cloridrato de fingolimode UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE - bula do profissional da saúde

NÚCLEO DE PESQUISA EM ALIMENTOS E MEDICAMENTOS – NUPLAM

cápsula dura

0,5 mg

cloridrato de fingolimode

„Medicamento Genérico, Lei n° 9.787, de 1999“.

cloridrato de fingolimode 0,5 mg. Embalagens contendo 7, 14, 28, 56, 84, 100* e 200** cápsulas duras.

Embalagem fracionável.

* Embalagem Hospitalar.

VIA ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10 ANOS

Cada cápsula dura contém:

cloridrato de fingolimode*.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......0,56 mg

Excipiente** q.s.p........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........1 cap du­ra

* 0,56 mg de cloridrato de fingolimode equivale a 0,50 mg fingolimode.

* * manitol, estearato de magnésio e dióxido de titânio.

cloridrato de fingolimode é indicado como uma terapia modificadora da doença para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos acima de 10 anos de idade com esclerose múltipla remitente recorrente para reduzir a frequência de reincidências e retardar a progressão da incapacidade.

2. resultados de eficácia

A eficácia de cloridrato de fingolimode(1) foi demonstrada em dois estudos que avaliaram doses diárias de 0,5 mg e 1,25 mg de cloridrato de fingolimode em pacientes com esclerose múltipla remitente recorrente. Os dois estudos incluíram pacientes que haviam apresentado pelo menos 2 recidivas clínicas durante os 2 anos antes da randomização ou pelo menos 1 recidiva clínica durante o 1° ano antes da randomização, e que haviam apresentado uma Escala de Estado de Incapacidade Expandida (EDSS) entre 0 e 5,5. Um terceiro estudo visando a mesma população de pacientes foi concluído após o registro de cloridrato de fingolimode(2). A eficácia e segurança de doses diária únicas de Gilenya® 0,25 mg ou 0,5 mg (dose selecionada com base no peso corporal e nas medições de exposição) foram estabelecidas em pacientes pediátricos com idades entre 10 e 18 anos com esclerose múltipla remitente recorrente (7).

O estudo D2301 (FREEDOMS) foi um estudo de fase III de 2 anos, randomizado, duplo-cego, placebo controlado em pacientes com esclerose múltipla recidiva-remitente que não haviam recebido betainterferona ou acetato de glatirâmer ao longo de pelo menos 3 meses anteriores e que não haviam recebido natalizumabe ao longo de pelo menos 6 meses anteriores. Avaliações neurológicas foram realizadas na seleção, a cada 3 meses e no momento de suspeita da recidiva. Avaliações de MRI foram realizadas na seleção, mês 6, mês 12 e mês 24. O desfecho primário foi a taxa de recidiva anual.

A idade média era de 37 anos, a duração mediana da doença era de 6,7 anos e a pontuação mediana basal na EDSS foi de 2,0. Os pacientes foram randomizados para receber cloridrato de fingolimode 0,5 mg (n = 425), cloridrato de fingolimode 1,25 mg (n = 429) ou placebo (n = 418) por até 24 meses. O tempo mediano recebendo o medicamento no estudo foi de 717 dias com 0,5 mg, 715 dias com 1,25 mg e 718,5 dias com placebo.

A taxa de recidiva anual foi significativamente menor em pacientes tratados com cloridrato de fingolimode do que em pacientes que receberam placebo. O principal desfecho secundário foi o tempo até a progressão da incapacidade confirmada em 3 meses conforme medida por pelo menos um aumento de 1 ponto a partir do valor basal na EDSS (aumento de 0,5 ponto para pacientes com valor de basal de 5,5 na EDSS) mantido por 3 meses. O tempo até o início da progressão da incapacidade confirmada em 3 meses foi significativamente retardado com o tratamento com cloridrato de fingolimode em comparação com placebo. Não houve diferença significativa entre as doses de 0,5 mg e 1,25 mg em ambos os desfechos.

Os resultados para esse estudo estão demonstrados na Tabela 1 e Figuras 1 e 2.

Tabela 1 Resultados clínicos e de MRI do Estudo FREEDOMS

Gd

*Indica significância estatística versus placebo nível 0,05 bilateral.

Determinação de valores-p: ARR agregado por regressão binominal negativa ajustada por tratamento, país agrupado, número de recidivas nos últimos 2 anos e EDSS basal; percentual de pacientes mantendo regressão logística livre de recidiva ajustada por tratamento, país, número de recidiva nos últimos 2 anos, e EDSS basal; tempo até a progressão de deficiência confirmada em 3 meses/6 meses pelo modelo de riscos proporcionais de Cox ajustado por tratamento, país agrupado, EDSS basal, e idade; lesões em T2 novas/recentemente ampliadas por regressão binominal negativa ajustada por tratamento e país agrupado; lesões realçadas por Gd pelo rank ANCOVA ajustado por tratamento, país agrupado, e número basal das lesões realçadas por Gd; e alteração % na lesão e volume cerebral pelo rank ANCOVA ajustado por tratamento, país agrupado, e valor basal correspondente.

Pacientes que completaram o estudo FREEDOMS (D2301) tinham a opção de entrar no estudo de extensão duplo-cego D2301E1(3). 920 pacientes do estudo principal entraram na extensão e foram todos tratados com fingolimode (n = 331 continuaram com 0,5 mg, 289 continuaram com 1,25 mg, 155 trocaram de placebo para 0,5 mg e 145 trocaram do placebo para 1,25 mg). 811 desses pacientes (88,2%) tiveram pelo menos 18 meses de acompanhamento na fase de extensão. A duração máxima da exposição cumulativa a fingolimode 0,5 mg (principal + extensão) foi de 1.782 dias.

No mês 24 do estudo de extensão, os pacientes que receberam placebo no estudo principal tiveram reduções em taxa de recidiva anual de 55% após a mudança para fingolimode 0,5 mg (razão taxa de recidiva anual 0,45, 95% CI 0,32–0,62, p < 0,001). A taxa de recidiva anual para os pacientes que foram tratados com fingolimode 0,5 mg no estudo principal manteve-se baixa durante o estudo de extensão (taxa de recidiva anual de 0,10 no estudo de extensão).

O estudo D2309 (FREEDOMS II) (4) teve um desenho semelhante ao do estudo D2301 (FREEDOMS): o estudo foi de 2 anos, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, fase III, em pacientes com esclerose múltipla remitente recorrente da esclerose múltipla que não receberam qualquer betainterferona ou acetato de glatirâmer, pelo menos nos 3 meses anteriores e não receberam qualquer natalizumabe durante pelo menos os seis meses anteriores. Foram realizadas avaliações neurológicas durante a triagem, a cada 3 meses, e no momento da suspeita de recidiva. Avaliações de MRI foram realizadas na triagem, mês 6, mês 12 e mês 24. O objetivo primário foi a taxa de recidiva anual. A idade média foi 40,5 anos, a duração média da doença foi de 8,9 anos e a média da pontuação da EDSS no início do estudo foi de 2,5. Os pacientes foram randomizados para receber tratamento com cloridrato de fingolimode 0,5 mg (n = 358) ou cloridrato de fingolimode 1,25 mg (n = 370) ou placebo (n = 355) por até 24 meses.

O tempo médio com a medicação de estudo foi de 719 dias com 0,5 mg e 719 dias com placebo. Os pacientes randomizados para o braço com dose de fingolimode de 1,25 mg foram trocados de forma cega para receber fingolimode 0,5 mg quando os resultados do estudo de 2.301 ficaram disponíveis e confirmaram um melhor risco benefício da dose mais baixa. A dose foi alterada para 113 pacientes (30,5%) nesse braço da dose, o tempo médio de fingolimode 1,25 mg neste braço foi de 496,1 dias e 209,8 dias para fingolimode 0,5 mg.

A taxa de recidiva anual foi significativamente inferior nos pacientes tratados com cloridrato de fingolimode em relação aos pacientes que receberam placebo. O primeiro objetivo secundário chave foi a mudança no volume cerebral do valor basal. A perda de volume cerebral foi significativamente inferior no tratamento com cloridrato de fingolimode em comparação com o placebo. O outro objetivo secundário chave foi a confirmação da progressão da incapacidade no tempo de três meses, medida por pelo menos aumento de 1 ponto do valor basal na EDSS (aumento de 0,5 ponto para pacientes com EDSS valor basal de 5,5) sustentado por 3 meses. O risco de progressão de incapacidade para cloridrato de fingolimode e placebo não foram estatisticamente diferentes.

Não houve diferenças significativas entre as doses de 0,5 mg e 1,25 mg em qualquer um dos objetivos. Os resultados deste estudo são apresentados na Tabela 2 e na Figura 3.

Tabela 2 Resultados clínicos e de MRI do Estudo FREEDOMS II

Todas as análises de desfechos clínicos foram intencionadas para tratar. As análises MRI usaram o conjunto de dados avaliável. * Indica significância estatística versus placebo nível 0,05 bilateral.

Determinação de valores-p: ARR agregado por regressão binominal negativa ajustada por tratamento, país agrupado, número de recidivas nos últimos 2 anos e EDSS basal; percentual de pacientes mantendo regressão logística livre de recidiva ajustada por tratamento, país, número de recidiva nos últimos 2 anos, e EDSS basal; tempo até a progressão de deficiência confirmada em 3 meses/6 meses pelo modelo de riscos proporcionais de Cox ajustado por tratamento, país agrupado, EDSS basal, e idade; lesões em T2 novas/recentemente ampliadas por regressão binominal negativa ajustada por tratamento e país agrupado; lesões realçadas por Gd pelo rank ANCOVA ajustado por tratamento, país agrupado, e número basal das lesões realçadas por Gd; e alteração % na lesão e volume cerebral pelo rank ANCOVA ajustado por tratamento, país agrupado, e valor basal correspondente.

f Análises adicionais revelaram que resultados na população total não foram significativos devido às progressões falso positivas no subgrupo de pacientes com EDSS basal = 0 (n = 62, 8,7% da população do estudo). Em pacientes com EDSS > 0 (n = 651, 91,3% da população do estudo), fingolimode 0,5 mg demonstrou uma redução clinicamente relevante e estatisticamente significativa em relação ao placebo (HR = 0,70, IC (0,50, 0,98), p = 0,040), de acordo com estudo FREEDOMS.

O Estudo D2302 (TRANSFORMS) foi um estudo de Fase III de 1 ano, randomizado, duplo-cego, duplo-mascarado, ativo-controlado (betainterferona 1a, 30 mcg, intramuscular, uma vez por semana) em pacientes com esclerose múltipla remitente recorrente que não haviam recebido natalizumabe nos últimos 6 meses. A terapia anterior com betainterferona ou acetato de glatirâmer até o momento da randomização foi permitida.

Avaliações neurológicas foram realizadas na seleção, a cada 3 meses e no momento das suspeitas recidivas. Avaliações por MRI foram realizadas na seleção e no mês 12. O desfecho primário foi a taxa de recidiva anual. A idade média era de 36 anos, a duração mediana da doença era de 5,9 anos e a pontuação mediana na EDSS basal foi de 2,0. Os pacientes foram randomizados para receber cloridrato de fingolimode 0,5 mg (n = 431) ou cloridrato de fingolimode 1,25 mg (n = 426) ou 30 microgramas de betainterferona 1a pela via intramuscular uma vez por semana (n = 435) por até 12 meses. O tempo médio do estudo recebendo o medicamento de 365 dias com cloridrato de fingolimode 0,5 mg, 354 dias com cloridrato de fingolimode 1,25 mg e 361 dias com betainterferona 1a.

A taxa de recidiva anual foi significativamente menor em pacientes tratados com cloridrato de fingolimode do que em pacientes que receberam betainterferona 1a IM. Não houve diferença significativa entre as doses de 0,5 mg e 1,25 mg de cloridrato de fingolimode. Os principais desfechos secundários foram o número de lesões em T2 novas ou recentemente ampliadas e o tempo até o início da progressão da deficiência confirmada em 3 meses conforme medida por pelo menos um aumento de 1 ponto a partir do valor de basal na EDSS (aumento de 0,5 ponto para aqueles com valor basal de 5,5 na EDSS) mantido por 3 meses. O número de lesões em T2 novas ou recentemente ampliadas foi significativamente menor em pacientes tratados com cloridrato de fingolimode do que em pacientes que receberam betainterferona 1a IM. Não houve diferença significativa no tempo até a progressão de deficiência confirmada em 3 meses entre pacientes tratados com cloridrato de fingolimode e betainterferona 1a IM em 1 ano. Não houve diferença significativa entre as doses de 0,5 mg e 1,25 mg em quaisquer desfechos.

Os resultados para esse estudo são demonstrados na Tabela 3 e Figura 4.

Tabela 3 Resultados clínicos e de MRI do Estudo TRANSFORMS

Todas as análises de desfechos clínicos foram intencionadas para tratar. As análises MRI usaram o conjunto de dados avaliável.

* Indica significância estatística versus betainterferona 1a IM no nível 0,05 bilateral.

Determinação de valores-p: ARR agregado por regressão binominal negativa ajustada por tratamento, país, número de recidivas nos últimos 2 anos e EDSS basal; porcentagem de pacientes mantendo regressão logística livre de recidiva ajustada por tratamento, país, número de recidiva nos últimos 2 anos, e EDSS basal; risco de progressão da deficiência pelo modelo de riscos proporcionais de Cox ajustado por tratamento, país, EDSS basal, e idade; lesões em T2 novas/recentemente ampliadas por regressão binominal negativa ajustada por tratamento, país, número de recidivas nos últimos 2 anos e EDSS basal; lesões realçadas por Gd pelo rank ANCOVA ajustado por tratamento, país, e número basal das lesões realçadas por Gd; e alteração % no volume cerebral pelo teste de soma de postos do rank Wilcoxon.

Os pacientes que completaram o estudo TRANSFORMS (D2302) tinham a opção de entrar na extensão de dose-cega. 1.030 pacientes do estudo principal entraram na extensão (estudo D2302E1)(5), e foram tratados com fingolimode (n = 357 continuaram em 0,5 mg, 330 continuaram em 1,25 mg, 167 trocaram de betainterferona-1a para 0,5 mg e 176 trocaram de betainterferona-1a para 1,25 mg). 882 desses pacientes (85,9%) tiveram pelo menos 12 meses de acompanhamento na fase de extensão. A duração máxima da exposição cumulativa a fingolimode 0,5 mg (estudo principal + extensão) foi de 1.594 dias.

No mês 12 de extensão do estudo, os pacientes que receberam betainterferona-1a I.M. no estudo principal tiveram reduções relativas na taxa de recidiva anual de 30% após mudar para o fingolimode 0,5 mg (taxa de recidiva anual = 0,70, p = 0,06). A taxa de recidiva anual para os pacientes que foram tratados com fingolimode 0,5 mg no estudo principal foi baixa durante a combinação do estudo principal e da extensão (taxa de recidiva anual de 0,18 até ao mês 24).

Os resultados agrupados dos estudos D2301 (FREEDOMS) e D2302 (TRANSFORMS) demonstraram uma redução consistente da taxa na recidiva anual de cloridrato de fingolimode em comparação com o comparador em subgrupos definidos por sexo, idade, terapia anterior para esclerose múltipla, atividade da doença ou níveis de deficiência basal(6).

O estudo D2311 (PARADIGMS) foi um estudo duplo-cego, randomizado, ativo-controlado, de grupos paralelos, multicêntrico, com duração flexível de até 24 meses, para avaliar a eficácia e segurança do fingolimode em comparação a betainterferona 1a em pacientes pediátricos com esclerose múltipla (EM), com idade entre 10 e < 18 anos. Foi permitida terapia prévia com betainterferona, fumarato de dimetila ou acetato de glatirâmer até o momento da randomização. Avaliações neurológicas foram realizadas na seleção, a cada 3 meses e no momento das suspeitas de recidiva. Avaliações de MRI foram realizadas na seleção, e a cada 6 meses ao longo do estudo. O desfecho primário foi a taxa anualizada de recidiva.

A idade média era de 16 anos, a duração mediana da doença desde o primeiro sintoma foi de 1,5 anos e o ponto mediano do EDSS no início foi de 1,5. Os pacientes foram randomizados para receber fingolimode ou betainterferona 1a por via intramuscular uma vez por semana por até 24 meses. O tempo mediano recebendo o medicamento no estudo foi de 634 dias no fingolimode e de 547 dias no betainterferona 1a.

O desfecho primário, a taxa anualizada de recidiva, foi significativamente menor em pacientes tratados com fingolimode do que em pacientes que receberam betainterferona 1a (redução relativa em TAR de 81,9%). O desfecho secundário principal, a taxa anual do número de lesões T2 novas ou recentemente aumentadas até o Mês 24, também foi significativamente menor em pacientes tratados com fingolimode do que em pacientes que receberam betainterferona 1a, assim como o número de lesões T1 realçadas por Gd por varredura até o Mês 24. O fingolimode também reduziu significativamente a taxa anual de atrofia cerebral desde o início até o Mês 24. Uma análise post-hoc adicional confirmou que o tempo até o início da progressão de incapacidade confirmada de 3 meses foi significativamente postergado com fingolimode comparado a betainterferona 1a(7)(8).

Os resultados para este estudo são mostrados na Tabela 4, Figura 5 e Figura 6.

Tabela 4 Resultados clínicos e de MRI do Estudo PARADIGMS

Todas as análises dos desfechos clínicos estavam em conjunto de análise completa. As análises de MRI utilizaram o conjunto de dados avaliáveis.

# Um paciente foi randomizado para receber betainterferona 1a IM, 30 ^g por semana, mas foi incapaz de engolir a medicação de duplo placebo e foi descontinuado do estudo. Este paciente foi excluído da análise completa e do conjunto de segurança.

* Indica significância estatística versus betainterferona 1a IM no nível 0,05 bilateral.

Determinação de valores-p: ARR agregado por ajuste de regressão binomial negativo para tratamento, região, estado puberal (o fator de estratificação no sistema interativo de resposta de voz, IVRS) e o número de recidiva nos últimos 2 anos (deslocamento: tempo em estudo); porcentagem de pacientes que se mantêm livre de recidiva com base na estimativa de Kaplan-Meier; risco de progressão da incapacidade pelo modelo ajustado de riscos proporcionais de Cox para tratamento, região, estado puberal (o fator de estratificação em IVRS) e o número de recidivas nos últimos 2 anos; Taxa anual de número de lesões T2 novas / recém-aumentadas por regressão binomial negativa ajustada para tratamento, região, estado puberal (o fator de estratificação em IVRS) e número de lesão T2 basal (deslocamento: tempo em estudo); Número de lesões realçadas por Gd por varredura por uma regressão binomial negativa com o número cumulativo de lesões T1 realçadas por Gd em todas as varreduras de MRI pós-basal programados durante o estudo como a variável de resposta ajustada para tratamento, região, estado puberal (o fator de estratificação em IVRS) e número basal de lesões T1 realçadas por Gd (deslocamento: número de varreduras de MRI); e taxa anual de atrofia cerebral por um modelo ANCOVA ajustado para tratamento, região, estado puberal (o fator de estratificação em IVRS) e volume cerebral total basal.

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Gráfico' de Kaplan-Meier por tempo para a primeira recidiva confirmada até o Mês 24 -Estudo PARADIGMS (conjunto de análise completa)

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Figura 6 Gráficos de Kaplan-Meier do tempo da progressão de incapacidade confirmada de 3 meses -Estudo PARADIGMS (conjunto de análise completa)

(1) Summary of Clinical Efficacy.

(2) 2.5 Clinicai OverView Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) – Updated efficacy data based on studies CFTY720D2309, CFTY720D2301E1 and CFTY720D2302E1. Novartis. 27-Aug-2013.

(3) [D2301E1 report (2012)] An extension of the 24-month, double-blind, randomized, multicenter, placebo-controlled, parallel-group study comparing efficacy and safety of FTY720 1.25 mg and 0.5 mg administered orally once daily versus placebo in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Novartis. 12-Jan-2012.

(4) [TRANSFORM II Study D2309 report (2012)] A 24-month double-blind, randomized, multicenter, placebocontrolled, parallel-group study comparing the efficacy and safety of 0.5 mg and 1.25 mg fingolimod (FTY720) administered orally once daily versus placebo in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Novartis. 13-Jan- 2012.

(5) [D2302E1 report (2012)] A 12-month double-blind, randomized, multicenter, activecontrolled, parallel-group study comparing the efficacy and safety of 0.5 mg and 1.25 mg fingolimod (FTY720) administered orally once daily versus interferon B-1a (Avonex®) administered i.m. once weekly in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis with optional Extension. Novartis. 10-Jan-2012.

(6) Clinical Overview section 4.5.

(7) 2.5 Clinical Overview in Multiple Sclerosis in Pediatric Patients. Novartis. 23-Oct-2017.

(8) 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy in Multiple Sclerosis in Pediatric Patients. Novartis. 16 Oct 2017.

3. características farmacológicas

O fingolimode é um modulador do receptor esfingosina-1-fosfato. O fingolimode é metabolizado pela esfingosinaquinase ao metabólito ativo fingolimode-fosfato. O fingolimode-fosfato se liga em concentrações nanomolares baixas aos receptores esfingosina-1-fosfato (S1P) 1, 3, e 4 localizados nos linfócitos, e cruza prontamente a barreira hematoencefálica para se ligar aos receptores S1P 1, 3, e 5 localizados nas células neurais no sistema nervoso central (SNC). Agindo como um antagonista funcional de S1PR nos linfócitos, o fingolimode-fosfato bloqueia a capacidade dos linfócitos de regressar dos linfonodos, causando uma redistribuição, ao invés da depleção dos linfócitos. Essa redistribuição reduz a infiltração de células linfocíticas, incluindo células pró-inflamatórias Th17, patogênicas no SNC, no qual elas seriam envolvidas em inflamação nervosa e dano de tecido nervoso. Estudos em animais e experimentos in vitro indicam que o fingolimode pode também exercer efeitos benéficos na esclerose múltipla através da interação com receptores S1P em células neurais.

O fingolimode penetra no SNC, tanto em seres humanos como em animais, e demonstrou reduzir a astrogliose, desmielinização e perda neuronal. Além disso, o tratamento com fingolimode aumenta os níveis do fator neurotrópico derivado do cérebro (BDNF) no córtex, hipocampo e corpo estriado do cérebro para apoiar a sobrevivência neuronal e melhorar funções motoras.

Efeitos sobre os números de células imunes no sangue. Dentro de 4–6 horas após a primeira dose de 0,5 mg de fingolimode, a contagem de linfócitos reduz para aproximadamente 75% do valor basal. Com a continuação da dosagem diária, a contagem de linfócitos continua a reduzir ao longo de um período de duas semanas, alcançando uma contagem nadir de aproximadamente 500 células/gL ou aproximadamente 30% do valor basal. Dezoito por cento dos pacientes alcançaram um nadir < 200 células/gL em pelo menos uma ocasião. Baixas contagens de linfócitos são mantidas com a dosagem crônica diária. A maioria dos linfócitos T e B regularmente circula através dos órgãos linfoides e essas são as células principalmente afetadas pelo fingolimode. Aproximadamente 15–20% dos linfócitos T possuem um fenótipo de memória efetora, células que são importantes para a vigilância periférica imune.

Uma vez que esse subgrupo de linfócitos geralmente não circula para os órgãos linfoides, ele não é afetado pelo fingolimode. Aumentos na contagem de linfócitos periféricos são evidentes dentro de dias após a interrupção do tratamento com fingolimode e, geralmente, contagens normais são atingidas dentro de um a dois meses. A dosagem crônica de fingolimode leva a uma leve redução na contagem de neutrófilos para aproximadamente 80% do valor basal. Monócitos não são afetados pelo fingolimode.

O fingolimode causa uma redução temporária na frequência cardíaca e na condução atrioventricular no início do tratamento (vide item “Reações Adversas”). O declínio máximo da frequência cardíaca é observado nas primeiras 4–5 horas pós-dose, com 70% do efeito cronotrópico negativo atingido no primeiro dia. A frequência cardíaca retorna progressivamente aos valores basais dentro de um mês do tratamento crônico.

Respostas autonômicas do coração, incluindo a variação diurna da frequência cardíaca e a resposta ao exercício, não são afetadas pelo tratamento com fingolimode.

Com o início do tratamento com fingolimode, ocorre um aumento nas contrações atriais prematuras, mas não há qualquer taxa aumentada de fibrilação/flutter atrial ou arritmias ventriculares ou ectopia. O tratamento com fingolimode não está associado com a redução no débito cardíaco.

A redução na frequência cardíaca induzida pelo fingolimode pode ser revertida pela atropina, isoprenalina ou salmeterol.

Em um estudo minucioso sobre o intervalo QT das doses de 1,25 ou 2,5 mg de fingolimode em estado de equilíbrio, quando um efeito cronotrópico negativo de fingolimode ainda estava presente, o tratamento com fingolimode resultou em um prolongamento do QTcI, com o limite superior do IC de 90% < 13,0 msec. Não há relação da dose-resposta ou da exposição-resposta de fingolimode com prolongamento de QTcI. Não há sinais consistentes da incidência aumentada de valores discrepantes no QTcI, sejam eles absolutos ou alterados em relação ao valor basal, associados com o tratamento com fingolimode. Nos estudos de esclerose múltipla, não houve qualquer prolongamento clinicamente relevante do intervalo QT.

O tratamento com fingolimode com dose única ou doses múltiplas de 0,5 e 1,25 mg por duas semanas não está associado com um aumento detectável na resistência das vias aéreas, medida pelo VEF1 e fluxo expiratório forçado durante a expiração de 25 a 75% da capacidade vital forçada (CVF25.75). No entanto, doses únicas de fingolimode > 5 mg (10 vezes a dose recomendada) estão associadas a um aumento dose-dependente da resistência das vias aéreas. O tratamento com fingolimode com doses múltiplas de 0,5, 1,25, ou 5 mg não está associado a oxigenação prejudicada ou dessaturação de oxigênio com exercícios ou aumento da responsividade das vias aéreas à metacolina. Pacientes submetidos ao tratamento com fingolimode têm resposta broncodilatadora normal aos p-agonistas inalados.

A absorção do fingolimode é lenta (tmáx de 12–16 horas) e extensiva (> 85%, baseados na quantidade de radioatividade excretada na urina e na quantidade de metabólitos extrapolados nas fezes para o infinito). A biodisponibi­lidade oral absoluta aparente é alta (93%).

A ingestão de alimentos não altera a Cmáx ou a exposição (AUC) de fingolimode ou fingolimode-fosfato. Portanto, cloridrato de fingolimode pode ser tomado independentemente das refeições (vide item “Posologia e Modo de Usar”).

Concentrações sanguíneas em estado de equilíbrio são atingidas dentro de 1 a 2 meses da administração de uma vez ao dia e os níveis em estado de equilíbrio são aproximadamente 10 vezes maiores do que com a dose inicial.

O fingolimode se distribui altamente nos glóbulos vermelhos, com a fração de 86% nas células sanguíneas. O fingolimode-fosfato apresenta uma menor captação em células sanguíneas de < 17%. O fingolimode e o fingolimode­fosfato são altamente ligados a proteínas (> 99,7%). A ligação proteica de fingolimode e fingolimode-fosfato não é alterada por danos renais ou hepáticos.

O fingolimode é extensivamente distribuído aos tecidos do corpo com um volume de distribuição de cerca de 1200 ± 260 L. Um estudo realizado em quatro indivíduos saudáveis que receberam uma única dose intravenosa de fingolimode marcado com radio iodo demonstraram que o fingolimode penetra no cérebro. Num estudo com 13 pacientes do sexo masculino com esclerose múltipla que receberam cloridrato de fingolimode 0,5 mg/dia, no estado de equilíbrio, a quantidade de fingolimode (e fingolimode-fosfato) na ejaculação seminal era mais do que 10000 vezes menor do que a dose administrada (0,5 mg).

A biotransformação de fingolimode em humanos ocorre por três vias principais; por fosforilação estereoseletiva reversível para o (S)-enantiômero farmacologicamente ativo de fingolimode-fosfato, por biotransformação oxidativa catalisada principalmente pela CYP4F2 e possivelmente outras isoenzimas CYP4F e subsequente degradação semelhante à do ácido graxo para metabólitos inativos, e pela formação de análogos de ceramida não polares farmacologicamente inativos de fingolimode.

Após a administração oral única de [14C]-fingolimode, os principais componentes no sangue relacionados ao fingolimode, conforme julgados pela sua contribuição à AUC de até 816 horas pós-dose do total de componentes radiomarcados, são o próprio fingolimode (23,3%), fingolimode-fosfato (10,3%), e metabólitos inativos (metabólito do ácido carboxílico M3 (8,3%), metabólito da ceramida M29 (8,9%) e metabólito da ceramida M30 (7,3%)).

O clearance sanguíneo de fingolimode é de 6,3 ± 2,3 L/h, e a meia-vida (t1/2) terminal aparente média é de 6–9 dias. Os níveis sanguíneos de fingolimode-fosfato reduzem em paralelo com fingolimode na fase terminal, produzindo meiasvidas semelhantes para ambos.

Após administração oral, cerca de 81% da dose é lentamente excretada na urina na forma de metabólitos inativos. O fingolimode e o fingolimode-fosfato não são excretados intactos na urina, mas são os principais componentes nas fezes, com quantidades representando menos que 2,5% da dose, cada. Após 34 dias, a recuperação da dose administrada é de 89%.

As concentrações de fingolimode e de fingolimode-fosfato aumentam de uma maneira aparentemente proporcional à dose após múltiplas doses de uma vez ao dia de 0,5 mg ou 1,25 mg de fingolimode.

O comprometimento renal grave aumenta a Cmáx e a AUC de fingolimode em 32% e 43%, respectivamente, e a Cmáx e a AUC de fingolimode-fosfato em 25% e 14%, respectivamente. A meia-vida de eliminação aparente não é alterada para ambos os analitos. Nenhum ajuste de dose de cloridrato de fingolimode é necessário em pacientes com comprometimen­to renal.

A farmacocinética do fingolimode em dose única (1 ou 5 mg), quando avaliada em indivíduos com comprometimentos hepáticos leve, moderado e grave (Child-Pugh classe A, B e C), não demonstrou qualquer alteração na Cmáx de fingolimode, mas um aumento na AUC em 12%, 44% e 103%, respectivamente. A meia-vida de eliminação aparente não é alterada pelo comprometimento hepático leve, mas é prolongada em 49–50% pelo comprometimento hepático moderado e grave. Em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C), o Cmáx do fingolimode-fosfato foi reduzido em 22% e a AUC aumentada em 38%. A farmacocinética do fingolimode-fosfato não foi avaliada em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Embora o comprometimento hepático tenha provocado alterações na disposição de fingolimode e fingolimode-fosfato, a magnitude dessas alterações sugere que a dose de fingolimode não precisa ser ajustada em pacientes com comprometimento hepático leve ou moderado (Child-Pugh classe A e B). O fingolimode deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento hepático grave (Child-Pugh classe C).

A concentração de fingolimode-fosfato no estado estacionário é semelhante em pacientes adultos e pediátricos. A segurança e eficácia de cloridrato de fingolimode em pacientes pediátricos abaixo de 10 anos de idade não foram estudadas.

O mecanismo de eliminação e os resultados da população farmacocinética sugerem que o ajuste de dose não seria necessário em pacientes idosos. Entretanto, a experiência clínica em pacientes com mais de 65 anos de idade é limitada.

Os efeitos de origem étnica na farmacocinética de fingolimode e fingolimode-fosfato não são de relevância clínica.

O sexo não exerce influência sobre a farmacocinética de fingolimode e fingolimode-fosfato.

O perfil de segurança pré-clínico de fingolimode foi avaliado em camundongos, ratos, cães e macacos. Os principais órgãos-alvo foram o sistema linfoide (linfopenia e atrofia linfoide), pulmões (aumento de peso, hipertrofia do músculo liso na junção bronquioalveolar), e coração (efeito cronotrópico negativo, aumento na pressão arterial, alterações perivasculares e degeneração do miocárdio) em diversas espécies; vasos sanguíneos (vasculopatia) apenas em ratos; e pituitária, pré-estômago, fígado, adrenais, trato gastrintestinal e sistema nervoso apenas em altas doses (frequentemente associados com sinais de toxicidade geral) em diversas espécies.

Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi observada em um bioensaio de 2 anos em ratos em doses orais de fingolimode até a dose máxima tolerada de 2,5 mg/kg, representado uma margem de aproximadamente 50 vezes com base na exposição sistêmica humana (AUC) na dose de 0,5 mg. Entretanto, em um estudo de 2 anos em camundongos, uma incidência elevada de linfoma maligno foi observada em doses de 0,25 mg/kg e superiores, representando uma margem de aproximadamente 6 vezes com base na exposição sistêmica humana (AUC) em uma dose diária de 0,5 mg. O fingolimode não foi mutagênico em um teste Ames e em uma linhagem celular de linfoma L5178Y de camundongo in vitro. Nenhum efeito clatogênico foi observado in vitro em células pulmonares V79 de hamster chinês. O fingolimode induziu aberrações cromossômicas numéricas (poliploide) em células V79 em concentrações de 3,7 mcg/mL e superiores. O fingolimode não foi clastogênico nos testes de micronúcleo in vivo em camundongos e ratos.

O fingolimode não teve qualquer efeito na contagem ou motilidade de esperma, nem na fertilidade em ratos machos e fêmeas até a dose mais alta testada (10 mg/kg), representando uma margem de aproximadamente 150 vezes com base na exposição sistêmica humana (AUC) em uma dose diária de 0,5 mg.

O fingolimode foi excretado no leite de animais tratados durante a lactação. O fingolimode e seus metabólitos cruzaram a barreira placentária em coelhas prenhas.

Os resultados de dois estudos de toxicidade em ratos juvenis mostraram efeitos leves na densidade mineral óssea, resposta neurocomporta­mental, maturação sexual retardada e uma resposta imunitária diminuída a estímulos repetidos com Hemocianina Keyhole Limpet (KLH), que não foram considerados adversos. No geral, os efeitos relacionados com o tratamento de fingolimode em animais jovens foram comparáveis aos observados em ratos adultos com doses semelhantes, com a exceção da ausência de hipertrofia do músculo liso nos pulmões dos ratos jovens. Os níveis de efeitos adversos não observados (NOAELs) em animais jovens foram impulsionados principalmente por efeitos inespecíficos no peso corporal ou consumo de alimentos, em vez de toxicidade evidente.

4. contraindicações

cloridrato de fingolimode é contraindicado em pacientes com:

– conhecida hipersensibilidade ao fingolimode ou a qualquer um dos excipientes.

– ocorrência recente (últimos 06 meses) de infarto do miocárdio, derrame, angina instável, ataque isquêmico transitório, insuficiência cardíaca descompensada necessitando hospitalização, insuficiência cardíaca classe III/IV.

– histórico ou presença de bloqueio atrioventricular de 2° grau com Mobitz tipo II ou 3° grau do bloqueio atrioventricular, doença do nó sinusal (exceto o paciente que faz uso de marca-passo).

– hipertensão arterial não controlada, apneia do sono grave não tratada.

– uso de drogas antiarrítmicas classe Ia ou classe III.

– intervalo de QT maior ou igual a 500 ms.

– insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C).

5. advertências e precauções

Um efeito farmacodinâmico fundamental de cloridrato de fingolimode é a redução dose-dependente da contagem de linfócitos periféricos para 20 – 30% dos valores basais. Isso se deve ao sequestro reversível de linfócitos em tecidos linfoides. (vide item “Características Farmacológicas”).

Os efeitos de cloridrato de fingolimode no sistema imune (vide item “Características Farmacológicas”) podem aumentar o risco de infecções, incluindo infecções oportunistas (vide item “Reações Adversas”). Antes de iniciar o tratamento com cloridrato de fingolimode, uma contagem recente de células brancas do sangue deve estar disponível (por exemplo, dentro de 6 meses ou após a descontinuação da terapia prévia).

O início do tratamento com cloridrato de fingolimode deve ser postergado em pacientes com infecção severa ativa até sua resolução. Estratégias diagnósticas e terapêuticas eficazes devem ser empregadas em pacientes com sintomas de infecção durante a terapia. Considerando que a eliminação de fingolimode após a descontinuação pode levar até dois meses, a vigilância quanto à infecção deve ser continuada ao longo desse período (vide subitem “Interrompendo a terapia”).

Terapias antineoplásicas, imunomoduladoras ou imunossupressoras (incluindo corticosteroides) devem ser administradas concomitantemente com cautela devido ao risco de efeitos adicionais no sistema imune. Decisões específicas quanto à dosagem e duração do tratamento com corticosteroides devem ser baseadas na avaliação clínica. A coadministração de um tratamento de curta duração com corticosteroides (até 5 dias, conforme protocolos de estudo) não aumentou a taxa global de infecção em pacientes tratados com fingolimode em estudos clínicos de fase III, em comparação com placebo. Com base nestes dados, os tratamentos curtos de corticosteroides (até 5 dias) podem ser utilizados em combinação com cloridrato de fingolimode (vide itens “Reações Adversas” e “Interações Medicamentosas”).

Pacientes recebendo cloridrato de fingolimode devem ser instruídos a relatar sintomas de infecções aos seus médicos. A suspensão do tratamento com cloridrato de fingolimode deve ser considerada caso um paciente desenvolva uma infecção séria e o risco-benefício deve ser levado em consideração antes de reiniciar a terapia.

Casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) foram relatados na experiência pós-comercialização (vide item “Reações Adversas”). A LMP é uma infecção oportunista causada pelo vírus JC, que pode ser fatal ou resultar em incapacidade grave. Casos de LMP ocorreram após cerca de 2–3 anos de tratamento. Embora o risco estimado pareça aumentar com a exposição acumulativa ao longo do tempo, uma relação exata com a duração de tratamento é desconhecida. As taxas de incidência de LMP aparentam ser maiores para pacientes no Japão: as razões são atualmente desconhecidas. Casos adicionais de LMP foram relatados em pacientes que haviam sido tratados previamente com natalizumabe, os quais tem uma relação conhecida com LMP. Durante a ressonância magnética de rotina (de acordo com as recomendações) os médicos devem estar atentos aos sintomas clínicos ou resultados de imagem de ressonância magnética que podem ser sugestivos de LMP. Se houver suspeita de LMP, o tratamento cloridrato de fingolimode deve ser suspenso até que LMP tenha sido excluída.

As evidências identificadas na ressonância magnética que sugerem LMP podem aparecer antes dos sinais ou sintomas clínicos. Casos de LMP, diagnosticados com base nos achados de ressonância magnética e na detecção de DNA JCV no líquido cefalorraquidiano na ausência de sinais clínicos ou sintomas específicos para LMP, foram relatados em pacientes tratados com medicamentos para esclerose múltipla associados à LMP, incluindo cloridrato de fingolimode.

Foram reportados na experiência pós-comercialização casos isolados de meningite criptococócica após cerca de 2–3 anos de tratamento, embora uma relação exata com a duração de tratamento seja desconhecida (vide item “Reações Adversas”). Meningite criptococócica pode ser fatal. Por esta razão, pacientes com sinais e sintomas evidentes de meningite criptococócica devem submeter-se a uma rápida avaliação do diagnóstico. Se diagnosticado, o tratamento apropriado deve ser iniciado.

Os pacientes devem ser avaliados quanto a sua imunidade à varicela (catapora) antes do tratamento com cloridrato de fingolimode. Recomenda-se que pacientes sem a confirmação por profissional de saúde de histórico de catapora ou comprovação de um curso completo de vacinação com a vacina contra varicela realizem testes de anticorpos para o vírus varicela zoster (VVZ), antes de iniciar o tratamento com cloridrato de fingolimode. Um curso completo de vacinação para pacientes anticorpos negativos com a vacina contra varicela é recomendado antes de iniciar o tratamento com cloridrato de fingolimode (vide “Reações Adversas”). O início do tratamento com cloridrato de fingolimode deverá ser adiado por um mês após a vacinação, para permitir que a plena eficácia da mesma possa ocorrer.

A infecção pelo papiloma vírus humano (HPV), incluindo papiloma, displasia, verrugas e câncer relacionado com o HPV, foi notificada durante o tratamento com cloridrato de fingolimode no período pós-comercialização (ver secção “Reações adversas”). Devido às propriedades imunossupressoras do fingolimode, a vacinação contra o HPV deve ser considerada antes do início do tratamento com cloridrato de fingolimode, tendo em conta as recomendações de vacinação. A investigação do câncer, incluindo o teste de Papanicolau, é recomendado de acordo com o padrão de cuidados.

A vacinação pode ser menos eficaz durante e até dois meses após interromper o tratamento com cloridrato de fingolimode (vide “Interrompendo a terapia”). O uso de vacinas com vírus vivos atenuados deve ser evitado. Para pacientes pediátricos, por favor consulte também a subseção “Pacientes pediátricos”.

O edema macular (vide item “Reações Adversas”) com ou sem sintomas visuais foi relatado em 0,5% dos pacientes tratados com cloridrato de fingolimode 0,5 mg, ocorrendo predominantemente nos primeiros 3–4 meses de terapia. Uma avaliação oftálmica é, portanto, recomendada 3–4 meses após o início do tratamento. Caso pacientes relatem distúrbios visuais a qualquer momento durante a terapia com cloridrato de fingolimode, uma avaliação de fundo do olho, incluindo a mácula, deve ser realizada.

Pacientes com histórico de uveíte e pacientes com diabetes mellitus estão em risco elevado de edema macular (vide item “Reações Adversas”). cloridrato de fingolimode não foi estudado em pacientes com esclerose múltipla concomitante com diabetes mellitus. Recomenda-se que pacientes com esclerose múltipla e diabetes mellitus ou com histórico de uveíte sejam submetidos a uma avaliação oftálmica antes do início da terapia com cloridrato de fingolimode e tenham avaliações de acompanhamento enquanto recebem a terapia com cloridrato de fingolimode.

A continuação de cloridrato de fingolimode em pacientes com edema macular não foi avaliada. Na decisão sobre se a terapia com cloridrato de fingolimode deve ou não ser descontinuada, se faz necessário levar em consideração os possíveis riscos e benefícios para cada paciente.

O início do tratamento com cloridrato de fingolimode resulta em uma redução temporária na frequência cardíaca. Após a primeira dose, a redução da frequência cardíaca começa dentro de uma hora e a redução máxima é atingida em até 6 horas.

Com a continuação da dosagem, a frequência cardíaca retorna ao valor basal dentro de um mês de tratamento crônico (vide item “Características Farmacológicas”, “Frequência e ritmo cardíaco”). Em pacientes recebendo cloridrato de fingolimode 0,5 mg, a redução na frequência cardíaca medida pelo pulso, é em média 8 batimentos por minuto (bpm) aproximadamente. Frequências cardíacas abaixo de 40 bpm foram raramente observadas (vide item “Reações Adversas”). Pacientes que apresentaram bradicardia mostraram-se geralmente assintomáticos, mas alguns pacientes apresentaram sintomas leves a moderados, incluindo hipotensão, tontura, fadiga e/ou palpitações, que se resolveram dentro das primeiras 24 horas de tratamento.

O início do tratamento com cloridrato de fingolimode foi associado com atrasos na condução atrioventricular, geralmente bloqueios atrioventriculares de primeiro grau (intervalo PR prolongado no eletrocardiograma). Bloqueios atrioventriculares de segundo grau, geralmente Mobitz tipo I (Wenckebach), foram observados em menos de 0,2% de pacientes recebendo cloridrato de fingolimode 0,5 mg em estudos clínicos. As anormalidades de condução foram caracteristicamente transitórias, assintomáticas, geralmente não exigiram tratamento e se resolveram dentro das primeiras 24 horas de tratamento. Durante a utilização pós-comercialização de cloridrato de fingolimode, foram relatados casos isolados de bloqueio atrioventricular completo transitório e espontaneamente resolvido (vide item “Reações Adversas”).

Portanto, no início do tratamento com cloridrato de fingolimode, recomenda-se que todos os pacientes sejam observados, com aferição da pressão arterial e pulsação a cada hora, por um período de 6 horas, para os sinais e sintomas de bradicardia. Todos os pacientes devem realizar um eletrocardiograma antes da primeira dose e após o término do período de 6 horas de monitorização. Caso sintomas pós-dose relacionados à bradiarritmia ocorram, ações apropriadas devem ser iniciadas conforme necessário e o paciente deve ser observado até que os sintomas tenham sido resolvidos. Se o paciente necessitar de intervenção farmacológica durante o período de observação da primeira dose, monitoramento durante a noite, em um centro médico, deve ser instituído e a estratégia de vigilância da primeira dose deve ser repetida após a segunda dose de cloridrato de fingolimode.

Observação adicional até a resolução dos achados também é requerida:

Se o ritmo cardíaco em 6 horas após a dose for < 45 bpm em adultos, < 55 bpm em pacientes pediátricos acima de 12 anos, ou < 60 bpm em pacientes pediátricos entre 10 e abaixo de 12 anos, ou for o menor valor pós-dose (sugerindo que o efeito farmacodinâmico máximo sobre o coração ainda não foi manifestado); ou

Se o ECG de 6 horas após a primeira dose mostrar novo início de bloqueio atrioventricular de segundo grau ou maior;

Se o ECG mostrar um intervalo QT > 500 msec na sexta hora após a primeira dose, os pacientes devem ser monitorados por toda a noite.

Devido ao risco de distúrbios graves no ritmo cardíaco, cloridrato de fingolimode não deve ser utilizado em pacientes com bloqueio cardíaco sinoatrial, história de bradicardia sintomática ou síncope recorrente. Uma vez que, o início do tratamento com cloridrato de fingolimode resulta em diminuição da frequência cardíaca e, portanto, um prolongamento do intervalo QT, cloridrato de fingolimode não deve ser utilizado em pacientes com prolongamento significante do intervalo QT (QTc > 470 msec [pacientes adultas do sexo feminino], QTc > 460 msec [pacientes pediátricas do sexo feminino] ou > 450 msec [pacientes adultos e pediátricos do sexo masculino] (vide Contraindicações). cloridrato de fingolimode deve ser evitado em pacientes com fatores de risco relevantes para prolongamento QT, por exemplo, hipocalemia, hipomagnesemia ou prolongamento QT congênito. Uma vez que, bradicardia significante pode ser fracamente tolerada em pacientes com histórico de parada cardíaca, hipertensão não controlada ou apneia do sono grave e não tratada, cloridrato de fingolimode não deve ser utilizado nesses pacientes. Em pacientes para os quais o cloridrato de fingolimode não é contraindicado se o tratamento for considerado, as recomendações de um cardiologista devem ser procuradas antes do início do tratamento, a fim de determinar a estratégia de monitoramento mais apropriada, que deve durar pelo menos toda noite.

cloridrato de fingolimode não foi estudado em pacientes com arritmias que necessitam de tratamento com medicamentos de Classe Ia (por ex.: quinidina, procainamida) ou Classe III (por ex.: amiodarona, sotalol). Medicamentos antiarrítmicos de Classe Ia e Classe III foram associados com casos de Torsades de Pointes em pacientes com bradicardia (vide “Contraindicações”). A experiência com cloridrato de fingolimode é limitada em pacientes recebendo terapia concomitante com betabloqueadores, bloqueadores do canal de cálcio redutores da frequência cardíaca (como verapamil ou diltiazem), ou outras substâncias que podem diminuir a frequência cardíaca (por exemplo, ivabradina ou digoxina). Uma vez que, o início do tratamento cloridrato de fingolimode também está associado à diminuição da frequência cardíaca (vide “Bradiarritmia”), o uso concomitante destas substâncias durante o início do tratamento com cloridrato de fingolimode pode ser associada com bradicardia grave e bloqueio cardíaco. Devido ao potencial efeito aditivo sobre a frequência cardíaca, o tratamento com cloridrato de fingolimode geralmente não deve ser iniciado em pacientes que são tratados concomitantemente com estas substâncias. Se o tratamento com cloridrato de fingolimode for considerado, deve-se procurar aconselhamento com um cardiologista a respeito da substituição por medicamentos que não reduzam a frequência cardíaca ou o monitoramento adequado durante o início do tratamento (deve durar pelo menos toda a noite) (vide Interações Medicamentosas).

Caso a terapia com cloridrato de fingolimode seja descontinuada por mais de 2 semanas, os efeitos sobre a frequência cardíaca e condução atrioventricular podem ocorrer novamente após a reintrodução do tratamento com cloridrato de fingolimode e as mesmas precauções da primeira dose devem ser aplicadas. Dentro das primeiras duas semanas de tratamento, se houver a interrupção de um dia ou mais, a repetição dos procedimentos de primeira dose é recomendada. Durante as semanas 3 e 4 de tratamento, se houver a interrupção do tratamento por mais de 7 dias, os procedimentos de primeira dose são recomendados.

Aumento de enzimas hepáticas, principalmente elevação de alanina aminotransaminase (ALT), foram relatados em pacientes com esclerose múltipla tratados com cloridrato de fingolimode. Durante os ensaios clínicos, elevação de três vezes ou mais das transaminases hepáticas ocorreram em 8,0% dos pacientes tratados com 0,5 mg de cloridrato de fingolimode e o medicamento foi interrompido nos casos em que a elevação foi maior que 5 vezes. Com a confirmação repetida de aumento das transaminases hepáticas acima de 5 vezes o limite superior da normalidade, o tratamento com cloridrato de fingolimode deve ser interrompido e apenas reiniciado quando os valores das transaminases hepáticas forem normalizados. A recorrência das elevações das transaminases hepáticas ocorreu após o reinício do tratamento em alguns pacientes, suportando uma relação com a droga.

Antes do início do tratamento com cloridrato de fingolimode contagens recentes (por exemplo, dentro de 6 meses) dos níveis das transaminases e bilirrubina devem estar disponíveis. Pacientes que desenvolverem sintomas sugestivos de disfunção hepática, tais como náusea, vômito, dor abdominal, fadiga, anorexia ou icterícia e/ou urina escura inexplicados, durante o tratamento, devem ter as enzimas hepáticas checadas e cloridrato de fingolimode deve ser descontinuado caso uma lesão hepática significativa for confirmada (vide item “Reações Adversas”, “Função hepática”). Embora não existam dados para estabelecer que os pacientes com doença hepática pré-existente tenham um risco aumentado para desenvolver elevação nos valores no teste de função hepática ao tomar cloridrato de fingolimode, deve-se ter cautela ao administrar cloridrato de fingolimode em pacientes com histórico de doença hepática significativa. cloridrato de fingolimode não foi estudado em pacientes com dano hepático grave préexistente (Child-Pugh, classe C) e não deve ser usado nestes pacientes (vide “Contraindicações”).

Casos raros de síndrome de encefalopatia posterior reversível foram relatados na dose de 0,5 mg em estudos clínicos e na pós-comercialização (vide “Reações Adversas”). Os sintomas relatados incluíram início repentino de cefaleia grave, náuseas, vômitos, alteração do estado mental, distúrbios visuais e convulsões. Os sintomas da síndrome de encefalopatia posterior reversível são geralmente reversíveis, mas podem evoluir para derrame isquêmico ou hemorragia cerebral. Atraso no diagnóstico e tratamento pode levar a sequelas neurológicas permanentes. Se houver suspeita de síndrome de encefalopatia posterior reversível cloridrato de fingolimode deve ser descontinuado.

Quando se muda de outra terapia modificadora da doença, a meia-vida e mecanismo de ação da outra terapia devem ser considerados a fim de evitar um efeito imune aditivo enquanto que ao mesmo tempo minimizar o risco de reativação da doença. Antes de iniciar o tratamento com cloridrato de fingolimode, uma recente contagem de células brancas deve estar disponível (por exemplo, após a descontinuação da terapia prévia) para assegurar que qualquer efeito imune de tais terapias (por exemplo, citopenia) tenha se resolvido.

Beta-interferona, acetato de glatirâmer ou dimetil fumarato

cloridrato de fingolimode pode geralmente ser iniciado após a descontinuação de beta-interferona, acetado de glatirâmer ou dimetil fumarato.

Natalizumabe ou teriflunomida

Devido à longa meia-vida do natalizumabe ou teriflunomida, cautela em relação ao potencial efeito imune aditivo é necessária quando os pacientes trocam destas terapias para cloridrato de fingolimode. Uma avaliação cuidadosa de caso para caso em relação ao momento do início do tratamento com cloridrato de fingolimode é recomendada.

A eliminação da natalizumabe geralmente leva até 2–3 meses após a sua descontinuação. Teriflunomida também é eliminada lentamente do plasma. Sem o procedimento de aceleração da eliminação, a eliminação da teriflunomida do plasma pode levar alguns meses até 2 anos. O procedimento de aceleração da eliminação está descrito na bula da teriflunomida.

Alemtuzumabe

Devido às características e da duração da resposta do efeito imunossupressor do alemtuzumabe descrito na bula do produto, não é recomendado iniciar o tratamento com cloridrato de fingolimode após alemtuzumabe, a menos que os benefícios do tratamento com cloridrato de fingolimode superem claramente os riscos individuais ao paciente.

O carcinoma basocelular (CBC) e outras neoplasias cutâneas, incluindo melanoma maligno, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi e carcinoma de células de Merkel têm sido relatados em pacientes utilizando cloridrato de fingolimode (vide “Reações Adversas”). Recomenda-se para todos os pacientes, realizar exames periódicos da pele particularmente aqueles com fatores de risco para câncer de pele. Uma vez que existe um risco potencial de tumores malignos na pele, os pacientes tratados com cloridrato de fingolimode devem ser advertidos contra a exposição à luz solar sem proteção.

Houveram casos de linfoma em estudos clínicos e no cenário pós-comercialização. Os casos relatados foram de natureza heterogênea, principalmente linfoma não-Hodgkin, incluindo linfomas de células B e linfócitos T. Casos de linfoma cutâneo de células T (micose fungóide) foram observados (vide “Reações Adversas”).

Casos de exacerbação grave da doença foram relatados após a interrupção de cloridrato de fingolimode no cenário de pós comercialização. Isso foi observado geralmente dentro de 12 semanas após a interrupção de cloridrato de fingolimode, mas também foi relatado 24 semanas ou mais, após a descontinuação de cloridrato de fingolimode. Portanto, recomenda-se cautela ao interromper a terapia com cloridrato de fingolimode. Se a descontinuação de cloridrato de fingolimode for considerada necessária, os pacientes devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas relevantes e o tratamento apropriado deve ser iniciado conforme necessário.

Casos raros de lesões tumefativas associadas à recidiva da esclerose múltipla foram relatados no cenário póscomercialização. Em caso de recidivas graves, a ressonância magnética (MRI) deve ser realizada para excluir lesões tumefativas. A descontinuação do Gilenya® deve ser considerada pelo médico, caso a caso, tendo em conta os benefícios e riscos individuais.

Caso uma decisão for tomada para interromper o tratamento com cloridrato de fingolimode, o médico precisa estar ciente de que o fingolimode permanece no sangue e possui efeitos farmacodinâmicos, tais como contagens de linfócitos reduzidas, por até dois meses após a última dose. As contagens de linfócitos geralmente retornam à faixa normal dentro de 1–2 meses após a interrupção da terapia (vide item “Características Farmacológicas”). O início de outras terapias durante esse intervalo resultará em uma exposição concomitante ao fingolimode. O uso de imunossupressores logo após a descontinuação de cloridrato de fingolimode pode levar a um efeito aditivo sobre o sistema imune e, portanto, deve-se ter cautela.

Veja também o item acima: Retorno da atividade da doença (rebote) após a descontinuação de cloridrato de fingolimode.

Recomenda-se que os pacientes pediátricos completem todas as imunizações de acordo com as diretrizes atuais de imunização antes de iniciar a terapia com cloridrato de fingolimode.

Gravidez, Lactação, Mulheres e homens com potencial reprodutivo Gravidez

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas.

Dados humanos disponíveis (dados pós-comercialização e informações do registro de gravidez) sugerem que o uso de cloridrato de fingolimode está associado a um aumento da prevalência de malformação congênita grave em comparação com a população em geral. Durante o tratamento, as mulheres não devem engravidar e recomenda-se a contracepção eficaz. Se uma mulher engravidar enquanto estiver tomando cloridrato de fingolimode, a descontinuação de cloridrato de fingolimode deve ser considerada, levando em consideração a avaliação do risco-benefício individual para a mãe e o feto. Aconselhamento médico deve ser dado em relação ao risco de efeitos nocivos sobre o feto associado ao tratamento e exames de acompanhamento médico devem ser realizados (ex.: exame de ultrassonografia). Além disso, a possibilidade de exacerbação grave da doença deve ser considerada em mulheres que descontinuam cloridrato de fingolimode por causa de gravidez ou gravidez planejada, e os pacientes devem consultar seus médicos sobre possíveis alternativas (Vide “Advertências e Precauções”).

Os estudos de reprodução em ratos demonstraram que o cloridrato de fingolimode induz teratogenicidade a partir de uma dose correspondente a 2 vezes a exposição em seres humanos com uma dose recomendada de 0,5 mg. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva, incluindo perda do feto e defeitos de órgãos, tronco arterial notadamente persistente e defeito do septo ventricular. Além disso, o receptor afetado pelo fingolimode (receptor da esfingosina-1-fosfato) é conhecido por estar envolvido na formação vascular durante a embriogênese. Estudos dos EUA, Canadá, da maioria dos países da UE e dos países da América do Sul têm demonstrado que o risco de defeitos de nascença na população de esclerose múltipla (EM) é semelhante ao da população em geral. Para abortos espontâneos e natimortos, o risco na população de EM nos Estados Unidos parece ser semelhante ao da população em geral nos Estados Unidos.

Devido ao risco potencial para o feto, deve ser analisado o estado da gravidez antes de iniciar o tratamento com cloridrato de fingolimode. Deve haver aconselhamento médico sobre o risco de efeitos nocivos no feto associado ao tratamento. Durante o tratamento com cloridrato de fingolimode, as mulheres não devem engravidar e recomenda-se a contracepção eficaz durante o tratamento e durante 2 meses após a interrupção do tratamento. Se uma mulher engravidar enquanto estiver tomando cloridrato de fingolimode, a descontinuação deve ser considerada, levando em consideração a avaliação do risco-benefício individual para a mãe e o feto. Veja o item “Retorno da atividade da doença (rebote) após a descontinuação de cloridrato de fingolimode”

Se cloridrato de fingolimode for descontinuado devido a gravidez ou planejamento de gravidez, consulte o item “Advertências e Precauções’’ – Retorno da atividade da doença (rebote) após a descontinuação de cloridrato de fingolimode e Interrompendo a terapia.

Não existe qualquer dado sobre os efeitos de fingolimode no trabalho de parto e no parto.

Em mais de 600 gestações com nascidos vivos, natimortos ou interrupção da gravidez devido a anomalia fetal com exposição materna ao fingolimode durante a gravidez que foram notificadas no cenário pós-comercialização, a proporção de malformações congénitas graves foi de aproximadamente 5%. A prevalência de grandes malformações congênitas na população geral é de 2 a 4%. O padrão de malformação relatado para cloridrato de fingolimode é semelhante ao observado na população geral, em que as principais malformações comuns são:

Não há evidência de agrupamento de defeitos congênitos específicos com cloridrato de fingolimode.

O fingolimode foi teratogênico em ratos quando administrado em doses de 0,1 mg/kg ou superior. Uma dose de 0,1 mg/kg em ratos corresponde a 2 vezes a exposição em seres humanos na dose recomendada de 0,5 mg. As malformações fetais viscerais mais comuns incluíram tronco arterial persistente e defeito do septo ventricular. Um aumento na perda pós-implantação foi observado em ratos nas doses de 1 mg/kg e superior e uma diminuição nos fetos viáveis a 3 mg/kg. O fingolimode não foi teratogênico em coelhos, entretanto, um aumento da mortalidade embriofetal foi observada em doses de 1,5 mg/kg e superior, e uma redução de fetos viáveis, bem como retardo do crescimento fetal a 5 mg/kg. Uma dose de 1,5 mg/kg em coelhos corresponde à exposição semelhante em seres humanos com a dose recomendada de 0,5 mg.

Os dados disponíveis não sugerem que cloridrato de fingolimode estaria associado a um risco aumentado de toxicidade fetal mediada pelo homem.

Em ratos, a sobrevivência da geração filhote F1 diminuiu no período pós-parto em doses que não causam toxicidade materna. No entanto, os pesos corporais de F1, desenvolvimento, comportamento e fertilidade não foram afetados pelo tratamento com fingolimode.

O fingolimode é excretado no leite de animais tratados durante a lactação. Não existem dados sobre os efeitos de cloridrato de fingolimode sobre a criança amamentada ou os efeitos de cloridrato de fingolimode na produção de leite. Uma vez que muitos fármacos são excretados no leite humano e por causa do potencial para reações adversas graves ao fingolimode em bebês lactentes, mulheres recebendo cloridrato de fingolimode não devem amamentar.

Antes do início do tratamento com cloridrato de fingolimode, mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas sobre o possível risco grave ao feto e a necessidade de contracepção eficaz durante o tratamento com cloridrato de fingolimode. Uma vez que leva aproximadamente 2 meses para eliminar o composto do corpo após a interrupção do tratamento (vide item “Advertências e Precauções”), o potencial risco ao feto pode persistir e deve-se usar da contracepção durante tal período.

O estado de gravidez de mulheres com potencial reprodutivo deve ser verificado antes de iniciar o tratamento com cloridrato de fingolomode.

Dados dos estudos pré-clínicos não sugerem que o fingolimode estaria associado a um risco elevado de fertilidade reduzida.

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez C, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

6. interações medicamentosas

Interações farmacodinâmicas

Terapias antineoplásicas, imunomoduladoras ou imunossupressoras (incluindo corticosteroides) devem ser administradas concomitantemente com cautela devido ao risco de efeitos adicionais no sistema imune. Decisões específicas como a dose e duração do tratamento concomitante com corticosteroides devem ser baseadas na avaliação clínica. A coadministração de um curto período de corticosteroides (até 5 dias conforme protocolos de estudo) não aumentou a taxa global de infecção em pacientes tratados com fingolimode em estudos de fase III, comparando com o placebo (vide “Advertências e Precauções” e “Reações Adversas”).

Também deve-se ter cautela para introduzir cloridrato de fingolimode, quando os pacientes estiverem previamente em uso de terapias que possuem efeitos imune de longa duração, tais como natalizumabe, teriflunomida ou mitoxantrona (vide item “Advertências e Precauções”).

Quando o fingolimode é usado com atenolol, há uma redução adicional de 15% na frequência cardíaca mediante a iniciação de fingolimode, um efeito não observado com diltiazem. O tratamento com cloridrato de fingolimode não deve ser iniciado em pacientes recebendo betabloqueadores, bloqueadores do canal de cálcio redutores da frequência cardíaca (como verapamil ou diltiazem), ou outras substâncias que podem diminuir a frequência cardíaca (por exemplo, ivabradina ou digoxina) devido aos potenciais efeitos aditivos na frequência cardíaca. Se o tratamento com cloridrato de fingolimode for considerado, deve-se procurar aconselhamento com um cardiologista a respeito da substituição por medicamentos que não reduzam a frequência cardíaca ou o monitoramento adequado durante o inicio do tratamento (deve durar pelo menos toda a noite) (vide “Advertências e Precauções”). Durante e até dois meses após o tratamento com cloridrato de fingolimode, a vacinação poderá ser menos eficaz. O uso de vacinas vivas atenuadas pode apresentar risco de infecção e deve, portanto, ser evitado durante o tratamento com cloridrato de fingolimode e por até 2 meses após o tratamento com cloridrato de fingolimode (vide “Advertências e Precauções” e “Reações Adversas”).

O fingolimode é eliminado principalmente via citocromo P450 4F2 (CYP4F2) e possivelmente por outras isoenzimas CYP4F. Estudos em hepatócitos in vitro indicam que o CYP3A4 pode contribuir para a metabolização do fingolimode nos casos de forte indução do CYP3A4.

Estudos de inibição in vitro utilizando microssomos agrupados do fígado humano e substratos metabólicos específicos de sonda demonstraram que fingolimode e fingolimode-fosfato possuem pouca ou nenhuma capacidade de inibir a atividade das enzimas CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, ou CYP4A9/11 (apenas fingolimode)). Portanto, é improvável que o fingolimode e o fingolimode-fosfato reduzam o clearance dos medicamentos que são eliminados principalmente através do metabolismo pelas principais isoenzimas CPY.

O fingolimode foi examinado quanto a seu potencial de induzir a atividade de CYP3A4, CYP1A2, CYP4F2, e ABCB1 (P-gp) mRNA e CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, e CYP4F2 humanos em hepatócitos humanos primários. O fingolimode não induziu o mRNA ou a atividade das diferentes enzimas CYP e ABCB1 a respeito do veículo controle. Portanto, nenhuma indução clinicamente relevante das enzimas CYP ou ABCB1 (P-gp) testadas pelo fingolimode é esperada em concentrações terapêuticas. Experimentos in vitro não forneceram indicações de indução do CYP pelo fingolimode-fosfato.

Com base em dados in vitro não se espera que o fingolimode ou que o fingolimode-fosfato, inibam a captação de medicações concomitantes e/ou biológicos transportados pelo o polipeptídio transportador de ânion orgânico 1B1 e 1B3 (OATP1B1, OATP1B3) ou o polipeptídio cotransportador de taurocolato de sódio (NTCP). De maneira semelhante, não se espera que eles inibam o efluxo de medicações concomitantes e/ou biológicos transportados pela proteína resistente ao câncer de mama (BCRP), pela bomba de excreção do sal biliar (BSEP), pela proteína 2 associada à resistência a múltiplos medicamentos (MRP2) em concentrações terapêuticas.

A co-administração de fingolimode de 0,5 mg diariamente com contraceptivos orais (etinilestradiol e levonorgestrel) não provocou qualquer mudança na exposição à contraceptivos orais. A exposição a fingolimode e fosfato de fingolimode foram consistentes com os estudos anteriores. Nenhum estudo de interação foi realizado com contraceptivos orais contendo outras progesteronas, entretanto, um efeito de fingolimode sobre a sua exposição não é esperado.

A farmacocinética do fingolimode de dose única não foi alterada durante a administração concomitante com ciclosporina em estado de equilíbrio, nem a farmacocinética de ciclosporina em estado de equilíbrio foi alterada pela administração de fingolimode de dose única, ou doses múltiplas (28 dias). Esses dados indicam que é improvável que fingolimode reduza ou aumente o clearance de medicamentos eliminados principalmente pela CYP3A4. A inibição potente dos transportadores PgP, MRP2, e OATP1B1 não influencia a disposição de fingolimode.

A administração concomitante de cetoconazol 200 mg duas vezes ao dia em estado de equilíbrio e uma dose única de 5 mg de fingolimode levou a um aumento modesto na AUC de fingolimode e fingolimode-fosfato (aumento de 1,7 vez), pela inibição do CYP4F2.

A exposição à dose única de fingolimode e fingolimode-fosfato não foi alterada pela administração concomitante com isoproterenol ou atropina. Da mesma forma, a farmacocinética de dose única de fingolimode e fingolimode-fosfato e a farmacocinética no estado de equilíbrio tanto do atenolol quanto do diltiazem não foram alteradas durante a administração concomitante dos últimos dois medicamentos com fingolimode.

A coadministração de carbamazepina 600 mg duas vezes ao dia no estado de equilíbrio e uma dose única de fingolimode 2 mg tiveram um fraco efeito na AUC do fingolimode e fingolimode-fosfato, diminuindo ambas em aproximadamente 40%. A relevância clínica dessa observação é desconhecida.

Uma avaliação farmacocinética da população, realizada em pacientes com esclerose múltipla, não forneceu evidência para um efeito significativo da fluoxetina e da paroxetina (fortes inibidores do CYP2D6) sobre as concentrações de fingolimode ou fingolimode-fosfato. Adicionalmente, as seguintes substâncias comumente prescritas não tiveram nenhum efeito clinicamente relevante (< 20%) sobre as concentrações de fingolimode ou fingolimode-fosfato: baclofeno, gabapentina, oxibutinina, amantadina, modafinil, amitriptilina, pregabalina, corticosteroides e anticoncepcio­nais orais.

Uma vez que o fingolimode reduz as contagens de linfócitos no sangue através da redistribuição em órgãos linfoides secundários, as contagens de linfócitos no sangue periférico não podem ser utilizadas para avaliar o status do subgrupo de linfócitos de um paciente tratado com cloridrato de fingolimode.

Testes laboratoriais que necessitam do uso de células mononucleares circulantes precisam de volumes maiores de sangue devido à redução no número de linfócitos circulantes.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

cloridrato de fingolimode deve ser mantido em temperatura ambiente (15°C a 30°C) e protegido da luz e umidade. O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Cápsula de gelatina dura na cor branca no corpo e branca na tampa, contendo granulado na cor branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

8. posologia e modo de usar

População-alvo geral

Em adultos a dose recomendada de cloridrato de fingolimode é de uma cápsula de 0,5 mg tomada por via oral uma vez ao dia. Em pacientes pediátricos (acima de 10 anos de idade), a dose recomendada é dependente do peso corporal:

– Pacientes pediátricos com peso corporal > 40 kg: uma cápsula de 0,5 mg tomada por via oral uma vez ao dia.

cloridrato de fingolimode pode ser tomada juntamente com alimentos ou não. Caso uma dose seja esquecida, o tratamento deve ser continuado com a próxima dose conforme planejado. No início do tratamento com cloridrato de fingolimode, após a primeira dose, recomenda-se que todos os pacientes sejam observados, com aferição da pressão arterial e da pulsação a cada hora, por um período de 6 horas para os sinais e sintomas da bradicardia. Todos os pacientes devem realizar um eletrocardiograma antes da dose e após o término do período de 6 horas de monitorização (vide item “Advertências e Precauções”, “Bradiarritmia”).

Para recomendação relacionada com a troca de pacientes de outras terapias modificadoras da doença para cloridrato de fingolimode (vide item “Advertências e Precauções”, “Tratamento prévio com terapias imunossupressivas ou imunomoduladoras”).

Não é necessário qualquer ajuste de dose de cloridrato de fingolimode em pacientes com comprometimento renal (vide item “Características Farmacológicas”).

Não é necessário qualquer ajuste de dose de cloridrato de fingolimode em pacientes com comprometimento hepático leve ou moderado. cloridrato de fingolimode deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento hepático grave (Child-Pugh classe C) (vide item “Características Farmacológicas”).

A segurança e eficácia de cloridrato de fingolimode em pacientes pediátricos abaixo de 10 anos de idade não foram estudadas.

cloridrato de fingolimode deve ser usado com cautela em pacientes com 65 anos de idade ou mais (vide item “Características Farmacológicas”).

Etnia

Não é necessário qualquer ajuste de dose de cloridrato de fingolimode com base em origem étnica (vide item “Características Farmacológicas”).

Não é necessário qualquer ajuste de dose de cloridrato de fingolimode com base no sexo (vide item “Características Farmacológicas”).

cloridrato de fingolimode deve ser usado com cautela em pacientes com diabetes mellitus devido a um possível risco elevado de edema macular (vide item “Advertências e Precauções”).

A dose máxima recomendada de cloridrato de fingolimode é de uma cápsula de 0,5 mg ao dia.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. reações adversas

Resumo do perfil de segurança

A população de segurança de cloridrato de fingolimode é derivada de dois estudos clínicos de fase III placebo-controlados e um estudo de fase III ativo-controlado em pacientes com esclerose múltipla remitente recorrente. Isso inclui um total de 2431 pacientes recebendo cloridrato de fingolimode (dose de 0,5 ou 1,25 mg). O estudo D2301 (FREEDOMS) foi um estudo clínico de 2 anos placebo-controlado em 854 pacientes com esclerose múltipla tratados com fingolimode (placebo: 418). O estudo D2309 (FREEDOMS II) foi um estudo clínico de dois anos, placebo-controlado em 728 pacientes com esclerose múltipla tratados com fingolimode (placebo 355). Nos dados combinados desses dois estudos as reações adversas (RAs) mais sérias para a dose terapêutica recomendada de 0,5 mg foram infecções, edema macular e bloqueios atrioventriculares transitórios no início do tratamento. As reações adversas mais frequentes (incidência > 10%) na dose de 0,5 mg foram cefaleia, aumento das enzimas hepáticas, diarreia, tosse, gripe e dor nas costas. O evento adverso mais frequente relatado para cloridrato de fingolimode 0,5 mg em uma incidência maior que 1% levando à interrupção do tratamento incluiu elevações na ALT sérica (2,2%).

As reações adversas para o fingolimode no Estudo D2302 (TRANSFORMS), um estudo controlado de 1 ano usando betainterferona 1a como comparador em 849 pacientes com esclerose múltipla tratados com fingolimode, foram geralmente semelhantes ao estudo placebo-controlado, levando em consideração as diferenças na duração do estudo.

A Tabela 4 apresenta a frequência das reações adversas reportadas na análise combinada dos estudos controlados FREEDOMS e FREEDOMS II. As reações adversas estão listadas de acordo com a classe de sistema orgânico MedDRA. As frequências foram definidas como segue: Muito comuns (> 1/10); comuns (> 1/100 a < 1/10); incomuns (> 1/1.000 a < 1/100), raras (> 1/10.000 a < 1/1.000) e muito raras (< 1/10.000).

Placebo n = 773%

fingolimode 0,5mg n = 783%

fingolimode 1,25mg n = 429%

Variação de frequência para a dose de 0,5 mg

Infecções e infestações

Infecções virais por influenza

8,4

11,4

9,3

muito comum

Sinusite

8,3

10,9

9,1

muito comum

Bronquite

4,5

8,2

6,3

comum

Gastroenterite

3,1

4,5

4,2

comum

Herpes zoster

0,9

2,0

5,8

comum

Tinea versicolor

0,4

1,8

1,4

comum

Pneumonia*

0,1

0,9

1,6

incomum

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos)

Carcinoma basocelular

0,6

1,8

comum

Melanoma

0,3

0,1

incomum

Sarcoma de Kaposi

0

0

muito raro

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático

Linfopenia

0,3

6,8

5,4

comum

Leucopenia

Distúrbios do sistema nervoso

0,1

2,2

6,3

comum

Cefaleia

22,6

24,5

26,6

muito comum

Tontura

8,4

8,8

7,0

comum

Parestesia

4,3

5,4

4,0

comum

Convulsão

0,3

0,9

–

incomum

Enxaqueca

3,6

5,7

3,5

comum

Síndrome de encefalopatia posterior reversível

Distúrbios oculares

0,0

0,0

–

rara

Dor nos olhos

1,4

2,6

1,9

comum

Visão turva

2,5

4,2

1,9

comum

Edema macular

0,4

0,5

1,6

incomum*

Distúrbios Cardíacos

Bradicardia

Distúrbios vasculares

0,9

2,6

2,3

comum

Hipertensão

3,6

8,0

6,5

comum

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastínicos

Tosse

11,3

12,3

8,6

muito comum

Dispneia

7,0

9,1

6,5

comum

*Não relatado nos estudos FREEDOMS, FREEDOMS II e TRANSFORMS. A categoria de frequência está baseada na exposição estimada de aproximadamente 10000 pacientes ao fingolimode em todos os estudos clínicos.

**A categoria de frequência e avaliação de risco foram baseadas em uma exposição estimada de mais de 24.000 pacientes a fingolimode 0,5 mg em todos os ensaios clínicos.

As reações adversas listadas na Tabela 4.2 foram derivadas de experiências pós-comercialização de cloridrato de fingolimode através de relatos espontâneos e casos de literatura. Devido a essas reações terem sido reportadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar sua frequência de forma confiável, sendo então categorizada como desconhecida. Reações adversas estão listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos MedDRA.

Reações de hipersensibilidade, incluindo erupção cutânea, urticária e angioedema após o início do tratamento.

Distúrbios do sistema nervoso

Exacerbação grave da doença após a descontinuação de cloridrato de fingolimode (ver item ‘’Advertências e Precauções”).

Distúrbios gastrointestinais

Náusea

Distúrbios muscoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Mialgia, Artralgia

Em estudos clínicos de esclerose múltipla, a taxa geral de infecções (65,1%) na dose de 0,5 mg foi semelhante à do placebo. Entretanto bronquite, herpes zoster e pneumonia, foram mais comuns em pacientes tratados com cloridrato de fingolimode. Infecções sérias ocorreram na taxa de 1,6% no grupo de fingolimode 0,5 mg versus 1,4% no grupo de placebo.

Houve casos fatais muito raros de infecções de VVZ no contexto do uso concomitante prolongado de corticosteroides (mais de 5 dias) para o tratamento de recidivas da esclerose múltipla, no entanto, não foi estabelecida uma relação causal entre o tratamento concomitante e desfecho fatal. A coadministração de um tratamento de curta duração com corticosteroides (até 5 dias, conforme protocolos de estudo) não aumentou a taxa global de infecção em pacientes tratados com fingolimode nos estudos clínicos de fase III, em comparação com placebo (vide “Advertências e Precauções” e “Interações Medicamentosas”).

Houve casos muito raros de outras infecções pelo vírus de herpes fatais. Entretanto, uma relação causal com não foi estabelecida.

A infecção pelo papiloma vírus humano (HPV), incluindo papiloma, displasia, verrugas e câncer relacionado com o HPV, foi notificada durante o tratamento com cloridrato de fingolimode no período pós-comercialização (vide “Advertências e precauções”). Foram reportados na experiência pós-comercialização casos de infecções com patógenos oportunistas, como viral (e.x. VVZ, VJC causando LMP, HSV), fúngica (e.x. criptococose incluindo meningite criptococócica) ou bacteriana (e.x. micobactéria atípica), dos quais algumas foram fatais (vide item “Advertências e Precauções”).

Em estudos clínicos, o edema macular ocorreu em 0,5% dos pacientes tratados com a dose recomendada de cloridrato de fingolimode 0,5 mg e em 1,1% dos pacientes tratados com a dose maior de 1,25 mg.

A maioria dos casos em estudos clínicos de esclerose múltipla ocorreu dentro dos primeiros 3–4 meses de terapia.

Alguns pacientes apresentaram visão turva ou acuidade visual reduzida, mas outros estavam assintomáticos e foram diagnosticados em exame oftalmológico de rotina. O edema macular geralmente melhorou ou resolveu espontaneamente após a descontinuação do medicamento. O risco de recorrência após a reintrodução não foi avaliado.

A incidência de edema macular é aumentada em pacientes com esclerose múltipla com um histórico de uveíte (aproximadamente 20% com um histórico de uveíte versus 0,6% sem um histórico de uveíte).

cloridrato de fingolimode não foi testado em pacientes com esclerose múltipla com diabetes mellitus. Em estudos clínicos de transplante renal em que pacientes com diabetes mellitus foram incluídos, a terapia com 2,5 mg e 5 mg de cloridrato de fingolimode resultou em um aumento de 2 vezes na incidência de edema macular. Espera-se, portanto, que pacientes com esclerose múltipla com diabetes mellitus estejam em um risco maior de edema macular (vide item “Advertências e Precauções”).

O início do tratamento com cloridrato de fingolimode resulta em uma redução transitória na frequência cardíaca e pode também ser associado a atrasos na condução atrioventricular (vide item “Advertências e Precauções”).

Em estudos clínicos com esclerose múltipla, a redução máxima média na frequência cardíaca após a ingestão da primeira dose foi observada 4–5 horas pós-dose, com um declínio na frequência cardíaca média, medida pelo pulso, de 8 batimentos por minuto para cloridrato de fingolimode 0,5 mg. Frequências cardíacas abaixo de 40 batimentos por minuto foram raramente observadas em pacientes recebendo cloridrato de fingolimode 0,5 mg. A frequência cardíaca retornou ao valor basal dentro de 1 mês da dosagem crônica.

No programa clínico de esclerose múltipla, um bloqueio atrioventricular de primeiro grau (intervalo PR prolongado no eletrocardiograma) foi detectado após a iniciação do medicamento em 4,7% dos pacientes recebendo cloridrato de fingolimode 0,5 mg, em 2,8% dos pacientes recebendo betainterferona 1a intramuscular e em 1,6% dos pacientes recebendo placebo. Bloqueio atrioventricular de segundo grau foi detectado em menos de 0,2% dos pacientes recebendo cloridrato de fingolimode 0,5 mg.

No cenário de pós-comercialização, foram observados relatos isolados de bloqueio atrioventricular completo transitório e espontaneamente resolvido, durante o período de 6 horas de observação após a primeira dose de cloridrato de fingolimode. Os pacientes se recuperaram espontaneamente.

As anormalidades de condução observadas nos estudos clínicos e na pós-comercialização foram caracteristicamente transitórias, assintomáticas e se resolveram dentro de 24 horas de tratamento. Embora a maioria dos pacientes não tenham necessitado de intervenção médica, nos estudos clínicos, um paciente na dose de 0,5 mg recebeu isoprenalina para um bloqueio atrioventricular assintomático de segundo grau Mobitz I.

No cenário de pós-comercialização, eventos isolados de início tardio, incluindo assistolia transitória e morte inexplicável, ocorreram dentro de 24 horas após a primeira dose. Estes casos foram afetados por medicações concomitantes e/ou doença pré-existente. A relação de tais eventos com cloridrato de fingolimode é incerta.

Em estudos clínicos de esclerose múltipla, cloridrato de fingolimode 0,5 mg foi associado a um leve aumento de aproximadamente 1 mmHg em média na pressão arterial média, manifestando-se após aproximadamente 2 meses do início do tratamento. Esse aumento persistiu com a continuação do tratamento. Hipertensão foi relatada em 6,5% dos pacientes recebendo cloridrato de fingolimode 0,5 mg e em 3,3% dos pacientes recebendo placebo.

O aumento das enzimas hepáticas (principalmente elevação de ALT) tem sido relatado em pacientes com esclerose múltipla tratados com cloridrato de fingolimode. Em estudos clínicos, 8,0% e 1,8% dos pacientes tratados com cloridrato de fingolimode 0,5 mg apresentaram uma elevação assintomática nos níveis séricos de ALT de > 3× LSN e > 5× LSN, respectivamente, comparados com os valores correspondentes no grupo placebo de 1,9% e 0,9%, respectivamente. A maioria das elevações ocorreu dentro de 6–9 meses. Os níveis séricos de ALT voltaram ao normal dentro de aproximadamente 2 meses após a descontinuação de cloridrato de fingolimode. Os poucos pacientes que apresentaram elevações da ALT de > 5× LSN e que continuaram recebendo terapia com cloridrato de fingolimode, os níveis de ALT voltaram ao normal dentro de aproximadamente 5 meses (vide “Advertências e Precauções”).

Reduções menores dose-dependentes no volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) e na capacidade de difusão pulmonar de monóxido de carbono (DPMC) foram observadas no tratamento com fingolimode a partir de 1 mês e mantendo-se estável em seguida. No mês 24, a redução dos valores basais em porcentagem do VEF1 previsto foi de 2,7% para 0,5 mg de fingolimode e 1,2% para o placebo, uma diferença que se resolveu após a descontinuação do tratamento. Para DPMC as reduções em 24 meses foram de 3,3% para 0,5 mg de fingolimode e 2,7% para o placebo.

Foram notificados casos de convulsões, incluindo estado de mal epilético, com o uso de cloridrato de fingolimode em ensaios clínicos e na pós-comercialização. É desconhecido se esses eventos estão relacionados aos efeitos da esclerose múltipla isoladamente, ao cloridrato de fingolimode ou a uma combinação de ambos.

Casos raros de doença oclusiva arterial periférica ocorreram em estudos clínicos fase III, com pacientes tratados com cloridrato de fingolimode em doses maiores (1,25 ou 5,0 mg). Foram reportados em estudos clínicos e em pós-vendas, casos raros de derrames isquêmicos e hemorrágicos com doses de 0,5 mg, embora uma relação causal não tenha sido estabelecida.

Houve casos de linfoma em estudos clínicos e na pós-comercialização. Os casos relatados tiveram natureza heterogênea, incluindo linfomas de células B e células T. Casos de linfoma cutâneo de células T (micose fungóide) foram observados.

No estudo pediátrico controlado, o perfil de segurança em pacientes pediátricos (10 a 18 anos de idade) tratados com cloridrato de fingolimode 0,5 mg por dia foi semelhante ao observado em pacientes adultos.

No estudo pediátrico, foram notificados casos de convulsões em 5,6 % dos pacientes tratados com fingolimode e em 0,9

% dos pacientes tratados com betainterferona 1a.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos – VIGIMED, disponível em , ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. superdose

Doses únicas de até 80 vezes a dose recomendada (0,5 mg) foram bem toleradas em voluntários saudáveis. Na dose de 40 mg, 5 de 6 indivíduos relataram opressão ou desconforto torácico leve que foi clinicamente consistente com reatividade de pequenas vias respiratórias.

O fingolimode pode induzir bradicardia. O declínio da frequência cardíaca geralmente se inicia em uma hora após a primeira dose e é máximo dentro de 6 horas. Houve relatos de condução atrioventricular lenta, com relatos isolados de bloqueio atrioventricular completo, transitório e espontaneamente resolvidos (vide “Advertências e Precauções” e “Reações Adversas”).

Se a superdose constituir a primeira exposição de cloridrato de fingolimode, é importante observar os sinais e sintomas de bradicardia, que podem incluir monitoramento durante a noite. Aferições regulares da pressão arterial e pulsação são necessárias e devem ser realizados eletrocardiogramas (vide “Posologia” e “Advertências e Precauções”).

Nem diálise, nem transfusão de plasma resultariam em remoção significativa de fingolimode do corpo.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Reg. M.S. n°. 1.1206.0024

Farm. Resp.: Dra. Andreza Azevedo de Medeiros

CRF-RN n° 1.835

Núcleo de Pesquisa em Alimentos e Medicamentos – NUPLAM

Campus Universitário, S/N° – Lagoa Nova CEP 59078–970

Natal – RN

CNPJ n°. 24.365.710/0001–83

INDÚSTRIA BRASILEIRA

EMS S/A

Hortolândia – SP

USO SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Venda proibida ao comércio.