NOXX BLAU FARMACÊUTICA S.A. - bula do profissional da saúde

Blau Farmacêutica S.A.

Solução injetável

20 mg / 0,2 mL

40 mg / 0,4 mL

60 mg / 0,6 mL

80 mg / 0,8 mL

100 mg / 1,0 mL

MODELO DE BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE – RDC 47/09

NOXX®

enoxaparina sódica

– Solução injetável 40 mg / 0,4 mL: embalagem contendo 10 seringas preenchidas com sistema de seg urança;

– Solução injetável 60 mg / 0,6 mL: embalagem contendo 10 seringas preenchidas com sistema de segu rança;

USO SUBCUTÂNEO OU INTRAVENOSO (a via de administração varia de acordo com a indicação do produto).

USO ADULTO

Cada serin ga preenchid a de NOXX contém:

1. indicações

– Tratamento da trombose venosa profunda com ou sem embolismo pulmonar;

– Tratamento da angina instável e infarto do miocárdio sem elevação do s egmento ST, administrad o concomitantemente ao ácido ace tilsalicílico;

– Tratamento de inf arto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST, incluind o pacientes a serem tratados clinicamente ou com subsequente intervenção coronariana p ercutânea;

– Profilaxia do tromb oembolismo venoso, em particular aqueles associados à cirurgia ort opédica ou à cirurgia geral;

– Profilaxia do tromboembolismo venoso em pacientes acamados devido a doenças ag udas incluindo insuficiência cardíaca, falência respiratória, infecções severas e doenças reumáticas;

– Prevenção da formação de trombo na circulação extracorpórea durante a hemodiálise.

2. resultados de eficácia

NOXX ® (enoxaparina sódica) é um medicamento biológico desenvolvido pela via de comparabilidade (biossimilar). O programa de desenvolvimento do produto foi projetado para demonstrar a comparabilidade entre NOXX ® e o medicame nto comparador Clexane®, com base em:

Estudos comparativos d as propriedad es farmacocinéti­cas/farmacodinâmi­cas

Foi realizado ensaio clí nico randomiz ado, aberto, cruzado, contr olado por comparador ativo, para avaliaç ão da atividade farmacodi nâmica da enoxaparina sódica (Blau) comparativamente ao produto biológico comparador Clexane®, após administra ção de dose única por via subcutânea, em 36 voluntários sadios, sendo 18 no braço enoxaparina sódica (Blau)

e 18 no braço comparador. O objetivo primário do estudo foi a comparação d os produtos, baseando-se na determinação das atividades dos bio marcadores anti-Xa e anti-IIa. A segurança foi avaliada com base na incidência dos eventos adversos observados entre os grupos. A avaliação da equivalência dos produtos foi realizada com base na aceitação d o intervalo de confiança de 80 a 125% para a atividade da A SC(0-t) e Cmax dos fatores anti-Xa e anti-IIa como parâmetro s pri­mários.

Tabela 1 – Análise dos resultados de equivalência para o biomarcador anti-Xa.

Figura 1 – Perfis médios ± desvios padrão das concentrações de anti-FXa por tratamentos C e T

Tabela 2 – Análise dos resultados de equivalência para o biomarcador anti-IIa.

T = Teste; C = Comparador; ASCt = área sob a curva de 0 a t; Cmax = concentração máxima quantificável; IC= intervalo de confiança; ts = cauda superior; ti = cau da inferior.

Figura 2 – Perfis médios ±desvio-padrão das conce ntrações séricas de C e T-Anti-IIa.

ra

0,450

0,400

0,350

0,300

0,250

0,200

0,150

0,100

Tempo (horas)

Os resultados obtidos demonstram o cumprimento dos critérios utilizados para concluir pela e quivalência da enoxaparina teste versu s o produto biológico comparador para os parâmetros farmacodinâmicos das atividades anti-IIa e anti-Xa.

Referências Bibliográficas

1. Código do estudo: ENOBLA0512SC-I, versão 1.0 de 6 de ma rço de 2014.

Os estudos descritos a seguir foram realizados com o medicamento comparado r Clexane

Em um estudo duplo-cego em pacie ntes submetidos à cirurgia eletiva de tumores gastrointestinais, urológicos, ou d o trato ginecológico, um total de 1116 pacientes fora m incluídos e 1115 receberam profilaxia de TEV (tromboembolism o venoso).

O Clexane® 40 mg SC, uma vez ao dia, começando 2h antes da cirurgia e continuado por um período de, no máximo, 12 dias após a cirurgia, teve sua eficácia comparada a da heparina não fracionada (HNF) 5000 U SC a cada 8h na redução do risco de trombose venosa profunda (TVP). Os dados de eficácia são apresentados abaixo [ver tabela 1] (Bergqvist et al, 1997).

Tabela 1 – Eficácia de Clexane® na profilaxia de TVP após cirurgia abdominal

1 TEV = tr omboembolis mo venoso incluiu TVP, EP e óbitos considerados de c ausa tromboembólica.

2 IC = Intervalo de Confiança

Em outro estudo duplo-cego, Clexan e® 40 mg SC uma vez ao dia foi compa rado com HNF 5000 U SC a cada 8h, em pacientes submetidos a cirurgia colorretal (um terço deles com câncer). Um total de 1347 pacientes foram incluídos no estudo e todos receberam tratamento. A profilaxia foi iniciada, aproximadamente, 2h antes da cirurgia e continuada por, aproximad amente, 7 a 10 dias após a cirurgia. Os d ados de eficácia são apresentados abaixo [ver tabela 2] (MacLeod RS et al, 2001).

Tabela 2 – Eficácia de Clexane® na profilaxia de TVP após cirurgia de câncer colorretal

1 TEV = tr omboembolis mo venoso incluiu TVP, EP e óbitos considerados de c ausa tromboembólica.

2 IC = Intervalo de Confiança

Em estudo duplo cego randomizado multicêntrico conduzido co m pacientes submetidos à c irurgia abdominal ou pélvica oncológica curativa, 332 pacientes receberam Clexane® 40 mg uma vez ao dia, por 6 a 10 dias, e, apó s este período, foram randomizados pa ra receber pla cebo ou mant er a profilaxia com Clexane® 40 mg uma vez ao dia, por 19 a 21 dias adicionais, totalizando um período de tratamento de 25 a 31 dias. O desfecho primário de eficácia analisado foi a incidência de tromboembolismo venoso diagnosticado à venografia entre os dias 25 e 31. Os resultados de eficácia são apresentad os na tabela abaixo [ver tabela 3]. Todos os pacientes foram acompanhados por 3 meses. (Berqgvist, 2002).

Tabela 3 – Incidência de eventos tromboembólicos

1 = Intervalo de Confiança

* O paciente com embolia pulmonar também apresentou TVP distal

Um caso de TVP em membro superior distal no grupo placeb o foi incluído ; se este caso fosse excluído, P = 0,02

Em um estudo duplo-cego, randomizado, Clexane® 40 mg SC uma vez ao d ia foi compar ado com HNF 5000 U SC a cada 8 h, após artroplastia total de quadril. A profilaxia foi iniciada 12h antes da cirurgia, no caso da enoxaparina, e 2h antes da cirurgia, no caso da heparina. Um total de 237 pacientes foram randomizados no estudo e receberam profilaxia. Os resultados de eficácia são mostrados na tabela abaixo [ver tabela 4] (Planes et al 1988).

Tabela 4 – Eficácia de Clexane® na profilaxia de TVP após artroplastia total de quadril

1 valor de p versus heparina = 0,03; redução de risco relativo de 50%

2 valor de p versus heparina = 0,014; redução de ris co relativo de 59%

Um estudo duplo-cego, multicêntrico, comparou três regime s de dose d e Clexane® em pacientes submetidos à artroplasti a de quadril. Um total de 572 pacientes foram ran domizados e 568 receberam a profilaxia proposta. A profilaxia com Clexane ® foi iniciada 2 dias após a cirurgia e continuou por 7 a 11 dias após a cirurgia. Os dados de eficácia são fornecidos abaixo [ver tabela 5] (Spiro et al, 1994).

Tabela 5 – Eficácia de Clexane® na profilaxia de TVP após cirurgia de artroplastia de quadril

1 valor de p versus Clexane 10 mg cada 24h = 0,0008

2 valor de p versus Clexane 10 mg cada 24h = 0,0168

Não houve diferença significativa ent re os regimes de 30 mg cada 12h e 40 mg cada 24h.

Em um e studo de profilaxia estendida para paci entes submetidos a artroplastia de quadril, os pacientes receberam, durante a internação, Clexane® 40 mg SC, iniciado 12h antes da cirurgia, para prevenir TV P pós-operatória. Ao final do período perioperatório, todos os pacientes foram submetidos à venografia bilateral. Seguindo um desen ho duplo-cego, todos os pacientes sem evidência de doença tromboembólica foram randomizados para um regime pós-alta de Clexane® 40 mg (n = 90) por via SC, uma vez ao dia, ou de placebo (n = 89) por 3 semanas. Nessa população de pacientes, a incidência de TVP durante a fase de profilaxia estendida foi significativamente mais baixa no grupo que recebeu Clexane® comparado ao placebo. Os dados de ef icácia são apresentados na tabela abaixo [ver tabela 6] (Planes et al 1996).

Tabela 6 – Eficácia de Clexane® na profilaxia estendida de TVP após artroplastia de quadril

1 valor de p versus placebo = 0,008

2 IC= Intervalo de Confiança

3 valor de p versus placebo = 0,537

Em um segundo estudo, pacientes submetidos a artroplastia de quadril receberam, durante a hospitalização, Clexane® 40 mg SC, iniciado 12h antes da cirurgia. Todos os pacientes foram examinados em busca de sinais e sintomas de doença tromboembólica. Pacientes sem qual quer sinal de TEV foram randomizados para um regim e pós-alta com Clexane®4 0 mg SC uma vez ao dia (n = 131) ou placebo (n = 131) por 3 semanas. Um total de 262 pacientes foram randomizados nessa fase duplo-cega. De modo semelhante ao primeiro estudo, a incidência de TVP durante a profilaxia estendida foi significativamente men or com Clexane® quando comparado ao placebo, co m diferença estatisticamente significativa tanto na incidência TVP total (Clexane® [16%] versus placebo 45 [34%]; p = 0,001) quanto na de TVP proximal (Clexane® 8 [6%] versus placebo 28 [21%]; p = <0,001) (Bergqvist et al, 1996).

Um total de 132 pacientes foram randomizados no estudo e 131 receberam profilaxia. Após hemostasia, a profilaxia foi iniciada 12 a 24h após a cirurgia e continuada por até 15 dias. A incidência de TVP total e proximal após cirurgia foi significativamente mai s baixa no grupo que rec ebeu Clexane® comparado ao placebo. Os dados d e eficácia são mostrados abaixo [ver tabela 7] (Leclerc et al, 1992).

Tabela 7 – Eficácia de Clexane® na profilaxia de trombose venosa profunda após artroplastia total de joelho

(9 5% LC superior4: 5)

(95% IC: 3 a 24)

1 valor de p versus placebo = 0,0001

2 IC = Inte rvalo de Confiança

3 valor de p versus placebo = 0,013

4 LC = Limite de Confiança

Ainda em artroplastia eletiva de joelho, outro e studo clínico aberto, de grupos paralelos, randomizado, comparou Clexane® 30 mg SC a cada 12h com heparina 500 0 U SC a cada 8h. Um tot al de 453 pacientes foram randomizados e todos rece beram profilaxia conforme o grupo designado. A profilaxia iniciou-se após a cirurgia e continuou até 14 dia s. A incidência de trombose venosa profunda foi significativamente menor com Clexane®, comparada com heparina (Cowell et al, 1995).

Em um estudo multicêntrico, duplo -cego, de gru pos paralelos, Clexane® 20 mg ou 40 mg SC uma vez ao dia foi comparado com placebo na profilaxi a de TVP em pacientes clín icos com mobilidade restri ta durante uma doença aguda (definida como distância percorrida < 10 metros em tempo < 3 dias). Esse estudo incluiu pacientes co m insuficiência cardíaca (NYHA Classe funcional III ou IV), insuficiência respiratória aguda ou insuf iciência resp iratória crônica complicada (sem necessidade de suporte ventilatório), infecção aguda (exceto choque séptico) ou doença reumatológica aguda. Um total de 1102 pacientes foram incluídos no estudo e 1073 pacientes receberam profilaxia. A terapia foi continuada por até 14 dias (média de duração de 7 dias). Quando administrado em uma dose de 40 mg SC uma vez ao dia, Clexa ne® reduziu significativamente a incidência de TVP, comparado ao placebo. Dados de eficácia são mostrados abaixo [ver tabela 8] (S amama et al, 1999).

Tabela 8 – Eficácia do Clexane® em pacientes clínicos com mobilidade reduzida durante doença aguda

1 Falha terapêutica dura nte os dias 1 e 14.

2 TEV = Eventos tromboembólicos, os quais incluem TVP, EP e óbito considerado de origem embólica.

3 IC = Inte rvalo de Confiança

O tratamento profilático com Clexane® 40 mg SC ao dia redu ziu em 63% o risco de TEV. Em aproximadamente 3 meses após a inclusão, a incidência de tromboembolismo permaneceu significativamente mais baixa no grupo que recebeu C lexane® 40 m g versus o grupo placebo.

Em um estudo multicêntrico, de grupos paralelos, 900 pacientes com TVP aguda de membr o inferior associada ou não à embolia pulmonar foram randomizados para tratamento hospitalar com C lexane® 1,5 mg/kg SC uma vez ao dia, Clexane® 1 mg/kg SC cada 12h ou heparina em bolus (5000 UI) seguida de infusão contínua (administrada até atingir um TTPa de 55 a 85 segundos). Todos os pacientes receberam tratamento. Todos os pacientes também receberam varfarina sódica (dose ajustada de ac ordo com o T P para atingir um RNI (relação normatizada internacional) entre 2 e 3), a partir de 72h do início da terapi a com Clexane® ou HNF. Clexane® ou HNF foram ad ministrados por no mínimo 5 dias e até que o RNI desejado fosse atingido. Ambos os regimes de Clexane® foram equivalentes à terapia com HNF em reduzir o risco de TEV recorrente. Os dados de eficácia são mostrados abaixo [ver tabela 9] (Merli et al, 2001).

Tabela 9 – Eficácia de Clexane® no tratamento da trombose venosa profunda com ou sem embolia pulmonar

1 Todos os pacientes também foram tratados com v arfarina sódica a partir de 72h do início do tratamento com Clexane® ou heparina padrão.

2 TEV = evento tromboembólico (trombose venosa profunda [TVP] e/ou embolia pulmonar [EP]).

Os intervalos de confiança de 95% para a diferença de tratamento no TEV total foram: Clex ane® 1× / dia versus heparina (-3,0 a 3,5) e Clexane® cada 12h versus heparina (-4,2 a 1,7).

Em um grande estudo multicêntrico, 20479 pacientes diagnosticados com IM com elevação do segmento ST, elegíveis para receber terapia fibrinolítica, foram randomizados para receber: 1) enoxa parina sódica em bolus IV único de 30 mg acompanhado de 1 mg / kg por via SC, seguida de doses SC de 1 mg / kg a cada 12 horas; ou, 2) HNF por administração IV, ajustada com base no TTPa por 48 horas. Todos os pacient es também foram tratados c om ácido acetilsalicílico por um períod o mínimo de 30 dias. A estratégia posológica de e noxaparina foi ajustada para pacientes acometidos por insuficiência renal seve ra e para pacientes idosos com idade maior ou igual a 75 anos. As injeções SC de enoxaparina foram adm inistradas por um período máximo de 8 dias ou até que o paciente recebesse alta do hospital (considerando o que ocorresse primeiro).

Em um subgrupo deste mesmo estudo, 4716 pacientes foram submetidos à intervenção coronariana pe rcutânea (ICP) recebendo suporte antitrombótico co m o fármaco do estudo de modo cego. Portanto, para pacientes que utilizaram a enoxaparina, a ICP foi realizada com enoxaparina (sem troca), utilizando-se o regime estabelecido em estudos prévio s, ou seja, caso a última dose SC ten ha sido administrada há m enos de 8 horas antes de o balão ser inflado, não se administra dose adicional e, caso a última dose subcutânea tenha sido administrada há mais de 8 horas antes de o balão ser inflado, administra-se uma dose adicional de 0,3 mg/kg através de bolus intravenoso.

A enoxaparina sódica, quando comparada com a HNF, reduziu significativamente a incidência do desfecho primário, uma comb inação de morte por qualquer causa ou reinfarto do miocárdio nos primeiros 3 0 dias após a randomização [9,9% no grupo tratado com enoxaparina, comparado a 12,0% no grupo tratado com heparina não-fracionada] com uma redução re lativa do risco igual a 17% (p < 0,001).

Os benefícios do tratam ento com en oxaparina, ev idenciados por uma série de resultados de eficácia, surgiram em 48 horas, tempo no qual houve uma redução de 35% do risco relativo de reinfarto do miocárdio, quando comparado com o tratamento com HNF (p < 0,001).

O efeito benéfico da en oxaparina no desfecho primário foi consistente entre os subgrupos principais do estudo, incluind o idade, sexo, local do infarto, histórico de diabet es, histórico de infarto do miocárdio anterior, tipo do fibrinolítico administra do e tempo p ara tratamento com o fármaco em estudo.

Houve um benefício significativo do tratamento com enoxaparina, quando co mparado com o tratamento com HNF, em pacientes submetidos a ICP dentro de 30 dias após a randomização (23% de redução do risco relativo) ou em pacientes tratados com terapia me dicamentosa (15% de redução do risco relativo, p = 0,27 para interação).

A incidência do desfec ho composto de morte, reinfarto do miocárdio ou hemorragia in tracraniana (uma medida do benefício clínico líquido), considerando-se os 30 primeiros dias, foi significativamente m enor (p < 0,0001) no grupo tratado com enoxapari na (10,1%), q uando comparado com o grupo tratado com HNF (12,2%), representando uma redução de 17% do risco relativo em favor do tratamento com Clexane®.

O efeito benéfico da enoxaparina no desfecho primário, observado durante os primeiros 30 dias, foi mantido por um período de acompanhamento de 12 meses.

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Clinical Overview “En oxaparin And History Of Heparin-Induced Thrombocytopenia” M. Berthon, PharmD (09-Feb-2017 / GPE-CL-2017–00111).

3. características farmacológicas

O princípio ativo de NOXX® é a enoxaparina sódica. Trata-se de uma heparina de baixo peso molecular com peso médio de 4.500 dáltons. A enoxaparina sódica é um sal de sódio. A distribuição do peso molecular é:

< 2000 dáltons < 20%

2000 a 8000 dáltons > 68% > 8000 dáltons < 18%

A enoxaparina sódica é obtida pela despolimerização alcalina do éster benzil heparina d erivado da mucosa intestinal suína. Sua estrutura é caracterizada por um grupo ácido 2-O-sulfo-4-enepiranosurônico no final não redutor da cadeia e um 2-N, 6-O-dissulfo-D -glicosamina no final redutor da cadeia. Aproximadamente 20% (variando entre 15% e 25%) da estrutura d a enoxaparin a contêm um derivado 1,6 anidro no final redutor da ca deia polissacarídica.

Em um sistema purificado in vitro , a enoxaparina sódica apresenta alta atividade anti-Xa (aproximadamente 100 UI/m g) e baixa at ividade anti-I Ia ou antitrom bina (aproximadamente 28 UI/mg). Estas atividades anticoagulantes são mediadas por antitrombina III (ATIII) resultando em atividade antitrombótica em humanos.

Além da s ua atividade anti-Xa/IIa, as propriedades antitrombótica e anti-inflamatória da enoxaparina foram identificadas em indivíduos saudáveis e em pacientes, bem como em modelos não clínicos.

Estes incluem inibição ATIII-dependente de outros fatores de coagulação, como fator VIIa, indução da liberação do inibidor da via do fator tecidual endógeno, assim como uma liberação reduzida de fator de von Willebrand do endotélio vascular para a circulação sanguínea. Estes fatores são conhecidos por contribuir para o efeito antitrombótico global da enoxaparina.

Os parâm etros farmacocinéticos da enoxaparina sódica foram estudados p rincipalmente com relaçã o ao tempo da atividade plasmática anti-Xa e também com relação à atividade anti-IIa, n os intervalos de dose reco mendados após administra ções subcutâneas únicas e repetidas e após administração intravenosa única.

A determinação quantitativa das atividades farmacocinéticas anti-Xa e anti-IIa foi realizada por métodos amidolíticos validados com substratos específicos e com a enox aparina padrão calibrada contra o padrão inter­nacional para heparinas de baixo peso molecular (NIBSC).

A biodisponibi­lidade absoluta da enoxaparina sódica após administração subcutânea, baseada na ativi dade anti-Xa, é próxima de 100%. Os volumes de i njeção e concentração de doses no intervalo de 100 - 200 mg/mL não afetam os parâmetro s far­macocinéticos em voluntários saudáveis.

A máxima atividade anti-Xa plasmática média é observada 3 a 5 horas após administração subcutân ea alcançando, aproximad amente, 0,2, 0,4, 1,0 e 1,3 UI anti-Xa/m L após admin istração subcutânea de doses únicas de 20 mg, 40 mg, 1 mg e 1,5 mg/kg, respectivamente.

Um bolus intravenoso de 30 mg seguido imediatamente por uma dose subcutânea de 1 mg/kg a cada 12 horas forneceu um pico inicial de nívei s de fator anti-Xa igual a 1,16 UI/mL (n = 16) e uma exposição média correspondente a 88% dos níveis do estado de equ ilíbrio. O esta do de equilíbrio é alcançado no segundo dia de tratame nto.

A farmacocinética da enoxaparina parece ser linear nos intervalos de dos e recomendados. A variabilidade intra e interpacientes é baixa. Após repetida s administrações subcutâneas de 40 mg, uma vez ao dia, e de 1,5 mg/kg uma vez ao dia, em voluntários saudáveis, o estado de equilíbrio é alcançado no 2° dia, com uma taxa de exposição média aproximad amente 15% maior do que após a administração de dose única. O nível de atividade da enoxaparina no estad o de equilíbrio é bem pr evisível pela farmacocinética de dose única. Após administrações subcutâneas repetidas de 1 mg/kg, em um regime de 2 vezes ao dia, o estado de equilíbrio é alcançado entre o 3° e o 4° dia, com uma exposição média aproximadamente 65% maior que após a administração de dose única, e as concentrações máxima e mínima

médias de aproximadamente 1,2 e 0,52 UI/mL, respectivamente. Baseada n a farmacocinética da enoxaparina sódica, esta diferença no estado de equilíbrio é esperada e está dentro do intervalo terapêutico.

A atividade plasmática anti-IIa, após a administração subcutânea, é, aproximadamente, 10 vezes menor do que a atividade anti-Xa. A máxima atividade anti-IIa média é observada, aproximadamente, 3–4 horas após administração subcutânea e alcança 0,13 UI/mL e 0,19 UI/mL após administração repetida de 1 mg/kg, duas vezes ao dia e de 1,5 mg/kg, uma vez ao dia, respectivamente.

O volume de distribuição da atividade anti-Xa d a enoxaparina sódica é de, aproximadamente, 5 L e é próximo d o volume sanguíneo.

A enoxaparina é metabolizada princ ipalmente no fígado por dessulfatação e /ou despolimerização formando moléculas de peso menor, que apresentam potência biológica muito reduzid a.

A enoxaparina sódica é um fármaco de baixa depuração, com m édia de clearance plasmático anti-Xa d e 0,74 L/h após infusão intravenosa de 1,5 mg/kg em 6 horas.

A eliminação parece ser monofásica, com meia-vida de, aproximadamente, 4 horas após uma dose subcutânea única, e até, aproximadamente, 7 horas após doses repetida s.

O clearance renal dos fragmentos a tivos representa, aproximad amente, 10% da dose administrada e a excreção renal total dos f ragmentos ativos e não-ativos é de 40% d a dose.

Idosos: com base nos resultados da análise farmacocinética populacional, o perfil cinético da enoxaparina sódica não é diferente em voluntários idosos com parados a voluntários jovens quando a f unção renal é normal. Entretanto, como é conhecido que a função renal diminu i com o aumento da idade, pacientes idosos podem apresentar retardo na eliminação da enoxaparina sódica ( vide item “5. Advertências e Precauções – Populações Especiais”, “ 8. Posologia e modo de usar – Populações Especiais” e o item a seguir “Insuficiência renal”).

Insuficiência renal: observou-se uma relação line ar entre o clearance plasmático de anti-Xa e o clearance de creatinin a no estado de equilíbrio, o que indica um decréscimo do clearance da enoxaparina sódica em pacientes com função renal reduzida. A exposição anti-Xa representada pela ASC (área sob a curva), no estado de equilíbrio, é levemente aumentad a na insuficiên cia renal leve (clearance de creatinina 50 – 80 mL/min) e moderada (clearance d e creatinina 30 – 50 mL/min) após repetidas doses subcutâneas de 40 mg, uma vez ao dia. Em pacientes c om insuficiên cia renal severa (clearance de creatinin a < 30 mL/min), a ASC no estado de equilíbrio é significativamente aumentada em média em 65% após repetidas doses únicas diárias subcutâneas de 40 mg (vide itens “5. Advertências e Precauções – Populaçõ es especiais” e “8. Posologia e modo de usar – Populações especiais”).

Peso: após repetidas doses subcutân eas de 1,5 mg/kg, uma vez ao dia, a ASC média de atividade anti-Xa é levemente maior no estado de equilíbrio em voluntários saudáveis obesos (IMC 30 – 48 kg/m2) em comparação aos voluntários controle não-obesos, em bora a atividade máxima observada não tenha aumentado. Há menor clearance ajustado ao peso em voluntários obesos tratados com doses subcutâneas.

Quando se administram doses não ajustadas ao peso, a exposição da atividade anti-Xa é 52% maior em mulheres de peso baixo (< 45 kg) e 27% maior em homens de peso baixo (< 57 kg), após uma dose subcutânea única de 40 mg, quando

comparada aos voluntários control e com peso normal (vide item “5. Advertências e Precauções – Populações especiais”).

Hemodiálise: em um único estudo, a taxa de eliminação aprese ntou-se semelhante, porém a ASC foi duas vezes maior que na po pulação controle, após uma dose intravenosa única de 0,25 ou 0,50 mg/kg.

Não foram observadas interações farmacocinéticas entre a enoxaparina e trombolíticos quando administrados concomitantemente.

Não foram realizados estudos de longa duração em animais para avaliar o potencial carcinogênico da enoxaparina.

A enoxaparina não se mostrou mutagênica em testes in vitro, incluindo o teste Ames, o teste de mutaçã o de células de linfoma em camundongos, o teste de aberração cromossômica linfocítica em humanos e os testes in vivo de aberração cromossômica na medula óssea de ratos.

Demonstrou-se que a enoxaparina não tem nenhum efeito na fertilidade ou no desempenho reprodutivo de ratos mach os e fêmeas em doses subcutâneas de até 20 mg/kg/dia. Estudos teratológicos foram conduzido s em ratas e coelhas prenhes em doses subcutâneas de enoxaparina de até 30 mg/kg/dia. Não houve nenhuma evidência de efeitos teratogênicos o u fetotoxici­dade devido à enoxaparina.

Além dos efeitos anticoagulantes da enoxaparina, não houve evi dência de efeitos adversos em doses de 15 mg/kg/dia em 13 seman as de estudos de toxicidade subcutânea, ambos em ratos e cães e em doses de 10 mg/kg/dia em 26 semanas de estudos de toxicidade subcutânea e intravenosa, ambos em ratos e macacos.

4. contraindicações

– Hipersensibilidade à enoxaparina sódica, à h eparina e seus derivados, inclusive outras heparinas de baixo peso molecular;

– História de trombocitopenia induzida por heparina mediada por imunidade (HIT) nos últimos 100 dias ou na presença de anticorpos circulantes;

– Hemorragias ativas de grande porte e condições com alto risco de desenvolvimento de hemorragia incontrolável, inclui ndo acidente vascular cerebral hemorrágico recente.

5. advertências e precauções

Não administrar NOXX® por via intramuscular.

Hemorragia

Assim como com out ros anticoagulantes, pode ocorrer sangramento em qualquer local (vide item “9. Reações Adversas”). Se ocorrer sangramento, a origem da hemorragia deve ser investigada e tratamento apropriado deve ser instituído.

NOXX® , assim como qualquer outra terapia anticoagulante, deve ser utilizado com cautela em condições com alto risco de hemorragia, tais como:

– altera ções na hemostasia;

– histórico de úlcera péptica;

– acidente vascular cerebral isquêm ico recente;

– hipertensão arterial severa não co ntrolada;

– retinopatia diabética;

– neuro cirurgia ou cirurgia oftálmica recente;

– uso concomitante de medicamentos que afetem a hemostasia (vide item “6. Interações Medicamentosas”).

O risco de trombocitopenia induzida por heparina (reação mediada por anticorpos) também existe co m heparinas de baixo peso molecular. Pode ocorrer trombocitopenia, geralmen te entre o 5° e 21° dia após o início do tratamento com NOXX. Portanto, recomenda-se a realização d e contagem plaquetária antes do início e regularmente durante o tratamento com NOXX. Na prática, em caso de confirmação de diminuição s ignificativa da contagem plaquetária (30 a 50% do valor inicial), o tratamento com a NOXX deve ser imediatamente interrompido e substituído por outra terapia.

As diferentes classes de heparinas de baixo peso molecular (HBPM), por exemplo, enoxaparina, dalteparina, bemiparina e nadroparina não devem ser intercambiáveis (unidade por unidade), pois existem diferenças entre elas quanto ao processo de fabricação, peso molecu lar, atividade anti-Xa específica, unidade e dosagem. Isto ocasiona diferenças em suas atividades farmacocinéticas e biológicas associadas (por exemplo, a atividade antitrombina e a interação plaquetária). Portanto, é necessário obedecer às ins truções de uso de cada medicamento.

Foram re latados casos de hematoma intraespinhal com o uso concomitante de enoxaparina sódi ca e anestesia espinhal/peridural, resultando em paralisia prolongada ou permanente. Estes eventos são r aros com a ad ministração de doses iguais ou inferiores a 40 mg/dia de enoxa parina sódica (solução injetável). O risco destes ev entos pode ser aumentad o com administração de doses maiores de NOXX® , uso de cateter epidural no pós-operatório ou em caso de administra ção concomitante de med icamentos que alteram a hemostasia, tais como anti-inflamatórios não esteroidais (vide item “6. Interações Medicamentosas”). O risco parece também ser aumentado p or traumatismo ou punções espinhais repetidas ou em pacientes com histórico de cirurgia ou deformidade espinhal.

Para reduzir o risco potencial de sang ramento asso ciado ao uso concomitante de NOXX e anestesia/analgesia peridural ou espinhal, deve-se c onsiderar o perfil farmacocinético do fármaco (vide item “3.Características Farmacológicas -Propriedades Farmacocinéticas”). A introdução e remoção do cateter devem ser realizadas quando o efeito anticoagu lante de NOXX estiver baixo; no entanto, o mo mento exato para chegar a um efeito anticoagulante suficientemente baixo em cada paciente não é conh ecido.

A introdução ou remoção do cateter deve ser postergada por, pelo menos, 12 horas após a administração de doses baixas de NOXX (20 mg uma vez ao dia, 30 mg uma ou duas vezes ao dia, ou 40 m g uma vez ao dia) e, pelo menos, 24 horas após a adm inistração de doses mais elevadas de NOXX (0,75 mg/kg, duas vezes ao dia, 1 mg/kg duas vezes ao dia, ou 1,5 mg/kg uma vez ao dia). Níveis de anti-Xa ainda são detectáveis neste momento e estes atrasos não são uma garant ia de que um hematoma neuroaxial (espinhal) será evitado. Pacientes recebendo a dose de 0,75 mg/kg duas vezes ao dia ou a dose de 1 mg/kg duas vezes ao dia não devem receber a segunda dose de enoxaparina no regime de duas vezes ao di a, para perm itir um atraso maior antes da colocação o u remoção do cateter. Da mesma forma, apesar de uma recomendação específica para o intervalo da dose subsequente de enoxaparina após a remoçã o do cateter não poder ser feita, consider ar adiar esta dose seguinte por, pelo menos, quatro horas, com base em uma a valiação do risco-benefício, considerand o tanto o risco de trombose como o risco de sangramento no contexto do procedimento e os fatores de risco do paciente. Para pacientes com clearance de creatinina < 30 mL/minuto, são necessárias considerações adicionais porque a eliminação de enoxaparina é mais prolongada; considerar a duplicação do tempo de remoção de um cateter, pelo menos, 24 horas para a menor dose prescrita de enoxaparina (30 mg um a vez ao dia) e, pelo menos, 48 horas para a dose mais elevada (1 mg/kg/dia).

Caso o mé dico decida a dministrar anticoagulantes durante o uso de anestesia peridural/espinhal ou punção lombar, deve-se empregar o monitoramento frequente para detectar qualquer sinal ou sintoma de lesão neurológica, tais como, dor na linha média da região dorsal, deficiências sensoriais e motoras (entorpecimento ou fraqueza dos membros inferiores ), alterações intestinais e/ou urinárias. Os pacientes devem ser instruídos a informar imediatamente a se u médico caso apresentem qualquer sintoma ou sinal descrito acima. Em c aso de suspeita de sinais ou sintomas de hematoma intraespinhal, devem s er efetuados o diagnóstico e tratament o, incluindo descompressã o da medula espinhal, com urgência.

A utilização de enoxaparina sódica em pacientes co m história de HIT mediada por imunidade nos últimos 100 dias ou na presença d e anticorpos circulantes está contraindicada. Os anticorpos circulant es podem persistir por vários anos.

A enoxaparina sódica deve ser usada com extrema cautela em pacientes com história (mais de 100 dias) de trombocitopenia induzida por heparina sem anticorpos circulantes. A decisão de utilizar enoxaparina sódica, neste cas o, deve ser feita apenas após uma cuidadosa avaliação do risco benefício e após terem sido considerados tratamentos alternativo s sem heparina.

Para minimizar o risco de sangramento após a instrumentação vascular durante o tratamento da angina instável, infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST e infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST, devem-se respeitar precisamente os intervalos entre as doses recomendadas de NOXX. É importante estabelecer a hemostasia no local da punção após a intervenção coronariana percutânea. Caso tenha sido utilizado um dispositivo de fechamento, a bainha de acesso vascular pode ser removida im ediatamente. Caso tenha sido utilizado um método de compressão manual, a bainha deve ser removida 6 horas após a última adm inistração intravenosa ou subcutânea de NOXX®. Se o tratamento com a NOXX continuar, a próxima dose programada não deve ser administrada antes de 6 a 8 horas após a remoção da bainha. De ve-se ter atenção especial ao local do procedimento para detecção de sinais de sangramento ou formação de hematoma.

Estudos em animais não demonstraram qualquer evidência de fetotoxicidade ou teratogenicidade. Em ratas prenhes, a passagem de 35S-enoxap arina sódica através da placenta para o feto é mínima.

Em humanos, não exist e evidência da passagem da enoxaparina sódica através da placenta durante o segundo trimestre da gravidez. Ainda não existem informações disponíveis a este respeito durante o prim eiro e terceiro trimestres da gravidez.

Como não foram realizados estudos adequados e b em controlados em gestantes, e uma vez que os estudos realizados em animais n em sempre sã o bons indicativos da respo sta humana, deve-se utilizar NOXX durante a gravidez somente se o médico considerar como estritamente necessário.

Em ratas lactantes, a concentração de 35S-enoxaparina sódica ou de seus metabólitos marcados no leite é muito baixa. Não se sabe se a enoxaparina sódica inalterada é excretada no leite humano. A absorção oral da enoxaparina sódica é improvável, porém, como precaução, não se deve amamentar durante o tratamento com NOXX.

Não foram realizados estudos adequados para avaliar a utilização de NOXX na tromboprofilaxia em gestantes co m próteses m ecânicas valvulares cardíacas. Em um estudo clínico em gestantes com pr óteses mecân icas valvulares cardíacas no qual se administrou enoxaparina (1 m g/kg duas vezes ao dia) para redução do risco de tromb oembolismo, 2 de 8 gestantes desenvolveram coágulos, resultando em bloqueio da válvula, levando a óbitos materno e fetal. Houve relatos iso lados pós-com ercialização de trombose da válvula em gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas enquanto eram medicadas com enoxaparina para trombopro fila­xia. Gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas podem apresentar maior risco de trom boembolismo (vide item “ 5. Advertências e Precauções – Próteses mecânicas valvulares cardíacas”).

Pacientes idosos: não foi observado aumento na tendência de hemorragia em idosos com doses profiláticas. Porém, pacientes idosos (especialmente pacientes com idade igual ou maior a 80 anos) podem ter um aumento no risco de complicações hemorrágicas com doses terapêutica s. Portanto, aconselha-se um monitoramento clínico cuidadoso (vide itens “3. Características Farmacológicas – Propried ades Farmacocinéticas” e 8. Posologia e modo de usar”).

Pacientes idosos podem apresentar retardo na elim inação da enoxaparina sódica. (vide item “8. Posologia e modo de usar”).

Crianças: a segurança e eficácia de NOXX em crianças ainda n ão foram estabelecidas.

Próteses mecânicas valvulares cardíacas: o uso de NOXX não foi adequadamente estudado para casos de tromboprofilaxia em pacientes com próteses m ecânicas valvulares cardía cas. Foram relatados casos isolados de trombose com próteses valvulares cardíacas em pacientes com próteses mec ânicas valvulares cardíacas que receberam enoxaparina para tromboprofilaxia. A avaliação destes casos é limitada de vido aos fato res causais serem confuso s, incluindo doenças anteriores e dados clínicos insuficientes. Alguns destes casos ocorreram em gestan tes nas quais a trombose resultou em óbitos materno e fetal. Gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas podem apresentar maior risco para tromb oembolismo (vide item “ 5. Advertências e Precauç ões – Gestantes com prót eses mecânic as valvulares cardíacas”).

Insuficiência renal: em pacientes com insuficiência renal, existe aument o da exposição ao NOXX , aumentando também o risco de hemorragia. Como a exposição ao NOXX aumenta significativamente em pacientes com insuficiência renal severa (clearance de creatinin a < 30 mL/min), o ajuste posológico é recomendado para dosagens terapêuticas e profiláticas. Embora não seja recomendado ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal moderada (clearance d e creatinina 30 – 50 mL/min) e leve (clearance de creatinina 50 – 80 mL/min), é aconselhável realizar um monitora mento clínico cuidadoso (vide itens “3. Caracte rísticas Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas” e “8. Posologia e modo de usar”).

Peso baixo: um aumento na exposição ao NOXX em doses profiláticas (não ajustadas ao peso) tem sido observado em mulheres e homens co m baixo peso (< 45 kg e < 57 kg, respectivamente), o que pode resultar em maior risco de hemorragia. Portanto, é aconselhável realizar um monitorame nto clínico c uidadoso nestes pacientes (vide item “3. Características Farmacológicas – Pro priedades Far macocinéticas”).

Pacientes obesos: pacientes obesos apresentam risco aumentado de tromboembolismo. A segurança e a eficácia de doses profiláticas em pacientes obesos (IMC > 30 kg/m2) não foram totalmente determinadas e não há consenso para

ajuste de dose. Este s pacientes devem ser observados cuidadosamente quanto aos sinais e sintomas de tromboembolismo.

A utilização de NOXX não afeta a habilidade de dirigir ou operar máquinas.

6. interações medicamentosas

7. cuidados de armazenamento do medicamento

NOXX® deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15° e 30°C), protegido da luz.

Prazo de validade : 24 meses a partir da data de fa bricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após abertas, as seringas de NOXX® devem ser utilizadas imediatamente. Se houver solução remanescente após o uso, esta deverá ser descartada.

Solução injetável clara e límpida.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

8. posologia e modo de usar

A via de administração de NOXX® varia depend endo da indicação do produto. Abaixo e stão descritas as técnicas de injeção subcutânea e bolus intravenoso.

A injeção subcutânea aplicada corretamente é essencial para reduzir a dor e ferimento no local da injeção.

Para evita r ferimentos a cidentais com a agulha após a injeção, as seringas preenchidas são providas de um dispositivo de segurança automático.

O local recomendado para injeção é na gordura da parte inferior do abdômen, pelo menos 5 centímetros de distância do umbigo para fora e em ambos os lados.

Antes da injeção, lavar as mãos. Limpar (não esfregar) com álcool o local selecionado para injeção. Selecionar um local diferente do abdômen inferior a cada aplicação.

Verifique se a seringa n ão está danificada e se o m edicamento dentro está com o uma soluçã o límpida, sem partículas. Se a seringa estiver danificada ou o medicamento não for límpido, u tilizar outra seringa.

- Para as doses de 20 mg e 40 mg:

– Retire a capa prote tora da agulha (figura 1).

Uma gota pode aparecer na ponta da agulha. Caso isto ocorra, remova-a antes de injetar o medicamento através de batidas suaves no corpo da seringa com a agulha apontada para baixo. Não expelir qualque r bolha de ar da seringa antes de administrar a injeção.

- Para as doses de 60 mg, 80 mg e 100 mg:

– Retire a capa prote tora da agulha (figura 1).

– Ajuste a dose a ser injetada (se n ecessário).

A quantidade do me dicamento a ser injetada deve ser ajustada depe ndendo do peso corpóreo do paciente; consequentemente, qualquer excesso do medicamento deve ser expelido antes da injeção. Segure a seringa apontand o para baixo (para manter a bolha de ar na seringa) e expelindo o e xcesso do me dicamento em um recipiente adequado.

Nota: Caso o excesso de medicamento não seja ex pelido antes da aplicação, o dispositivo d e segurança não será ativado ao final da injeção.

Quando não houver a necessidade de ajuste da dose, a seringa preenchida está pronta para o uso. Não e xpelir qualquer bolha de ar da seringa antes de administrar a injeção.

Uma gota pode aparecer na ponta da agulha. Se isso ocorrer, remova a gota antes da administração através de batidas n o corpo da seringa com a agulha apontada para baixo.

Figura 1

1. A seringa preenchi da (20 mg / 0,2 mL e 40 mg / 0,4mL) já está pronta para uso. Para evitar a perda da medicação, não pressione o êmbolo para expelir qualquer bolha de ar an tes de administrar a injeção.

2. A injeção deve ser administrada por injeção subcutânea profunda, no tecido subcutâneo da parede ab dominal, com o paciente deitado ou sentado em posição confortável, alternando entre os lados esquerdo e direito a cada aplicação.

3. A agulha deve ser introduzida perpendicularmente na espessura de uma p rega cutânea feita entre os dedos polegar e indica dor. A prega deve ser mantida durante todo o período da injeção (figura 2). Nã o esfregue o local da injeção após a administração.

Figura 2

4. O dispositivo de segurança é automaticamente ativado quando o êmbolo é pressionado até o final, deste modo protegendo completamente a agulha usada e sem causar desconforto ao pa ciente. A ativação do dispositivo de segurança só é possível se o êmbolo for completamente abaixado.

Nota: o dispositivo de segurança somente poderá ser ativado com a seringa completamente vazia. (figura 3)

Figura 3

NOXX deve ser administrado através de uma linha intravenosa e não deve se r misturado ou coadministrado com outros medicame ntos. Para evitar a possibilidade de m istura de NOXX com outros medicam entos, o acesso intraveno so escolhido deve ser lavado com quantidade suficiente de soluçã o salina ou solução de dex trose antes e imediatamente após a administração do bolus intravenoso de NO XX para limpar o dispositivo de acesso do medicamento. NOXX pode ser utilizada com segurança com solução salina normal 0,9% ou dextrose a 5% em água.

Bolus intravenoso inicial de 30 mg: utiliza-se uma seringa preenchida graduada de NOXX e despreza-se o excesso do volume, obtendo-se ap enas 30 mg (0,3 mL) na seringa. Injeta-se, então, a dose de 30 mg diretamente na linha intravenosa.

Bolus adicional para pacientes submetidos à intervenção coronariana percutânea quando a última dose subcutânea de NOXX ) foi administrada há mais de 8 horas antes de o balão ser inflado: para pacientes submetidos à interven ção coronariana percutânea, um bolus intravenoso adicional de 0,3 mg/kg deve ser administrado se a última dose subcutânea de NOXX foi administrada há m ais de 8 horas antes de o b alão ser inflado (vide item “8. Posologia e modo de usar – Tratam ento do infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST”).

Para assegurar a precisão do pequeno volume a ser injetado, recomenda-se a diluição do me dicamento para uma solução de 3 mg/mL.

Para obte r uma solução a 3 mg/mL utilizando uma seringa preenchida de 6 0 mg de NOXX, recomen da-se usar uma bolsa de i nfusão de 50 mL (contendo, por exemp lo, solução salina normal 0,9% ou dextrose a 5% em água). Com o auxílio de uma seringa, retira-se 30 mL da solução contida na bolsa e despreza-se este volume. Aos 20 m L restantes na bolsa de infusão, injeta-se o conteúdo total de uma seringa preenchida grad uada de 60 mg. Mistura-se gentilmente a solução final. Retira-se , com uma seringa, o volume requerido da solução para administração na linha intravenosa. Recomend a-se que esta solução seja preparada ime diatamente antes de sua utilização.

Após finalizada a diluição, o volume a ser injetado na linha intravenosa deve ser calculado utilizand o-se a seguinte fórmula: [volume da solução diluída (mL) = peso do paciente (k g) x 0,1] ou utilizando a tabela abaixo.

A posologia de NOXX® é determinada pela predisposição individual de ocorrer o tromboembolismo venoso em situações desencadean tes como cirurgia, imobilização prolongada e trauma, entre outras. Dessa maneira, são considerados com risco moderado os indivíduos que apresentem os seguintes fatores predisponentes: idade superior a 40 anos, obesidade, varizes dos membros inferiores, neoplasia, doença pulmon ar ou cardíaca crônica, estrogenioterapia, puerpério, infecções sistêmicas, entre outros. São considerados com alt o risco os indivíduos com histórico de tromboembolismo venoso prévio, neoplasia abdominal ou pélvica, cirurgia ortopédica de grande port e dos membros inferiores, entre outros.

1. Profilaxia do tromboembolismo venoso em pacientes cirúrgicos

A duração e a dose do tratamento com NOXX® ) b aseiam-se no risco do paciente. O risco de o paciente sofrer o evento tromboembólico pode ser estimado através de modelos de estratificação de risco validados.

Em pacientes que apresentam risco moderado de tromboembolismo, a dose r ecomendada de NOXX é de 20 mg ou 4 0 mg uma vez ao dia po r via subcutâ nea. Na cirurgia geral, a primeira injeção deve ser administrada 2 horas antes da intervenção cirúrgica.

O tratame nto com NOXX é geralmente prescrito por um período médio de 7 a 10 dias. Um tratamento mais prolongado pode ser a propriado em alguns pacientes e deve ser continuado enquanto houv er risco de tromboembolismo venoso e até que o paciente seja ambulatorial.

Em pacien tes com alto risco de tromboembolismo, a dose recomendada de NOXX administrada por via subcutânea é de 40 mg uma vez ao dia, iniciada 12 ho ras antes da cirurgia, ou de 30 mg, duas vezes ao dia, iniciada 12 a 24 horas após a cirurgia.

t romboembolismo venoso, uma tromboprofilaxia de até 5 semanas é recomendada.

u ma tromboprofilaxia de até 4 semanas.

Para recomendações especiais sobre o intervalo entre as dosagens para anestesia espinhal/peridural e pr ocedimentos de revascular ização coronária percutânea: vide item “ 5. Advertências e Precauções”.

2. Profilaxia do tromboembolismo venoso em pacientes clínicos

A dose recomendada para pacientes clínicos é de 40 mg de NOX X , uma vez ao dia, admin istrada por via subcutânea. A duração do tratamento deve ser de, no mínimo, 6 d ias, devendo ser continuado até que o paciente recupere a capacidade plena de se locomover, por um período máximo de 14 dias.

3. Tratamento da trombose venosa profunda com ou sem embolismo pulmonar

A posologia de NOXX recomendada para o tratamento da trombose venosa profunda é de 1,5 mg/kg, uma vez ao dia ou 1 mg/kg, duas vezes ao dia, adm inistrado por via subcutânea. Em pacientes com distúrbios tromboembólicos complicados, recomenda-se a administração da dose de 1 mg/kg, duas vezes ao dia.

O tratame nto com NOXX é geralmente prescrito por um período médio de 10 dias. A terapia anticoagulante oral deve ser iniciada quando apropriada e o tratamento com NOXX deve ser mantido até que o efeito terapêutico do anticoagu lante tenha sid o atingido (I n ternational N ormalisation Ratio = 2 a 3).

4. Prevenção da formação de trombo no circuito de circulação extracorpórea durante a hemodiálise

A dose recomendada é de 1 mg/kg de NOXX.

Em pacientes com alto risco hemorrágico, a dose deve ser reduzida para 0,5 mg/kg quando o acesso vas cular for duplo ou 0,75 m g/kg quando o acesso vascular for simples.

Durante a hemodiálise, NOXX deve ser introduzido na linha arterial do circuito no início da sessão de hemodiálise. O efeito desta dose geralmente é suficiente para uma sessão com duração de 4 horas; entretanto, caso haja o aparecimento de anéis de fibrina, por exemplo, após uma sessão mais longa q ue o normal, pode ser administrada dose complementar de 0,5 a 1,0 mg/kg de N OXX

5. Tratamento de angina instável e infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST

A dose de NOXX recomendada é de 1 mg/kg a cada 12 horas, por via subcutâ nea, administ rada concomitantemente com ácido acetilsalicílico oral (100 a 325 mg, uma vez ao dia).

Nestes pacientes, o tratamento com NOXX® deve ser prescrito por, no mínimo, 2 dias e mantido até estabilização clínica. A duração normal do tratamento é de 2 a 8 dias.

6. Tratamento do infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST

A dose recomendada de NOXX é de um bolus intravenoso único de 30 mg acompanhado de uma dose de 1 mg/kg por via subcutânea, seguido por 1 mg/kg por via subcu tânea a cada 12 horas (as duas primeiras doses subcutâneas devem ser de, no máximo, 100 mg cada dose e as demais doses 1 mg/kg por via subcutânea). Para pa cientes com 7 5 anos de idade ou mais, verifique instruções específicas descritas abaixo em “Populações Especiais – Idosos”.

Quando administrada em conjunto com um trombolítico (específico para fibrina ou não), NOXX deve ser administrada entre 15 minutos antes e 30 minutos depois do início da terapi a fibrinolítica. Todos os pacientes devem receber ácido acetilsalicílico tão logo seja diagnosticado o infarto agudo do m iocárdio com elevação do segmento ST. Esta medicação deve ser mantida com dosagem de 75 a 325 mg um a vez ao dia, a menos que haja contraind icação para o seu uso.

A duração recomendada do tratamento com NOXX é de 8 dias ou até que o paciente receba alta do hospital, considerando-se o que ocorrer primeiro.

Para pacientes submetidos à interv enção coron ariana percut ânea: se a última dose subcutânea de NOXX foi administra da há menos de 8 horas antes de o balão ser inflad o, não é necessária dose adicional deste medicamento. Entretanto, caso a últim a dose subcutânea tenha sido administrada há mais de 8 horas antes de o balão ser inflado, uma dose adicional de 0,3 mg/kg de NOX X deve ser administrada at ravés de bolus intravenoso.

Não há es tudos dos efeitos de NOXX administrad a por vias nã o recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via in travenosa ou subcutânea (dependendo da indicação terapêutica).

Populações Especiais

Idosos: para o tratamento do infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST em pacientes idosos (com idade igual ou maior a 75 anos), não deve ser administrado o bolus intravenoso inicial. A dose in icial é de 0,75 mg/kg por via subcutânea a cada 12 horas (as duas primeiras d oses subcutân eas devem ser de, no máx imo, 75 mg cada dose e as demais 0,75 mg/kg por via subcutânea).

Para as demais indicações do produto, não é necessário realizar ajuste posológico em idosos, a menos que a função renal esteja prejudicada (vide itens “3. Características Farmacológicas – Propriedades farmacocinéticas”, “5. Advertências e Precauções” e “8. Posologia e modo de usar – Insuficiência renal”).

Insuficiência renal: (vide itens “3. Características Farmacológi cas – Propriedades farmacocinéticas” e “ 5. Advertências e Precauções”)

( clearance de creatinina < 30 mL/min), de acordo com as tabelas a seguir, uma vez que a exposição ao NOXX é significativamente aument ada nesta população de pacientes.

Para uso terapêutico, os seguintes ajustes posológicos são recomendados:

Para uso profilático, os seguintes ajustes posológicos são recomendados:

Estes ajustes posológicos não se aplicam à indicação em hemodi álise.

Insuficiência hepática: em decorrência da ausê ncia de estudos clínicos, recomenda-se cautela em pacientes co m insuficiência hepática.

Anestesia espinhal/peridural : para pacientes que recebem anestesia espinhal/peridural, vide item “5. Advertências e Precauções – Anestesia espinhal/peri­dural”.

9. reações adversas

A enoxaparina foi avaliada em mais de 15000 pacientes que receberam enoxaparina em estudos clínicos. Estes estudos incluíram 1776 pacientes para profilaxia de trombose venosa profunda (TVP) seguida de cirurgia ortopédica ou abdominal em pacientes com risco de complica ções tromboembólicas, 1169 para profilaxia de TVP em pacientes intensame nte doentes com mobilidade severamente restrita, 559 para tratamento de TV P com ou sem embolismo pulmonar, 1578 para tratamento de angina instável e infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST e 10176 para tratamento de infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST.

O regime de enoxaparin a sódica administrada dura nte estes estu dos clínicos variou dependendo da indicação. A dose de enoxaparina sódica foi de 40 mg por via subcutânea uma vez ao dia para profilaxia de TVP seguida de cirurgia ou em pacientes intensamente doentes com mobilidade severamente restrita. No tratamento da T VP com ou sem embolism o pulmonar, pacientes rec ebendo enoxaparina foram tratados também com uma dose de 1 mg/kg por via subcutânea a cada 12 horas ou uma dose de 1,5 mg/kg p or via subcutânea uma vez ao dia. Nos estudos clínico s para o tratamento de angina instável e infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST, as doses foram de 1 mg/kg por via subcutânea a cada 12 horas e, no estudo clínico para tratamento de infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST, o regime de enoxaparina sódica foi de 30 mg por via intravenosa em bolus seguida de 1 mg/kg por via su bcutânea a ca da 12 horas.

As reações adversas observadas nestes estudos clínicos e reportadas na experiência pós-comercialização estão detalhadas abaixo:

As frequências estão definidas como: muito com um (> 1/10); comum (> 1 /100 a < 1/10); incomum (> 1/1.000 a < 1/100); rara (> 1/10.000 a < 1/1.000); muito raro (< 1/10.000) o u desconhecido (que não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis). As reações adversas observadas após co mercialização são classificadas como de “frequência desconhecida”.

Em estudos clínicos, hemorragias foram as reações mais comumente relatad as. Estas incluem hemorra gias de grande porte, reportadas, no máximo, em 4,2% dos pacien tes (pacientes cirúrgicos**). Alguns destes casos foram fatais.

Assim como com outros anticoagulantes, pode ocorrer hemorragia na presença de fatores de risco associados, tais como: lesões orgânicas suscet íveis a sangramento, proced imentos invasivos ou uso concomitante de medicamentos que afetam a hemosta sia (vide itens “5. Advertências e Precau ções – Populações especiais” e “6. Interações Medicam entosas”).

Profilaxia em pacientes cirúrgicos:

– Muito comum: hemorragia*

– Rara: hemorragia retroperitoneal

Profilaxia em pacientes sob tratamen to médico:

– Comum: hemorragia*

Tratamento em paciente s com trombose venosa profunda com ou sem embolismo pulmonar:

– Muito comum: hemorragia*

– Incomum: hemorra gia intracraniana, hemorragia retroperitoneal

Tratamento em paciente s com angina instável e infarto do miocá rdio sem elevação do segm ento ST:

– Comum: hemorragia*

– Rara: hemorragia retroperitoneal

Tratamento em paciente s com infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST:

– Comum: hemorragia*

– Incomum: hemorra gia intracraniana, hemorragia retroperitoneal

* como hematoma, outras equimoses além do local da injeção, ferimento com hematoma, hematú ria, epistaxe e hemorragia gastrintestinal.

* * em pacientes cirúrgicos, as complicações hemorrágicas foram considera das de grande porte: (1) se a hemorragia causou um evento clínico significativo, ou (2) s e acompanhado por uma diminuição da hemoglobina > 2 g/dL ou transfusão de 2 ou mais unidades de produto sanguíneo. As hemorragias retroperitoneal e intracraniana foram sempre consideradas de grande porte.

Profilaxia em pacientes cirúrgicos

– Muito comum: trombocitose (au mento de plaquetas > 400.0 00/ mm3)

– Comum: trombocitopenia

Profilaxia em pacientes sob tratamen to médico

– Incomum: trombocitopenia

Tratamento em paciente s com trombose venosa profunda com ou sem embolismo pulmonar

– Muito comum: trombocitose

– Comum: trombocit openia

Tratamento em paciente s com angina instável e infarto do miocá rdio sem elevação do segm ento ST

– Incomum: trombocitopenia

Tratamento em paciente s com infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST

– Comum: trombocit ose, trombocitopenia

– Muito rara: trombocitopenia imunoalérgica

Estas reaç ões estão apre sentadas abaixo, qualquer que sejam as indicações, po r sistema órgão classe, freq uência e ordem decrescente de gravidad e.

10. superdose

Sintomas e severidade: a superdose acidental após administração intravenosa, extracorporal ou subcutânea de NOXX pode causar complicações hemorrágicas. A absorção de NOXX) após a administração oral, mesmo em altas doses, é pouco provável.

Tratamento e antídoto: os efeitos antico­agulantes podem ser, em grande parte, neutralizados pela administração intravenosa lenta de protamina. A dose de protamina depende da dose de NOXX administrada, ou seja, 1 mg de protamina neutraliza o efeito anticoag ulante de 1 mg de NOXX se NOXX foi administrad o nas primeiras 8 horas. Uma infusão de 0,5 mg de protamina para 1 mg de NOXX pode ser administrada se NOXX ) foi administrado há mais de 8 horas à administração da protamina, ou se tiver sido determinado que uma segunda dose de protamina seja necessária. Após 12 h oras da injeç ão de NOXX , a administração da prota mina pode n ão ser necessária. Entretanto, mesmo co m doses elevadas de protamina, a atividade anti-Xa de NOXX nunca é completamente neutralizad a (máximo de, aproximad amente, 60%).

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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