Bula do profissional da saúde - LIVALO BIOLAB SANUS FARMACÊUTICA LTDA
LIVALO® 2 mg , comprimidos revestidos, apresentado em caixa com 10 ou 30 comprimidos.
LIVALO® 4 mg , comprimidos revestidos, apresentado em caixa com 10 ou 30 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO
Cada comprimido revestido contém:
LIVALO® 2 mg: 2,09 mg de pitavastatina cálcica, equivalente a 2 mg de pitavastatina em base livre.
LIVALO® 4 mg: 4,18 mg de pitavastatina cálcica, equivalente a 4 mg de pitavastatina em base livre. Excipientes: lactose monoidratada, hiprolose, hipromelose, silicato de alumínio e magnésio, estearato de magnésio, dióxido de titânio, citrato de trietila e dióxido de silício.
LIVALO® é indicado como terapia adjunta à dieta para reduzir os níveis elevados de colesterol total (CT), lipoproteína de baixa densidade (LDL-colesterol), apolipoproteína B (Apo-B), triglicérides (TG) e para aumentar os níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL-colesterol) em pacientes adultos com hiperlipidemia primária ou dislipidemia mista.
A terapia medicamentosa deve ser um componente da intervenção para múltiplos fatores de riscoem indivíduos que requerem modificações no perfil lipídico. Agentes que alteram os lipídeos só devem ser usados em adição à dieta restrita de gorduras saturadas e colesterol quando a respostaà dieta e a outras medidas não farmacológicas forem inadequadas.
2. resultados de eficácia
2. resultados de eficáciaLIVALO® não foi estudado especificamente em pacientes com dislipidemias de Fredrickson TipoI, III e V.
Estudo de variação de dose : foi realizado um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, de variação de dose para avaliar a eficácia de LIVALO® comparado com placebo em 251 pacientes com hiperlipidemia primária. LIVALO® administrado como uma dose Biolab Sanus Livalo® (Profissional) – 04/2022
única diária por 12 semanas reduziu significativamente o LDL-C, CT, TG e Apo-B plasmáticos comparado com placebo e foi associado com aumentos variáveis no HDL-C na variação de dose.
| Resposta à Dose em Pacientes com Hipercolesterolemia Primária (Alteração % Média Ajustada em Relação ao Basal na Semana 12) | ||||||
| Tratamento | N | LDL-C | Apo-B | CT | TG | HDL-C |
| Placebo | 53 | –3 | –2 | –2 | 1 | 0 |
| LIVALO®1 mg | 52 | –32 | –25 | –23 | –15 | 8 |
| LIVALO®2 mg | 49 | –36 | –30 | –26 | –19 | 7 |
| LIVALO®4 mg | 51# | –43 | –35 | –31 | –18 | 5 |
| #O número de indivíduos para Apo-B foi 49. | ||||||
Estudos com comparadores ativos : todos os estudos de LIVALO® com comparadores ativos foram randomizados, multicêntricos, duplo-cegos, duplo-mascaramentos, com controle ativo, fase 3 de não inferioridade. Em todos os estudos, os pacientes participaram de um período introdutório de 6 a 8 semanas de eliminação/dieta e depois foram randomizados para uma dose uma vez ao dia de LIVALO® ou o comparador ativo por 12 semanas. A não-inferioridade de pitavastatina foi considerada demonstrada se o limite inferior do IC (intervalo de confiança) 95%para a diferença média de tratamento foi maior que –6% para a alteração percentual média no LDL-C.
Estudo com comparador ativo – atorvastatina (NK-104–301) : LIVALO® foi comparado com o inibidor da HMG-CoA redutase, a atorvastatina, em um estudo com 817 pacientes com hiperlipidemia primária ou dislipidemia mista.
Os resultados lipídicos são mostrados na tabela abaixo. As comparações foram assim pareadas: LIVALO® 2 mg versus atorvastatina 10 mg e LIVALO® 4 mg versus atorvastatina 20 mg. As diferenças médias de tratamento (IC 95%) foram 0% (-3%, 3%) e 1% (-2%, 4%), respectivamente.
Resposta por Dose de LIVALO® e Atorvastatina em Pacientes com Hiperlipidemia Primária ou Dislipidemia Mista (Alteração % Média do Basal na Semana 12)
| Tratamento | N | LDL-C | Apo-B | CT | TG | HDL-C | não-HDL-C |
| LIVALO® 2 mg diariamente | 315 | –38 | –30 | –28 | –14 | 4 | –35 |
| LIVALO®4 mg diariamente | 298 | –45 | –35 | –32 | –19 | 5 | –41 |
| Atorvastatina 10 mg diariamente | 102 | –38 | –29 | –28 | –18 | 3 | –35 |
| Atorvastatina 20 mg diariamente | 102 | –44 | –36 | –33 | –22 | 2 | –41 |
Atorvastatina 40 mg Não Estudado
diariamente "Não Estudado
Atorvastatina 80 mg
diariamente
Estudo com comparador ativo – sinvastatina (NK-104–302) : LIVALO® foi comparado com o inibidor da HMG-CoA redutase, a sinvastatina, em um estudo com 843 pacientes com hiperlipidemia primária ou dislipidemia mista. Os resultados lipídicos são mostrados na tabela abaixo. As comparações foram assim pareadas: LIVALO® 2 mg versus sinvastatina 20 mg e LIVALO® 4 mg versus sinvastatina 40 mg. As diferenças médias de tratamento (IC 95%) foram 4% (1%, 7%) e 1% (-2%, 4%), respectivamente.
| Tratamento | N | LDL-C | Apo-B | CT | TG | HDL-C | não-HDL- C |
| LIVALO® 2mg | 307 | –39 | –30 | –28 | –16 | 6 | –36 |
| diariamente | |||||||
| LIVALO®4mg diariamente | 319 | –44 | –35 | –32 | –17 | 6 | –41 |
| Sinvastatina 20 mg | 107 | –35 | –27 | –25 | –16 | 6 | –32 |
| diariamente | |||||||
| Sinvastatina 40 mg | 110 | –43 | –34 | –31 | –16 | 7 | –39 |
diariamente
Sinvastatina 80 mg Não Estudado
diariamente --
Estudo com comparador ativo, pravastatina, em idosos (NK-104–306) : LIVALO® foi comparado com o inibidor da HMG-CoA redutase, a pravastatina, em um estudo com 942 pacientes idosos (> 65 anos) com hiperlipidemia primária ou dislipidemia mista.
Os resultados lipídicos são mostrados na tabela abaixo. LIVALO® reduziu significativamente o LDL-C comparado à pravastatina como demonstrado pelas seguintes comparações pareadas da dose: LIVALO® 1 mg versus pravastatina 10 mg, LIVALO® 2 mg versus pravastatina 20 mg e LIVALO® 4 mg versus pravastatina 40 mg. As diferenças médias de tratamento (IC 95%) foram 9% (6%, 12%), 10% (7%, 13%) e 10% (7%, 13%), respectivamente.
| Tratamento | N LDL-C Apo-B CT TG HDL-C Não-HDL- C |
| LIVALO® 4 mg diariamente | 274 –41 –32 –28 –20 7 –36 |
| Atorvastatina 20 mg diariamente | 136 –43 –34 –32 –27 8 –40 |
| Atorvastatina 40 mg diariamente | ------------------------------Não Estudado__________________________________________ -- |
| Atorvastatina 80 mg diariamente | _______________________________________Não Estudado___________________________________ -- |
As diferenças de tratamento na eficácia na alteração do LDL-C em relação ao basal entre LIVALO® e os controles ativos nos estudos Fase 3 são resumidas na Figura abaixo.
Diferença do Tratamento na Alteração Percentual Média Ajustada no LDL-C
NL = limite de não inferioridade.
3. características farmacológicas
3. características farmacológicasDescrição: LIVALO®, um agente redutor de lipídeos sintético para administração oral, é um inibidor da HMG-CoA redutase. O nome químico da pitavastatina é (+)monocálcio bis {(3R, 5S,6E )-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil]-3,5-dihidroxi-6-heptenoato}.
A fórmula empírica da pitavastatina é C50H46CaF2N2O8 e o peso molecular é 880,98. A pitavastatina é inodora e apresentada como um pó branco a amarelo claro. É muito solúvel em piridina, clorofórmio, ácido clorídrico diluído e tetrahidrofurano, solúvel em etilenoglicol, moderadamente solúvel em octanol, levemente solúvel em metanol, muito pouco solúvel em água ou etanol e praticamente insolúvel em acetonitrila ou éter dietílico. A pitavastatina é higroscópicae levemente instável na luz.
Propriedades farmacodinâmicas: a pitavastatina inibe competitivamente a HMG-CoA redutase, que é uma enzima determinante da velocidade de reação envolvida na biossíntese do colesterol, numa forma de competição com o substrato, inibindo assim a síntese de colesterol nofígado. Como resultado, a expressão dos receptores de LDL seguida pela captação de LDL do sangue para o fígado é acelerada e depois o CT plasmático diminui. Além disso, a inibição contínua da síntese de colesterol no fígado diminui as concentrações das lipoproteínas dedensidade muito baixa.
Em um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, de 4 vias paralelas com comparador ativo com moxifloxacina em 174 participantes saudáveis, LIVALO® não foi associado com prolongamento clinicamente significativo do intervalo QTc ou da frequência cardíaca em doses diárias de até 16 mg (4 vezes a dose diária máxima recomendada).
Propriedades farmacocinéticas:
Absorção : as concentrações plasmáticas máximas de pitavastatina são atingidas cerca de 1 hora após a administração oral. Tanto a Cmáxquanto a AUC0-infaumentaram de forma quase proporcional à dose com as doses únicas de LIVALO® de 1 a 24 mg uma vez ao dia. A biodisponibilidade absoluta da pitavastatina solução oral é de 51%. A administração de LIVALO® com uma refeição rica em gordura (50% de conteúdo de gordura) reduz a Cmáx de pitavastatina em 43% mas não reduz significativamente a AUC de pitavastatina. A Cmáx e a AUC da pitavastatina não diferiram após a administração da medicação à noite ou pela manhã. Em voluntários sadios recebendo 4 mg de pitavastatina, a alteração percentual do basal para o LDL-C após a administração à noite foi levemente maior do que após a administração pela manhã. A pitavastatina foi absorvida no intestino delgado, mas muito pouco no cólon.
Distribuição : a pitavastatina é ligada a mais de 99% das proteínas no plasma humano, principalmente à albumina e à glicoproteína alfa 1-ácida, e o volume de distribuição médio é de aproximadamente 148 litros. A associação de pitavastatina e/ou seus metabólitos com as células sanguíneas é mínima.
FARMACÊUTICA Metabolismo : a pitavastatina é marginalmente metabolizada pelo CYP2C9 e em menor extensãopelo CYP2C8. O principal metabólito no plasma humano é a lactona, que é formada através de um conjugado glucuronida da pitavastatina tipo éster pela uridina 5'-difosfato (UDP) glucuronosiltransferase (UGT1A3 e UGT2B7).
Excreção : uma média de 15% da radioatividade da dose única administrada oralmente de 32 mgde pitavastatina 14C-marcado foi excretada na urina, enquanto uma média de 79% da dose foi excretada nas fezes dentro de 7 dias. A meia-vida de eliminação plasmática média é de aproximadamente 12 horas.
Etnia : em estudos de farmacocinética, a Cmáx e AUC da pitavastatina foram 21% e 5% mais baixas, respectivamente nos negros ou afro-americanos voluntários sadios comparados aos voluntários sadios caucasianos. Na comparação farmacocinética entre voluntários caucasianos e japoneses, não houve nenhuma diferença significativa na Cmáx e AUC.
Sexo : em um estudo farmacocinético que comparou voluntários sadios homens e mulheres, a Cmáxe a AUC da pitavastatina foram 60% e 54% mais altas, respectivamente nas mulheres. Isso não teve nenhum efeito na eficácia ou segurança de LIVALO® em mulheres nos estudos clínicos.
Idosos : em um estudo farmacocinético que comparou voluntários jovens e idosos (> 65 anos) sadios, a Cmáx e a AUC da pitavastatina foram 10% e 30% mais altas, respectivamente, nos idosos.Isso não teve nenhum efeito na eficácia ou segurança de LIVALO® nos indivíduos idosos nos estudos clínicos.
Insuficiência renal : em pacientes com insuficiência renal moderada (taxa de filtração glomerularde 30 – 59 mL/min/1,73 m2) e doença renal em estágio terminal recebendo hemodiálise, a AUC0-inf da pitavastatina é 102% e 86% mais alta do que a de voluntários sadios, respectivamente, enquanto a Cmáx da pitavastatina é 60% e 40% mais alta do que a de voluntários sadios, respectivamente. Os pacientes receberam hemodiálise imediatamente antes da administração de pitavastatina e não fizeram hemodiálise durante o estudo farmacocinético. Os pacientes em hemodiálise tem aumentos de 33% e 36% na fração média não ligada de pitavastatina comparadoscom voluntários sadios e pacientes com insuficiência renal moderada, respectivamente.
Em outro estudo de farmacocinética, pacientes com insuficiência renal severa (taxa de filtração glomerular de 15 – 29 mL/min/1,73 m2) não recebendo hemodiálise, foi administrada dose únicade LIVALO® 4 mg. A AUC0-inf e a Cmáx foram 36% e 18% mais alto, respectivamente, quando comparado com a dos voluntários sadios. Para ambos os pacientes, os com insuficiência renal severa e os voluntários sadios, a porcentagem média da fração não ligada de pitavastatina é de aproximadamente 0,6%.
O efeito da insuficiência renal leve na exposição da pitavastatina não foi estudado.
Insuficiência hepática : a disposição da pitavastatina foi comparada em voluntários sadios e pacientes com vários graus de insuficiência hepática. A razão da Cmáx da pitavastatina entre pacientes com Biolab Sanus Livalo® (Profissional) – 04/2022
FARMACÊUTICA insuficiência hepática moderada (Doença Child-Pugh B) e voluntários sadios foi de 2,7. A razão da AUCinf de pitavastatina entre pacientes com insuficiência hepática moderada evoluntários sadios foi de 3,8. A razão da Cmáx da pitavastatina entre pacientes com insuficiência hepática leve (Doença Child-Pugh A) e voluntários sadios foi de 1,3. A razão da AUCinf da pitavastatina entre pacientes com insuficiência hepática leve e voluntários sadios foi de 1,6. O tempo de meia-vida médio da pitavastatina para insuficiência hepática moderada, insuficiência hepática leve e indivíduos sadios foi de 15, 10 e 8 horas, respectivamente.
Interação droga-droga : a principal via de metabolismo da pitavastatina é a glucuronidação via UGTs hepáticas com formação subsequente de lactona de pitavastatina. Há apenas um metabolismo mínimo pelo sistema do citocromo P450.
Varfarina : a farmacodinâmica em estado de equilíbrio [razão internacional normalizada (INR) e o tempo de protrombina (PT)] e a farmacocinética da varfarina em voluntários sadios não foram afetadas pela coadministração de LIVALO® 4 mg diariamente. Contudo, os pacientes recebendo varfarina devem ter seu PT ou INR monitorados quando a pitavastatina for adicionada ao seu tratamento.
Atazanavir : com base nas informações atuais, não há nenhuma interação medicamentosa clinicamente significante entre a pitavastatina e o atazanavir.
Enalapril e diltiazem : também com base nas informações atuais, não há nenhuma interação medicamentosa clinicamente significante entre pitavastatina e enalapril ou pitavastatina e diltiazem.
Efeito das Medicações Coadministradas na Exposição Sistêmica de Pitavastatina
| Medicação Coadministrada | Esquema Posológico | Alteração na AUC* | Alteração na C. * '-'max |
| ciclosporina | Pitavastatina 2 mg QD por 6 dias + ciclosporina 2 mg/Kg no Dia 6 | t 4,6 vezes f | t 6,6 vezes f |
| eritromicina | Pitavastatina 4 mg dose única no Dia 4 + eritromicina 500 mg 4 vezes ao dia por 6 dias | t 2,8 vezes f | t 3,6 vezes f |
| rifampina | Pitavastatina 4 mg QD + rifampina 600 mg QD por 5 dias | t 29% | t 2,0 vezes |
| atazanavir | Pitavastatina 4 mg QD + atazanavir 300 mg diariamente por 5 dias | t 31% | t 60% |
| darunavir/ritonavir | Pitavastatina 4 mg QD nos Dias 1 – 5 e 12 –16 + darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg QD nos dias 6 – 16 | 1 26% | 1 4% |
| lopinavir/ritonavir | Pitavastatina 4 mg QD nos Dias 1 – 5 e 20 –24 + lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg BID nos dias 9 – 24 | 1 20% | 1 4% |
| genfibrozila | Pitavastatina 4 mg QD + genfibrozila 600 mg | t 45% | t 31% |
FARMACÊUTICA
| BID por 7 dias | |||
| fenofibrato | Pitavastatina 4 mg QD + fenofibrato 160 mg QD por 7 dias | T 18% | T 11% |
| ezetimiba | Pitavastatina 2 mg QD + ezetimiba 10 mg por 7 dias | 1 2% | 1 0,2% |
| enalapril | Pitavastatina 4 mg QD + enalapril 20 mg diariamente por 5 dias | T 6% | 1 7% |
| digoxina | Pitavastatina 4 mg QD + digoxina 0,25 mg por 7 dias | T 4% | 1 9% |
| diltiazem AP | Pitavastatina 4 mg QD nos dias 1 – 5 e 11 –15 e diltiazem AP 240 mg nos dias 6 – 15 | T 10% | T 15% |
| Suco de Grapefruit | Pitavastatina 2 mg dose única no Dia 3 + suco de grapefruit por 4 dias | T 15% | 1 12% |
| itraconazol | Pitavastatina 4 mg dose única no Dia 4 + itraconazol 200 mg diariamente por 5 dias | 1 23% | 1 22% |
* Os dados apresentados como alteração em x vezes representam a razão entre a coadministraçãoe a pitavastatina sozinha (ou seja, 1 vez = sem alteração). Os dados apresentados como alteração % representam a diferença % em relação à pitavastatina sozinha (ou seja, 0% = sem alteração).
t Considerado clinicamente significativo (ver
POSOLOGIA E MODO DE USARe
BID: duas vezes ao dia; QD: uma vez ao dia; AP: Ação Prolongada
Efeito da Coadministração de Pitavastatina na Exposição Sistêmica a Outros Medicamentos
| Medicamento coadministrado | Esquema posológico | Alteração na AUC* | Alteração na Cmáx* |
| atazanavir | Pitavastatina 4 mg QD + atazanavir 300 mg diariamente por 5 dias | T 6% | T 13% |
| darunavir | Pitavastatina 4 mg QD nos dias 1 – 5 e 12 –16 + darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg QD nos dias 6 – 16 | T 3% | T 6% |
| lopinavir | Pitavastatina 4 mg QD nos dias 1 – 5 e 20 –24 + lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg BID nos dias 9 – 24 | 1 9% | 1 7% |
| ritonavir | Pitavastatina 4 mg QD nos dias 1 – 5 e 20 –24 + lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg BID nos dias 9 – 24 | 1 11% | 1 11% |
| ritonavir | Pitavastatina 4 mg QD nos dias 1 – 5 e 12 –16 + darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg QD nos dias 6 – 16 | T 8% | T 2% |
FARMACÊUTICA
| enalapril | Pitavastatina 4 mg QD + enalapril 20 mg diariamente por 5 dias | enalapril | T 12% | T 12% |
| enalaprilato | 1 1% | 1 1% | ||
| varfarina | Dose de manutenção individualizada de varfarina (2 – 7 mg) por 8 dias + pitavastatina 4 mg QD por 9 dias | R-varfarina | T 7% | T 3% |
| S-varfarina | T 6% | T 3% | ||
| ezetimiba | Pitavastatina 2 mg QD + ezetimiba 10 mg por 7 dias | T 9% | T 2% | |
| digoxina | Pitavastatina 4 mg QD + digoxina 0,25 mg por 7 dias | 1 3% | 1 4% | |
| diltiazem AP | Pitavastatina 4 mg QD nos dias 1 – 5 e 11 –15 e diltiazem AP 240 mg nos dias 6 – 15 | 1 2% | 1 7% | |
| rifampina | Pitavastatina 4 mg QD + rifampina 600 mg QD por 5 dias | 1 15% | 1 18% | |
* Os dados apresentados como alteração % representam a diferença % em relação à droga investigada sozinha (ou seja, 0% = sem alteração).
BID: duas vezes ao dia; QD: uma vez ao dia; AP: Ação Prolongada
4. contraindicações
LIVALO® é contraindicado nas seguintes condições:
Pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente desse produto. Foramrelatadas reações de hipersensibilidade incluindo erupção da pele, prurido e urticária comLIVALO® (ver
concentrações de transaminase hepática (ver
contudo, foi demonstrado que uma outra droga dessa classe passa para o leite materno. Uma vezque os inibidores da HMG-CoA redutase tem o potencial de causar reações adversas sérias em bebês lactentes, mulheres que requerem tratamento com LIVALO® não devem amamentar seusbebês (ver
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.
5. advertências e precauções
_ FARMACÊUTICA
É recomendado que os testes de enzimas hepáticas sejam realizados antes do início do LIVALO® e se aparecerem sinais e sintomas de insuficiência hepática.
Houve relatos raros, pós-comercialização, de casos de insuficiência hepática fatal e não fatal nos pacientes que tomam estatinas, incluindo pitavastatina. Se uma lesão hepática grave, comsintomas clínicos e/ou hiperbilirrubinemia, ou icterícia ocorrer durante o tratamento com LIVALO®, interromper o tratamento imediatamente. Se uma etiologia alternativa não for encontrada, não reiniciar LIVALO®.
Assim como outros inibidores da HMG-CoA redutase, LIVALO® deve ser usado com cautela em pacientes que consomem quantidades substanciais de álcool. Doença hepática ativa, que pode incluir elevações inexplicáveis persistentes da transaminase, é uma contraindicação para o uso de LIVALO® (ver
Alterações das funções endócrinas: aumento nos níveis de HbA1c e glicemia em jejum foram relatados com os inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo LIVALO®.
Insuficiência renal: a dose de pitavastatina deve ser individualizada em pacientes cominsuficiência renal moderada e severa (taxa de filtração glomerular 30 – 59 mL/min/1,73 m2 e 15
– 29 mL/min/1,73 m2 não recebendo hemodiálise, respectivamente) bem como em doença renalem estágio terminal recebendo hemodiálise (ver
Sistema cardiovascular: o efeito de LIVALO® na morbidade e mortalidade cardiovascular não foi determinado.
Gravidez categoria X – efeitos teratogênicos: LIVALO® é contraindicado em mulheres grávidas pois a segurança em mulheres grávidas não foi determinada e não há benefício aparente da terapiacom LIVALO® durante a gravidez. Como os inibidores da HMG-CoA redutase diminuem a síntesede colesterol e, possivelmente a síntese de outras substâncias biologicamente ativas derivadas do colesterol, LIVALO® pode causar dano fetal quando administrado em mulheres grávidas. LIVALO® deve ser descontinuado se a paciente engravidar (ver
O risco estimado de maiores defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Efeitos adversos na gravidez ocorrem independentemente da saúde da mãe ou douso de medicamentos.
Dados limitados publicados de LIVALO® não reportaram um risco associado à droga de malformações congênitas maiores ou aborto espontâneo. Raros relatos de anomalias congênitas foram recebidos após exposição intrauterina a inibidores da HMG-CoA redutase. Em uma revisãoque
FARMACÊUTICA acompanhou prospectivamente cerca de 100 gestações de mulheres expostas a outrosinibidores da HMG-CoA redutase, as incidências de anomalias congênitas, abortos espontâneos e mortes fetais/natimortos não excederam a taxa esperada na população geral. O número de casosé adequado para excluir um aumento de anomalias congênitas maior ou igual do que 3 a 4 vezesa incidência histórica. Em 89% das gestações acompanhadas prospectivamente, o tratamento medicamentoso foi iniciado antes da gravidez e suspenso durante o primeiro trimestre quando a gravidez foi identificada.
Estudos de toxicidade reprodutiva mostraram que a pitavastatina atravessa a placenta em ratos e é detectada nos tecidos fetais a < 36% das concentrações plasmáticas maternas, após uma dose única de 1 mg/Kg/dia durante a gestação.
Foram realizados estudos de desenvolvimento embriofetal em ratas prenhas tratadas com 3, 10 e30 mg/Kg/dia de pitavastatina, por sonda oral, durante a organogênese. Não foram observados efeitos adversos a 3 mg/Kg/dia, exposições sistêmicas 22 vezes a exposição sistêmica humana a 4 mg/dia com base na AUC.
Estudos de desenvolvimento embriofetal foram realizados em coelhas prenhas tratadas com 0,1; 0,3 e 1 mg/Kg/dia de pitavastatina, por sonda oral, durante o período de organogênese fetal. Toxicidade materna, consistindo de peso corporal reduzido e aborto, foi observada em todas as doses testadas (4 vezes a exposição sistêmica humana a 4 mg/dia com base na AUC).
Em estudos perinatais/pós-natais em ratas prenhas recebendo doses por sonda oral de pitavastatinade 0,1; 0,3; 1; 3; 10 e 30 mg/Kg/dia da organogênese até o desmame, a toxicidade materna consistindo de mortalidade com > 0,3 mg/Kg/dia e a lactação comprometida em todas as doses contribuiu para a redução na sobrevivência dos neonatos em todos os grupos de dose (0,1 mg/Kg/dia representa aproximadamente 1 vez a exposição sistêmica humana na dose de 4 mg/diacom base na AUC).
Lactação: LIVALO® é contraindicado durante a amamentação. Não há informação disponível sobre os efeitos do medicamento no bebê amamentado ou sobre os efeitos na produção do leite materno. Contudo, foi demonstrado que uma outra droga dessa classe passa para o leite materno. Devido ao risco potencial de reações adversas sérias no bebê amamentando as pacientes devem ser aconselhadas de que a amamentação não é recomendada durante o tratamento com LIVALO® (ver
Contracepção: LIVALO® pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas. Mulheres com potencial reprodutivo devem ser aconselhadas a utilizar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento com LIVALO®.
Uso pediátrico: a segurança e a eficácia de LIVALO® em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Uso geriátrico: dos 2.800 pacientes randomizados para LIVALO® 1 mg a 4 mg nos estudos clínicos controlados, 1.209 (43%) tinham 65 anos de idade ou mais. Não foram observadas diferenças significativas na eficácia ou segurança entre os pacientes idosos e os mais jovens. Contudo, a maior
FARMACÊUTICA sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser excluída.
Carcinogênese, mutagênese e danos à fertilidade: em um estudo de carcinogenicidade de 92 semanas em camundongos recebendo pitavastatina, na dose máxima tolerada de 75 mg/Kg/dia, com exposições sistêmicas máximas (AUC) 26 vezes a exposição clínica máxima a 4 mg/dia, houve ausência de tumores relacionados com a droga.
Em um estudo de carcinogenicidade de 92 semanas em ratos recebendo pitavastatina a 1, 5 e 25 mg/Kg/dia por sonda oral, houve um aumento significativo na incidência de tumores da célula folicular da tireoide a 25 mg/Kg/dia, que representa 295 vezes as exposições sistêmicas humanascom base na AUC da dose máxima para humanos de 4 mg/dia.
Em um estudo de carcinogenicidade de 26 semanas em camundongos transgênicos (Tg rasH2), onde os animais receberam pitavastatina a 30, 75 e 150 mg/Kg/dia por sonda oral, não foram observados tumores clinicamente significativos.
A pitavastatina não foi mutagênica no teste de Ames com Salmonella typhimurium e Escherichia coli com e sem ativação metabólica, no teste de micronúcleo após a administração única em camundongos e administrações múltiplas em ratos, no teste de síntese de DNA não programada em ratos e no ensaio de Comet em camundongos. No teste de aberração cromossômica, foi observada clastogenicidade nas doses mais altas testadas que também induziram altos níveis de citotoxicidade. A pitavastatina não teve efeitos adversos na fertilidade dos ratos machos e fêmeas nas doses oraisde 10 e 30 mg/Kg/dia, respectivamente, em exposições sistêmicas 56 e 354 vezes a exposição clínica a 4 mg/dia com base na AUC.
O tratamento com pitavastatina em coelhos resultou em mortalidade em machos e fêmeas recebendo 1 mg/Kg/dia (30 vezes a exposição sistêmica clínica a 4 mg/dia com base na AUC) e recebendo uma dose mais alta durante um estudo de fertilidade. Apesar da causa da morte não tersido determinada, os coelhos tinham sinais macroscópicos de toxicidade renal (rins esbranquiçados), indicativo de possível isquemia. Doses mais baixas (15 vezes a exposição sistêmica em humanos) não mostraram toxicidade significativa em adultos machos e fêmeas. Contudo, foi observada redução nas implantações, aumento nas reabsorções e redução na viabilidade dos fetos.
Toxicidade no sistema nervoso central (SNC): lesões vasculares no SNC, caracterizadas por hemorragias perivasculares, edema e infiltração celular mononuclear dos espaços perivasculares, foram observadas em cães tratados com vários outros membros dessa classe de droga. Uma droga quimicamente semelhante nessa classe produziu degeneração do nervo ótico dependente da dose (degeneração Walleriana das fibras retino-geniculadas) em cães, numa dose que produziu concentrações plasmáticas da droga cerca de 30 vezes mais altas do que a concentração média da droga em humanos tomando a dose mais alta recomendada. Não foi observada degeneração Walleriana com pitavastatina. Foi observada catarata e opacidade do cristalino nos cães tratados por 52 semanas ao nível de dose de 1 mg/Kg/dia (9 vezes a exposição clínica na dose máxima para humanos de 4 mg/dia com base nas comparações da AUC).
Efeito sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas: não existe um padrão nos eventos adversos que sugira que os pacientes utilizando LIVALO® não apresentem nenhum comprometimento na capacidade de dirigir e utilizar máquinas perigosas, mas deve-se levar em consideração que há relatos de tontura e sonolência durante o tratamento com LIVALO®.
Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.
Este medicamento contém LACTOSE. Portanto, deve ser usado com cautela em pacientes que apresentem intolerância à lactose.
6. interações medicamentosas
ciclosporina: a ciclosporina aumentou significantemente a exposição à pitavastatina. A
coadministração de ciclosporina com LIVALO® é contraindicada (ver
coadministração de eritromicina com LIVALO® é contraindicada (ver
). rifampina: a rifampina aumentou significativamente a exposição à pitavastatina. Em pacientes tomando rifampina, a dose de LIVALO® 2 mg uma vez ao dia não deve ser excedida (ver
genfibrozila: devido a um risco aumentado de miopatia/rabdomiólise quando os inibidores da HMG-CoA redutase são coadministrados com genfibrozila, a administração concomitante de LIVALO® com genfibrozila deve ser evitada.
Outros fibratos: como sabe- se que o risco de miopatia durante o tratamento com inibidores da HMG-CoA redutase é aumentado com a administração concomitante de outros fibratos, LIVALO® deve ser administrado com cautela quando usado concomitantemente com outros fibratos (ver
niacina: o risco de efeitos no músculo esquelético pode aumentar quando LIVALO® é usado em combinação com niacina; deve-se levar em consideração a redução na dose de LIVALO® nesse grupo (ver
colchicina: casos de miopatia, incluindo rabdomiólise, foram relatados com os inibidores da HMG-CoA redutase coadministrados com colchicina, portanto, LIVALO® deve ser prescrito comcautela quando usado concomitantemente com colchicina (ver
atazanavir: com base nas informações atuais, não há nenhuma interação medicamentosa clinicamente significante entre a pitavastatina e o atazanavir.
enalapril e diltiazem: com base nas informações atuais, não há nenhuma interação medicamentosa
FARMACÊUTICA clinicamente significante entre a pitavastatina e enalapril ou pitavastatina e diltiazem.
Não foram realizados estudos para investigar a possível interação entre pitavastatina e plantas medicinais ou nicotina. Além disso, não há dados disponíveis da interação com testes laboratoriais. Assim como outros inibidores da HMG-CoA redutase, LIVALO® deve ser usado com cautela em pacientes que consomem quantidades substanciais de álcool.
7. cuidados de armazenamento do medicamento
LIVALO® deve ser mantido em temperatura ambiente (15 a 30°C). O prazo de validade do produto nestas condições de armazenagem é de 24 meses.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. LIVALO® apresenta-se na forma de comprimido revestido, branco e redondo. Cada comprimido apresenta “KC” impresso em baixo relevo de um lado e o código do número específico da concentração do comprimido do outro.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
8. posologia e modo de usar
9. reações adversas
As seguintes reações adversas sérias são discutidas em maiores detalhes em outras seções da bula: Reação muito rara (< 1/10.000): rabdomiólise com mioglobinúria e insuficiência renal aguda e miopatia (incluindo miosite) (ver
) e anormalidades das enzimas hepáticas (ver
Dos 4.798 pacientes admitidos em 10 estudos clínicos controlados e 4 estudos com extensão aberta subsequente, 3.291 pacientes receberam pitavastatina 1 mg a 4 mg diariamente. Aexposição contínua média de pitavastatina (1 mg a 4 mg) foi de 36,7 semanas (mediana 51,1 semanas). A idade média dos pacientes foi de 60,9 anos (variação: 18 anos – 89 anos) e a distribuição por sexo foi de 48% de homens e 52% de mulheres. Aproximadamente 93% dos pacientes eram caucasianos, 7% eram asiáticos/indianos, 0,2% eram afro-americanos e 0,3% eramhispânicos e de outras etnias.
Experiência nos estudos clínicos: como os estudos clínicos sobre LIVALO® são realizados em várias populações e vários desenhos de estudo, a frequência das reações adversas observadas nos estudos clínicos de LIVALO® não pode ser diretamente comparada com a dos estudos clínicos de outros inibidores da HMG-CoA redutase, e pode não refletir a frequência das reações adversas observadas na prática.
As reações adversas relatadas em > 2% dos pacientes nos estudos clínicos controlados e com umataxa maior ou igual à vista com placebo são mostradas abaixo. Esses estudos tiveram duração do tratamento de até 12 semanas.
Reação comum (> 1/100 e < 1/10) : dor nas costas, constipação, diarreia, mialgia, artralgia, cefaleia, gripe e nasofaringite
Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100) : dor nas extremidades, elevação da creatina fosfoquinasee transaminases (ALT e AST).
Reação muito rara (< 1/10.000) : elevação da fosfatase alcalina, bilirrubina e glicose.
Nos estudos clínicos controlados e suas extensões abertas, 3,9% (1 mg), 3,3% (2 mg) e 3,7% (4 mg) dos pacientes tratados com pitavastatina foram retirados do estudo devido a reações adversas. As reações adversas mais comuns (> 1/10) que levaram à descontinuação do tratamento foram: creatina fosfoquinase elevada (0,6% recebendo 4 mg) e mialgia (0,5% recebendo 4 mg).
Reações de hipersensibilidade incluindo erupções cutâneas, prurido e urticária foram relatadas com LIVALO®.
As seguintes reações adversas foram identificadas durante a utilização de LIVALO® após aprovação. Por estas reações serem relatadas voluntariamente por uma população de dimensão incerta, nem sempre é possível estimar sua frequência ou estabelecer um relacionamento causal àexposição da droga.
As reações adversas relatadas associadas ao tratamento com LIVALO®, desde sua introdução no
mercado, independentemente da avaliação de causalidade, incluem as seguintes:
Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100) : náusea, mal-estar, tontura, hipoestesia e espasmos
musculares.
Reação rara (> 1/10.000 e < 1/1.000) : desconforto abdominal, dor abdominal, dispepsia, astenia,fadiga e insônia.
Reação muito rara (< 1/10.000) : hepatite, icterícia, insuficiência hepática fatal e não fatal,
depressão, doença intersticial pulmonar e disfunção erétil.
Reação com frequência desconhecida: neuropatia periférica.
Houve relatos pós-comercialização de casos raros (> 1/10.000 e < 1/1.000) de comprometimento cognitivo (por exemplo: perda de memória, esquecimento, amnésia, deterioração da memória e confusão) e miopatia necrotizante imunomediada (ver
Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.
10.SUPERDOSE
Não há um tratamento específico conhecido no caso de superdose de pitavastatina. No caso de superdose, o paciente deve ser tratado sintomaticamente e devem ser instituídas as medidas de suporte necessárias. É improvável que a hemodiálise seja benéfica devido à alta proporção de ligação proteica da pitavastatina.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
Reg. MS n° 1.0974.0346
Farm. Resp.: Dr. Dante Alario Junior – CRF-SP n° 5.143
Kowa Company, Ltd., Nagoya Factory
Nagoya, Aichi – Japão
Lilly S.A. – Alcobendas – Espanha
Biolab Sanus Farmacêutica Ltda.
Biolab Sanus
Av. Paulo Ayres, 280
Taboão da Serra, SP
CNPJ 49.475.833/0001–06
Indústria Brasileira
SAC 0800 724 6522
FARMACÊUTICA
RECICLÁVEL