Hemo-8r EMPRESA BRASILEIRA DE HEMODERIVADOS E BIOTECNOLOGIA - bula do profissional da saúde

Hemo-8r

Alfaoctocogue – fator VIII de coagulação (recombinante)

Empresa Brasileira de Hemoderivados e Biotecnologia (HEMOBRÁS)

Pó Liofilizado Injetável + Solução Diluente

Hemo-8r 250UI

Hemo-8r 500UI

Hemo-8r 1.000UI

Hemo-8r 1.500UI

Hemo-8r alfaoctocogue – fator VIII de coagulação (recombinante).

Hemo-8r-alfaoctocogue-fator VIII de coagulação (recombinante) é um concentrado de fator VIII da coagulação preparado por tecnologia de DNA recombinante, utilizando-se células ovarianas de hamster chinês. O concentrado contém o fator VIII da coagulação recombinante na forma liofilizado, isento de albumina e de outras proteínas derivadas de plasma humano, acompanhado do volume apropriado de diluente água para reconstituição.

Cada embalagem de Hemo-8r contém:

Hemo-8r 250UI

– 1 Frasco contendo 250UI de Fator VIII de coagulação, liofilizado;

– 1 Frasco de diluente contendo 5mL de diluente (água estéril para injetáveis);

– Conjunto de Reconstituição e Infusão.

Hemo-8r 500UI

– 1 Frasco contendo 500UI de Fator VIII de coagulação, liofilizado;

– 1 Frasco de diluente contendo 5mL de diluente (água estéril para injetáveis);

– Conjunto de Reconstituição e Infusão.

Hemo-8r 1.000UI

– 1 Frasco contendo 1.000UI de Fator VIII de coagulação, liofilizado;

– 1 Frasco de diluente contendo 5mL de diluente (água estéril para injetáveis);

– Conjunto de Reconstituição e Infusão.

Hemo-8r 1.500UI

– 1 Frasco contendo 1.500UI de Fator VIII de coagulação, liofilizado;

– 1 Frasco de diluente contendo 5mL de diluente (água estéril para injetáveis);

– Conjunto de Reconstituição e Infusão.

VIA INTRAVENOSA

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

Cada frasco de Hemo-8r liofilizado contém, após reconstituição com 5mL de diluente, a seguinte composição de acordo com a apresentação:

Excipientes: trealose, histidina, trometamol, cloreto de sódio, cloreto de cálcio, glutationa, polissorbato 80 e manitol.

Após a reconstituição com os 5mL fornecidos de diluente Hemo-8r 250UI, 500UI, 1.000UI, 1.500UI possuem, respectivamente, as quantidades nominais 50, 100, 200 e 300UI/mL.

O produto é indicado para a prevenção e controle de episódios hemorrágicos em pacientes pediátricos e adultos com hemofilia A (deficiência congênita do fator VIII):

O Hemo-8r não é indicado para tratamento de doença de von Willebrand.

A identificação do defeito de coagulação como deficiência do fator VIII é essencial antes da administração de Hemo-8r. Benefício não pode ser esperado deste produto no tratamento de outras deficiências de fatores de coagulação.

2. resultados de eficácia

No estudo principal de fase II/III, foi admitido e tratado profilaticamente um total de 107 pacientes tratados anteriormente com fator VIII de coagulação (no mínimo 150 dias de exposição a diferentes preparações derivadas de plasma e de fator VIII de coagulação recombinante) com hemofilia A grave ou moderada com idade superior a 10 anos. A profilaxia padrão (25–40UI/kg, 3–4×/semana) demonstrou uma taxa anual de hemorragias de 4,1 (espontâneas) em comparação com 4,7 (relacionadas ao trauma). A adesão à terapia demonstrou uma redução da taxa anual de hemorragias espontâneas de 5,2 para 3,3 e uma redução da taxa de hemorragias relacionadas ao trauma de 10 para 3,4. Um total de 510 episódios hemorrágicos foi tratado com Hemo-8r. A eficácia hemostática foi avaliada por 86% (439/510) como excelente ou boa. Em geral, 93% (473) dos episódios hemorrágicos foram tratados com 1 – 2 injeções. Em uma duração média de exposição de 117 dias, foi observado um inibidor de título baixo transitório (após 26 dias de exposição).

No estudo de continuação de fase II/III com 82 participantes do estudo que concluíram o estudo principal, 837 episódios hemorrágicos ocorreram em 70 de 81 pacientes. A eficácia hemostática de Hemo-8r foi avaliada em 673 hemorragias (80,4%) como excelente ou boa. Vinte e três episódios hemorrágicos não puderam ser analisados (não especificado ou nenhum tratamento necessário). Em 737episódios hemorrágicos (88%), 1 – 2 injeções foram suficientes para o controle dos sangramentos. A profilaxia padrão (n = 54, pelo menos1 infusão) demonstrou uma taxa anual de hemorragias de 1,74 (espontâneas) em comparação com 3 (relacionadas ao trauma); a profilaxia modificada (n=53, pelo menos 1 infusão) demonstrou uma taxa anual de hemorragias de1,45 (espontâneas) em comparação com 2 (relacionadas ao trauma). A taxa anual de

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hemorragias no regime “sob demanda” (n = 9) foi de 18,47. Assim como no estudo principal, a taxa de hemorragias no grupo aderente foi mais baixa do que no grupo sem adesão. Em uma duração média de exposição de 246 dias, não foram detectados inibidores.

Em um estudo com 53 crianças tratadas anteriormente (pelo menos 50 dias de exposição com diferentes preparações derivadas de plasma e de fator VIII de coagulação recombinante) com idade inferior a 6 anos (24 dos quais possuíam < 3 anos), 430 episódios hemorrágicos em 47 crianças foram registrados. Cinquenta e sete (13,3%) destes episódios não exigiram infusão; em 345 das hemorragias tratadas (93,8%) a eficácia de Hemo-8r foi avaliada como excelente ou boa, em 18 (4,9%) como moderada, e para 5 (1,4%) episódios não existem dados disponíveis.

A profilaxia padrão (n = 21; 25 – 50UI/kg, 3 – 4 x/semana) em relação à profilaxia modificada (n = 37) apresentou uma taxa anual de hemorragias de 4 (mediana) em comparação com um regime “sob demanda” (n = 5) com 24 hemorragias (mediana). Em 89% dos 368 episódios hemorrágicos tratados, 1 ou 2 injeções foram suficientes (duração de < 5 minutos) para alcançar a hemostasia. Além disso, em 7 procedimentos cirúrgicos geralmente de pequeno porte em 7 pacientes, a eficácia intraoperatória e pós-operatória foi satisfatória. Em uma duração média de exposição de 156 dias, o inibidor não foi detectado em qualquer destas 53 crianças tratadas.

3. características farmacológicas

O complexo fator VIII/fator de von Willebrand é composto por duas moléculas (fator VIII e fator de von Willebrand) com diferentes funções fisiológicas.

Hemo-8r possui o fator VIII de coagulação recombinante, uma glicoproteína com uma sequência de aminoácidos semelhante ao fator VIII humano, e com modificações pós-translacionais similares àquelas dos produtos derivados de plasma.

O fator VIII de coagulação recombinante é produzido a partir de células de ovário de hamster chinês (CHO) geneticamente modificadas contendo o gene humano do fator VIII de coagulação, contém traços de IgG murina, proteínas das células CHO e fator de von Willebrand recombinante (vide contraindicações).

A atividade (UI) é determinada utilizando um teste cromogênico comparado a um padrão interno, referenciado no padrão n° 6 da OMS. A atividade específica é de aproximadamente 4000 – 10000UI/mg de proteína.

Hemo-8r é uma preparação estéril, apirogênica e liofilizada, sem conservantes ou aditivos de origem animal ou humana.

Hemo-8r é uma glicoproteína composta por 2332 aminoácidos com um peso molecular de cerca de 280 kD. O fator VIII injetado em um paciente com hemofilia A se liga ao fator de von Willebrand na corrente sanguínea. O fator VIII ativado atua como um cofator para o fator IX ativado e acelera a formação de fator X ativado. O fator X ativado converte a protrombina em trombina. Esta, então, libera a fibrina a partir do fibrinogênio, e a formação de coágulos pode ocorrer.

A hemofilia A é um distúrbio hereditário da coagulação sanguínea ligado ao sexo devido à diminuição dos níveis de fator VIII. Isto leva, espontaneamente ou como resultado de um trauma acidental ou cirúrgico, ao sangramento abundante nas articulações, nos músculos ou nos órgãos internos. Através da terapia de substituição, os níveis plasmáticos do fator VIII são elevados, permitindo assim uma correção temporária da deficiência do fator VIII e da tendência hemorrágica.

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Todos os estudos farmacocinéticos com Hemo-8r foram conduzidos em pacientes com hemofilia A grave ou moderada (atividade de fator VIII < 2%). Os parâmetros farmacocinéticos são provenientes de um total de 260 pacientes e estão listados na tabela a seguir:

* Calculada como (Cmax – fator VIII basal) dividida pela dose em UI/kg, em que: Cmax é a medida máxima do fator VIII pós-infusão.

Não houve diferenças nos parâmetros farmacocinéticos entre as faixas etárias observadas em adultos (16 anos ou mais em comparação com 18 anos ou mais). Entre as crianças (2 até <12 anos), as crianças mais velhas (5 até <12 anos) apresentaram valores mais elevados do que as crianças mais jovens (2 até < 5 anos) nos parâmetros farmacocinéticos AUC total, recuperação incrementai na Cmax, t%, Cmax tempo de retenção médio. O parâmetro farmacocinético Vss foi semelhante para ambos os subgrupos de crianças e o CI foi menor em crianças mais velhas (5 até < 12 anos) do que em crianças mais jovens (2 até < 5 anos).

A recuperação corrigida e a meia-vida foram inferiores em cerca de 20% do que nos adultos.

Atualmente, não existem dados sobre a farmacocinética de Hemo-8r em pacientes não tratados anteriormente.

4. contraindicações

Hipersensibilidade conhecida à substância ativa ou a qualquer dos excipientes ou às proteínas de camundongo ou hamster.

5. advertências e precauções

Assim como com todas as substâncias intravenosas, podem ocorrer reações alérgicas de hipersensibilidade. O produto contém traços de proteínas de rato e hamster. São conhecidos casos de reações alérgicas de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, após a administração de Hemo-8r, que se manifestam através de vertigem, parestesias, erupção cutânea, rubor, edemas de face, urticária e prurido. Os pacientes devem ser informados sobre os sinais de reação de hipersensibilidade do tipo imediata, tais como erupção cutânea, prurido, urticária generalizada, angioedema, hipotensão (por exemplo, vertigem ou síncope), choque e desconforto respiratório agudo (por exemplo, opressão torácica, sibilância). Se estes sintomas ocorrerem, o tratamento deve ser interrompido imediatamente. Em caso de choque anafilático, deve ser realizada uma terapia de choque de acordo com as normas médicas atuais.

A formação de anticorpos neutralizantes (inibidores) ao fator VIII é uma complicação conhecida no

tratamento de pacientes com hemofilia A. Estes inibidores são geralmente as imunoglobulinas IgG direcionadas contra a atividade pró-coagulante do fator VIII, quantificada em Unidades Bethesda (UB) por mL de plasma utilizando o ensaio de Bethesda modificado. Em pacientes que produzem inibidores contra o fator VIII, esta condição se manifesta como uma resposta clínica ineficaz. O risco de desenvolvimento de inibidores está correlacionado com a extensão da exposição ao fator VIII, sendo que o risco é maior durante os primeiros 20 dias de exposição e depende de outros fatores genéticos e ambientais. Em raros casos, os inibidores podem se desenvolver após os primeiros 100 dias de exposição.

Em pacientes pediátricos previamente não tratados (PUPs), aos quais foram administrados produtos de fator VIII, a incidência global de formação de inibidores é de 3 % até 13 % em hemofilia leve a moderada e cerca de 30 % em pacientes com hemofilia grave.

Em pacientes previamente tratados (PTPs) com mais de 100 dias de exposição e histórico conhecido de efeitos de inibidores, foi observada a recorrência de inibidores (titulação baixa) após a alteração de um produto de fator VIII recombinante para outro. Assim, recomenda-se que pacientes tratados com Hemo-8r sejam cuidadosamente monitorados clinicamente e com exames laboratoriais adequados em relação ao desenvolvimento de inibidores.

Caso um acesso venoso central seja necessário, atenção deve ser dada às complicações, por exemplo, infecções locais, bacteremia e trombose do cateter.

Não foram conduzidos estudos de reprodução em animais com Hemo-8r. Com base na ocorrência rara de hemofilia A em mulheres, não há experiência em relação ao uso de Hemo-8r durante a gravidez e a lactação. Portanto, o benefício do tratamento com Hemo-8r durante a gravidez e a lactação deve ser cuidadosamente considerado em relação ao risco potencial para a mãe e a criança, e Hemo-8r deve ser administrado apenas se claramente indicado.

Categoria “C” de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Nenhum efeito na habilidade de dirigir ou operar máquinas foi observado.

Após reconstituição, o produto contém 0,45 mmol (10 mg) de sódio por frasco.

6. interações medicamentosas

Não são conhecidas interações do produto com outros medicamentos.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Hemo-8r possui validade por 24 meses, quando conservado sob-refrigeração em temperatura entre +2°C -.+8°C e protegido da luz. O produto não deve ser congelado. Durante o prazo de validade o produto pode ser mantido em temperatura até 30°C por um período que não exceda 6 meses. Por favor, anote a data de início

do armazenamento em temperatura ambiente na embalagem do produto. O produto não pode ser recolocado em geladeira após ser armazenado em temperatura ambiente.

Após reconstituição, armazenar em temperatura ambiente (entre 15°C – 25°C), e administrar dentro de 3 horas.

Após a reconstituição a solução é clara, incolor e não contém partículas estranhas ao produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

Após a reconstituição com a água para injetáveis fornecida, o medicamento deve ser administrado por via intravenosa. Descartar os resíduos apropriadamente.

1. O Hemo-8r (liofilizado) e o diluente (água para injetáveis) devem atingir a temperatura ambiente, entre 15°C – 25°C.

2. Remover as tampas protetoras dos frascos com o liofilizado e a água para injetáveis.

3. Limpar as tampas de borracha com compressas embebidas em álcool. Colocar os frascos sobre uma superfície plana.

4. Abrir a embalagem do dispositivo BAXJECTII, removendo a película protetora sem tocar no conteúdo da embalagem (Fig. a).

5. Não remover o sistema de transferência da embalagem. Virar a abertura para baixo e inserir a ponta de plástico transparente através da tampa de borracha do frasco de diluente. Agora retirar a embalagem do BAXJECT II (Fig. b). Não retirar a tampa azul do BAXJECTII.

6. Agora, girar o sistema, que consiste do BAXJECTII e do frasco para injetáveis do diluente, de forma que o frasco para injetáveis do diluente permaneça para cima.

7. Pressionar a ponta branca de BAXJECT II na tampa de borracha do frasco de Hemo-8r. No vácuo, o diluente é aspirado para o frasco Hemo-8r (Fig.c).

8. Agitar suavemente até que Hemo-8r esteja completamente dissolvido, caso contrário a substância ativa ficará retida ao passar através do filtro de BAXJECTII.

Fig. b

Fig. a

Fig. c

Se a solução e o recipiente permitirem, os medicamentos parenterais devem ser sempre verificados antes da administração quanto à presença de partículas e à descoloração. Use somente soluções límpidas e incolores.

1. Remover a tampa azul do BAXJECTII. NÃO DEIXAR AR DENTRO DA SERINGA: Conectar a seringa ao BAXJECTII (Fig. d).

2. Virar o sistema (como frasco de Hemo-8r para cima). Aspirar a solução de Hemo-8r, puxando para trás o êmbolo na seringa (Fig. e).

3. Remover a seringa.

4. Conectar o dispositivo de administração à seringa e injete a preparação via intravenosa. Ela pode ser administrada em uma taxa de até 10 mL/min. A pulsação do paciente deve ser verificada antes e durante a administração de Hemo-8r. Geralmente, um aumento significativo na frequência do pulso pode ser reduzido imediatamente através da diminuição ou interrupção temporária da injeção.

Fig. d Fig. e

Recomenda-se que toda vez que Hemo-8r for administrado, o nome do paciente e número de lote do produto sejam registrados para manter um vínculo entre o paciente e o lote do produto.

A dose e duração dependem da gravidade da deficiência do fator VIII, do local e da extensão do sangramento e das condições clínicas do paciente. Controle cuidadoso da terapia de substituição é especialmente importante em casos de cirurgia maior ou hemorragias que ameaçam a vida.

O aumento do pico “in vivo” esperado no nível de fator VIII expresso em UI/dL de plasma ou porcentagem do normal pode ser estimado pela multiplicação da dose administrada por Kg de peso corpóreo (UI/Kg) por 2. Exemplos (assumindo que o nível basal de fator VIII do paciente é <1% do normal):

1. Uma dose de 1750UI de Hemo-8r administrado a um paciente de 70Kg deve ser esperado um resultado no pico do aumento do fator VIII pós-infusão de 1750UI X {[2UI/dL] / [UI/Kg]} / [70Kg] = 50UI/dL (50% do normal).

2. Um pico de nível de 70% é requerido em uma criança de 40Kg. Nesta situação, a dose apropriada seria70UI/dL{[2U­I/dL]/ [UI/Kg]} X 40Kg =1400UI.

3. Embora a dose possa ser estimada pelos cálculos acima, é altamente recomendado que, sempre que possível testes laboratoriais apropriados incluindo ensaios periódicos de atividade do fator VIII sejam realizados.

Pacientes podem variar nas suas respostas clínicas e farmacocinéticas (p. ex.: meia-vida, recuperação “in vivo”) ao Hemo-8r.

Sob certas circunstâncias (p. ex.: presença de um inibidor de título baixo) doses maiores que as doses recomendadas podem ser necessárias.

Se o sangramento não é controlado com a dose recomendada, o nível plasmático do fator VIII deve ser determinado e uma dose suficiente de Hemo-8r deve ser administrada para alcançar a resposta clínica satisfatória.

Pacientes com inibidores

Em pacientes com alto título de inibidores de fator VIII, a terapia com Hemo-8r pode não ser eficaz e outras opções terapêuticas devem ser consideradas.

Pacientes devem ser avaliados para o desenvolvimento de inibidores de fator VIII, caso os níveis de atividade plasmática do fator VIII esperados não sejam alcançados, ou caso o sangramento não seja controlado com uma dose apropriada.

Dose recomendada – Prevenção e controle de episódios hemorrágicos

Para a profilaxia de longo prazo do sangramento em pacientes com hemofilia A grave, as doses usuais são de 20 a 40UI de fator VIII por Kg de peso corpóreo em intervalos de 2 a 3 dias. Em paciente com menos de 6 anos, recomenda-se doses de 20 a 50UI de fator VIII por Kg de peso corpóreo 3 a 4 vezes por semana.

Altas doses (40 a 100UI/Kg) podem ser utilizadas para proteção durante longos períodos de tempo (finais de semana).

Dose recomendada – Prevenção e controle de episódios hemorrágicos antes ou durante cirurgia

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9. reações adversas

Resumo do perfil de segurança

Durante os estudos clínicos com Hemo-8r, um total de 93 reações adversas (ADRs) foram apresentadas em 45 dos 418 pacientes tratados. Os efeitos colaterais associados com o maior número de pacientes foram inibidores do fator VIII, cefaleia e febre. Do total de 93 efeitos colaterais com relação causal com Hemo-8r, nenhum foi observado em recém-nascidos, 30 foram relatados em 20/60 crianças pequenas, 7 em 3/68 crianças, 10 em 5/38 adolescentes e 46 em 17/147 adultos.

Frequência de efeitos colaterais em estudos clínicos e em notificações espontâneas

As seguintes frequências são utilizadas para avaliar as reações adversas:

Muito comum:>1/10

Comum: >1/100 e <1/10

Incomum: >1/1000 e <1/100

Rara: >1/10 000 e <1/1000

Muito rara: (<1/10000)

Desconhecido: a freqüência não pode ser estimada com os dados disponíveis.

Em um estudo não controlado concluído, formado por 16 de 45 (35,6 %) pacientes não tratados anteriormente com hemofilia A grave (fator VIII de coagulação < 1 %) após no mínimo 25 dias de exposição aos inibidores de FVIII: 7 indivíduos (15,6 %) desenvolveram inibidores de alto título e 9 (20 %) de baixo título, um dos quais foi classificado como inibidor transitório.

Neste estudo, os fatores de risco para a formação de inibidores foram, por exemplo, etnia não caucasiana, ocorrência frequente de inibidores na família, e tratamento intensivo com doses elevadas nos primeiros 20 dias de exposição. Nos 20 indivíduos, não ocorreram inibidores naqueles que não apresentaram riscos acrescidos.

A antigenicidade neonatal de Hemo-8r foi avaliada em pacientes previamente tratados. Em estudos clínicos com 276 pacientes que receberam Hemo-8r, incluindo crianças (idade: < 2 anos até < 12 anos), adolescentes (< 12 anos até < 16 anos) e adultos (idade: > 16 anos) com diagnóstico de hemofilia A grave a moderada (FVIII < 2 %) e exposição prévia a concentrados de fator VIII (> 150 dias em adultos e crianças mais velhas e > 50 dias em crianças com idade < 6 anos), apenas um indivíduo apresentou um título baixo de inibidor após uma exposição diária ao Hemo-8r de 26 dias (2,4 UB no ensaio Bethesda modificado). Os testes de inibidor subsequentes neste indivíduo após sua saída do estudo foram negativos.

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A resposta imunológica dos indivíduos aos traços de proteínas contaminantes foi analisada através da investigação dos títulos de anticorpos contra estas proteínas, parâmetros laboratoriais e efeitos colaterais relatados. Dos 182 indivíduos tratados e testados quanto aos anticorpos contra as proteínas das células CHO, três apresentaram uma tendência ascendente estatisticamente significativa dos títulos na análise de regressão linear. Quatro destes pacientes apresentaram picos sustentados ou pontos transitórios. Um indivíduo apresentou tanto uma tendência ascendente estatisticamente significativa quanto um pico sustentado dos níveis de anticorpos contra a proteína das células CHO; por outro lado, não ocorreram outros sinais ou sintomas sugestivos de uma reação alérgica ou de hipersensibilidade. Dos 182 indivíduos tratados e testados quanto aos anticorpos contra a IgG murina, 10 apresentaram uma tendência ascendente estatisticamente significativa dos títulos na análise de regressão linear. Dois dos pacientes apresentaram um pico sustentado ou um ponto transitório. Um indivíduo apresentou tanto uma tendência ascendente estatisticamente significativa quanto um pico sustentado dos níveis de anticorpos contra a IgG murina. Em quatro dos indivíduos foram relatados eventos isolados de urticária, prurido, erupção cutânea e contagem elevada de granulócitos eosinófilos em diversas exposições repetidas ao produto dentro do enquadramento do estudo.

As reações de hipersensibilidades do tipo alérgicas, incluindo a anafilaxia, se manifestam na forma de vertigem, parestesias, erupção cutânea, rubor, edemas de face, urticária e prurido.

Exceto pelo desenvolvimento de inibidores em pacientes pediátricos previamente não tratados (PUPs) e complicações relacionadas ao cateter, diferenças específicas por idade nas ADRs não foram observadas nos estudos clínicos.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo sistema Vigimed, disponível no portal da Anvisa.

10. superdose

Nenhum sintoma de superdose com fator de coagulação VIII foi relatado.

Reg. MS n° 1.9304.0001

Farm. Resp.: Emília Megumi Shigueoka- CRF/PE: 4363

Baxalta Manufacturing Sàrl – Neuchatel, Suíça

Baxalta Belgium Manufacturing SA – Lessines, Bélgica

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SRTVS, Quadra 701, Bloco O, Sala 146.

Brasília, DF, Brasil.

CEP: 70340–000.

CNPJ 07.607.851/0001–46

SAC – Serviço de Atendimento ao Consumidor

Tel.: 08002800477

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.

Esta bula foi aprovada pela ANVISA em.