Hemo-8r EMPRESA BRASILEIRA DE HEMODERIVADOS E BIOTECNOLOGIA - bula para paciente, efeitos colaterais, dosagem

Hemo-8r

Alfaoctocogue – fator VIII de coagulação (recombinante)

Empresa Brasileira de Hemoderivados e Biotecnologia (HEMOBRÁS)

Pó Liofilizado Injetável + Solução Diluente

Hemo-8r 250UI

Hemo-8r 500UI

Hemo-8r 1.000UI

Hemo-8r 1.500UI

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Hemo-8r alfaoctocogue – fator VIII de coagulação (recombinante)

APRESENTAÇÕES

Hemo-8r – alfaoctocogue – fator VIII de coagulação (recombinante) é um concentrado de fator VIII da coagulação, preparado por tecnologia de DNA recombinante, utilizando-se células ovarianas de hamster chinês. O concentrado contém o fator VIII da coagulação recombinante na forma liofilizado, isento de albumina e de outras proteínas derivadas de plasma humano, acompanhado do volume apropriado de diluente para reconstituição.

Cada embalagem de Hemo-8r contém:

Hemo-8r 250UI

• – 1 Frasco contendo 250UI de Fator VIII de coagulação, liofilizado;

• – 1 Frasco de diluente contendo 5mL de diluente (água estéril para injetáveis);

• – Conjunto de Reconstituição e Infusão.

Hemo-8r 500UI

• – 1 Frasco contendo 500UI de Fator VIII de coagulação, liofilizado;

• – 1 Frasco de diluente contendo 5mL de diluente (água estéril para injetáveis);

• – Conjunto de Reconstituição e Infusão.

Hemo-8r 1.000UI

• – 1 Frasco contendo 1.000UI de Fator VIII de coagulação, liofilizado;

• – 1 Frasco de diluente contendo 5mL de diluente (água estéril para injetáveis);

• – Conjunto de Reconstituição e Infusão.

Hemo-8r 1.500UI

• – 1 Frasco contendo 1.500UI de Fator VIII de coagulação, liofilizado;

• – 1 Frasco de diluente contendo 5mL de diluente (água estéril para injetáveis);

• – Conjunto de Reconstituição e Infusão.

VIA INTRAVENOSA

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

Hemobíós

COMPOSIÇÃO

Cada frasco de Hemo-8r liofilizado contém, após reconstituição com 5mL de diluente, a seguinte composição de acordo com a apresentação.

Apresentação	250UI	500UI	1.000UI	1.500UI
Componente Ativo fator VIII de coagulação (recombinante)	250UI	500UI	1.000UI	1.500UI
água para injetáveis	5mL	5mL	5mL	5mL

Excipientes: trealose, histidina, trometamol, cloreto de sódio, cloreto de cálcio, glutationa, polissorbato 80 e manitol.

Após a reconstituição com os 5 ml fornecidos de diluente Hemo-8r 250UI, 500UI, 1.000UI e 1.500UI possuem, respectivamente, as quantidades nominais 50, 100, 200 e 300UI/mL.

INFORMAÇÕES AO PACIENTE

1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?

O produto é indicado para a prevenção e controle de episódios hemorrágicos em paciente pediátricos e adultos com hemofilia A (deficiência congênita do fator VIII):

• Tratamento profilático
• Tratamento sob demanda
• Tratamento perioperatório

O Hemo-8r não é indicado para tratamento de doença de von Willebrand.

A identificação do defeito de coagulação como deficiência do fator VIII é essencial antes da administração de Hemo-8r. Benefício não pode ser esperado deste produto no tratamento de outras deficiências de fatores de coagulação.

2. como este medicamento funciona?

Propriedades Farmacodinâmicas

O complexo fator VIII/fator de von Willebrand é composto por duas moléculas (fator VIII e fator de von Willebrand) com diferentes funções fisiológicas.

Hemo-8r possui o fator VIII de coagulação recombinante, uma glicoproteína com uma sequência de aminoácidos semelhante ao fator VIII humano, e com modificações pós-translacionais similares àquelas dos produtos derivados de plasma.

O fator VIII de coagulação recombinante é produzido a partir de células de ovário de hamster chinês (CHO) geneticamente modificadas contendo o gene humano do fator VIII de coagulação. Hemo-8r contém traços de IgG murina, proteínas das células CHO e fator de von Willebrand recombinante (vide contraindicações).

A atividade (UI) é determinada utilizando um teste cromogênico comparado a um padrão interno,

referenciado no padrão n° 6 da OMS. A atividade específica é de aproximadamente 4000 –10000UI/mg de proteína.

Hemo-8r é uma preparação estéril, apirogênica e liofilizada, sem conservantes ou aditivos de origem animal ou humana.

Hemo-8r é uma glicoproteína composta por 2332 aminoácidos com um peso molecular de cerca de 280 kD.

O fator VIII injetado em um paciente com hemofilia A se liga ao fator de von Willebrand na corrente sanguínea. O fator VIII ativado atua como um cofator para o fator IX ativado e acelera a formação de fator X ativado. O fator X ativado converte a protrombina em trombina. Esta, então, libera a fibrina a partir do fibrinogênio, e a formação de coágulos pode ocorrer.

A hemofilia A é um distúrbio hereditário da coagulação sanguínea ligado ao sexo devido à diminuição dos níveis de fator VIII. Isto leva, espontaneamente ou como resultado de um trauma acidental ou cirúrgico, ao sangramento abundante nas articulações, nos músculos ou nos órgãos internos. Através da terapia de substituição, os níveis plasmáticos do fator VIII são elevados, permitindo assim uma correção temporária da deficiência do fator VIII e da tendência hemorrágica.

3. quando não devo usar este medicamento?

Hipersensibilidade conhecida à substância ativa ou a qualquer dos excipientes ou às proteínas de camundongo ou hamster.

4. o que devo saber antes de usar este medicamento?

Hipersensibili­dade

Assim como com todas as substâncias intravenosas, podem ocorrer reações alérgicas de hipersensibilidade. O produto contém traços de proteínas de rato e hamster. São conhecidos casos de reações alérgicas de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, após a administração de Hemo-8r, que se manifestam através de tontura, formigamento, erupção cutânea, vermelhidão, inchaço na face, urticária e coceira. Os pacientes devem ser informados sobre os sinais de reação de hipersensibilidade do tipo imediata, tais como erupção cutânea, coceira, urticária generalizada, angioedema, hipotensão (por exemplo, tontura ou desmaio), choque e desconforto respiratório agudo (por exemplo, opressão torácica, chiado). Se estes sintomas ocorrerem, o tratamento deve ser interrompido imediatamente. Em caso de choque anafilático, deve ser realizada uma terapia de choque de acordo com as normas médicas atuais.

Inibidores

A formação de anticorpos neutralizantes (inibidores) contra o fator VIII é uma complicação conhecida no tratamento de pacientes com hemofilia A. Estes inibidores são geralmente as imunoglobulinas IgG direcionadas contra a atividade pró-coagulante do fator VIII, quantificada em Unidades Bethesda (UB) por mL de plasma utilizando o ensaio de Bethesda modificado. Em pacientes que produzem inibidores contra o fator VIII, esta condição se manifesta como uma resposta clínica ineficaz. O risco de desenvolvimento de inibidores está correlacionado com a extensão da exposição ao fator VIII, sendo que o risco é maior durante os primeiros 20 dias de exposição e depende de outros fatores genéticos e

ambientais. Em raros casos, os inibidores podem se desenvolver após os primeiros 100 dias de exposição.

Em pacientes pediátricos previamente não tratados (PUPs), aos quais foram administrados produtos de fator VIII, a incidência global de formação de inibidores é de 3 % até 13 % em hemofilia leve a moderada e cerca de 30 % em pacientes com hemofilia grave.

Em pacientes previamente tratados (PTPs) com mais de 100 dias de exposição e histórico conhecido de efeitos de inibidores, foi observada a recorrência de inibidores (titulação baixa) após a alteração de um produto de fator VIII recombinante para outro. Assim, recomenda-se que pacientes tratados com Hemo-8r sejam cuidadosamente monitorados clinicamente e com exames laboratoriais adequados em relação ao desenvolvimento de inibidores.

Complicações relacionadas ao cateter no tratamento

Caso um acesso venoso central seja necessário, atenção deve ser dada às complicações, por exemplo, infecções locais, circulação de bactérias no sangue e trombose do cateter.

Gravidez e lactação

Não foram conduzidos estudos de reprodução em animais com Hemo-8r. Com base na ocorrência rara de hemofilia A em mulheres, não há experiência em relação ao uso de Hemo-8r durante a gravidez e a lactação. Portanto, o benefício do tratamento com Hemo-8r durante a gravidez e a lactação deve ser cuidadosamente considerado em relação ao risco potencial para a mãe e a criança, e Hemo-8r deve ser administrado apenas se claramente indicado.

Categoria “C” de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião- dentista.

Efeitos sobre a capacidade de condução e utilização de máquinas.

Nenhum efeito na habilidade de dirigir ou operar máquinas foi observado.

Após reconstituição, o produto contém 0,45 mmol (10 mg) de sódio por frasco.

Interações Medicamentosas

Não são conhecidas interações do produto com outros medicamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

5. onde, como e por quanto tempo posso guardar estemedicamento?hemo-8r possui validade por 24 meses, quando conservado sob refrigeração em temperatura entre +2° c - +8°c e protegido da luz. o produto não deve ser congelado. durante o prazo de validade o produto pode ser mantido em temperatura até 30°c por um período que não exceda 6 meses. por favor, anote a data de início do armazenamento em temperatura ambiente na embalagem do produto. o produto não pode ser recolocado em geladeira após ser armazenado em temperatura ambiente.

Após reconstituição, armazenar em temperatura ambiente (entre 15°C – 25°C), e administrar dentro de 3 horas.

Após a reconstituição a solução é clara, incolor e não contém partículas estranhas ao produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

6. como devo usar este medicamento?

Modo de usar

Após a reconstituição com a água para injetáveis fornecida, o medicamento deve ser administrado por via intravenosa. Descartar os resíduos apropriadamente.

Reconstituição: Usar técnica asséptica.

• 1. O Hemo-8r (liofilizado) e o diluente (água para injetáveis) devem atingir temperatura ambiente, entre 15°C e – 25 °C.

• 2. Remover as tampas protetoras dos frascos com o liofilizado e a água para injetáveis.

• 3. Limpar as tampas de borracha com compressas embebidas em álcool. Colocar os frascos sobre uma superfície plana.

• 4. Abrir a embalagem do dispositivo BAXJECT II, removendo a película protetora sem tocar no conteúdo da embalagem (Fig. a).

• 5. Não remover o sistema de transferência da embalagem. Virar a abertura para baixo e inserir a ponta de plástico transparente através da tampa de borracha do frasco de diluente. Agora retirar a embalagem do BAXJECT II (Fig. b). Não retirar a tampa azul do BAXJECT II.

• 6. Agora girar o sistema, que consiste do BAXJECT II e do frasco para injetáveis do diluente, de forma que o frasco para injetáveis do diluente permaneça para cima.

• 7. Pressionar a ponta branca de BAXJECT II na tampa de borracha do frasco de Hemo-8r. No vácuo, o diluente é aspirado para o frasco Hemo-8r (Fig. c).

• 8. Agitar suavemente até que Hemo-8r esteja completamente dissolvido, caso contrário a substância ativa ficará retida ao passar através do filtro de BAXJECT II.

  Fig. b

  Fig. c

  
  

  Fig. a

  
  

Administração: Usar técnica asséptica.

Se a solução e o recipiente permitirem, os medicamentos parenterais devem ser sempre verificados antes da administração quanto à presença de partículas e à descoloração. Use somente soluções límpidas e incolores.

• 1. Remover a tampa azul do BAXJECT II. NÃO DEIXAR AR DENTRO DA SERINGA: Conectar a seringa ao BAXJECT II (Fig. d).

• 2. Virar o sistema (com o frasco de Hemo-8r para cima). Aspirar a solução de Hemo-8r, puxando para trás o êmbolo na seringa (Fig. e).

• 3. Remover a seringa.

• 4. Conectar o dispositivo de administração à seringa e injetar a preparação via intravenosa. Ela pode ser administrada em uma taxa de até 10 mL/min. A pulsação do paciente deve ser verificada antes e durante a administração de Hemo-8r. Geralmente, um aumento significativo na frequência do pulso pode ser reduzido imediatamente através da diminuição ou interrupção temporária da injeção.

Fig. d Fig. e

Recomenda-se que toda vez que Hemo-8r for administrado, o nome do paciente e número de lote do produto sejam registrados para manter um vínculo entre o paciente e o lote do produto.

Posologia

A dose e duração dependem da gravidade da deficiência do fator VIII, do local e da extensão do sangramento e das condições clínicas do paciente. Controle cuidadoso da terapia de substituição é especialmente importante em casos de cirurgia maior ou hemorragias que ameaçam a vida.

O aumento do pico “in vivo” esperado no nível de fator VIII expresso em UI/dL de plasma ou porcentagem do normal pode ser estimado pela multiplicação da dose administrada por Kg de peso corpóreo (UI/Kg) por 2.

Exemplos (assumindo que o nível basal de fator VIII do paciente é < 1% do normal):

• 1. Uma dose de 1750UI de Hemo-8r administrado a um paciente de 70Kg deve ser esperado um resultado no pico do aumento do fator VIII pós-infusão de 1750UI X {[2UI/dL] / [UI/Kg]} / [70Kg] = 50UI/dL (50% do normal).

• 2. Um pico de nível de 70% é requerido em uma criança de 40 Kg. Nesta situação, a dose apropriada seria 70UI/dL {[2UI/dL] / [UI/Kg]} X 40Kg = 1400UI.

• 3. Embora a dose possa ser estimada pelos cálculos acima, é altamente recomendado que sempre que possível, testes laboratoriais apropriados incluindo ensaios periódicos de atividade do fator VIII sejam realizados.

7. quais os males que este medicamento pode me causar?

Resumo do perfil de segurança

Durante os estudos clínicos com Hemo-8r, um total de 93 reações adversas (ADRs) foi apresentado em 45 dos 418 pacientes tratados. Os efeitos colaterais associados com o maior número de pacientes foram inibidores do fator VIII, dor de cabeça e febre. Do total de 93 efeitos colaterais com relação causal com Hemo-8r, nenhum foi observado em recém-nascidos, 30 foram relatados em 20/60 crianças pequenas, 7 em 3/68 crianças, 10 em 5/38 adolescentes e 46 em 17/147 adultos.

Frequência de efeitos colaterais em estudos clínicos e em notificações espontâneas

As seguintes frequências são utilizadas para avaliar as reações adversas:

Muito comum: >1/10

Comum: >1/100 e <1/10

Incomum: >1/1000 e <1/100

Rara: >1/10 000 e <1/1000

Muito rara: (<1/10 000)

Desconhecido: a freqüência não pode ser estimada com os dados disponíveis.

	Reação adversa	Frequência
Infecções	gripe, inflamação na laringe	Incomum
Sistemas circulatório e linfático	inibição ao fator VIII (PTP)	Incomum
	inibição ao fator VIII (PUP)	Muito comum
	linfangite	Incomum
Coração	palpitações	Incomum
Sistema imunológico	Reação anafilática, hipersensibilidade, inchaço na face	Desconhecido
Sistema nervoso	dor de cabeça	Comum
	vertigem, alteração do paladar, enxaqueca, capacidade restrita de memória, tremor, desmaio	Incomum
Olhos	inflamação ocular	Incomum
Vasos	rubor, hematoma, palidez	Incomum
Sistema respiratório	falta de ar	Incomum
Distúrbios gastrointestinais	diarreia, náusea, dor abdominal superior, vômito	Incomum
Pele	hiper-hidrose, coceira, erupção cutânea, urticária	Incomum
Distúrbios gerais e reações no	febre	Comum

local de aplicação	dor torácica, desconforto torácico, inchaço periférico, calafrios, sensação anormal, hematoma no local da punção vascular	Incomum
	reação no local da injeção, fadiga, mal-estar	Desconhecido
Investigações	Hematócrito reduzido, anormalidades laboratoriais, fator de coagulação VIII reduzido, monócitos aumentados (a queda inesperada dos níveis do fator de coagulação VIII ocorreu no pós-operatório [10° – 14° dia pós- operatório] em pacientes com infusão contínua de Hemo-8r. A coagulação sanguínea foi mantida durante todo o tempo e tanto o nível plasmático de fator VIII quanto a taxa de liberação retornaram aos valores adequados no 15° dia pós- operatório. Após o final da infusão contínua, foram realizados testes com os inibidores do fator VIII, que se mostraram negativos no final do estudo).	Incomum
	Aumento do número de granulócitos eosinófilos.	Desconhecido
Lesões, intoxicações e complicações de procedimentos relacionados.	complicações após o tratamento, hemorragia após o tratamento, reação no local de administração	Incomum

Descrição de efeitos colaterais individuais

Desenvolvimento de inibidores

Em um estudo não controlado concluído, formado por 16 de 45 (35,6 %) pacientes não tratados anteriormente com hemofilia A grave (fator VIII de coagulação < 1 %) após no mínimo 25 dias de exposição aos inibidores de FVIII: 7 indivíduos (15,6 %) desenvolveram inibidores de alto título e 9 (20 %) de baixo título, um dos quais foi classificado como inibidor transitório.

Neste estudo, os fatores de risco para a formação de inibidores foram, por exemplo, etnia não caucasiana, ocorrência frequente de inibidores na família, e tratamento intensivo com doses elevadas nos primeiros 20 dias de exposição. Nos 20 indivíduos, não ocorreram inibidores naqueles que não apresentaram riscos acrescidos.

A antigenicidade neonatal de Hemo-8r foi avaliada em pacientes previamente tratados. Em estudos clínicos com 276 pacientes que receberam Hemo-8r, incluindo crianças (idade: < 2 anos até < 12 anos), adolescentes (< 12 anos até < 16 anos) e adultos (idade: > 16 anos) com diagnóstico de hemofilia A grave a moderada (FVIII < 2 %) e exposição prévia a concentrados de fator VIII (> 150 dias em adultos e crianças mais velhas e > 50 dias em crianças com idade < 6 anos), apenas um indivíduo apresentou um título baixo de inibidor após uma exposição diária ao Hemo-8r de 26 dias (2,4 UB no ensaio Bethesda modificado). Os testes de inibidor subsequentes neste indivíduo após sua saída do estudo foram negativos.

Reações a resíduos relacionados à produção

A resposta imunológica dos indivíduos aos traços de proteínas contaminantes foi analisada através da investigação dos títulos de anticorpos contra estas proteínas, parâmetros laboratoriais e efeitos colaterais relatados. Dos 182 indivíduos tratados e testados quanto aos anticorpos contra as proteínas das células CHO, três apresentaram uma tendência ascendente estatisticamente significativa dos títulos na análise de regressão linear. Quatro destes pacientes apresentaram picos sustentados ou pontos transitórios. Um indivíduo apresentou tanto uma tendência ascendente estatisticamente significativa quanto um pico sustentado dos níveis de anticorpos contra a proteína das células CHO; por outro lado, não ocorreram outros sinais ou sintomas sugestivos de uma reação alérgica ou de hipersensibilidade. Dos 182 indivíduos tratados e testados quanto aos anticorpos contra a IgG murina, 10 apresentaram uma tendência ascendente estatisticamente significativa dos títulos na análise de regressão linear. Dois dos pacientes apresentaram um pico sustentado ou um ponto transitório. Um indivíduo apresentou tanto uma tendência ascendente estatisticamente significativa quanto um pico sustentado dos níveis de anticorpos contra a IgG murina. Em quatro dos indivíduos foram relatados eventos isolados de urticária, coceira, erupção cutânea e contagem elevada de granulócitos eosinófilos em diversas exposições repetidas ao produto dentro do enquadramento do estudo.

Reações de hipersensibilidade

As reações de hipersensibilidades do tipo alérgicas, incluindo a anafilaxia, se manifestam na forma de vertigem, formigamentos, erupção cutânea, vermelhidão, inchaço na face, urticária e coceira.

Crianças e adolescentes

Exceto pelo desenvolvimento de inibidores em pacientes pediátricos previamente não tratados (PUPs) e complicações relacionadas ao cateter, diferenças específicas por idade nas ADRs não foram observadas nos estudos clínicos.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Informe ao seu médico, cirurgiã-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe a empresa sobre o aparecimento de reações indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato através do Sistema de Atendimento ao Consumidor.

8. o que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que aindicada deste medicamento?nenhum sintoma de superdose com fator de coagulação viii foi relatado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível, Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de maiores orientações.

DIZERES LEGAIS:

Reg. MS n° 1.9304.0001

Farm. Resp.: Emília Megumi Shigueoka – CRF/PE: 4363

Fabricado por:

Baxalta Manufacturing Sàrl – Neuchatel, Suíça

Embalado por:

Baxalta Belgium Manufacturing SA – Lessines, Bélgica

Registrado e Importado por:

Empresa Brasileira de Hemoderivados e Biotecnologia – HEMOBRÁS

SRTVS, Quadra 701, Bloco O, Sala 146 – Brasília, DF, Brasil.

CEP: 70340–000.

CNPJ 07.607.851/0001–46

SAC – Serviço de Atendimento ao Consumidor

Tel.: 0800 28 00 477

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.

Esta bula foi aprovada pela ANVISA em.

ANEXO B

Histórico de Alteração da Bula

Dados da submissão eletrônica			Dados da petição/Notificação que altera			bula	Dados das alterações de bulas
Data do expediente	N° do expediente	Assunto	Data do expediente	N° do expediente	Assunto	Data de aprovação	Itens de bula	Versões (VP/VPS)	Apresentações relacionadas
17/07/2015	0630401/15–0	10463 – PRODUTO BIOLÓGICO – Inclusão Inicial de Texto de Bula -RDC 60/12	17/07/2015	0630401/15–0	10463 – PRODUTO BIOLÓGICO -Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12	17/07/2015	Versão inicial	VP/VPS	250 UI; 500 UI; 1000 UI; 1500 UI.
09/12/2015	1077390/15–8	10456 – PRODUTO BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12	09/12/2015	1077390/15–8	10456 – PRODUTO BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12	10/12/2015	Dizeres legais	VP/VPS	250 UI; 500 UI; 1000 UI; 1500 UI.
01/03/2018	0157608/18–9	10456 – PRODUTO BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12	01/03/2018	0157608/18–9	10456 – PRODUTO BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12	01/03/2018	Dizeres legais	VP/VPS	250 UI; 500 UI; 1000 UI; 1500 UI.
19/03/2018	0211891/18– 2	10456 – PRODUTO BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12	19/03/2018	0211891/18–2	10456 – PRODUTO BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12	19/03/2018	Dizeres legais -retirada da logomarca da empresa Baxter do dispositivo Baxject.	VP/VPS	250 UI; 500 UI; 1000 UI; 1500 UI.
14/02/2019	0140208/19– 1	10456 – PRODUTO BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC	14/02/2019	0140208/19–1	10456 – PRODUTO BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de	14/02/2019	O que devo saber antes de usar este medicamento? Como devo usar	VP/VPS	250 UI; 500 UI; 1000 UI; 1500 UI.

Hem	3>bíQS	60/12			Bula – RDC 60/12		este medicamento? Quais males que este medicamento pode me causar?
21/05/2020	1598447/20–8	10279 – PRODDUTO BIOLÓGICO – Alteração de texto de bula	21/05/2020	1598447/20–8	10279 – PRODDUTO BIOLÓGICO -Alteração de texto de bula	Aguardando análise-ANVISA	Tópico: apresentações Como este medicamento funciona? O que devo saber antes de utilizar este medicamento? Como usar este medicamento? Quais os males que este medicamento pode me causar? O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?	VP/VPS	250 UI; 500 UI; 1000 UI; 1500 UI.
–	–	10456 – PRODUTO BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12	–	–	10456 – PRODUTO BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12	–	Quais os males que este medicamento pode me causar? – Adequação à RDC 406/2020	VP/VPS	250 UI; 500 UI; 1000 UI; 1500 UI.