DISI-TEC COMISSAO NACIONAL DE ENERGIA NUCLEAR - bula do profissional da saúde

Comissão Nacional de Energia Nuclear

Pó liofilizado para solução injetável 4,0 mg/mL de disofenina (maior volume de marcação) e 6,67 mg/mL (menor volume de marcação)

DISI-TEC®

cnen

Comissão Nacional de Energia Nuclear

disofenina

Componente não radioativo para preparação da disofenina (99m Tc) injetável

ATENÇÃO

O DISI-TEC É PARA USO EXCLUSIVO EM DIAGNÓSTICO NA MEDICINA NUCLEAR

APRESENTAÇÃO

Pó liofilizado para solução injetável.

4 mg/mL de disofenina (maior volume de marcação) e 6,67 mg/mL (menor volume de marcação).

Embalagem com 5 frascos-ampola contendo pó para reconstituição.

O radioisótopo não faz parte do componente não radioativo.

ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO

Cada frasco contém 20,0 mg de disofenina.

Excipientes: cloreto estanoso di-hidratado, hidróxido de sódio e ácido clorídrico.

1. INDICAÇÕES

O radiofármaco preparado a partir do DISI-TEC é indicado para cintilografia do sistema hepatobiliar para investigação de síndromes de dor funcional biliar em crianças e adultos; coleocistite aguda; variantes de dor no quadrante superior; vazamento de bile; hiperbilirrubinemia neonatal; avaliação da circulação biliar-entérica; avaliação de transplante hepático; avaliação de cistos no colédoco; cálculo da fração de ejeção da vesícula; avaliação funcional do fígado anterior à hepatectomia; demonstração de lobulação anômala do fígado; avaliação de refluxo enterogástrico; disfunção do esfíncter de Oddi.

2. resultados de eficácia

Estudos clínicos multicêntricos envolvendo centenas de pacientes foram realizados com a disofenina (99m Tc) para cintilografia do sistema hepatobiliar sob diversas condições.

A cintilografia hepatobiliar com disofenina (99m Tc) demonstrou ser uma técnica não-invasiva útil para avaliação de pacientes com suspeita de disfunção do esfíncter de Oddi e com fibrose cística; para diagnóstico de obstrução biliar com sensibilidade e especificidade de 93–94 e 88–97 %, respectivamente; para diagnóstico de carcinoma hepatocelular, com captação por 70 % dos tumores bem diferenciados, 30 % dos tumores moderadamente diferenciados e nenhum dos tumores pouco diferenciados.

A cintilografia de vias biliares é eficaz na diferenciação de colestase intra-hepática e dano ao hepatócito, sendo que os critérios cintilográficos de captação da disofenina (99m Tc) foram eficazes na diferenciação entre dano ao hepatócito de baixo e alto grau com p < 0,0001 e os critérios de excreção foram eficazes na diferenciação entre colestase de baixo e alto grau com p < 0,002.

A técnica com o radiofármaco apresenta 96 % de sensibilidade, 56 % de especificidade, 69 % de valor preditivo positivo, 93 % de valor preditivo negativo e 76,5 % de acurácia para diagnóstico de atresia biliar extra-hepática em neonatos.

TULCHINSKY, M. JNuclMed Technol, v. 38, n. 4, p. 210–218, 2010; FULLARTON, G. M. Gut, v. 29, n. 10, p. 1397–1401, 1988; CALVET, X. J Nucl Med , v. 29, n. 12, p. 1916–1920, 1988; KUNI, C. C. J Nucl Med , v. 32, n. 8, p. 1545–1547, 1991; FERRETTI-CISNEROS, M. C. Arq Gastroenterol , v. 32, n. 2, p. 8590, 1995; SPIVAK, W. J Pediatr , v. 110, n. 6, p. 855–861, 1987; O'CONNOR, P. J. Hepatology , v. 23, n. 2, p. 281–287, 1996; KIM, J. S. Eur J Nucl Med , v. 27, n. 2, p. 170–175, 2000; KIM, J. S. Eur J Nucl Med Mol Imaging , v. 29, n. 4, p. 473–479, 2002; VON MOLL, L. K. J Nucl Med , v. 29, n. 2, p. 259–262, 1988; JEONG, H. J. Yonsei Med J , v. 46, n. 3, p. 394–398, 2005; XIA, C. S. Hepatobiliary Pancreat Dis Int , v. 6, n. 2, p. 204–207, 2007; JACOBS, F. Eur J Nucl Med Mol Imaging , v. 32, n. 5, p. 581–588, 2005; SILINDIR, M. Journal of Pharmaceutical Sciences , v. 33, p. 109–117, 2008; UEDA, C. E. Clinical Nuclear Medicine , v. 39, p. 74–76, 2014; SINICATO, N. A. Journal of Immunology Research , v. 2014, p. 1–6, 2014.

3. características farmacológicas

A disofenina (99m Tc) se liga fortemente às proteínas plasmáticas, minimizando o clareamento renal. O radiofármaco é transportado para dentro do hepatócito por um mecanismo aniônico de clareamento, de alta capacidade, medida por carreador. O radiofármaco é então levado para os canalículos biliares por um sistema de transporte ativo pela membrana e ao chegar aos canalículos biliares, o radiofármaco segue o fluxo da bilirrubina para a vesícula biliar, passando pelo canal cístico para o duodeno via colédoco. O fluxo relativo para cada um é determinado pela patenticidade dos ductos biliares, do tônus do esfíncter e Oddi e das pressões intralumiais. A bile é concentrada na vesícula biliar e armazenada para ser descarregada posteriormente no intestino. A vesícula se contrai e se esvazia em resposta a colecistoquinina endógena produzida e secretada pela mucosa duodenal em resposta a alimentos gordurosos ingeridos. Simultaneamente, a colecistoquinina relaxa o esfíncter de Oddi, permitindo que a bile passe para o intestino delgado.

Dez minutos após a administração endovenosa da disofenina (99m Tc), 80 % da atividade total administrada se concentra no fígado e apenas 8 % ainda está presente na circulação após 30 minutos. A captação da disofenina (99m Tc) é facilitada por um mediador, de via aniônica orgânica não dependente de sódio, e é inibida por bilirrubina. Distribuição normal é vista no sangue, rins e no sistema hepatobiliar. A eliminação se dá predominantemente pelo glomérulo renal, com cerca de 9 % da atividade eliminada pelos rins até duas horas após a administração. O aumento da concentração sérica de bilirrubina promove um aumento da eliminação renal.

Não foram realizados estudos a longo prazo em animais para avaliar o potencial carcinogênico ou se o disofenina (99m Tc) afeta a fertilidade em machos ou fêmeas. Há evidências de toxicidade reprodutiva e mutagenicidade em leucócitos humanos in vitro. O valor de DL50 em ratos após injeção intravenosa é de 7,8 mg/kg.

A solução injetável apresenta características nucleares do radioisótopo de marcação tecnécio-99m. Decai por transição isomérica com período de semidesintegração de 6,02 horas e emissão gama de energia de 140,5 keV com abundância de 89%.

As doses de radiação absorvidas por indivíduos sadios adultos estão listadas na tabela a seguir:

Dados baseados na publicação da Comissão Internacional de Proteção Radiológica- ICRP –80 (1998)

THRALL, J. H. e IESSMAN, H. A. Sistema hepatobiliar. In: (Ed.). Medicina Nuclear. 2. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003. cap. 10; GALBRAITH, W. Radiopharmace­uticals in nuclear medicine. In: SMITH, B. T. (Ed.). Nuclear Pharmacy. Londres: Pharmaceutical Press, 2010. cap. 6, p.111–186. ICRP Publication 80. Radiation dose to patients from radiopharmace­uticals. In: (Ed.). Annals of ICRP, 28. Oxford: Pergamon Press, 1998. p.3; Dados obtidos em –

referente ao produto “Kit for the Preparation of Technetium Tc99m Disofenin” – Pharmalucence, Inc. (EUA). Consultado em 21/12/2017.

4. contraindicações

O DISI-TEC é contraindicado para pacientes que apresentam hipersensibilidade a disofenina (99m Tc) ou a qualquer um de seus componentes (ver Composição).

5. advertências e precauções

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco : Nenhuma informação está disponível em relação a pacientes geriátricos. A eficácia e segurança para uso pediátrico não foram estabelecidas. O uso pediátrico deve ser considerado cuidadosamente, com base nas necessidades clínicas e na avaliação da relação risco/benefício nos pacientes desse grupo. Para cálculo da atividade do radiofármaco a ser administrada em crianças, recomenda-se a utilização do Dosage Card da Sociedade Europeia de Medicina Nuclear e Imagem Molecular (EANMMI). A dosagem calculada pelo Dosage Card depende da classe do radiofármaco e do peso da criança, indicando ainda a atividade mínima a ser administrada.

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Este medicamento pode causar malformação ao bebê durante a gravidez.

Amamentação deve ser interrompida quando possível por 24 horas após a administração do radiofármaco.

Hipersensibilidade à DISI-TEC radiomarcado deve ser notificada.

Este produto só pode ser preparado e administrado por profissionais credenciados e autorizados pelas entidades de controle nuclear e deverá ser manipulado em estabelecimentos clínicos especializados. A utilização e transferência do produto marcado e controle de rejeitos radioativos estão sujeitos aos regulamentos dos organismos oficiais competentes.

Este radiofármaco deve ser preparado de forma que seja preservada a qualidade radiofarmacêutica. Para tanto, deve-se seguir rigorosamente as instruções de preparo descritas, e observar os cuidados necessários de assepsia para preparo de produtos injetáveis.

6. interações medicamentosas

Derivados da merperidina e da morfina atrasam o trânsito gastrointestinal do radiofármaco, podendo acarretar a não visualização da vesícula biliar.

Infusão de quimioterápicos na artéria hepática e nutrição parenteral total podem retardar ou impedir a visualização da vesícula biliar em pacientes que não apresentam doenças na vesícula.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

O reagente liofilizado DISI-TEC deve ser armazenado sob refrigeração (de 2 a 8 °C).

Após preparo, manter em temperatura ambiente (15 a 30 °C) por até 4 horas.

Este produto possui prazo de validade de 6 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não utilize o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Pó liofilizado branco. Após reconstituição origina solução límpida e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Cuidados de conservação após a marcação: a solução final pode ser utilizada até 4 horas após a marcação se conservada em temperatura ambiente (15 a 30 °C), e mantendo-se o lacre do frasco. Evitar a entrada de ar ao retirar as doses do frasco de marcação. Identificar o frasco com etiqueta indicando material radioativo, retirar amostra para controle de qualidade e manter ao abrigo da luz.

8. posologia e modo de usar

A atividade recomendada de DISI-TEC para um paciente adulto de 70 kg e para crianças é apresentada na tabela a seguir. A faixa é baseada nas recomendações da Sociedade Americana de Medicina Nuclear (SNM).

Para cálculo da atividade do radiofármaco a ser administrada em crianças (AAC), recomenda-se a utilização do Dosage Card da EANMMI, que divide os radiofármacos em três classes (A, B ou C). A AAC para cada classe de radiofármaco depende da indicação requerida e pode ser calculada da utilizando a equação e as tabelas a seguir.

AAC (MBq) = Atividade de Base x Fator Multiplicador

Atividade de base e atividade mínima administrada de ácido iminoacético (99m Tc), conforme indicado no Dosage Card da EANMMI.

*/“X 1 ' i- 1 1 1 1 ~ ' 1 . 1 ' .

Os valores indicados podem ser menores, de acordo com a eficiência de contagem do equipamento utilizado.

Fator multiplicador (FM) para cálculo da atividade de disofenina (99m Tc) a ser administrada em crianças.

Informações sobre o preparo do paciente, cuidados na administração e protocolo de aquisição da imagem poderão ser obtidas nos guidelines das Sociedades de Medicina Nuclear (SBMN, EANM ou SNMMI).

Devem ser respeitadas precauções usuais relacionadas à esterilidade e radioproteção.

i. Colocar o frasco do reagente liofilizado em uma blindagem de chumbo. Aguardar que atinja a temperatura ambiente (15 a 30 °C).

ii. Diluir a solução injetável de pertecnetato de sódio (99m Tc) utilizando solução de cloreto de sódio 0,9 % estéril, sem adição de conservantes.

iii. Adicionar 3 – 5 mL de solução injetável de pertecnetato de sódio (99m Tc) com atividade máxima de 3700 MBq (100 mCi). Evitar a entrada de ar no frasco e eliminar as bolhas de ar da seringa antes da adição de pertecnetato de sódio (99m Tc). O frasco liofilizado é fechado a vácuo e a solução injetável de pertecnetato de sódio (99m Tc) deverá fluir naturalmente para dentro do frasco. Caso contrário, indicará a presença de ar dentro do frasco, e o mesmo deverá ser inutilizado. Agitar até completa dissolução.

iv. Após adição da solução injetável de pertecnetato de sódio (99m Tc), deixar o frasco em posição vertical à temperatura ambiente por 15 minutos.

v. Medir o pH da solução final com o auxílio de uma fita indicadora de pH. O pH deve estar entre 4,0 e 5,0. A solução final deve ser límpida e incolor e pode ser utilizada até 4 horas após a marcação se conservada em temperatura ambiente (15 a 30 °C) e mantendo-se o lacre do frasco. Evitar a entrada de ar ao retirar as doses do frasco de marcação. Identificar o frasco com etiqueta indicando material radioativo, retirar amostra para controle de qualidade e manter ao abrigo da luz.

vi. Realizar o controle de pureza radioquímica da marcação (vide controle de qualidade).

Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares (IPEN) – GERADOR-IPEN-TEC

É de responsabilidade do serviço de medicina nuclear a realização do controle de qualidade do radiofármaco antes da administração ao paciente. No caso do DISI-TEC radiomarcado, realizar o controle de qualidade de acordo com as instruções abaixo.

Suporte: Fita papel Whatman 3 MM de 1,0 cm de largura x 8,0 cm de comprimento e fita de HPTLC celulose de 1,5 cm de largura x 9,5 cm de comprimento ou fita de fibra de vidro com sílica-gel ITLC-SG de 1,5 cm de largura x 17,5 cm de comprimento.

Solvente: NaCl 30 % para a fita de papel Whatman 3MM e metanol 85 % para a fita de HPTLC celulose ou a fita de ITLC-SG.

Ponto de aplicação: A amostra deve ser aplicada a 1,0 cm da base na fita de papel Whatman 3MM e a 1,5 cm da base na fita de HPTLC celulose ou na ITLC-SG.

Corte após a cromatografia: As fitas deverão ser cortadas em dois fragmentos, por meio do corte a 5,0 cm da base para as fitas de Whatman 3MM e HPTLC celulose e, em 8,0 cm da base na fita de ITLC-SG, dando origem a dois fragmentos – o primeiro, que contém o ponto de aplicação (Rf 0,0) e o segundo que contém a frente de solvente (Rf 1,0).

Fatores de retenção em cromatografia ascendente.

Efetuar a leitura de cada fragmento da fita em medidor de atividade. Determinar a pureza radioquímica da seguinte forma:

i. Calcular a porcentagem da contagem do segundo fragmento (Rf 1,0) em relação ao total na fita que estava no NaCl 30 %.

ii. Calcular a porcentagem da contagem no primeiro fragmento (Rf 0,0) em relação ao total na fita que estava no metanol 85 %.

Calcular: 100 – (Soma das % calculadas acima). Essa porcentagem é a pureza radioquímica da marcação.

É considerado adequado para utilização clínica o radiofármaco com pureza radioquímica > 90 %.

9. reações adversas

Embora raras, as reações adversas à administração da disofenina (99m Tc) incluem calafrios, náuseas, vômitos, eritema multiforme e dor no local da injeção.

O uso repetitivo, por longo prazo, de substâncias radioativas pode promover alterações somáticas ou dano genético.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.