos efeitos de NOXX® (enoxaparina sódica) administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garan tir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via intravenosa ou subcutânea (dependendo da indicação terapêutica), conforme recomendado pelo médico.

Populações Especiais

Idosos

Para o tratamento do in farto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST em pacientes idosos (com idade igual ou maior a 75 anos), não deve ser administrado o bolus intravenoso inicial. A dose inicial é de 0,75 mg/kg por via subcutânea a cada 12 horas (as duas primeiras d oses subcutân eas devem ser de, no máx imo, 75 mg cada dose e as demais 0,75 mg/kg por via subcutânea).

Para as demais indicações do produto, não é necessário realizar ajuste posológico em idosos, a menos que a função renal (dos rins) esteja prejudicada (vide ite ns ”4. O que devo saber antes de usar este medicamento?” e 6. Como devo usar este medicame nto? -Posologia – Insuficiência renal”).

Insuficiência renal (vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento?”)

• Insuficiência renal severa: é necessário realizar ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal severa (clearance de creatinina < 30 mL/min), de acordo com as tabelas a seguir, uma vez que a exposição ao NOXX® (enoxaparina sódica) é significativamente aumentada nesta população de pacientes.

Para uso terapêutico, os seguintes ajustes posológicos são recomendados:

Dose padrão	Insuficiência renal severa
1 mg/kg p or via subcutânea, duas vezes ao dia	1 mg/kg por via subcutânea, uma vez ao dia
1,5 mg/kg por via subcutânea, uma v ez ao dia	1 mg/kg por via subcutânea, uma vez ao dia
Tratamento do infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST em pacientes com idade inferior a 75 anos
30 mg em bolus intravenoso único acompanhado de uma dose de 1 mg/kg por vi a subcutânea, seguido de 1 mg/kg por via subcutânea dua s vezes ao dia (as duas primeiras	30 m g em bolus intravenoso único acompanhado de uma dose de 1 mg/kg por via subcutânea, seguido de 1 mg/kg por via subcutânea uma vez ao dia (a primeira dose

doses sub cutâneas dev em ser de, no máximo, 1 00 mg cada)	subcutânea deve ser de, no máx imo, 100 mg)
Tratamento do infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST em pacientes idosos com idade maior ou igual a 75 anos
0,75 mg/kg por via subcutânea duas vezes ao dia SEM bolus intravenoso inicial (as duas primeiras doses subcutâneas devem ser de, no máximo, 75 mg cada)	1 m g/kg por via subcutânea uma vez ao dia SEM bolus intravenoso inicial (a primeira dose subcutânea deve ser de, n o máximo, 100 mg)

Para uso profilático, os seguintes ajustes posológicos são recomendados:

Dose padrão	Insuficiência renal severa
40 mg por via subcutân ea, uma vez a o dia	20 mg por via subcutânea, uma vez ao dia
20 mg por via subcutân ea, uma vez a o dia	20 mg por via subcutânea, uma vez ao dia

Estes ajustes posológicos não se aplicam à indicação em hemodi álise.

Insuficiência renal leve e moderada: embora não seja reco mendado realizar ajuste po sológico em pacientes com insuficiência renal moderada (clearance de creatin ina 30–50 mL/min) e leve (clearance de creatinina 50 –80mL/min), é aconselhável que se faça um monitoramento clínico cuidadoso.

Insuficiência hepática (do fígado): em decorrência da ausência de estudos clínicos, recomenda-se cautela em pacientes com insuficiência do fígado.

Anestesia espinhal/peridural : para pacientes que recebem anestesia espinhal/peridural, vide item “4. O que devo saber antes de usar este medic amento? – An estesia espinhal/peri­dural”.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

7. o que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Caso esqu eça de administrar uma dose, administre-a assim que possível, no entanto, se estiver próximo do horário da dose seguinte, espere p or este horário, respeitando sempre o intervalo determinado pela posologia. Nunca devem ser administra das duas doses ao mesmo t empo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

8. quais os males que este medicamento pode me causar?

A enoxaparina foi avaliada em mais de 15000 pacientes que receberam o medicamento em estudos clínicos. Est es estudos incluíram 1776 pacientes para profilaxia de trombose venosa pro funda seguida de cirurgia ortopédica ou abdominal em pacient es com risco de complicações tromboembólicas, 1169 para profilaxia de trombose venosa profunda em pacientes intensamente doentes com mobilidade severamente restrita, 559 para tratamen to de trombose venosa profunda com ou sem embolismo pulmonar, 1578 para t ratamento de angina instável e infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST e 10176 para tratamento de infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST.

O regime de enoxaparin a sódica administrada dura nte estes estu dos clínicos variou dependendo da indicação. A dose de enoxaparina sódica foi de 40 mg po r via subcutânea, uma vez ao dia, para profilaxia de trombose venosa profunda seguida de cirurgia ou em paciente s intensamente doentes co m mobilidade severament e restrita. No tratamento da trombose venosa profunda com ou sem embolismo pulmonar, pacientes recebendo enoxaparina foram tratados també m com uma dose de 1 mg/kg por via subcutânea a cada 12 horas ou uma dose de 1,5 mg/kg po r via subcutânea uma vez ao dia. Nos estudos clínicos para o trata mento de ang ina instável e infarto do miocárdio sem elevação do s egmento ST, as doses foram de 1 mg/kg, por via subcutânea, a cada 12 horas e no estudo clínico para tratamento de infarto agudo do

miocárdio com elevação do segmento ST, o regime de enoxaparina sódica foi de 30 mg, p or via intravenosa em bolus, seguida de 1 mg/kg por via subcutânea a cada 12 horas.

As reações adversas observadas nestes estudos clínicos e reportadas na experiência pós-comercialização estão detalhadas abaixo:

Reação m uito comum: ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento.

Reação comum: ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento.

Reação incomum: ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento.

Reação rara: ocorre entre 0,01% e 0,1 % dos pacientes que utilizam este medicamento.

Reação m uito rara: ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento.

Reação com frequência desconhecida (que não pode ser estima da a partir dos dados). As reações adve rsas observadas pós-comercialização são classificadas como de “frequência desconhecida”.

Hemorragias

Em estudos clínicos, hemorragias fo ram as reaçõe s mais comum ente reportadas. Estas incluem hemorragias de grande porte, relatadas, no máximo, em 4,2% dos paciente s (pacientes cirúrgicos**). Alguns destes casos foram fatais.

Assim como com outros anticoagulantes, pode ocorrer hemorragia na presença de fatores de risco associados, tais como: lesões orgânicas suscet íveis a sangramento, proced imentos invasivos ou uso concomitante de medicamentos que afetam a hemostasia (conjunto de mecanismos que o org anismo emprega para evitar hemorragia ) (vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento? – Interações Medicamento sas”).

Distúrbios vasculares:

Profilaxia (prevenção) em pacientes cirúrgicos:

• – Muito comum: hemorragia* (sangramento);

• – Rara: hemorragia retroperitoneal (espaço anatômico atrás da cavidade abdominal).

Profilaxia em pacientes sob tratamen to médico:

• – Comum: hemorragia*.

Tratamento em paciente s com trombose venosa profunda com ou sem embolismo pulmonar:

• – Muito comum: hemorragia*;

• – Incomum: hemorra gia intracraniana (dentro do crânio), hemorragia retroperitoneal.

Tratamento em paciente s com angina instável e infarto do miocá rdio sem elevação do segm ento ST:

• – Comum: hemorragia*;

• – Rara: hemorragia retroperitoneal.

Tratamento em paciente s com infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST:

• – Comum: hemorragia*;

• – Incomum: hemorra gia intracraniana, hemorragia retroperitoneal.

• * como hematoma (acúmulo de sangue fora dos vasos sanguíneos), outras equimoses (extravasamento de sangue na pele) além do local da injeção, ferimento com hematoma, hematúria (sangue n a urina), epistaxe (sangramento no nariz) e hemorragia gastrintestinal.

• * * em pacientes cirúrgicos, as complicações hemorrágicas foram considera das de grande porte: (1) se a hemorragia causou um evento clínico significativo, ou (2) s e acompanhado por uma diminuição da hemoglobina > 2 g/dL ou

transfusão de 2 ou mais unidades de produto sanguíneo. As hemorragias retroperitoneal e intracraniana foram semp re consideradas de grande porte.

Trombocitopenia e trombocitose

Distúrbios do sangue e sistema linfático

Profilaxia em pacientes cirúrgicos:

• – Muito comum: trombocitose (au mento de plaquetas > 400.0 00/mm3);

• – Comum: trombocit openia (diminuição no número de plaque tas sanguíneas).

Profilaxia em pacientes sob tratamen to médico:

• – Incomum: trombocitopenia.

Tratamento em paciente s com trombose venosa profunda com ou sem embolismo pulmonar:

• – Muito comum: trombocitose;

• – Comum: trombocit openia.

Tratamento em paciente s com angina instável e infarto do miocá rdio sem elevação do segm ento ST:

• – Incomum: trombocitopenia.

Tratamento em paciente s com infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST:

• – Comum: trombocit ose, trombocitopenia;

• – Muito rara: trombocitopenia imunoalérgica.

Outras reações adversas clinicamente relevantes

Estas reaç ões estão apre sentadas abaixo, qualquer que sejam as indicações, po r sistema órgão classe, freq uência e ordem decrescente de gravidad e.

Distúrbios do sistema imune:

• – Comum: reação alé rgica;

• – Rara: reação anafilática/a­nafilactoide (tipo de reação alérgica) – ver també m experiência pós-comercialização.

Distúrbios hepatobiliares (do fígado):

• – Muito comum: aumento das enzimas do fígado, principalm ente transaminases (níveis de transaminases > 3 vezes o

limite superior de n ormalidade).

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo:

• – Comum: urticária (erupção na pele com coceira), prurido (coceira e/ou ardência), eritema (vermelhid ão);

• – Incomum: dermatit e bolhosa (tipo de reação alérgica na pele).

Distúrbios gerais e condições no local da administração:

• – Comum: hematoma, dor e outras reações no local da injeção (como edema, hemorragia, hipersensibili­dad e,

inflamação, tumoração (inchaço), dor ou reação não especificada);

• – Incomum: irritação no local, necrose na pele do local de injeção.

Investigação:

• – Rara: hiperpotassemia (aumento do potássio no sangue).

Experiência pós-comercialização

As reações adversas a s eguir foram identificadas durante o período após a aprovação do uso de medicamentos contendo enoxaparina sódica (mesmo princípi o ativo de NOXX®) (enox aparina sódica). As reações adversas são derivadas de relatos esp ontâneos e, portanto, a frequência é desconhecida (não pode ser esti mada a partir dos dados).

Distúrbios do sistema imune:

• – Reação anafilática/a­nafilactoide, incluindo choque.

Distúrbios do sistema nervoso:

• – Dor de cabeça.

Distúrbios vasculares:

- foram relatados casos de hematoma espinhal (ou hematoma neuroaxial) com o uso concomitante de enoxaparina sódica e anestesia espinhal/peridural ou punção espinhal. estas reações resultaram em graus variados de lesão neurológica, incluindo paralisia por tempo prolongado ou permanente (vide item “4. o que devo saber antes de usar este medicamento?”).

Distúrbios do sangue e linfáticos:

• – Anemia hemorrágica;

• – Casos de trombocitopenia imunoalérgica com trombose, em alguns casos, a trombos e foi complicada por infarto orgân ico ou isquemia de extremidade (irriga ção deficiente de sangue nas extremidades devido à constrição o u obstrução dos vaso s sanguí­neos) (vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento?);

• – Eosin ofilia (aumento de um tipo de leucócito no sangue cha mado eosinófilo).

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos:

• – Vasculite cutânea (inflamação da parede de um vaso), ne crose cutânea (morte das células da pele) geralmen te

ocorr endo no local da administra ção, (estes fenômenos são geralmente precedidos por púrpura (man chas arroxeadas na pele e nas mucosas) ou placas eritematosas (com vermelhidão, infiltradas e dolorosas), devendo-se interromper o tratamento com NOXX® (enoxaparina sódica);

• – Nódulos no local d e injeção (nódulos inflamatórios que não são inclusões císticas de enoxaparina) que desaparecem

após alguns dias e não devem ser motivo para interrupção do tratamento;

• – Alopecia.

Distúrbios hepatobiliares:

• – Lesão hepatocelular (lesão das células do fígado);

• – Lesão colestática (lesão causada pelo acúmulo de bile, devido à redução/o bstr­ução do fluxo de bile).

Distúrbios musculoesqueléticos e de tecido conjuntivo:

• – Osteoporose (doença que atinge os ossos) na terapia prolongada (acima de 3 meses).

9. o que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Sintomas e severidade: a superdose acidental após administração intravenosa, extracorporal ou subcutânea de NOXX® (enoxaparina sódica) pode causar c omplicações hemorrágicas. A absorção de NOXX® (enoxaparina sódica) após a administra ção oral, mes mo em altas doses, é pouco provável.

Tratamento e antídoto: os efeitos antico­agulantes podem ser, em grande parte, neutralizados pela administração intravenosa lenta de protamina. A dose de protamin a depende da dose de NOXX® (enoxaparina sódica) administrada, ou

seja, 1 m g de protamina neutraliza o efeito anticoagulante de 1 mg de NOXX® (enoxaparina sódic a), se NOXX® (enoxaparina sódica) foi administrado nas primeiras 8 horas. Uma infusão de 0,5 mg de protamina para 1 mg de NOXX® (enoxaparina sódica) pode ser administrada, se NOXX® (enoxaparina sódica) fo i administrado há mais de 8 horas antes da administração da pro tamina, ou se tiver sido d eterminado que uma segu nda dose de protamina seja necessária. Após 12 ho ras da injeção de NOXX® (enoxaparina sódica), a administração da protamina pode não ser necessária. Entretanto, mesmo com d oses elevadas de protamina, a atividade anti-Xa de NOXX® (enox aparina sódica) nunca é co mpletamente neutralizada (máximo de, aproximadame nte, 60%).

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Farm. Resp.: Eliza Yuk ie Saito – CRF-SP n.° 10.878

Reg. MS n° 1.1637.017 5

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^Bloü

Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 11/05/2022.

Histórico de Alteração da Bula

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11/05/2022	–	10456 -PRODUTO BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula -publicação no Bulário RDC 60/12	–	–	–	–	– APRESENTAÇÕES – DIZERES LEGAIS	VP	Solução injetável 20 mg / 0,2 mL 40 mg / 0,4 mL 60 mg / 0,6 mL 80 mg / 0,8 mL 100 mg / 1,0 mL
18/04/2022	2454840/22–7	14463 -PRODUTO BIOLÓGICO -Inclusão Inicial de Texto de Bula -publicação no Bulário RDC 60/12	18/04/2022	2454840/22–7	14463 -PRODUTO BIOLÓGICO -Inclusão Inicial de Texto de Bula -publicação no Bulário RDC 60/12	18/04/2022	Todos	VP	Solução injetável 40 mg/0,4 mL 60 mg/0,6 mL
01/03/21	0819705/21–9	10369 -PRODUTO BIOLÓGICO -Registro de Produto pela Via de Desenvolvimento por Comparabilidade	04/03/21	0855184/21–7	11402 -PRODUTO BIOLÓGICO -Documentação para análise de bula, dizeres de rotulagem e nome comercial	18/04/22	Não aplicável	Não aplicável	Não aplicável

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