COPAXONE TEVA FARMACÊUTICA LTDA. - bula do profissional da saúde

COPAXONE® acetato de glatirâmer

Solução injetável 20 mg/mL ou 40 mg/mL em seringa preenchida.

COPAXONE® (acetato de glatirâmer) 20 mg/mL é apresentado em embalagem contendo 28 seringas preenchidas de uso único (agulhas 29 G1^”) com 1,0 mL de solução estéril para injeção.

COPAXONE® (acetato de glatirâmer) 40 mg/mL é apresentado em embalagem contendo 12 seringas preenchidas de uso único (agulhas 29 G1^”) com 1,0 mL de solução estéril para injeção.

USO SUBCUTÂNEO

USO ADULTO

Cada seringa preenchida de 1,0 mL de COPAXONE® (acetato de glatirâmer) 20 mg/mL contém:

acetato de glatirâmer*..­.............­.............­.............­.......20 mg

Excipientes: manitol, água para injetáveis.

Cada seringa preenchida de 1,0 mL de COPAXONE® (acetato de glatirâmer) 40 mg/mL contém:

acetato de glatirâmer*..­.............­.............­.............­.......40 mg

Excipientes: manitol, água para injetáveis.

* Acetato de glatirâmer, a substância ativa de COPAXONE®, também conhecido como copolímero-1, é o sal acetato de polipeptídeos sintéticos, contendo 4 aminoácidos de ocorrência natural: ácido L-glutâmico, L-alanina, L-tirosina e L-lisina, em fração molar média de 0,141; 0,427; 0,095 e 0,338, respectivamente. O peso molecular médio do acetato de glatirâmer está entre 5.000 e 9.000 daltons.

Cada 20 mg de acetato de glatirâmer equivalem a 18 mg de glatirâmer.

Cada 40 mg de acetato de glatirâmer equivalem a 36 mg de glatirâmer. O pH da solução injetável é de aproximadamente 5,5 a 7,0.

1. indicações

COPAXONE® (acetato de glatirâmer) é indicado para reduzir a frequência de recidivas nos pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente (EMRR). Ainda não existem estudos comprovando o benefício do COPAXONE® em outras formas de esclerose múltipla.

COPAXONE® também é indicado no tratamento de pacientes que apresentaram primeiro episódio clínico bem definido e que apresentem alto risco de desenvolver esclerose múltipla clinicamente definida (EMCD).

2. resultados de eficácia

Volinski, J. S. (2015). GLACIER: Na open-label, randomized, multicenter study to assess the safety and tolerability of glatiramer acetate 40 mg three-times weekly versus 20 mg daily in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Multiple Sclerosis and Related Disorders , 370–376.

3. características farmacológicas

Grupo Farmacoterapêutico: Outras Citocinas e Imunomoduladores.

Código ATC: L03AX13.

O acetato de glatirâmer é considerado um agente imunomodulador que altera as respostas autoimunes específicas da esclerose múltipla.

A atividade biológica do COPAXONE® (acetato de glatirâmer) não é totalmente conhecida, mas tem a habilidade de bloquear a indução de EAE (encefalomielite alérgica) em ratos.

Acetato de glatirâmer, a substância ativa de COPAXONE®, também conhecido como copolímero-1, é o sal acetato de polipeptídeos sintéticos, contendo 4 aminoácidos de ocorrência natural: ácido L-glutâmico, L-alanina, L-tirosina e L-lisina, em fração molar média de 0,141; 0,427; 0,095 e 0,338, respectivamente. O peso molecular médio do acetato de glatirâmer está entre 5.000 e 9.000 daltons.

O acetato de glatirâmer é designado polímero do ácido L-glutâmico com acetato (sal) de L-alanina, L-lisina e L-tirosina. Sua fórmula estrutural é:

CAS –147245–92–9

Resultados pré-clínicos sugerem um mecanismo de ação específico. O acetato de glatirâmer reage de forma cruzada com a proteína básica da mielina (PBM) nos níveis humoral e celular. Além disso, o acetato de glatirâmer liga-se com grande afinidade às proteínas do MHC (Complexo de Histocompatibi­lidade) de Classe II na superfície das células apresentadoras de antígenos. Estudos in vitro demonstram que a afinidade do acetato de glatirâmer é suficiente para competir e, até mesmo, deslocar a proteína básica de mielina (PBM), a glicoproteína oligodendrócito mielínica (GOM) e a proteína proteolipídica (PPL) da ligação ao MHC II. A patogênese da Esclerose Múltipla é melhorada por dois efeitos específicos das ligações do acetato de glatirâmer ao MHC de Classe II sobre as células apresentadoras de antígeno:

– Ativação das células-T supressoras (antígeno-específicas) que irão mediar mecanismos de supressão da doença.

– Competição direta ou mesmo deslocamento da PBM e outros componentes encefalitogênicos associados à mielina para ligar-se ao MHC de classe II, com subsequente inibição das etapas de indução da resposta celular antígeno-específicas, como proliferação de células, secreção de linfocinas e citotoxicidade. Ambos os efeitos, imagina-se, são iniciados pelas células linfoides próximas ao local da injeção. Não há evidências de que o acetato de glatirâmer cause imunossupressão ge­ral.

Sabendo-se que o acetato de glatirâmer pode alterar funções imunológicas, há preocupações sobre seu potencial para alterar as respostas imunológicas de ocorrência natural. Os resultados de uma bateria limitada de testes projetados para avaliar o risco não chegaram a produzir resultados preocupantes nesse sentido; todavia, não há como excluir definitivamente tal possibilidade.

O acetato de glatirâmer é identificado por anticorpos específicos.

O fármaco demonstrou ser eficaz e não tóxico tanto curando, suprimindo, prevenindo ou reduzindo a gravidade da encefalomielite alérgica (EAE) aguda ou crônica recidivante experimental, induzidas por substância branca cerebral completa ou por diversas proteínas mielínicas (PMB, PPL) com adjuvante de Freund, nas seguintes espécies de animais:

– Camundongos;

– Ratos;

– Preás (adultos e jovens);

– Coelhos;

– Primatas (macacos rhesus e babuínos).

Foram realizadas tentativas de caracterizar a biodisponibilidade através da administração subcutânea do 125I-acetato de glatirâmer em animais. Os estudos demonstraram que o acetato de glatirâmer é absorvido rapidamente no local da injeção subcutânea.

Amostras de soro foram analisadas qualitativamente por Cromatografia Liquida de Alta Eficiência (HPLC) para estimar a proporção de acetato de glatirâmer intacto e de fragmentos peptídicos relacionados ao acetato de glatirâmer ao longo do tempo. O padrão de eluição do HPLC foi compatível com o do acetato de glatirâmer, três minutos após a injeção. Aos 15 minutos, o padrão de eluição desviou-se para duas espécies menores, distintas e para iodeto livre. Não chegou a ficar claro se as duas espécies menores representavam metabólitos do 125I-acetato de glatirâmer ou outras espécies iodetadas não relacionadas, como resultado da troca de iodeto. Tais estudos não foram repetidos em humanos.

4. contraindicações

COPAXONE® (acetato de glatirâmer) é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida ao acetato de glatirâmer ou manitol.

5. advertências e precauções

A administração de COPAXONE® (acetato de glatirâmer) deve ser realizada exclusivamente por via subcutânea. COPAXONE® não deve ser administrado por via intravenosa ou via intramuscular.

Os pacientes devem ser instruídos sobre técnicas de auto aplicação da injeção de COPAXONE® para garantir a segurança da administração.

Baseado nos dados atuais, não é necessária nenhuma precaução especial para pacientes envolvidos em atividades que requerem alerta mental, como dirigir veículos ou operar máquinas.

Não existem evidências ou experiências que sugerem que a terapia com COPAXONE® provoca abuso ou dependência; entretanto, o risco de dependência não foi sistematicamente avaliado.

O médico deve informar ao paciente que os seguintes sintomas: vasodilatação (rubor), dor torácica, dispneia, palpitações ou taquicardia, podem ocorrer dentro de minutos após a aplicação de COPAXONE®. A maioria desses sintomas é de curta duração e se resolvem espontaneamente sem sequelas.

Reações graves de hipersensibilidade (tais como broncoespasmo, anafilaxia ou urticária) podem ocorrer raramente. Se as reações forem severas, tratamento apropriado deve ser estabelecido e o tratamento com COPAXONE® deve ser descontinuado.

Casos raros de lesão hepática grave (incluindo insuficiência hepática e hepatite com icterícia) foram relatados com acetato de glatirâmer na fase pós-comercialização (consulte a seção “Reações Adversas”).

Pacientes idosos

COPAXONE® não foi estudado especificamente em pacientes idosos.

Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia de COPAXONE® em pacientes com idade inferior a 18 anos ainda não foram estabelecidas.

Não foram realizados estudos clínicos prospectivos, randomizados, controlados ou farmacocinéticos em crianças ou adolescentes. No entanto, dados publicados limitados sugerem que o perfil de segurança em adolescentes com idade entre 12 e 18 anos recebendo COPAXONE® 20 mg por via subcutânea diariamente é semelhante ao observado em adultos. No entanto, não existem informações suficientes sobre o uso de COPAXONE® em crianças com menos de 12 anos de idade que permita a recomendação deste uso. Assim sendo, COPAXONE® não deve ser utilizado nesta população.

Pacientes com insuficiência renal

COPAXONE® não foi estudado especificamente em pacientes com insuficiência re­nal.

O acetato de glatirâmer não causou toxicidade ao feto e ao embrião quando administrado a ratos e coelhos durante o período de organogênese em doses subcutâneas de até 37,5 mg/kg/dia (18 a 36 vezes a dose terapêutica humana em uma base de mg/m2, respectivamente). Em um estudo pré-natal e pós-natal no qual ratos receberam acetato de glatirâmer via subcutânea do 15° dia de gestação até a lactação, não foram observados efeitos significativos sobre o parto ou no crescimento e desenvolvimento dos filhotes. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Devido ao fato de estudos de reprodução animal não serem sempre preditivos da resposta em seres humanos, o acetato de glatirâmer deve ser usado durante a gravidez apenas se claramente necessário.

COPAXONE® não é recomendado para uso durante a gravidez.

Não é conhecida a extensão da excreção do acetato de glatirâmer ou de seus metabólitos através do leite materno. Como diversos fármacos são excretados pelo leite materno, deve-se ter prudência ao se administrar COPAXONE® a uma paciente em fase de amamentação. Devem ser levados em consideração os riscos e benefícios para a mãe e para a criança.

Baseado nos dados atuais, não é necessária nenhuma precaução especial para pacientes envolvidos em atividades que requerem alerta mental, como dirigir veículos ou operar máquinas.

6. interações medicamentosas

Interações entre COPAXONE® (acetato de glatirâmer) e outros fármacos não foram formalmente avaliadas. Os resultados dos ensaios clínicos existentes não sugerem quaisquer interações significativas entre COPAXONE® e as terapias normalmente utilizadas para pacientes com esclerose múltipla (EM), incluindo o uso concomitante de corticosteroides por até de 28 dias.

COPAXONE® não chegou a ser formalmente avaliado em combinação com interferon beta. No entanto, dez pacientes que passaram para COPAXONE® não relataram eventos adversos inesperados que pudessem ser relacionados ao tratamento.

Não se conhece, até o momento, alguma interação possível de COPAXONE® com alimentos ou com exames laboratoriais.

COPAXONE® não deve ser misturado ou administrado concomitantemente com outros medicamentos.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

COPAXONE® (acetato de glatirâmer) apresenta prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação, devendo ser conservado sob refrigeração (temperatura entre 2°C e 8°C), protegido da luz.

O tempo e a condição de armazenamento, antes do uso, são responsabilidades do paciente.

Se o medicamento não puder ser armazenado sob refrigeração, ele pode ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) por até um mês. O medicamento não deve ser mantido nesta temperatura por mais de um mês. Após este período de um mês, se o medicamento não for utilizado e estiver em sua embalagem original, ele deve ser armazenado novamente sob refrigeração (entre 2°C e 8°C).

Não utilize o medicamento, caso ele apresente partículas.

Características físicas e organolépticas: solução límpida, incolor a levemente amarelada, estéril e apirogênica.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

COPAXONE® (acetato de glatirâmer) foi planejado para autoadministração pelo próprio paciente.

– Administrar exclusivamente por Via Subcutânea. COPAXONE® não deve ser administrado por via intravenosa ou via intramuscular.

– As primeiras injeções devem ser realizadas sob a supervisão de um profissional da área de saúde, devidamente qualificado. As injeções seguintes

devem ser realizadas na presença de uma terceira pessoa. Esta pessoa deve estar presente durante a aplicação e nos 30 minutos que se seguem à aplicação.

– Os pacientes devem ser instruídos sobre o uso de técnicas de assepsia quando da administração de COPAXONE®.

– Os pacientes devem ser instruídos sobre o descarte seguro de seringas e agulhas.

– Recomenda-se a não reutilização desse material.

– Para reduzir irritação local e dor, o local de aplicação de COPAXONE® deve ser alterado diariamente. Os locais para aplicação incluem braços, abdômen, quadris e coxas.

– O entendimento dos pacientes e o uso de técnicas assépticas de auto aplicação e procedimentos devem ser periodicamente reavaliados.

1. Antes de utilizar COPAXONE® leia cuidadosamente todas as instruções da bula. Remova somente um blister, contendo a seringa preenchida com a solução injetável, da embalagem e guarde as demais seringas sob refrigeração (entre 2°C e 8°C).

2. Aguarde, no mínimo 20 minutos, para que a seringa preenchida atinja a temperatura ambiente, para maior conforto durante a aplicação.

3. Lave suas mãos com água e sabão, para prevenir infecções, e não toque em seu cabelo ou pele após a lavagem.

4. Remova a seringa preenchida do blister retirando a película protetora. Antes do uso, observe o líquido da seringa. Se o líquido estiver turvo ou tiver

alguma partícula, não utilize a seringa e contate para o atendimento ao consumidor. Se o líquido estiver límpido, coloque a seringa em uma superfície limpa. Se você observar pequenas bolhas de ar dentro da seringa, para evitar perdas de medicamento, não tente expulsar as bolhas de ar da seringa antes de injetar o medicamento.

5. Escolha o local de aplicação. Existem 7 áreas possíveis para injeção em seu corpo: braços, coxas, quadris e abdômen. Alterne o local de injeção todos os dias, isto reduz as chances de irritação ou dor no local da injeção. Não aplique na mesma área mais que uma vez durante a semana. Existem alguns locais mais difíceis para a autoadministração (como a parte de trás do braço), por isso você pode necessitar de ajuda.

6. Limpe a área escolhida para a injeção com um algodão umedecido com álcool isopropílico 70% e deixe o local secar.

7. Segure a seringa como se fosse uma caneta. Remova a proteção da agulha.

8. Com a outra mão, pince suavemente uma porção de aproximadamente 5 centímetros de sua pele entre o dedo indicador e o polegar.

9. Insira a agulha, sob um ângulo de 90°, na pele. Injete o medicamento empurrando o êmbolo constantemente para baixo até a seringa se esvaziar.

10. Puxe a seringa até a agulha sair totalmente da pele.

11. Pressione um chumaço de algodão seco no local da injeção por alguns segundos. Não massageie o local da injeção.

12. Descarte a seringa em recipiente apropriado.

Os pacientes devem ser instruídos sobre o descarte seguro dos materiais em recipiente adequado, seguro e resistente a perfurações.

A dose recomendada de COPAXONE® para adultos é de 20 mg de acetato de glatirâmer (uma seringa preenchida), administrada por via subcutânea, uma vez ao dia ou 40 mg de acetato de glatirâmer (uma seringa preenchida), administrada por via subcutânea, três vezes por semana. Com relação à posologia de 40 mg é recomendado administrar o medicamento nos mesmos dias todas as semanas (com intervalo mínimo de 48 horas, por exemplo, às segundas-feiras, quartas-feiras e sextas-feiras).

Caso o paciente se esqueça de aplicar uma dose, deve ser orientado a fazê-lo o mais rápido possível. A dose não deve ser dobrada para compensar a dose esquecida, devendo a próxima dose ser administrada após 24 horas.

9. reações adversas

As reações adversas mais frequentemente observadas nos estudos clínicos conduzidos com COPAXONE® (acetato de glatirâmer) foram reações no local da injeção, tendo sido relatadas pela maioria dos pacientes em tratamento com COPAXONE®. Nos estudos clínicos controlados, a proporção de pacientes que relataram estas reações adversas, ao menos uma vez, após tratamento com COPAXONE® (70%) foi superior quando comparado com os pacientes que receberam placebo (37%). As reações no local da injeção mais comumente relatadas nos estudos clínicos e no período pós-comercialização foram: eritema, algia, nódulo, prurido, edema, inflamação, hipersensibilidade e raras ocorrências de lipoatrofia e necrose de pele.

Lipoatrofia e necrose de pele

Nos locais de injeção, lipoatrofia localizada e, raramente, necrose de pele foram relatadas após o período de comercialização. A lipoatrofia pode ocorrer no início do tratamento (algumas vezes após vários meses) e é considerada como sendo permanente. Não existe tratamento conhecido para lipoatrofia. Para auxiliar na possível diminuição destes eventos, o paciente deve ser orientado a seguir adequadamente as técnicas de injeção e fazer rodízio dos locais de injeção diariamente.

Reação Imediata Pós-Injeção

Reação adversa associada com ao menos um dos seguintes sintomas foi descrita como Reação Imediata Pós-Injeção: vasodilatação, dor torácica, dispneia, palpitação ou taquicardia, ansiedade, sensação de fechamento da garganta e urticária. Esta reação pode ocorrer em minutos após a aplicação de COPAXONE®. Ao menos um dos sintomas componentes da Reação Imediata Pós-Injeção1 foi relatada ao menos uma vez por 31% dos pacientes em tratamento com COPAXONE®, comparada com 13% dos pacientes que receberam placebo. Em geral, estes sintomas têm seu início vários meses após o início do tratamento, embora possam ocorrer no início do curso do tratamento e, certos pacientes podem apresentar um ou vários destes sintomas. Não há certeza se o conjunto desses sintomas chega a constituir uma síndrome específica. Durante o período de pós-comercialização, houve relatos de pacientes com sintomas similares que receberam atendimento médico de emergência. Não se sabe se estes episódios são mediados por um mecanismo imunológico ou não, ou se vários episódios similares observados em um dado paciente têm mecanismos idênticos ou não.

Dor torácica

Em 5 estudos clínicos controlados com placebo, aproximadamente 13% dos pacientes com esclerose múltipla expostos ao acetato de glatirâmer comparados a 6% dos pacientes expostos ao placebo apresentaram, pelo menos, um episódio que foi descrito como dor torácica transitória. Enquanto alguns desses episódios ocorreram no contexto das reações imediatas após injeção, descritas acima, alguns ocorreram em outros momentos. A relação temporal da dor torácica com a injeção do acetato de glatirâmer não foi estabelecida, embora a dor fosse passageira (geralmente durando apenas alguns minutos) e muitas vezes não relacionada a outros sintomas, aparentemente sem consequências clinicas. Alguns pacientes apresentaram mais de um episódio, e os episódios normalmente começaram, pelo menos, um mês depois do início do tratamento. Não se conhece a patogênese do sintoma.

Diferenças nos dados sobre reações adversas que ocorreram em estudos clínicos controlados foram analisados com relação ao sexo. Nenhuma diferença clinicamente significativa foi observada. Noventa e seis por cento dos pacientes nestes estudos clínicos eram caucasianos. A maioria dos pacientes tratados com COPAXONE® tinha idade entre 18 e 45 anos. Consequentemente, os dados foram inadequados para realizar análises de reações adversas relacionadas a grupos etários clinicamente relevantes.

Mutagênese

O acetato de glatirâmer não foi mutagênico em 4 cepas de Salmonella typhimurium e 2 cepas de Escherichia coli (teste de Ames), ou no ensaio de linfoma em camundongos in vitro em células L5178Y. O acetato de glatirâmer foi clastogênico em 2 ensaios separados de aberração cromossômica in vitro , em culturas de linfócitos humanos; não foi clastogênico num ensaio in vitro em micronúcleos de medula óssea de camundongos.

Carcinogenicidade

Em dois anos de estudo da carcinogenicidade com camundongos, foram administradas doses de até 60 mg/kg/dia de acetato de glatirâmer via subcutânea (até 15 vezes a dose terapêutica humana de 20 mg em base de mg/m2). Nenhum aumento em neoplasias sistêmicas foi observado. Nos machos, do grupo de dose alta (60 mg/kg/dia), mas não nas fêmeas, houve um aumento na incidência de fibrosarcomas nos locais de injeção da injeção. Estes sarcomas foram associados com o dano da pele precipitado por aplicações repetitivas de uma agente irritante sobre uma limitada área da pele.

Em dois anos de estudo da carcinogenicidade com ratos, foram administradas doses de até 30 mg/kg/dia de acetato de glatirâmer via subcutânea (até 15 vezes a dose terapêutica humana de 20 mg em base de mg/m2). Nenhum aumento em neoplasias sistêmicas foi observado.

Todos os estudos pré-clínicos realizados não indicam a possibilidade de ocorrer ação carcinogênica induzida pelo acetato de glatirâmer. Os resultados dos ensaios específicos para aferir o potencial carcinogênico do acetato de glatirâmer em ratos e camundongos não estão ainda disponíveis; os estudos encontram-se em andamento.

Diminuição da Fertilidade

Em estudos de reprodução de multigeração e de fertilidade em ratos, foram administradas doses de até 36 mg/kg (18 vezes a dose terapêutica humana de 20 mg em base de mg/m2) de acetato de glatirâmer via subcutânea. Não foi observado nenhum evento adverso sobre os parâmetros reprodutivos.

Teratogenicidade

O acetato de glatirâmer não causou toxicidade ao feto e ao embrião quando administrado a ratos e coelhos durante o período de organogênese em doses subcutâneas de até 37,5 mg/kg/dia (18 e 36 vezes a dose terapêutica humana de 20 mg em uma base de mg/m2, respectivamente). Em um estudo pré-natal e pós-natal no qual ratos receberam acetato de glatirâmer via subcutânea do 15° dia de gestação até a lactação, não foram observados efeitos significativos sobre o parto ou no crescimento e desenvolvimento dos filhotes. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Devido ao fato dos estudos da reprodução animal não serem sempre preditivos da resposta em seres humanos, o acetato de glatirâmer deve ser utilizado durante a gravidez apenas se claramente necessário.

Os seguintes relatos de reação adversa foram coletados de pacientes com esclerose múltipla tratados com acetato de glatirâmer em ensaios clínicos não controlados e em fase pós-comercialização: reações de hipersensibilidade (incluindo anafilaxia) e níveis elevados de enzimas hepáticas sem evidência de sequelas clinicamente significativas.

Casos raros de lesão hepática grave (incluindo insuficiência hepática e hepatite com icterícia) foram relatados com acetato de glatirâmer na fase pós-comercialização. A maioria dos casos de lesão hepática grave foi resolvida com a descontinuação do tratamento. Ocorreram eventos hepáticos dias a anos após o início do tratamento com acetato de glatirâmer.

Nenhuma outra reação adversa foi observada em indivíduos tratados com COPAXONE® 40 mg/mL, três vezes por semana, em comparação com pacientes tratados com COPAXONE® 20 mg/mL uma vez ao dia, nos estudos clínicos e durante a fase pós-comercialização.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova concentração no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa

10. superdose

Abuso ou dependência

Não existem evidências ou experiências que sugerem que a terapia com COPAXONE® provoca abuso ou dependência; entretanto, o risco de dependência não foi sistematicamente avaliado.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS n° 1.5573.0001

Farm. Resp.: Carolina Mantovani Gomes Forti – CRF-SP n° 34.304

Teva Pharmaceutical Industries Ltd.

Kfar Saba – Israel

ou

Ivax Pharmaceuticals UK

Runcorn – Reino Unido

Teva Farmacêutica Ltda.

Av. Guido Caloi, 1935 – Prédio B – 1° andar

São Paulo – SP

CNPJ n° 05.333.542/0001–08

® Marca registrada de Teva Pharmaceutical Industries Ltd.

COPAXONE® acetato de glatirâmer

Solução injetável 20 mg/mL ou 40 mg/mL em seringa preenchida.

COPAXONE® (acetato de glatirâmer) 20 mg/mL é apresentado em embalagem contendo 28 seringas preenchidas de uso único (agulhas 29 G1^”) com 1,0 mL de solução estéril para injeção.

COPAXONE® (acetato de glatirâmer) 40 mg/mL é apresentado em embalagem contendo 12 seringas preenchidas de uso único (agulhas 29 G1^”) com 1,0 mL de solução estéril para injeção.

USO SUBCUTÂNEO

USO ADULTO

Cada seringa preenchida de 1,0 mL de COPAXONE® (acetato de glatirâmer) 20 mg/mL contém: acetato de glatirâmer*..­.............­.............­.............­.......20 mg

Excipientes: manitol, água para injetáveis.

Cada seringa preenchida de 1,0 mL de COPAXONE® (acetato de glatirâmer) 40 mg/mL contém: acetato de glatirâmer*..­.............­.............­.............­.......40 mg

Excipientes: manitol, água para injetáveis.

* Acetato de glatirâmer, a substância ativa de COPAXONE®, também conhecido como copolímero-1, é o sal acetato de polipeptídeos sintéticos, contendo 4 aminoácidos de ocorrência natural: ácido L-glutâmico, L-alanina, L-tirosina e L-lisina, em fração molar média de 0,141; 0,427; 0,095 e 0,338, respectivamente. O peso molecular médio do acetato de glatirâmer está entre 5.000 e 9.000 daltons.

Cada 20 mg de acetato de glatirâmer equivalem a 18 mg de glatirâmer.

Cada 40 mg de acetato de glatirâmer equivalem a 36 mg de glatirâmer. O pH da solução injetável é de aproximadamente 5,5 a 7,0.

1. indicações

COPAXONE® (acetato de glatirâmer) é indicado para reduzir a frequência de recidivas nos pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente (EMRR). Ainda não existem estudos comprovando o benefício do COPAXONE® em outras formas de esclerose múltipla.

COPAXONE® também é indicado no tratamento de pacientes que apresentaram primeiro episódio clínico bem definido e que apresentem alto risco de desenvolver esclerose múltipla clinicamente definida (EMCD).

2. resultados de eficácia

Volinski, J. S. (2015). GLACIER: Na open-label, randomized, multicenter study to assess the safety and tolerability of glatiramer acetate 40 mg three-times weekly versus 20 mg daily in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Multiple Sclerosis and Related Disorders , 370–376.

3. características farmacológicas

Grupo Farmacoterapêutico: Outras Citocinas e Imunomoduladores.

Código ATC: L03AX13.

O acetato de glatirâmer é considerado um agente imunomodulador que altera as respostas autoimunes específicas da esclerose múltipla.

A atividade biológica do COPAXONE® (acetato de glatirâmer) não é totalmente conhecida, mas tem a habilidade de bloquear a indução de EAE (encefalomielite alérgica) em ratos.

Acetato de glatirâmer, a substância ativa de COPAXONE®, também conhecido como copolímero-1, é o sal acetato de polipeptídeos sintéticos, contendo 4 aminoácidos de ocorrência natural: ácido L-glutâmico, L-alanina, L-tirosina e L-lisina, em fração molar média de 0,141; 0,427; 0,095 e 0,338, respectivamente. O peso molecular médio do acetato de glatirâmer está entre 5.000 e 9.000 daltons.

O acetato de glatirâmer é designado polímero do ácido L-glutâmico com acetato (sal) de L-alanina, L-lisina e L-tirosina. Sua fórmula estrutural é:

CAS –147245–92–9

Resultados pré-clínicos sugerem um mecanismo de ação específico. O acetato de glatirâmer reage de forma cruzada com a proteína básica da mielina (PBM) nos níveis humoral e celular. Além disso, o acetato de glatirâmer liga-se com grande afinidade às proteínas do MHC (Complexo de Histocompatibi­lidade) de Classe II na superfície das células apresentadoras de antígenos. Estudos in vitro demonstram que a afinidade do acetato de glatirâmer é suficiente para competir e, até mesmo, deslocar a proteína básica de mielina (PBM), a glicoproteína oligodendrócito mielínica (GOM) e a proteína proteolipídica (PPL) da ligação ao MHC II. A patogênese da Esclerose Múltipla é melhorada por dois efeitos específicos das ligações do acetato de glatirâmer ao MHC de Classe II sobre as células apresentadoras de antígeno:

– Ativação das células-T supressoras (antígeno-específicas) que irão mediar mecanismos de supressão da doença.

– Competição direta ou mesmo deslocamento da PBM e outros componentes encefalitogênicos associados à mielina para ligar-se ao MHC de classe II, com subsequente inibição das etapas de indução da resposta celular antígeno-específicas, como proliferação de células, secreção de linfocinas e citotoxicidade. Ambos os efeitos, imagina-se, são iniciados pelas células linfoides próximas ao local da injeção. Não há evidências de que o acetato de glatirâmer cause imunossupressão ge­ral.

Sabendo-se que o acetato de glatirâmer pode alterar funções imunológicas, há preocupações sobre seu potencial para alterar as respostas imunológicas de ocorrência natural. Os resultados de uma bateria limitada de testes projetados para avaliar o risco não chegaram a produzir resultados preocupantes nesse sentido; todavia, não há como excluir definitivamente tal possibilidade.

O acetato de glatirâmer é identificado por anticorpos específicos.

O fármaco demonstrou ser eficaz e não tóxico tanto curando, suprimindo, prevenindo ou reduzindo a gravidade da encefalomielite alérgica (EAE) aguda ou crônica recidivante experimental, induzidas por substância branca cerebral completa ou por diversas proteínas mielínicas (PMB, PPL) com adjuvante de Freund, nas seguintes espécies de animais:

– Camundongos;

– Ratos;

– Preás (adultos e jovens);

– Coelhos;

– Primatas (macacos rhesus e babuínos).

Foram realizadas tentativas de caracterizar a biodisponibilidade através da administração subcutânea do 125I-acetato de glatirâmer em animais. Os estudos demonstraram que o acetato de glatirâmer é absorvido rapidamente no local da injeção subcutânea.

Amostras de soro foram analisadas qualitativamente por Cromatografia Liquida de Alta Eficiência (HPLC) para estimar a proporção de acetato de glatirâmer intacto e de fragmentos peptídicos relacionados ao acetato de glatirâmer ao longo do tempo. O padrão de eluição do HPLC foi compatível com o do acetato de glatirâmer, três minutos após a injeção. Aos 15 minutos, o padrão de eluição desviou-se para duas espécies menores, distintas e para iodeto livre. Não chegou a ficar claro se as duas espécies menores representavam metabólitos do 125I-acetato de glatirâmer ou outras espécies iodetadas não relacionadas, como resultado da troca de iodeto. Tais estudos não foram repetidos em humanos.

4. contraindicações

COPAXONE® (acetato de glatirâmer) é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida ao acetato de glatirâmer ou manitol.

5. advertências e precauções

A administração de COPAXONE® (acetato de glatirâmer) deve ser realizada exclusivamente por via subcutânea. COPAXONE® não deve ser administrado por via intravenosa ou via intramuscular.

Os pacientes devem ser instruídos sobre técnicas de auto aplicação da injeção de COPAXONE® para garantir a segurança da administração.

Baseado nos dados atuais, não é necessária nenhuma precaução especial para pacientes envolvidos em atividades que requerem alerta mental, como dirigir veículos ou operar máquinas.

Não existem evidências ou experiências que sugerem que a terapia com COPAXONE® provoca abuso ou dependência; entretanto, o risco de dependência não foi sistematicamente avaliado.

O médico deve informar ao paciente que os seguintes sintomas: vasodilatação (rubor), dor torácica, dispneia, palpitações ou taquicardia, podem ocorrer dentro de minutos após a aplicação de COPAXONE®. A maioria desses sintomas é de curta duração e se resolvem espontaneamente sem sequelas.

Reações graves de hipersensibilidade (tais como broncoespasmo, anafilaxia ou urticária) podem ocorrer raramente. Se as reações forem severas, tratamento apropriado deve ser estabelecido e o tratamento com COPAXONE® deve ser descontinuado.

Casos raros de lesão hepática grave (incluindo insuficiência hepática e hepatite com icterícia) foram relatados com acetato de glatirâmer na fase pós-comercialização (consulte a seção “Reações Adversas”).

Pacientes idosos

COPAXONE® não foi estudado especificamente em pacientes idosos.

Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia de COPAXONE® em pacientes com idade inferior a 18 anos ainda não foram estabelecidas.

Não foram realizados estudos clínicos prospectivos, randomizados, controlados ou farmacocinéticos em crianças ou adolescentes. No entanto, dados publicados limitados sugerem que o perfil de segurança em adolescentes com idade entre 12 e 18 anos recebendo COPAXONE® 20 mg por via subcutânea diariamente é semelhante ao observado em adultos. No entanto, não existem informações suficientes sobre o uso de COPAXONE® em crianças com menos de 12 anos de idade que permita a recomendação deste uso. Assim sendo, COPAXONE® não deve ser utilizado nesta população.

Pacientes com insuficiência renal

COPAXONE® não foi estudado especificamente em pacientes com insuficiência re­nal.

O acetato de glatirâmer não causou toxicidade ao feto e ao embrião quando administrado a ratos e coelhos durante o período de organogênese em doses subcutâneas de até 37,5 mg/kg/dia (18 a 36 vezes a dose terapêutica humana em uma base de mg/m2, respectivamente). Em um estudo pré-natal e pós-natal no qual ratos receberam acetato de glatirâmer via subcutânea do 15° dia de gestação até a lactação, não foram observados efeitos significativos sobre o parto ou no crescimento e desenvolvimento dos filhotes. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Devido ao fato de estudos de reprodução animal não serem sempre preditivos da resposta em seres humanos, o acetato de glatirâmer deve ser usado durante a gravidez apenas se claramente necessário.

COPAXONE® não é recomendado para uso durante a gravidez.

Não é conhecida a extensão da excreção do acetato de glatirâmer ou de seus metabólitos através do leite materno. Como diversos fármacos são excretados pelo leite materno, deve-se ter prudência ao se administrar COPAXONE® a uma paciente em fase de amamentação. Devem ser levados em consideração os riscos e benefícios para a mãe e para a criança.

Baseado nos dados atuais, não é necessária nenhuma precaução especial para pacientes envolvidos em atividades que requerem alerta mental, como dirigir veículos ou operar máquinas.

6. interações medicamentosas

Interações entre COPAXONE® (acetato de glatirâmer) e outros fármacos não foram formalmente avaliadas. Os resultados dos ensaios clínicos existentes não sugerem quaisquer interações significativas entre COPAXONE® e as terapias normalmente utilizadas para pacientes com esclerose múltipla (EM), incluindo o uso concomitante de corticosteroides por até de 28 dias.

COPAXONE® não chegou a ser formalmente avaliado em combinação com interferon beta. No entanto, dez pacientes que passaram para COPAXONE® não relataram eventos adversos inesperados que pudessem ser relacionados ao tratamento.

Não se conhece, até o momento, alguma interação possível de COPAXONE® com alimentos ou com exames laboratoriais.

COPAXONE® não deve ser misturado ou administrado concomitantemente com outros medicamentos.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

COPAXONE® (acetato de glatirâmer) apresenta prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação, devendo ser conservado sob refrigeração (temperatura entre 2°C e 8°C), protegido da luz.

O tempo e a condição de armazenamento, antes do uso, são responsabilidades do paciente.

Se o medicamento não puder ser armazenado sob refrigeração, ele pode ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) por até um mês. O medicamento não deve ser mantido nesta temperatura por mais de um mês. Após este período de um mês, se o medicamento não for utilizado e estiver em sua embalagem original, ele deve ser armazenado novamente sob refrigeração (entre 2°C e 8°C).

Não utilize o medicamento, caso ele apresente partículas.

Características físicas e organolépticas: solução límpida, incolor a levemente amarelada, estéril e apirogênica.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

COPAXONE® (acetato de glatirâmer) foi planejado para autoadministração pelo próprio paciente.

– Administrar exclusivamente por Via Subcutânea. COPAXONE® não deve ser administrado por via intravenosa ou via intramuscular.

– As primeiras injeções devem ser realizadas sob a supervisão de um profissional da área de saúde, devidamente qualificado. As injeções seguintes

devem ser realizadas na presença de uma terceira pessoa. Esta pessoa deve estar presente durante a aplicação e nos 30 minutos que se seguem à aplicação.

– Os pacientes devem ser instruídos sobre o uso de técnicas de assepsia quando da administração de COPAXONE®.

– Os pacientes devem ser instruídos sobre o descarte seguro de seringas e agulhas.

– Recomenda-se a não reutilização desse material.

– Para reduzir irritação local e dor, o local de aplicação de COPAXONE® deve ser alterado diariamente. Os locais para aplicação incluem braços, abdômen, quadris e coxas.

– O entendimento dos pacientes e o uso de técnicas assépticas de auto aplicação e procedimentos devem ser periodicamente reavaliados.

1. Antes de utilizar COPAXONE® leia cuidadosamente todas as instruções da bula. Remova somente um blister, contendo a seringa preenchida com a solução injetável, da embalagem e guarde as demais seringas sob refrigeração (entre 2°C e 8°C).

2. Aguarde, no mínimo 20 minutos, para que a seringa preenchida atinja a temperatura ambiente, para maior conforto durante a aplicação.

3. Lave suas mãos com água e sabão, para prevenir infecções, e não toque em seu cabelo ou pele após a lavagem.

4. Remova a seringa preenchida do blister retirando a película protetora. Antes do uso, observe o líquido da seringa. Se o líquido estiver turvo ou tiver

alguma partícula, não utilize a seringa e contate para o atendimento ao consumidor. Se o líquido estiver límpido, coloque a seringa em uma superfície limpa. Se você observar pequenas bolhas de ar dentro da seringa, para evitar perdas de medicamento, não tente expulsar as bolhas de ar da seringa antes de injetar o medicamento.

5. Escolha o local de aplicação. Existem 7 áreas possíveis para injeção em seu corpo: braços, coxas, quadris e abdômen. Alterne o local de injeção todos os dias, isto reduz as chances de irritação ou dor no local da injeção. Não aplique na mesma área mais que uma vez durante a semana. Existem alguns locais mais difíceis para a autoadministração (como a parte de trás do braço), por isso você pode necessitar de ajuda.

6. Limpe a área escolhida para a injeção com um algodão umedecido com álcool isopropílico 70% e deixe o local secar.

7. Segure a seringa como se fosse uma caneta. Remova a proteção da agulha.

8. Com a outra mão, pince suavemente uma porção de aproximadamente 5 centímetros de sua pele entre o dedo indicador e o polegar.

9. Insira a agulha, sob um ângulo de 90°, na pele. Injete o medicamento empurrando o êmbolo constantemente para baixo até a seringa se esvaziar.

10. Puxe a seringa até a agulha sair totalmente da pele.

11. Pressione um chumaço de algodão seco no local da injeção por alguns segundos. Não massageie o local da injeção.

12. Descarte a seringa em recipiente apropriado.

Os pacientes devem ser instruídos sobre o descarte seguro dos materiais em recipiente adequado, seguro e resistente a perfurações.

A dose recomendada de COPAXONE® para adultos é de 20 mg de acetato de glatirâmer (uma seringa preenchida), administrada por via subcutânea, uma vez ao dia ou 40 mg de acetato de glatirâmer (uma seringa preenchida), administrada por via subcutânea, três vezes por semana. Com relação à posologia de 40 mg é recomendado administrar o medicamento nos mesmos dias todas as semanas (com intervalo mínimo de 48 horas, por exemplo, às segundas-feiras, quartas-feiras e sextas-feiras).

Caso o paciente se esqueça de aplicar uma dose, deve ser orientado a fazê-lo o mais rápido possível. A dose não deve ser dobrada para compensar a dose esquecida, devendo a próxima dose ser administrada após 24 horas.

9. reações adversas

As reações adversas mais frequentemente observadas nos estudos clínicos conduzidos com COPAXONE® (acetato de glatirâmer) foram reações no local da injeção, tendo sido relatadas pela maioria dos pacientes em tratamento com COPAXONE®. Nos estudos clínicos controlados, a proporção de pacientes que relataram estas reações adversas, ao menos uma vez, após tratamento com COPAXONE® (70%) foi superior quando comparado com os pacientes que receberam placebo (37%). As reações no local da injeção mais comumente relatadas nos estudos clínicos e no período pós-comercialização foram: eritema, algia, nódulo, prurido, edema, inflamação, hipersensibilidade e raras ocorrências de lipoatrofia e necrose de pele.

Lipoatrofia e necrose de pele

Nos locais de injeção, lipoatrofia localizada e, raramente, necrose de pele foram relatadas após o período de comercialização. A lipoatrofia pode ocorrer no início do tratamento (algumas vezes após vários meses) e é considerada como sendo permanente. Não existe tratamento conhecido para lipoatrofia. Para auxiliar na possível diminuição destes eventos, o paciente deve ser orientado a seguir adequadamente as técnicas de injeção e fazer rodízio dos locais de injeção diariamente.

Reação Imediata Pós-Injeção

Reação adversa associada com ao menos um dos seguintes sintomas foi descrita como Reação Imediata Pós-Injeção: vasodilatação, dor torácica, dispneia, palpitação ou taquicardia, ansiedade, sensação de fechamento da garganta e urticária. Esta reação pode ocorrer em minutos após a aplicação de COPAXONE®. Ao menos um dos sintomas componentes da Reação Imediata Pós-Injeção1 foi relatada ao menos uma vez por 31% dos pacientes em tratamento com COPAXONE®, comparada com 13% dos pacientes que receberam placebo. Em geral, estes sintomas têm seu início vários meses após o início do tratamento, embora possam ocorrer no início do curso do tratamento e, certos pacientes podem apresentar um ou vários destes sintomas. Não há certeza se o conjunto desses sintomas chega a constituir uma síndrome específica. Durante o período de pós-comercialização, houve relatos de pacientes com sintomas similares que receberam atendimento médico de emergência. Não se sabe se estes episódios são mediados por um mecanismo imunológico ou não, ou se vários episódios similares observados em um dado paciente têm mecanismos idênticos ou não.

Dor torácica

Em 5 estudos clínicos controlados com placebo, aproximadamente 13% dos pacientes com esclerose múltipla expostos ao acetato de glatirâmer comparados a 6% dos pacientes expostos ao placebo apresentaram, pelo menos, um episódio que foi descrito como dor torácica transitória. Enquanto alguns desses episódios ocorreram no contexto das reações imediatas após injeção, descritas acima, alguns ocorreram em outros momentos. A relação temporal da dor torácica com a injeção do acetato de glatirâmer não foi estabelecida, embora a dor fosse passageira (geralmente durando apenas alguns minutos) e muitas vezes não relacionada a outros sintomas, aparentemente sem consequências clinicas. Alguns pacientes apresentaram mais de um episódio, e os episódios normalmente começaram, pelo menos, um mês depois do início do tratamento. Não se conhece a patogênese do sintoma.

Diferenças nos dados sobre reações adversas que ocorreram em estudos clínicos controlados foram analisados com relação ao sexo. Nenhuma diferença clinicamente significativa foi observada. Noventa e seis por cento dos pacientes nestes estudos clínicos eram caucasianos. A maioria dos pacientes tratados com COPAXONE® tinha idade entre 18 e 45 anos. Consequentemente, os dados foram inadequados para realizar análises de reações adversas relacionadas a grupos etários clinicamente relevantes.

Mutagênese

O acetato de glatirâmer não foi mutagênico em 4 cepas de Salmonella typhimurium e 2 cepas de Escherichia coli (teste de Ames), ou no ensaio de linfoma em camundongos in vitro em células L5178Y. O acetato de glatirâmer foi clastogênico em 2 ensaios separados de aberração cromossômica in vitro , em culturas de linfócitos humanos; não foi clastogênico num ensaio in vitro em micronúcleos de medula óssea de camundongos.

Carcinogenicidade

Em dois anos de estudo da carcinogenicidade com camundongos, foram administradas doses de até 60 mg/kg/dia de acetato de glatirâmer via subcutânea (até 15 vezes a dose terapêutica humana de 20 mg em base de mg/m2). Nenhum aumento em neoplasias sistêmicas foi observado. Nos machos, do grupo de dose alta (60 mg/kg/dia), mas não nas fêmeas, houve um aumento na incidência de fibrosarcomas nos locais de injeção da injeção. Estes sarcomas foram associados com o dano da pele precipitado por aplicações repetitivas de uma agente irritante sobre uma limitada área da pele.

Em dois anos de estudo da carcinogenicidade com ratos, foram administradas doses de até 30 mg/kg/dia de acetato de glatirâmer via subcutânea (até 15 vezes a dose terapêutica humana de 20 mg em base de mg/m2). Nenhum aumento em neoplasias sistêmicas foi observado.

Todos os estudos pré-clínicos realizados não indicam a possibilidade de ocorrer ação carcinogênica induzida pelo acetato de glatirâmer. Os resultados dos ensaios específicos para aferir o potencial carcinogênico do acetato de glatirâmer em ratos e camundongos não estão ainda disponíveis; os estudos encontram-se em andamento.

Diminuição da Fertilidade

Em estudos de reprodução de multigeração e de fertilidade em ratos, foram administradas doses de até 36 mg/kg (18 vezes a dose terapêutica humana de 20 mg em base de mg/m2) de acetato de glatirâmer via subcutânea. Não foi observado nenhum evento adverso sobre os parâmetros reprodutivos.

Teratogenicidade

O acetato de glatirâmer não causou toxicidade ao feto e ao embrião quando administrado a ratos e coelhos durante o período de organogênese em doses subcutâneas de até 37,5 mg/kg/dia (18 e 36 vezes a dose terapêutica humana de 20 mg em uma base de mg/m2, respectivamente). Em um estudo pré-natal e pós-natal no qual ratos receberam acetato de glatirâmer via subcutânea do 15° dia de gestação até a lactação, não foram observados efeitos significativos sobre o parto ou no crescimento e desenvolvimento dos filhotes. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Devido ao fato dos estudos da reprodução animal não serem sempre preditivos da resposta em seres humanos, o acetato de glatirâmer deve ser utilizado durante a gravidez apenas se claramente necessário.

Os seguintes relatos de reação adversa foram coletados de pacientes com esclerose múltipla tratados com acetato de glatirâmer em ensaios clínicos não controlados e em fase pós-comercialização: reações de hipersensibilidade (incluindo anafilaxia) e níveis elevados de enzimas hepáticas sem evidência de sequelas clinicamente significativas.

Casos raros de lesão hepática grave (incluindo insuficiência hepática e hepatite com icterícia) foram relatados com acetato de glatirâmer na fase pós-comercialização. A maioria dos casos de lesão hepática grave foi resolvida com a descontinuação do tratamento. Ocorreram eventos hepáticos dias a anos após o início do tratamento com acetato de glatirâmer.

Nenhuma outra reação adversa foi observada em indivíduos tratados com COPAXONE® 40 mg/mL, três vezes por semana, em comparação com pacientes tratados com COPAXONE® 20 mg/mL uma vez ao dia, nos estudos clínicos e durante a fase pós-comercialização.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova concentração no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa

10. superdose

Abuso ou dependência

Não existem evidências ou experiências que sugerem que a terapia com COPAXONE® provoca abuso ou dependência; entretanto, o risco de dependência não foi sistematicamente avaliado.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS n° 1.5573.0001

Farm. Resp.: Carolina Mantovani Gomes Forti – CRF-SP n° 34.304

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