DEFITELIO ZODIAC PRODUTOS FARMACÊUTICOS S/A - bula do profissional da saúde

DEFITELIOTM (defibrotida)

Solução para diluição para infusão intravenosa

200 mg/2,5 mL (80 mg/mL)

DEFITELIO

Defibrotida 200 mg/2,5 mL

defibrotida

Solução para diluição para infusão intravenosa com 200 mg/2,5 mL (80 mg/mL). Cada cartucho contém 10 frascos de uso único.

USO INTRAVENOSO

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 1 MÊS DE IDADE

COMPOSIÇÃO

Cada frasco contém 200 mg/2,5 mL (concentração de 80 mg/mL) de defibrotida.

Excipientes: citrato de sódio di-hidratado e água para injetáveis. O ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio podem ser utilizados para ajuste de pH.

1. INDICAÇÕES

DEFITELIO™ (defibrotida) solução para diluição para infusão intravenosa é indicado para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos com doença veno-oclusiva hepática (VOD) também conhecida como síndrome da obstrução sinusoidal (SOS), com disfunção renal ou pulmonar após transplante de células- tronco hematopoiéticas (TCTH).

2. resultados de eficácia

A eficácia de DEFITELIO™ foi investigada em dois estudos prospectivos (Estudo 1 e Estudo 2) e em um estudo de acesso expandido (Estudo 3).

No Estudo 1, um estudo piloto de fase 3, com controle histórico, um total de 102 pacientes (44 crianças e 58 adultos) com diagnóstico de VOD de acordo com os seguintes critérios (bilirrubina de pelo menos 2 mg/dL e pelo menos dois dos seguintes achados: hepatomegalia, ascite e ganho de peso superior a 5% no Dia +21 pós-TCTH) e com um diagnóstico associado de disfunção de múltiplos órgãos (pulmonar, renal ou ambas) até Dia+28 pós-TCTH foram tratados com DEFITELIO™. O tratamento foi administrado a uma dose de 6,25 mg/kg infundida a cada 6 horas durante um mínimo de 21 dias e continuou até o paciente ter sido dispensado do hospital. Os pacientes tratados com DEFITELIO™ não foram autorizados a receber medicamentos concomitantes, como heparina, varfarina ou alteplase devido ao aumento do risco de sangramento. Os resultados deste estudo foram comparados aos de pacientes do controle histórico. No Estudo 2, estudo de determinação de dose, 75 pacientes adultos e pediátricos com diagnóstico de VOD hepática e disfunção de múltiplos órgãos após TCTH foram tratados com DEFITELIO™ a uma dose de 6,25 mg/kg infundida a cada 6 horas. A duração mínima planejada do tratamento foi de 14 dias. O tratamento poderia continuar até que os sinais de VOD hepática estivessem resolvidos.

No Estudo 3, um estudo multicêntrico, de braço único, aberto e de acesso expandido de novo medicamento investigacional nos EUA, a eficácia de DEFITELIO™ foi avaliada em 351 pacientes adultos e pediátricos que receberam TCTH e desenvolveram VOD hepática com disfunção renal ou pulmonar. Todos os pacientes receberam DEFITELIO™ a uma dose de 6,25 mg/kg infundida a cada 6 horas.

A Tabela 1 fornece dados demográficos basais para pacientes tratados com DEFITELIO™ nestes estudos.

aA duração do tratamento da primeira dose até a última dose é apresentada, porque dias sem tratamento não foram capturados para o estudo de acesso expandido.

Os dados de eficácia do estudo principal (estudo 1) são fundamentados na sobrevida e na resposta completa no Dia+100 após TCTH e corroborados e confirmados com os dados do estudo de determinação de dose e do estudo do tratamento com novo medicamento investigacional (Estudo de Acesso Expandido nos Estados Unidos), conforme apresentado nas Tabelas 2 e 3.

Tabela 2: Resultados do Estudo do Tratamento: Sobrevida no Dia+100

Tabela 3: Resultados do Estudo de Tratamento: Resposta Completa no Dia+100

O estudo de registro do Centro para Pesquisa Internacional de Transplante de Medula e Sangue (CIBMTR) foi realizado para fornecer dados adicionais de suporte da eficácia independentes do Estudo 1 principal. Os resultados do estudo de registro do CIBMTR avaliaram as taxas de sobrevida no Dia+100 pós-TCTH em pacientes com VOD com evidência de disfunção em múltiplos órgãos. Veja os resultados na Tabela 4.

Tabela 4: Dados do Registro do CIBMTR

Estudos clínicos de DEFITELIO™ não incluíram um número suficiente de indivíduos com idade igual ou superior a 65 anos de idade para determinar se os mesmos respondem de forma diferente de indivíduos mais jovens. Outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças nas respostas entre idosos e pacientes mais jovens.

A segurança e eficácia de DEFITELIO™ em pacientes pediátricos (> 1 mês a <16 anos de idade) foram estabelecidas em ensaios clínicos de pacientes pediátricos com VOD hepática grave após TCTH.

1. Richardson PG, Soiffer RJ, Antin JH,et al. Defibrotide for the treatment of severe hepatic veno-occlusive disease and multiorgan failure after stem cell transplantation: a multicenter, randomized, dosefinding trial. Biol Blood Marrow Transplant. 2010 Jul;16(7):1005–17.

3. características farmacológicas

DEFITELIO™ é uma mistura de oligonucleotídeos com propriedades profibrinolíticas. A defibrotida é uma mistura polidispersa de sais de sódio de polideoxirribo­nucleotídeos predominantemente de cadeia simples (cs) derivados do tecido intestinal porcino com um peso molecular ponderado médio de 13–20 kDa e uma potência de 27–39 e 28–38 unidades biológicas por mg conforme determinado por dois ensaios separados que medem a liberação de um produto formado pelo contato entre defibrotida, plasmina e um substrato de plasmina. O nome químico de defibrotida é o sal de sódio polideoxirribo­nucleotídeo.

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação da defibrotida não foi totalmente elucidado. Os dados in vitro representam um papel para defibrotida tanto na proteção das células endoteliais (EC) quanto na restauração do equilíbrio trombo-fibrinolítico. In vitro, defibrotida aumenta a atividade enzimática da plasmina para hidrolisar os coágulos de fibrina. Estudos que avaliam os efeitos farmacológicos da defibrotida nas células endoteliais (ECs) foram conduzidos principalmente na linha de células endoteliais microvasculares humanas. In vitro, defibrotida aumentou o ativador do plasminogênio tecidual (t-PA) e a expressão da trombomodulina e diminuiu o fator von Willebrand (vWF) e a expressão do inibidor-ativador do plasminogênio-1 (PAI-1), reduzindo assim a ativação das ECs e aumentando a fibrinólise mediada por EC. A defibrotida protegeu as ECs de danos causados por quimioterapia, fator de necrose tumoral-a (TNF-a), privação sérica e perfusão.

Com uma dose de 2,4 vezes a dose máxima recomendada, DEFITELIO™ não prolonga o intervalo QTc em qualquer extensão clinicamente relevante.

As concentrações plasmáticas de PAI-1 foram avaliadas de forma exploratória como um potencial marcador farmacodinâmico para a eficácia em um estudo clínico. O PAI-1 é um inibidor da t-PA e, portanto, da fibrinólise. Os níveis médios de PAI-1 nos dias 7 e 14 foram inferiores aos da linha de base em pacientes com resposta completa (CR) e aqueles que estavam vivos no Dia+100, mas essa tendência não atingiu significância estatística. Não houve diferenças estatisticamente significantes nos níveis médios de PAI-1 por tratamento ou resultado.

Em 52 voluntários saudáveis, após uma dose única de 6,25 mg/kg de DEFITELIO™ administrada sob a forma de uma infusão de 2 horas, os parâmetros farmacocinéticos foram os seguintes:

# mediana (mín-máx)

As concentrações plasmáticas máximas atingiram o pico no final do período de infusão e, depois disso, decaíram com uma rápida depuração, e na maior parte das amostras foi indetectável 3,5 horas após o início da infusão.

A análise de simulação de modelagem farmacocinética demonstrou que as concentrações plasmáticas de DEFITELIO™ não se acumulam com a administração de múltiplas doses e com doses até 4 vezes a dose terapêutica.

O volume de distribuição é de aproximadamente 10 L. Estudos in vitro demonstraram que 93% do DEFITELIO™ está ligado às proteínas plasmáticas.

Após a administração da dose terapêutica (6,25 mg/kg) a indivíduos saudáveis, uma média de 9,48% da dose total administrada é excretada na urina como defibrotida inalterada em 24 horas, com a maior parte sendo excretada durante o primeiro intervalo de coleta de 0–4 horas (aproximadamen­te 98%).

DEFITELIO™ não inibe ou induz o CYP450s.

Foram coletados dados de farmacocinética insuficientes em pacientes pediátricos para se tirar conclusões.

A farmacocinética de DEFITELIO™ não foi estabelecida na população geriátrica.

Não foram realizados estudos farmacocinéticos formais em pacientes com comprometimento hepático. O DEFITELIO™ foi usado em estudos clínicos em pacientes com comprometimento hepático sem ajustes na dose sem qualquer problema de segurança identificado.

Seis pacientes com uma taxa de filtração glomerular estimada < 30 mL/min/1,73m2 (calculada usando a equação de Modificação da Dieta em Doença Renal) e que, no momento, não estavam em diálise , foram comparados a 6 indivíduos saudáveis com dados demográficos basais similares. O DEFITELIO™ 6,25 mg/kg foi administrado aos indivíduos por via intravenosa durante 2 horas a

cada 6 horas. Em comparação aos controles saudáveis, os pacientes com comprometimento renal demonstraram aumento de 1,6 e 1,4 vezes na AUC e Cmax, respectivamente e meia-vida de aproximadamente duas vezes a de indivíduos saudáveis.

A quantidade de defibrotida excretada na urina durante 24horas foi aproximadamente 5% da dose total administrada naqueles com comprometimento renal versus aproximadamente 12% em indivíduos saudáveis.

Quase toda excreção renal ocorre nas primeiras 4 horas. Não foi encontrado acúmulo de defibrotida ao longo de 4 doses. A diferença na exposição não é considerada clinicamente relevante, dessa forma, o ajuste da dose não é recomendado para pacientes com comprometimen­to renal.

Em um subestudo, foi demonstrado que a hemodiálise não remove a defibrotida.

4. contraindicações

Administração concomitante com terapia anticoagulante ou fibrinolítica sistêmica. Pacientes hipersensíveis a este medicamento ou a qualquer ingrediente na formulação ou componente da embalagem.

5. advertências e precauções

DEFITELIO™ deve ser prescrito e administrado a pacientes por médicos especializados com experiência no diagnóstico e tratamento de complicações de TCTH.

DEFITELIO™ aumentou a atividade das enzimas trombolíticas /fibrinolíticas in vitro e pode aumentar o risco de hemorragia em pacientes com VOD após TCTH (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, e 9.REAÇÕES ADVERSAS). Não inicie o DEFITELIO ™ em pacientes com sangramento ativo.

Os pacientes devem ser monitorados de perto para sinais e sintomas de hemorragia durante o tratamento com DEFITELIO™. O tratamento com DEFITELIO ™ deve ser suspenso em casos de sangramento significativo ou recorrente. Interrompa a infusão de DEFITELIO™ por pelo menos 2 horas antes de um procedimento invasivo.

Os pacientes tratados com DEFITELIO™ não devem receber medicamentos concomitantes, como heparina, varfarina, alteplase ou outra terapia anticoagulante ou fibrinolítica sistêmica (excluindo manutenção de rotina ou reabertura de linhas venosas centrais) devido ao risco potencial de sangramento.

DEFITELIO™ aumentou a atividade das enzimas trombolíticas /fibrinolíticas in vitro e pode aumentar o risco de sangramento em pacientes com VOD grave após TCTH.

O uso concomitante de defibrotida e anticoagulante sistêmico ou terapia trombolítica /fibrinolítica (excluindo manutenção de rotina ou reabertura de linhas venosas centrais) pode aumentar o risco de sangramento. Interrompa a terapia anticoagulante ou trombolítica /fibrinolítica sistêmica antes de iniciar a terapia com defibrotida e considere atrasar o início da administração de defibrotida até que os efeitos da terapia anticoagulante ou trombolítica /fibrinolítica tenham diminuído (vide 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). O uso concomitante de DEFITELIO™ e terapia antiplaquetária requer monitoramento cuidadoso / supervisão médica próxima.

Não inicie o DEFITELIO™ em pacientes com sangramento ativo e / ou clinicamente significativo. A interrupção temporária de DEFITELIO™ é recomendada em pacientes submetidos à cirurgia ou procedimentos invasivos. Monitore os pacientes com sinais de sangramento. Se pacientes com DEFITELIO™ desenvolverem sangramento, interrompa DEFITELIO™, trate a causa subjacente e preste cuidados de suporte até que o sangramento seja interrompido.

Antes da administração de DEFITELIO™, confirme que o paciente está hemodinamicamente estável em não mais de um vasopressor.

Reação anafilática foi relatada em associação com o uso de DEFITELIO™. Monitore os pacientes para reações de hipersensibilidade graves, especialmente se houver um histórico de exposição prévia a defibrotida. Se ocorrer uma reação de hipersensibilidade grave, interrompa DEFITELIO™ permanentemente; não retome o tratamento.

Não há nenhum agente de reversão conhecido para os efeitos profibrinolíticos de DEFITELIO™. Interrompa a infusão de DEFITELIO™ por pelo menos 2 horas antes de um procedimento invasivo. Retome o tratamento com DEFITELIO™ após o procedimento, assim que qualquer risco de sangramento relacionado ao procedimento for resolvido.

A segurança e eficácia de DEFITELIO™ foram estabelecidas em pacientes pediátricos com idade > 1 mês. A segurança e a eficácia de DEFITELIO™ em crianças com idade inferior a 1 mês ainda não foram estabelecidas e não há dados clínicos disponíveis nesta população de pacientes. Não é recomendado o uso de DEFITELIO™ em crianças menores de um mês.

A segurança e a eficácia do DEFITELIO™ não foram estabelecidas na população geriátrica. Em geral, o número de pacientes com 65 anos ou mais em ensaios clínicos não foi suficiente para determinar se eles respondem de maneira diferente de pacientes mais jovens.

Espera-se que DEFITELIO™ tenha influência nula ou negligenciável na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. No entanto, devido à natureza da doença subjacente, não se espera que os pacientes dirijam ou operem máquinas.

Não há dados disponíveis sobre o uso de defibrotida em mulheres grávidas. O uso de DEFITELIO™ durante a gravidez não é recomendado. Estudos de toxicologia animal com DEFITELIO™ em ratas e coelhas grávidas revelaram uma alta taxa de aborto hemorrágico.

Estudos de reprodução animal demonstraram um efeito adverso sobre o feto e não há estudos adequados e bem controlados em humanos, mas os benefícios potenciais podem justificar o uso do medicamento em mulheres grávidas, apesar dos riscos potenciais.

Não há informações sobre a presença de defibrotida no leite humano, efeitos sobre o lactente ou os efeitos sobre a produção de leite. Devido ao potencial de reações adversas graves, incluindo sangramento no lactente, aconselhar as pacientes que a amamentação não é recomendada durante o tratamento com DEFITELIO™.

Não há estudos que investiguem os efeitos de defibrotida na fertilidade humana.

Dada à meia-vida curta de defibrotida e estudos genotóxicos negativos, é necessária contracepção eficaz para pacientes do sexo masculino e feminino durante a exposição ao DEFITELIO™ e durante uma semana após a descontinuação.

6. interações medicamentosas

Visão geral

As interações farmacocinéticas medicamento-medicamento são improváveis na dose terapêutica de defibrotida. Os dados de estudos in vitro que utilizam biomateriais humanos demonstram que a defibrotida não induz (CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4, UGT1A1) ou inibe (CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1, UGT2B7) as principais enzimas metabolizadoras de medicamentos e não é um substrato ou inibidor dos principais transportadores de absorção de medicamentos (OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3) ou transportadores de efluxos (Pgp e BCRP). Há algumas evidências (estudos em animais, plasma humano ex vivo e voluntários sadios) que a defibrotida pode aumentar a atividade farmacodinâmica da heparina e da alteplase.

A defibrotida pode aumentar a atividade farmacodinâmica de medicamentos antitrombóticos /fibrinolíticos, como heparina ou alteplase. O uso concomitante de defibrotida com medicamentos anticoagulantes ou fibrinolíticos é contraindicado devido ao aumento do risco de hemorragia. Há algumas evidências (estudos em animais, plasma humano ex vivo e voluntários sadios) que a defibrotida pode aumentar a atividade farmacodinâmica da heparina e da alteplase.

Interações com alimentos não foram estabelecidas.

Interações com produtos fitoterápicos não foram estabelecidas.

Interações com testes laboratoriais não foram estabelecidas.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Mantenha os frascos-ampola fechados em temperatura ambiente (entre 15 °C e 30 °C). Não congelar.

Prazo de validadedos frascos-ampola fechados: 36 Meses

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após diluído, mantenha DEFITELIO™ armazenado entre 2 e 8°C por até 24 horas. Não reutilize os frascos utilizados parcialmente.

DEFITELIO™ é uma solução límpida, de amarelo claro a marrom, estéril, livre de conservantes, em um frasco de uso único para infusão intravenosa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

Recomendações sobre a dose

Administre DEFITELIO™ por um período mínimo de 21 dias. Se após 21 dias os sinais e sintomas da VOD hepática não tiverem resolvidos, continue com DEFITELIO™ até a resolução do VOD.

Antes da administração de DEFITELIO™, confirme que o paciente não sofre hemorragia clinicamente significativa e é hemodinamicamente estável em não mais de um vasopressor.

A dose recomendada de DEFITELIO™ é de 25 mg/kg/dia administrada como 6,25 mg/kg a cada 6 horas em uma infusão intravenosa de 2 horas. A dose deve se basear no peso corporal inicial do paciente, definido como o peso do paciente antes do regime preparatório para TCTH.

Não é necessário ajuste da dose para pacientes com insuficiência renal ou que estão em hemodiálise.

Não é necessário ajuste da dose para pacientes com insuficiência hepática.

Não são necessários ajustes de dose para pacientes pediátricos.

DEFITELIO™ deve ser diluído antes da infusão. DEFITELIO™ deve ser administrado por infusão intravenosa constante ao longo de um período de 2 horas. Não coadministrar DEFITELIO™ e outros medicamentos intravenosos simultaneamente dentro da mesma linha intravenosa. A solução diluída de DEFITELIO™ deve ser administrada usando um conjunto de infusão equipado com um filtro de linha de 0,2 micra. A linha de administração intravenosa (periférica ou central) deve ser lavada com injeção de dextrose a 5% ou injeção de cloreto de sódio a 0,9%, imediatamente antes e após a administração.

Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente para detectar partículas e descoloração antes da administração. Descarte o frasco se algum desses estiver presente.

Diluir DEFITELIO™ com dextrose a 5% ou cloreto de sódio a 0,9%, até uma concentração de 4 mg/mL a 20 mg/mL. Administrar a solução diluída ao longo de 2 horas. A dose total e o volume de infusão devem ser determinados com base no peso basal individual do paciente (peso antes do regime preparatório para TCTH).

Os frascos-ampola não contêm conservantes antimicrobianos e são destinados apenas a um único uso. Os frascos-ampola de uso parcial devem ser descartados. A solução diluída de DEFITELIO™ deve ser utilizada em até 4 horas se armazenada à temperatura ambiente ou dentro de 24 horas, se armazenada a 2°C a 8°C. Até quatro doses podem ser preparadas ao mesmo tempo.

A modificação do tratamento, incluindo a descontinuação temporária ou permanente do DEFITELIO™, deve seguir a recomendação na tabela abaixo.

Tabela 6: Modificações de tratamento para toxicidade ou procedimentos invasivos

9. reações adversas

Os eventos adversos mais comuns (incidência > 10% e independentes da causalidade) relatados nos Estudos 1 e 2 (N = 176) foram hipotensão, diarreia, vômito, náusea e epistaxe. Os eventos adversos graves mais comuns (incidência > 5% e independentes da causalidade) relatados nos Estudos 1 e 2 foram hipotensão (11%) e hemorragia alveolar pulmonar (7%). Vide Tabela 1 em 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA, dados demográficos e desenho do estudo.

A informação sobre eventos adversos que resultaram em descontinuação permanente de DEFITELIO™ estava disponível para 102 pacientes do Estudo 1 e 35 (34%) desses pacientes apresentaram evento adverso com descontinuação permanente. Os eventos adversos que levaram à interrupção permanente incluíram hemorragia alveolar pulmonar em 5 (5%) pacientes; hemorragia pulmonar, hipotensão, hemorragia no local do cateter e falência de múltiplos órgãos, cada uma em 3 (3%) pacientes; e hemorragia cerebral e sepse, cada uma em 2 (2%) pacientes.

Os eventos adversos hemorrágicos, de qualquer grau, foram relatados em 57% dos pacientes nos Estudos 1 e 2 em comparação com 75% dos pacientes no grupo Controle Histórico. Os eventos adversos hemorrágicos mais comumente relatados nos Estudos 1 e 2 foram epistaxe (14% vs. 16%, DEFITELIO™ vs. Controle Histórico), hemorragia alveolar pulmonar (9% vs. 16%), hematúria (9% vs. 16%) e hemorragia gastrointestinal (9% vs. 9%). Eventos adversos hemorrágicos graves ou com risco de vida ocorreram em 29% dos pacientes com DEFITELIO™ (a classificação dos eventos não estava disponível para pacientes com controle histórico). Eventos adversos hemorrágicos que levaram à morte ocorreram em 9% dos pacientes com DEFITELIO™ nos Estudos 1 e 2 e em 6% dos pacientes do Controle Histórico. Consulte o item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES.

Eventos adversos potencialmente associados à hipersensibilidade a DEFITELIO™ para os quais não foi fornecida etiologia alternativa foram observados em cinco pacientes em ensaios clínicos. A farmacovigilância pós-comercialização relatou um caso de choque anafilático e outro de hipersensibilidade.

A frequência, natureza e gravidade dos eventos adversos em crianças foram semelhantes as dos adultos. Os pacientes pediátricos apresentaram incidência semelhante de hemorragia geral em relação aos adultos. Nenhuma precaução especial é indicada em pacientes pediátricos.

Com base na revisão da literatura, DEFITELIO™ geralmente foi bem tolerado, e o perfil de segurança geral do DEFITELIO™ parece ser aceitável. A principal toxicidade de interesse é o potencial de risco aumentado de hemorragia. Embora muitos relatos tenham observado ausência de hemorragia clinicamente significativa com defibrotida, um risco aumentado foi observado em outros relatórios. Em alguns pacientes a hemorragia foi grave. Um caso de reação anafilática foi relatado em um paciente que já havia recebido DEFITELIO™; o monitoramento de reações de hipersensibilidade é necessário.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

Não foram realizados estudos quanto aos efeitos de superdose. Sinais e sintomas são desconhecidos, mas devem ser consistentes com o perfil de reações adversas conhecido da defibrotida. Nenhum antídoto específico é conhecido. Em caso de superdose, devem ser instituídos suporte clínico adequado e tratamento sintomático.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001 se precisar de mais orientações.

MS – 1.2214.0110

Farmacêutico Responsável: Marcia da Costa Pereira – CRF-SP: 32700

Zodiac Produtos Farmacêuticos S.A.,

Rodovia Vereador Abel Fabrício Dias, 3400

Água Preta- Pindamonhangaba- SP

CNPJ: 55.980.684/0001–27

SAC: 0800 016 6 575

Patheon Italia S.p.A.

Via Morolense, 5

03013 Ferentino (FR), Itália

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.

Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 02/04/2021.

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