MIRENA BAYER S.A. - bula do profissional da saúde

Excipientes: elastômero de polidimetilsi­loxano, cilindro de polidimetilsi­loxano, estrutura em T, fios de remoção.

Contracepção, menorragia idiopática, prevenção da hiperplasia endometrial na terapia de reposição estrogênica.

2. resultados de eficácia

Estudos clínicos de eficácia contraceptiva com Mirena® (levonorgestrel) consistentemente demonstram a sua eficácia contraceptiva. A eficácia contraceptiva de Mirena® (levonorgestrel) foi estudada em três estudos clínicos nos quais participaram um total de 2.379 mulheres. Um ensaio comparou Mirena® (levonorgestrel) (n = 1.821) ao DIU de cobre (n = 937) por um período de cinco anos com um índice de Pearl resultante de 0,09 para Mirena® (levonorgestrel) e de 1,26 para o DIU de cobre. Após conclusão deste estudo, 168 mulheres do grupo de Mirena® (levonorgestrel) participaram de um segundo estudo e tiveram um novo SIU inserido por quatro anos. Resultados após 6.404 mulheres/mês de experiência revelaram um índice de Pearl igual à zero. Um terceiro estudo com Mirena® (levonorgestrel) foi não comparativo, e envolveu a participação de 390 mulheres por cinco anos com um índice de Pearl resultante de 0,24. Dados combinados destes três estudos clínicos forneceram 91.133 mulheres/mês de experiência. Houve um total de oito gestações, resultando em uma taxa de Pearl de 0,11.

A eficácia contraceptiva de Mirena® (levonorgestrel) foi estudada em cinco grandes estudos clínicos com 3.330 usuárias de Mirena® (levonorgestrel). O índice de Pearl, que mede a eficácia, foi aproximadamente 0,2% de falha em um ano e o índice de falha cumulativo foi aproximadamente 0,7% em cinco anos. O índice de falha também inclui

gestações devido a expulsões e perfurações não detectadas. Foi observada eficácia contraceptiva semelhante em um grande estudo de pós-comercialização com mais de 17.000 mulheres usuárias de Mirena® (levonorgestrel). Em um grande estudo coorte, prospectivo, comparativo, não-intervencional com um período de observação de um ano, incluindo mais de 43.000 usuárias de Mirena® (levonorgestrel) o índice de Pearl de Mirena® (levonorgestrel) foi 0,06 (IC 95%: 0,04–0,09). Como o uso de Mirena® (levonorgestrel) não requer a adesão da ingestão diária pelas usuárias, os índices de gestação em “uso típico” são semelhantes àqueles observados em estudos clínicos controlados (“uso perfeito”).

O uso de Mirena® (levonorgestrel) não interfere na fertilidade futura. Cerca de 80% das usuárias que desejaram engravidar engravidaram no período de 12 meses após a remoção do endoceptivo (SIU).

Mirena® (levonorgestrel) pode ser utilizado com bons resultados no tratamento de menorragia idiopática. Em mulheres menorrágicas, o volume de sangramento menstrual diminui em 62–94% no final de três meses de uso e em 71–95% no final de 6 meses de uso. Mirena® (levonorgestrel) demonstrou eficácia semelhante na redução de perda sanguínea menstrual por até 2 anos comparado à ablação ou ressecção do endométrio. A menorragia causada por leiomiomas submucosos pode responder de maneira menos favorável. A redução do sangramento aumenta a concentração de hemoglobina no sangue. Mirena® (levonorgestrel) também alivia a dismenorreia.

Mirena® (levonorgestrel) demonstrou ser eficaz na prevenção da hiperplasia endometrial durante tratamento estrogênico contínuo, tanto com a administração estrogênica por via oral como por via transdérmica. A taxa de hiperplasia observada na terapia estrogênica isolada é de aproximadamente 20%. Em estudos clínicos, com o total de 634 usuárias de Mirena® (levonorgestrel) na perimenopausa e na pós-menopausa não foi relatado nenhum caso de hiperplasia endometrial durante o período que varia de um até cinco anos.

3. características farmacológicas

> Propriedades farmacodinâmicas

O levonorgestrel é um progestógeno com atividade antiestrogênica utilizado em ginecologia de diversas formas: como componente progestogênico em contraceptivos orais e na terapia de reposição hormonal ou isoladamente para contracepção em pílulas contendo somente progestógeno e implantes subdérmicos. O levonorgestrel também pode ser administrado na cavidade uterina por meio de um endoceptivo (SIU), possibilitando a utilização de doses diárias muito baixas, uma vez que o hormônio é liberado diretamente no órgão-alvo.

Mirena® (levonorgestrel) apresenta efeitos progestogênicos, principalmente locais, na cavidade uterina. A elevada concentração de levonorgestrel no endométrio inibe os receptores endometriais de progesterona e estrogênio, tornando o endométrio insensível ao estradiol circulante e promovendo, assim, um intenso efeito antiproliferativo. Durante o uso de Mirena® (levonorgestrel), foram observadas alterações morfológicas do endométrio e uma fraca reação local do tipo corpo estranho. O espessamento do muco

cervical previne a passagem dos espermatozoides através do canal cervical. As condições locais do útero e das tubas uterinas inibem a função e a mobilidade dos espermatozoides, prevenindo a fertilização. Em algumas mulheres, a ovulação é inibida.

O padrão menstrual resulta da ação direta do levonorgestrel sobre o endométrio e não reflete o ciclo ovariano. Não se observou diferença nítida no desenvolvimento folicular, na ovulação ou na produção de estradiol e progesterona em mulheres com diferentes padrões de sangramento. Durante o processo de inativação da proliferação do endométrio, pode ocorrer um aumento inicial de gotejamento durante os primeiros meses de uso. Após este período, a intensa supressão do endométrio ocasiona redução da duração e do volume de sangramento menstrual durante o uso de Mirena® (levonorgestrel). Um fluxo escasso frequentemente evolui para oligomenorreia ou amenorreia. A função ovariana permanece normal e os níveis de estradiol são mantidos, mesmo quando as usuárias de Mirena® (levonorgestrel) apresentam amenorreia.

> Propriedades farmacocinéticas

O princípio ativo de Mirena® (levonorgestrel) é o levonorgestrel. O levonorgestrel é diretamente liberado na cavidade uterina. Taxas de liberação in vivo estimadas para diferentes pontos de tempo são apresentadas na Tabela 1.

Tabela 1: Taxa de liberação in vivo estimadas para Mirena® (levonorgestrel)

- Absorção

Após a inserção, Mirena® (levonorgestrel) libera levonorgestrel imediatamente na cavidade uterina, como comprovado pelas medições da concentração sérica. Mais de 90% do levonorgestrel liberado está disponível sistemicamente. Após 1 h da inserção de Mirena® (levonorgestrel), o levonorgestrel é detectável no soro. A concentração máxima é atingida dentro de duas semanas após a inserção. À medida que ocorre a diminuição do índice de liberação, a concentração sérica mediana de levonorgestrel diminui de 206 pg/mL (do 25o a 75o percentis: 151 pg/mL a 264 pg/mL) aos seis meses para 194 pg/mL (146 pg/mL a 266 pg/mL) aos 12 meses de uso e para 131 pg/mL (113 pg/mL a 161 pg/mL) aos 60 meses em mulheres em idade reprodutiva com peso corporal acima de 55 kg.

A elevada exposição local ao medicamento na cavidade uterina leva ao elevado gradiente de concentração a partir do endométrio para o miométrio (gradiente endométrio/mi­ométrio > 100 vezes) e a baixas concentrações séricas de levonorgestrel (gradiente endométrio/soro > 1.000 vezes).

Em mulheres pós-menopáusicas usando Mirena® (levonorgestrel) concomitantemente com tratamento estrogênico não oral, a concentração sérica mediana de levonorgestrel diminui de 257 pg/mL (25o a 75o percentis: 186 pg/mL a 326 pg/mL) aos 12 meses para 149 pg/mL (122 pg/mL a 180 pg/mL) aos 60 meses. Quando Mirena® (levonorgestrel) é utilizado junto com um medicamento a base de estrogênio por via oral, a concentração sérica de levonorgestrel aos 12 meses é aumentada para aproximadamente 478 pg/mL (25o a 75o percentis: 341 pg/mL a 655 pg/mL) devido à indução da SHBG pelo tratamento com estrogênio oral.

- Distribuição

O levonorgestrel liga-se de forma inespecífica à albumina sérica e especificamente à SHBG (globulina de ligação a hormônios sexuais). Menos de 2% do levonorgestrel circulante está presente como esteroide livre. O levonorgestrel se liga com alta afinidade à SHBG. Consequentemente, alterações na concentração sérica de SHBG resultam em aumento (em altas concentrações de SHBG) ou diminuição (em baixas concentrações de SHBG) da concentração sérica total de levonorgestrel. A concentração de SHBG diminuiu, em média, cerca de 20–30% durante o primeiro mês de uso após inserção de Mirena®, permaneceu estável durante o primeiro ano e aumentou levemente após o primeiro ano.

O volume médio aparente de distribuição de levonorgestrel é cerca de 106 L.

O peso corporal e a concentração sérica de SHBG demonstraram afetar a concentração sistêmica de levonorgestrel, ou seja, baixo peso corporal e/ou um elevado nível de SHBG aumenta a concentração de levonorgestrel. Em mulheres em idade reprodutiva com baixo peso corporal (37 a 55 kg) a concentração sérica mediana de levonorgestrel é aproximadamente 1,5 vezes maior.

- Biotransformação

O levonorgestrel é extensivamente metabolizado. As vias metabólicas mais importantes são a redução do grupo A4–3-oxo e as hidroxilações nas posições 2a, ip e 16p, seguidas da conjugação. O CYP3A4 é a principal enzima envolvida no metabolismo oxidativo de levonorgestrel. Dados in vitro disponíveis sugerem que as reações de biotransformação mediadas por CYP podem ser de menor relevância para o levonorgestrel, se comparadas à redução e conjugação.

- Eliminação

A depuração total de levonorgestrel do plasma é de aproximadamente 1,0 mL/min/kg. Apenas quantidades residuais de levonorgestrel são excretadas na forma inalterada. Os metabólitos são excretados junto com as fezes e a urina na proporção de aproximadamente 1. A meia-vida de excreção, a qual é representada principalmente por metabólitos, é de cerca de um dia.

- Linearidade/Não-Linearidade

A farmacocinética do levonorgestrel é dependente da concentração de SHBG, que é influenciada por estrogênios e androgênios. A diminuição da concentração de SHBG leva a redução da concentração sérica total de levonorgestrel, indicando farmacocinética não-linear do levonorgestrel, com relação ao tempo. Baseado na predominante ação local de Mirena® (levonorgestrel), nenhum impacto na eficácia deste produto é esperado.

> Dados de segurança pré-clínicos

A avaliação de segurança pré-clínica não revelou risco especial para humanos com base em estudos de segurança farmacológica, farmacocinética, de toxicidade, de genotoxicidade e potencial carcinogênico de levonorgestrel.

Não foi observada embriotoxicidade em coelhas após administração intrauterina de levonorgestrel. A avaliação de segurança dos componentes do elastômero do reservatório hormonal, materiais de polietileno do produto e a combinação do elastômero e levonorgestrel, baseada tanto na avaliação de toxicologia genética em sistemas de teste padrão in vitro e in vivo quanto em testes de biocompatibilidade não revelou bioincompatibi­lidade.

4. contraindicações

Mirena® (levonorgestrel) não deve ser usado na presença de quaisquer das seguintes condições:

- suspeita ou diagnóstico de gravidez;

- doença inflamatória pélvica atual ou recorrente;

- infecção do trato genital inferior;

- endometrite pós-parto;

- aborto infectado durante os últimos três meses;

- cervicite;

- displasia cervical;

- tumor maligno uterino ou cervical;

- tumores progestógeno-dependentes;

- sangramento uterino anormal não-diagnosticado;

- anomalia uterina congênita ou adquirida, incluindo leiomiomas, quando estes

causarem deformação da cavidade uterina;

- condições associadas ao aumento de susceptibilidade a infecções;

- doença hepática aguda ou tumor hepático;

- hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes.

5. advertências e precauções

Mirena® (levonorgestrel) pode ser usado com precaução após avaliação médica ou deve-se considerar a remoção do endoceptivo (SIU), se existirem quaisquer das seguintes condições ou se estas aparecerem pela primeira vez:

- enxaqueca, enxaqueca focal com perda visual assimétrica ou outros sintomas indicativos de isquemia cerebral transitória;

- cefaleia excepcionalmente intensa;

- icterícia;

- aumento acentuado da pressão arterial;

- doença arterial grave, como acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio. Mirena® (levonorgestrel) pode ser usado, com precaução, em mulheres que apresentam cardiopatia congênita ou valvulopatia com risco de endocardite infecciosa.

A administração de levonorgestrel em baixas doses pode afetar a tolerância à glicose. A glicemia deve ser controlada em usuárias de Mirena® (levonorgestrel) que sejam diabéticas. No entanto, de modo geral, não há necessidade de alterar o regime terapêutico em usuárias diabéticas de Mirena® (levonorgestrel).

Sangramentos irregulares podem mascarar alguns sinais e sintomas de pólipos ou câncer endometriais; nestes casos medidas diagnósticas devem ser consideradas. Mirena® (levonorgestrel) não é o método de primeira escolha para mulheres na pós-menopausa com atrofia uterina avançada.

Dados disponíveis demonstram que Mirena® (levonorgestrel) não aumenta o risco de câncer de mama em mulheres na pré-menopausa com idade inferior a 50 anos. Devido à exposição limitada em estudos com Mirena® (levonorgestrel) na indicação de prevenção da hiperplasia endometrial durante terapia de reposição estrogênica, os dados disponíveis não foram suficientes para confirmar ou refutar risco de câncer de mama quando Mirena® (levonorgestrel) é usado para essa indicação.

> Consulta / Exame médico

Houve casos isolados de masculinização da genitália externa de fetos femininos após exposição local ao levonorgestrel durante a gravidez nos casos em que o endoceptivo (SIU) permaneceu no local.

“Categoria X – Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.” – Lactação

Cerca de 0,1% da dose de levonorgestrel é transferida ao lactente durante a amamentação, mas é pouco provável que haja risco para o lactente com a dose liberada por Mirena® (levonorgestrel) inserido na cavidade uterina.

Não foram observados efeitos deletérios sobre o crescimento ou desenvolvimento da criança, com a utilização de Mirena ®(levonorgestrel) iniciada seis semanas após o parto. Métodos contendo somente progestógeno parecem não afetar a quantidade ou qualidade do leite materno. Em casos raros, tem-se observado sangramento uterino em usuárias lactantes de Mirena® (levonorgestrel).

- Fertilidade

Após a remoção de Mirena® (levonorgestrel), a fertilidade da mulher retorna ao normal.

> Efeitos na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas Não são conhecidos.

6. interações medicamentosas

Deve-se verificar informações de bula de medicamentos usados concomitantemente para identificar potenciais interações.

- Efeitos de outros medicamentos sobre Mirena® (levonorgestrel)

Podem ocorrer interações com medicamentos que induzem ou inibem enzimas microssomais, o que pode resultar em aumento ou redução da depuração de hormônios sexuais.

Por exemplo, fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e possivelmente oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos contendo Erva de São João.

A influência destes medicamentos na eficácia de Mirena® (levonorgestrel) não é conhecida, mas não se espera que seja de importância maior, considerando o mecanismo de ação local de Mirena® (levonorgestrel).

Por exemplo, inibidores de CYP3A4 potentes e moderados, tais como antifúngicos azólicos (por exemplo, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, voriconazol), verapamil, macrolídeos (por exemplo, claritromicina, eritromicina), diltiazem e suco de toranja (“grapefruit”) podem aumentar as concentrações plasmáticas de progestina.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

O medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da umidade e da luz solar direta.

O prazo de validade do medicamento é de 36 meses a partir da data de sua fabricação.

“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.” “Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.”

> Características organolépticas

Mirena® (levonorgestrel) é uma estrutura branca ou quase branca de polietileno em forma de “T” que, na sua haste vertical, apresenta um cilindro com uma mistura de polidimetilsiloxano e levonorgestrel. Este cilindro é coberto por outro cilindro de polidimetilsi­loxano, que funciona como uma membrana, regulando a liberação de levonorgestrel. O sistema contém um total de 52 mg de levonorgestrel. Na extremidade inferior desta haste estão fixados os fios marrons que se destinam a remoção do sistema. A estrutura em “T” de Mirena® (levonorgestrel) contém sulfato de bário, que o torna visível em exame de raio X. O endoceptivo (SIU) e o insertor são essencialmente livres de impurezas visíveis.

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.”

“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

8. posologia e modo de usar

9. reações adversas

- Resumo do perfil de segurança:

Após a inserção de Mirena® (levonorgestrel), o padrão de sangramento menstrual é alterado na maioria das mulheres. Durante os primeiros 90 dias, sangramento prolongado foi relatado por 22% das mulheres e sangramento irregular por 67% das mulheres, após inserção pós-menstrual de Mirena® (levonorgestrel), diminuindo para 3% e 19% no final do primeiro ano de uso, respectivamente.

Concomitantemente, amenorreia foi relatada por 0% das mulheres e sangramento pouco frequente foi relatado por 11% durante os primeiros 90 dias, aumentando para 16% e 57% no final do primeiro ano de uso, respectivamente.

Quando Mirena® (levonorgestrel) é utilizado em combinação com terapia de reposição estrogênica contínua, o padrão amenorreico desenvolve-se gradualmente na maioria das mulheres durante o primeiro ano.

Foi utilizado o termo MedDRA mais apropriado para descrever uma determinada reação, sinônimos e condições relacionadas.

*Nos Estudos de prevenção endometrial: “comum”

Nos Estudos de prevenção endometrial: “muito comum”

> Condições da gravidez, puerpério e período perinatal

Quando ocorre gravidez durante a utilização de Mirena® (levonorgestrel), o risco relativo de gravidez ectópica está aumentado.

> Distúrbios do sistema reprodutivo

Os fios de remoção podem ser sentidos pelo parceiro durante a relação sexual.

> Distúrbios das mamas

> Danos, intoxicação e complicações durante o procedimento

> Infecções e infestações

“Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.”

10. superdose

Não é relevante.

“Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.”

DIZERES LEGAIS

MS-1.7056.0106

Farm. Resp.: Dra. Dirce Eiko Mimura

CRF-SP n° 16532

Fabricado por:

Bayer Oy

Turku – Finlândia

Importado por:

Bayer S.A.

Rua Domingos Jorge, 1100

04779–900 – Socorro – São Paulo – SP

moiijoí

C.N.P.J. n° 18.459.628/0001–15

Venda sob prescrição médica

SAC 0800 7021241

VE0320-CCDS25

Mirena® levonorgestrel 20 mcg / 24 h

Atenção: Essas instruções referem-se ao insertor de Mirena® (levonorgestrel) em que os fios de remoção estão localizados dentro do cabo.