Bula do profissional da saúde - CABOMETYX BEAUFOUR IPSEN FARMACÊUTICA LTDA
levomalato de cabozantinibe
APRESENTAÇÕESComprimidos revestidos nas concentrações de 20 mg, 40 mg e 60 mg.
Embalagem com 30 comprimidos revestidos.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
CABOMETYX® 20 mg : cada comprimido revestido contém 25,34 mg de levomalato de cabozantinibe equivalente a 20 mg de cabozantinibe.
CABOMETYX® 40 mg : cada comprimido revestido contém 50,69 mg de levomalato de cabozantinibe equivalente a 40 mg de cabozantinibe.
CABOMETYX® 60 mg : cada comprimido revestido contém 76,03 mg de levomalato de cabozantinibe equivalente a 60 mg de cabozantinibe.
Excipientes: celulose microcristalina, lactose, hiprolose, croscarmelose sódica, dióxido de silício, estearato de magnésio, água purificada, Opadry® yellow (hipromelose, dióxido de titânio, triacetina e óxido de ferro amarelo).
INFORMAÇÕES TÉCNICAS PARA OS PROFISSIONAIS DE SAÚDE1. INDICAÇÕES
Carcinoma de Células Renais (CCR)
CABOMETYX® é indicado como monoterapia para o tratamento do carcinoma de células renais (CCR) avançado: – Em adultos não tratados previamente com risco intermediário ou alto;
– Em adultos após tratamento prévio com inibidor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF).
CABOMETYX® em combinação com nivolumabe é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes adultos com carcinoma de células renais (CCR) avançado.
Carcinoma Hepatocelular (CHC)
CABOMETYX® é indicado como monoterapia para o tratamento de carcinoma hepatocelular (CHC) em adultos que foram previamente tratados com tosilato de sorafenibe.
2. resultados de eficácia
No carcinoma de células renais após terapia prévia direcionada com fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)
Os resultados do estudo METEOR1,2 , de fase 3, randomizado, aberto, multicêntrico indicaram uma melhora significante na sobrevida global (SG) dos pacientes com CCR (N=330) tratados com CABOMETYX® em comparação com os tratados com everolimo (N=328) após terapia prévia direcionada com fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) (Tabela 1 e Figura 1). A sobrevida livre de progressão (SLP) foi avaliada por um comitê de revisão de radiologia independente em caráter cego. Os desfechos secundários de eficácia foram taxa de resposta objetiva (TRO) e sobrevida global (SG). As avaliações do tumor foram realizadas a cada 8 semanas durante os primeiros 12 meses,
depois disso a cada 12 semanas. As características basais demográficas e da doença foram semelhantes entre os grupos de tratamento. A duração mediana do tratamento foi de 7,6 meses (intervalo 0,3 – 20,5) para pacientes tratados com CABOMETYX® e de 4,4 meses (intervalo 0,21 – 18,9) para pacientes tratados com everolimo. As durações medianas do acompanhamento para sobrevida global e segurança foram 18,7 meses (16,1 – 21,1) e 18,8 meses (16,0 – 21,1), respectivamente.
As taxas de resposta objetiva foram de 17% com cabozantinibe versus 3% com everolimo (P <0,0001). A sobrevida global mediana foi de 21,4 meses no grupo cabozantinibe vs 16,5 meses no grupo everolimo (Taxa de Risco (TR) = 0,66, P = 0,00026). A sobrevida livre de progressão mediana foi de 7,4 meses com cabozantinibe vs 3,9 meses com everolimo (TR = 0,51, P <0,0001). Tratamento sistêmico contra o câncer foi utilizado em 50% do grupo cabozantinibe e em 55% do grupo everolimo após a descontinuação do tratamento em estudo. Uma análise interina planejada mostrou que a sobrevida global foi mais longa com cabozantinibe do que com everolimo (taxa de risco para morte, 0,67; IC 95%, 0,51 a 0,89; P = 0,005), mas não ultrapassou o limite de significância para a análise interina.
Os resultados da taxa de resposta objetiva estão resumidos na Tabela 2.
Tabela 1: Resumo dos resultados da Sobrevida Livre de Progressão de acordo com o comitê de revisão de radiologia independente.| Sobrevida Livre de Progressão (SLP) | |||
| Desfecho | População de análise primária | População de intenção de tratar | |
| CABOMETYX® Everolimo | CABOMETYX® | Everolimo | |
| N = 187 N = 188 | N = 330 | N = 328 | |
| SLP mediana (IC 95%), meses | 7,4 (5,6, 9,1) 3,8 (3,7, 5,4) | 7,4 (6,6, 9,1) | 3,9 (3,7, 5,1) |
| TR (IC 95%), valor de p1 | 0,58 (0,45, 0,74), p<0,0001 | 0,51 (0,41, 0,62), p<0,0001 | |
1 teste estratificado log-rank SLP = Sobrevida livre de progressão TR = Taxa de Risco IC = Intervalo de Confiança
Figura 1: Curva de Kaplan Meier para a sobrevida sem progressão da doença de acordo com o comitê de revisão de radiologia independente (primeiros 375 pacientes randomizados).
Tabela 2: Resumo dos achados de Taxa de Resposta Objetiva (TRO) de acordo com o comitê de revisão de radiologia independente (CRI) e a revisão do investigador.
| Análise primária | Taxa de Resposta Objetiva | |
| População de intenção de tratar | Revisão do Investigador | |
| População de intenção de tratar | ||||
| Desfecho | CABOMETYX® | Everolimo | CABOMETYX® | Everolimo |
| N = 330 | N = 328 | N = 330 | N = 328 | |
| TRO (apenas resposta parcial) (IC 95%) | 17% (13%, 22%) | 3% (2%, 6%) | 24% (19%, 29%) | 4% (2%, 7%) |
| Valor de p1 | p<0,0001 | p< 0,0001 | ||
| Resposta parcial | 17% | 3% | 24% | 4% |
| Tempo médio para primeira resposta, meses (IC 95%) | 1,91 (1,6, 11,0) | 2,14 (1,9, 9,2) | 1,91 (1,3, 9,8) | 3,50 (1,8, 5,6) |
| Doença estável como melhor resposta | 65% | 62% | 63% | 63% |
| Doença progressiva como melhor resposta | 12% | 27% | 9% | 27% |
1 teste qui-quadrado
Figura 2: curva Kaplan-Meier de sobrevida global em pacientes com CCR.
Bibliografia:1. Choueiri TK, et al ; METEOR Investigators. Cabozantinib versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2015;373(19):1814–23.
2. Choueiri TK, et al; METEOR Investigators._Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 17:917–27, 2016.
No carcinoma de células renais não tratado previamente
A segurança e a eficácia do CABOMETYX® para o tratamento do carcinoma de células renais não tratado previamente também foram avaliadas em um estudo randomizado, aberto, multicêntrico, comparativo com sunitinibe – estudo CABOSUN3. Os pacientes (N=157) com CCR metastático ou localmente avançado não tratado previamente com um componente celular evidente foram randomizados (1:1) para receber CABOMETYX® (N=79; 60 mg uma vez ao dia) ou sunitinibe (N=78; 50 mg uma vez ao dia; 4 semanas com tratamento, 2 semanas sem). Os pacientes tinham que apresentar uma doença de risco intermediário ou baixo de acordo com os critérios do International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC). Os pacientes foram estratificados por grupo de risco do IMDC e presença de metástases ósseas (sim/não). Aproximadamente 75% dos pacientes foram submetidos a nefrectomia antes do início do tratamento. O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP). Os desfechos secundários de eficácia
foram taxa de resposta objetiva (TRO) e sobrevida global (SG). As avaliações do tumor foram realizadas a cada 12 semanas. As características basais demográficas e da doença foram semelhantes entre os grupos de CABOMETYX® e sunitinibe. A maioria dos pacientes era do sexo masculino (78%) com idade mediana de 62 anos
Uma melhora estatisticamente significante na SLP, avaliada retrospectivamente por um Comitê de Radiologia Independente (CRI) em caráter cego, foi demonstrada para o CABOMETYX® em comparação com o sunitinibe (Figura 3 e Tabela 3). Os resultados da análise da SLP determinada pelo investigador e da análise determinada pelo CRI foram consistentes (Tabela 3). A SLP mediana (sobrevida livre de progressão) aumentou significantemente com cabozantinibe em comparação com sunitinibe (8,2 vs 5,6 meses) e foi associada com uma redução de 34% na taxa de progressão ou morte (taxa de risco ajustada, 0,66; IC 95%, 0,46 a 0,95; P unilateral = 0,012). A taxa de resposta objetiva (TRO) foi de 46% (IC 95%, 34 a 57) para CABOMETIX® e de 18% (IC 95%, 10 a 28) para sunitinibe.
| CABOMETYX® (N=79) | Sunitinibe (N=78) | |
| Sobrevida livre de progressão (SLP) pelo CRI a | ||
| SLP mediana em meses (IC 95%) | 8,6 (6,2, 14,0) | 5,3 (3,0, 8,2) |
| TR (IC 95%); estratificado b,c | 0,48 (0,32, 0,73) | |
| Valor de p da classificação logarítmica bilateral: estratificado b | p=0,0005 | |
| Sobrevida livre de progressão (SLP) por investigador | ||
| SLP mediana em meses (IC 95%) | 8,3 (6,5, 12,4) | 5,4 (3,4, 8,2) |
| TR (IC 95%); estratificado b,c | 0,56 (0,37, 0,83) | |
| Valor de p da classificação logarítmica bilateral: estratificado b | p=0,0042 | |
| Sobrevida Global (SG) | ||
| SG mediana em meses (IC 95%) | 34,5 (14,6, NE) | 21,0 (16,3, 27,0) |
| TR (IC 95%); estratificado b,c | 0,74 (0,47, 1,14) | |
| Taxa de resposta objetiva (TRO) n (%) pelo CRI | ||
| Respostas completas | 0 | 0 |
| Respostas parciais | 16 (20) | 7 (9) |
| TRO (apenas respostas parciais) | 16 (20) | 7 (9) |
| Doença estável | 43 (54) | 30 (38) |
| Doença progressiva | 14 (18) | 23 (29) |
| Taxa de resposta objetiva (TRO) n (%) pelo investigador | ||
| Respostas completas | 1 (1) | 0 |
| Respostas parciais | 25 (32) | 9 (12) |
| TRO (apenas respostas parciais) | 26 (33) | 9 (12) |
| Doença estável | 34 (43) | 29 (37) |
| Doença progressiva | 14 (18) | 19 (24) |
a de acordo com recomendações da UE
b Fatores de estratificação de acordo com o IxRS compreendem categorias de risco do IMDC [risco intermediário, risco ruim e metástase óssea (sim, não)]
c Estimado usando o modelo de risco proporcional de Cox ajustado para fatores de estratificação de acordo com IxRS.
Proporção de risco < 1 indica sobrevida livre de progressão em favor do cabozantinibe.
Figura 3: Curva de Kaplan Meier para a sobrevida livre de progressão pelo CRI em participantes com CCR não tratado previamente
Bibliografia:3. Choueiri TK, et al. Cabozantinib Versus Sunitinib As Initial Targeted Therapy for Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma of Poor or Intermediate Risk: The Alliance A031203 CABOSUN Trial. J Clin Oncol 2017;35(6):591–7.
4. Choueiri TK, et al. Cabozantinib versus sunitinib as initial therapy for metastatic renal cell carcinoma of intermediate or poor risk (Alliance A031203 CABOSUN randomized trial): Progression-free survival by independent review and overall survival update. Eur J Cancer 2018;94:115–25.
5. Corrigendum to ‘Cabozantinib versus sunitinib as initial therapy for metastatic renal cell carcinoma of intermediate or poor risk (Alliance A031203 CABOSUN randomised trial): Progression-free survival by independent review and overall survival update’ [Eur J Cancer 94 (May 2018) 115–125]. Eur J Cancer. 2018 November ; 103: 287. doi:10.1016/j.ejca.2018.09.022.
No uso combinado de CABOMETYX® com nivolumabe , para o tratamento de , primeira linha de , pacientes adultos com carcinoma de células renais avançado
A segurança e eficácia de cabozantinibe 40 mg, em combinação com nivolumabe 240 mg para o tratamento de primeira linha de CCR avançado/metastático, foram avaliadas em um estudo de fase 3, randomizado, aberto (CA2099ER). O estudo incluiu pacientes (18 anos ou mais) com CCR avançado ou metastático, com componente de células claras, grau de “Karnofsky Performance Status” (KPS)> 70% e doença mensurável de acordo com RECIST v1.1, independentemente de seu status PD-L1 ou grupo de risco IMDC. O estudo excluiu pacientes com doença autoimune ou outras condições médicas que requerem imunossupressão sistêmica; pacientes que tiveram tratamento anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L 1, anti-PD-L2, anti-CD 137 ou anti-CTLA-4, hipertensão mal controlada, apesar da terapia anti-hipertensiva; metástases cerebrais ativas e insuficiência adrenal não controlada. Os pacientes foram estratificados por pontuação prognóstica IMDC, expressão do tumor PD-L1 e região.
Um total de 651 pacientes foram randomizados para receber cabozantinibe 40 mg uma vez ao dia por via oral em combinação com nivolumabe 240 mg (n = 323) administrado por via intravenosa, a cada 2 semanas, ou sunitinibe (n = 328) 50 mg por dia, administrado por via oral, durante 4 semanas, seguido por 2 semanas sem administração. O tratamento continuou até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável com a administração de nivolumabe até 24 meses. O tratamento além da progressão definida pelo RECIST versão 1.1, avaliada pelo investigador, era permitido
se o paciente tivesse um benefício clínico e tolerasse a droga do estudo, conforme determinado pelo investigador. A primeira avaliação do tumor pós-linha de base foi realizada em 12 semanas (±7 dias) após a randomização. As avaliações subsequentes do tumor ocorreram a cada 6 semanas (±7 dias) até a semana 60, depois a cada 12 semanas (±14 dias) até progressão radiográfica, confirmada pela revisão do comitê de revisão independente em caráter cego (CRI).
As características da linha de base foram geralmente equilibradas entre os dois grupos. A mediana da idade foi de 62 anos (variação: 29–90) com 40,9% >65 anos e 9% >75 anos. A maioria dos pacientes era do sexo masculino (77,1%) e caucasiano (81,9%), e 20,4% e 79,6% dos pacientes tinham KPS basal de 70 a 80% e 90 a 100%, respectivamente. A duração média do tratamento foi de 14,26 meses (intervalo: 0,2–27,3 meses) para a associação de cabozantinibe e nivolumabe e foi de 9,23 meses (intervalo: 0,8–27,6 meses) em pacientes tratados com sunitinibe.
O desfecho primário de eficácia avaliado foi a SLP, conforme determinado por um CRI. Medidas de eficácia adicionais incluíram SG e taxa de resposta objetiva – TRO como desfechos secundários para testes estatísticos hierárquicos.
O estudo demonstrou um benefício estatisticamente significativo em SLP, SG e TRO para pacientes randomizados para cabozantinibe em combinação com nivolumabe em comparação com sunitinibe.
Os resultados de eficácia da análise primária (acompanhamento mínimo de 10,6 meses) são mostrados na Tabela 4.
| cabozantinibe + nivolumabe (n = 323) | sunitinibe (n = 328) | |
| Sobrevida livre de progressão | ||
| Eventos | 144 (44.6%) | 191 (58.2%) |
| Taxa de riscoa | 0.51 | |
| 95% IC | (0.41,0.64) | |
| Valor-pb, c | < 0.0001 | |
| Mediana (95% IC)d | 16.59 (12.45, 24.94) | 8.31 (6.97, 9.69) |
| Sobrevida global | ||
| Eventos | 67 (20.7%) | 99 (30.2%) |
| Taxa de riscoa | 0.60 | |
| 98.89% IC | (0.40, 0.89) | |
| Valor-p b,c,e | 0.0010 | |
| Mediana (95% IC) | N.E. | N.E. (22.6, N.E.) |
| Taxa (95% IC) | ||
| Aos 6 meses | 93.1 (89.7, 95.4) | 86.2 (81.9, 89.5) |
| Aos 9 meses | 89.9 (86.0, 92.8) | 80.5 (75.7, 84.4) |
| Resposta objetiva confirmada no CRIf | 180 (55.7%) | 89 (27.1%) |
| (95% IC) | (50.1,61.2) | (22.4, 32.3) |
| Diferença em TRO (95% IC)f | 28.6 (21.7, 35.6) | |
| Valor-pg | < 0.0001 | |
| Resposta completa | 26 (8.0%) | 15 (4.6%) |
| Resposta parcial | 154 (47.7%) | 74 (22.6%) |
| Doença estável | 104 (32.2%) | 138 (42.1%) |
| Duração média da respostad | ||
| Meses (intervalo) | 20.17 (17.31, N.E.) | 11.47 (8.31, 18.43) |
| Tempo médio para resposta | ||
| Meses (intervalo) | 2.83 (1.0–19.4) | 4.17 (1.7–12.3) |
a. Modelo estratificado de riscos proporcionais de Cox. A taxa de risco é de nivolumabe e cabozantinibe em relação ao sunitinibe.
b. Com base nas estimativas de Kaplan-Meier.
c. Teste de log-rank estratificado por pontuação de risco prognóstico IMDC (0, 1–2, 3–6), expressão de tumor PD-L1 (>1% versus <1% ou indeterminado) e região (EUA/Canadá/W Europa/N Europa, ROW) conforme inserido no IRT.
d. Valores de p bidirecionais do teste log-rank estratificado regular.
e. Limite para significância estatística valor de p <0,0111.
f. IC baseado no método de Clopper e Pearson.
g. Valor de p bilateral do teste CMH.
NE = não estimável
As curvas de Kaplan Meier para SLP e SG (com acompanhamento mínimo de 10,6 meses) em todos os pacientes de risco são apresentadas nas Figuras 4 e 5.
Figura 4: Curvas de Kaplan-Meier de SLP (CA2099ER)
Figura 5 : Curvas de Kaplan-Meier de SG (CA2099ER)
Nivolumabe – cabozantinibe
Sunitinibe (eventos: 99/328),
223 154 83 36 10
(eventos: 67/323), mediana e 95% IC: NE mediana e 95% IC: NE (22.60, NE)
Número de indivíduos em risco Nivolumabe + cabozantinibe
323 30S
Sunitinibe
328 296
O benefício de SLP, SG, TRO foi observado no braço de cabozantinibe em
combinação com o nivolumabe versus
sunitinibe, independentemente da expressão do tumor PD L1.
O benefício da SLP foi observado no braço de cabozantinibe em combinação com o nivolumabe vs. suntinibe, independentemente da categoria de risco do IMDC. A mediana de SLP para o grupo de risco favorável não foi alcançada para cabozantinibe em combinação com nivolumabe, e foi de 12,81 meses no braço de sunitinibe (TR = 0,60; IC de 95%: 0,37, 0,98). A mediana de SLP para o grupo de risco intermediário foi de 17,71 meses para cabozantinibe em combinação com nivolumabe e foi de 8,38 meses no braço de sunitinibe (TR = 0,54; IC de 95%: 0,41, 0,73). A mediana de SLP para o grupo de baixo risco foi de 12,29 meses para cabozantinibe em combinação com nivolumabe e foi de 4,21 meses no braço de sunitinibe (TR = 0,36; IC de 95%: 0,23, 0,58).
Os desfechos relatados pelos pacientes foram avaliados ao longo do tempo do estudo usando escalas válidas e confiáveis, como a Avaliação Funcional da Terapia Anticâncer – Índice de Sintomas Renais da NCCN (FKSI-19), um instrumento de qualidade de vida relacionada à saúde específico da doença para pacientes com câncer renal e o EQ-5D-3L, um instrumento genérico. A qualidade de vida relacionada à saúde específica da doença, medida por FKSI-19, é mantida ao longo do tempo do estudo para pacientes tratados com cabozantinibe em combinação com nivolumabe, enquanto uma deterioração é observada em todos os períodos de tempo avaliados no braço de sunitinibe, excedendo a diferença mínima importante (3 pontos) na maioria dos períodos (semanas 13, 19 e 49 a 91). A avaliação de qualidade de vida medida pela VAS do EQ-5D mostra tendência de melhora em pacientes tratados com cabozantinibe em combinação com nivolumabe, enquanto os pacientes tratados com sunitinibe permaneceram relativamente estáveis. Esses resultados devem ser interpretados no contexto do desenho do estudo aberto e, portanto, considerados com cautela.
No carcinoma hepatocelular após terapia prévia com sorafenibe
A segurança e a eficácia do CABOMETYX® foram avaliadas num estudo de fase 3 randomizado, duplo-cego, controlado (CELESTIAL). Pacientes com CHC avançado (N=707) não passíveis de tratamento curativo e que receberam sorafenibe como terapia prévia foram randomizados (2:1) para receber CABOMETYX® (N = 470) ou placebo (N = 237). Os pacientes poderiam ter recebido outra terapia sistêmica prévia para doença avançada, além do sorafenibe. A randomização foi estratificada por etiologia da doença (VHB [com ou sem VHC], VHC [sem VHB] ou outro), região geográfica (Ásia, outras regiões) e presença de disseminação extra-hepática de doença e/ou invasões macrovasculares (Sim, Não).
O desfecho primário de eficácia foi a sobrevida global (SG). Os desfechos secundários de eficácia foram sobrevida livre de progressão (SLP) e taxa de resposta objetiva (TRO), avaliadas pelo investigador usando critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) 1.1. As avaliações do tumor foram realizadas a cada 8 semanas. Os participantes continuaram o tratamento cego do estudo após a progressão da doença radiológica enquanto experimentaram benefício clínico ou até a necessidade de terapia sistêmica sequencial ou de terapia antineoplásica local direcionada ao fígado. Crossover de placebo para cabozantinibe não foi permitido durante a fase de tratamento cego.
As características basais demográficas e de doença foram semelhantes entre os braços do CABOMETYX® e do placebo e são mostradas abaixo para todos os 707 pacientes randomizados:
Homens: 82%o
Idade mediana: 64 anos.
Caucasiano: 56%, asiático: 34%
Status de desempenho do ECOG (PS) 0: 53% ou ECOG PS 1: 47%.
ChildPugh A: 99%, ChildPugh B: 1%
A etiologia para o CHC incluiu 38% do vírus da hepatite B (VHB), 21% do vírus da hepatite C (VHC), 40% de outros (nem VHB nem VHC).
Presença de invasão vascular macroscópica e/ou disseminação de tumor extra-hepático: 78%.
Níveis de alfa-fetoproteína (AFP) > 400 /ug/L: 41%.
Procedimentos de embolização transarterial ou quimioinfusão loco-regional: 44%
Radioterapia antes do tratamento com cabozantinibe: 37%
Duração mediana do tratamento com sorafenibe: 5,32 meses
Setenta e dois por cento (72%) dos pacientes receberam um e 28% receberam dois regimes prévios de terapia sistêmica para doença avançada.
Uma melhoria estatisticamente significativa na SG foi demonstrada para o CABOMETYX® em comparação com o placebo (Tabela 5).
Os achados do SLP e do TRO estão resumidos na Tabela 5.
| CABOMETYX® (N=470) | Placebo (N=237) | |
| Sobrevida Global (SG) | ||
| SG mediana em meses (IC 95%) | 10,2 (9,1, 12,0) | 8,0 (6,8, 9,4) |
| TR (IC 95%) a,b | 0,76 (0,63, 0,92) | |
| Valor de p a | p=0,0049 | |
| c C Sobrevida livre de progressão (SLP) | ||
| SLP mediana em meses (IC 95%) | 5,2 (4,0, 5,5) | 1,9 (1,9, 1,9) |
| TR (IC 95%) a | 0,44 (0,36, 0,52) | |
| Valor de p a | p<0.0001 | |
| Estimativas de Kaplan-Meier da porcentagem de indivíduos livres de eventos em 3 meses | ||
| % (IC 95%) | 67,0% (62,2%, 71,3%) | 33,3% (27,1%, 39,7%) |
| Taxa de resposta objetiva (TRO) n (%) c | ||
| Respostas completas (RC) | 0 | 0 |
| Respostas parciais (RP) | 18 (4) | 1 (0,4) |
| TRO (RC + RP) | 18 (4) | 1 (0,4) |
| Valor de p a,d | p=0,0086 | |
| Doença estável | 282 (60) | 78 (33) |
| Doença progressiva | 98 (21) | 131 (55) |
a teste log-rank estratificado de 2 lados com etiologia da doença (VHB [com ou sem VHC], VHC [sem VHB] ou Outro), região geográfica (Ásia, Outras Regiões) e presença de disseminação extra-hepática da doença e / ou invasão macrovascular (Sim, Não) como fatores de estratificação (por dados de IVRS)
b estimado usando o modelo de risco proporcional de Cox
c conforme avaliado pelo investigador por RECIST 1.1
d teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)
Figura 6: Curva de Kaplan-Meier de sobrevida global em pacientes com CHC (CELESTIAL).
Meses
Placebo
Número em
Figura 7: Curva de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão em pacientes com CHC (CELESTIAL).
Meses
39 10 3
5 2 1
2 0
0 0
Número em risco:
CABOMETYX® 470 131
Placebo 237 21
A incidência de terapia antineoplásica sistêmica e de terapia antineoplásica local direcionada ao fígado fora de protocolo (NPACT) foi de 26% no braço cabozantinibe e 33% no braço placebo. Os indivíduos que receberam essas terapias tiveram que interromper o tratamento do estudo. Uma análise exploratória de SG censurada para o uso de NPACT suportou a análise primária: a TR, ajustada para fatores de estratificação (por IxRS), foi de 0,66 (IC 95%: 0,52, 0,84; valor p logrank estratificado = 0,0005). As estimativas de Kaplan-Meier para a duração mediana da SG foram 11,1 meses no braço cabozantinibe versus 6,9 meses no braço do placebo, uma diferença estimada de 4,2 meses nas medianas.
A qualidade de vida não específica da doença (QdV) foi avaliada usando o EuroQoL EQ-5D-5L. Um efeito negativo de CABOMETYX® versus placebo na pontuação do índice de utilidade EQ-5D foi observado durante as primeiras semanas de tratamento. Apenas dados limitados de QdV estão disponíveis após esse período.
Bibliografia:6. Abou-Alfa, Ghassan K., et al. „Cabozantinib in patients with advanced and progressing hepatocellular carcinoma.“ New England Journal of Medicine 379.1 (2018): 54–63.
3. características farmacológicas
Mecanismo de ação
O cabozantinibe é uma molécula pequena que inibe múltiplos receptores de tirosina-quinases (RTKs) que atuam no crescimento tumoral e na angiogênese, remodelação óssea patológica, resistência a medicamentos e progressão metastática do câncer. O cabozantinibe foi avaliado pela sua atividade inibidora contra uma variedade de quinases e foi identificado como um inibidor dos receptores MET (proteína receptora do fator de crescimento de hepatócitos) e VEGF (fator de crescimento endotelial vascular). Além disso, o cabozantinibe inibe outras tirosina-quinases, incluindo o receptor GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, o receptor do fator de células-tronco (KIT), TRKB, tirosina-quinase 3 semelhante a Fms (FLT3) e TIE-2.
Efeitos farmacodinâmicos
CABOMETYX® demonstrou inibição do crescimento tumoral relacionada à dose, regressão tumoral e/ou metástase inibida em uma vasta gama de modelos pré-clínicos de tumores.
Eletrofisiologia cardíaca
Observou-se um aumento em relação à avaliação inicial no intervalo QT corrigido pela Friderícia (QTcF) de 10–15 ms no Dia 29 (mas não no Dia 1) após o início do tratamento com CABOMETYX® (em uma dose de 140 mg 1×/dia) em um estudo clínico controlado em pacientes com câncer de tireoide medular. Este efeito não foi associado a uma mudança na morfologia da forma da onda cardíaca ou novos ritmos. Nenhum participante tratado com CABOMETYX® neste estudo e nem participantes tratados com CABOMETYX® nos estudos de CCR (na dose de 60 mg) apresentaram um QTcF confirmado > 500 ms.
Propriedades farmacocinéticasAbsorção
Após a administração oral de CABOMETYX®, as concentrações plasmáticas máximas são atingidas de 3 a 4 horas pós-dose. Os perfis de tempo de concentração plasmática mostram um segundo pico de absorção aproximadamente 24 horas após a administração, o que sugere que CABOMETYX® pode sofrer recirculação êntero-hepática.
A repetição diária de CABOMETYX® na dose de 140 mg durante 19 dias resultou em um acúmulo médio de cabozantinibe de aproximadamente 4 a 5 vezes (com base na ASC) em comparação com uma administração de dose única; o estado estacionário (steady state ) é alcançado aproximadamente no décimo quinto dia.
Uma refeição rica em gorduras aumentou moderadamente os valores de Cmax e ASC (41% e 57%, respectivamente) em relação às condições de jejum em voluntários sadios aos quais foi administrada uma dose única de 140 mg de CABOMETYX® por via oral. Não há informação sobre o efeito preciso do alimento quando tomado 1 hora após a administração de CABOMETYX®.
Distribuição
Cabozantinibe é altamente ligado a proteínas plasmáticas in vitro (>99,7%). Com base no modelo farmacocinético populacional (PK), o volume de distribuição do compartimento central (Vc/F) foi estimado em 212 L. A ligação às proteínas não foi alterada em indivíduos com função renal ou hepática levemente ou moderadamente comprometidas.
Biotransformação
O cabozantinibe foi metabolizado in vivo. Quatro metabólitos estavam presentes no plasma em exposições (ASC) superiores a 10% do original: óxido N XL184, produto de clivagem de amida XL184, sulfato de mono-hidróxi-XL184 e sulfato do produto de clivagem 6-desmetilamida. Dois metabólitos não conjugados (óxido N XL184 e produto de clivagem da amina XL184), que possuem menos de 1% da potência de inibição da quinase alvo do cabozantinibe original, representam cada um menos de 10% da exposição plasmática total relacionada ao medicamento.
O cabozantinibe é um substrato para o metabolismo do CYP3A4 in vitro , uma vez que o anticorpo neutralizante do CYP3A4 inibiu a formação do metabolito óxido N XL184 em >80% em uma incubação microssômica do fígado humano (HLM) catalisada por NADPH; em contraste, os anticorpos neutralizantes para CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 e CYP2E1 não tiveram efeito sobre a formação de metabólito do cabozantinibe. Um anticorpo neutralizante para CYP2C9 mostrou um efeito mínimo sobre a formação do metabólito do cabozantinibe (ou seja, uma redução menor que 20%).
Eliminação
Em uma análise farmacocinética populacional de CABOMETYX® utilizando dados coletados de 1883 pacientes e 140 voluntários sadios normais após administração oral de doses de 20 mg a 140 mg, a meia-vida plasmática terminal de cabozantinibe foi de aproximadamente 110 horas. A depuração média (CL/F) no estado estacionário (steady state ) foi estimada em 2,48 L/h. Dentro de um período de coleta de 48 dias após uma dose única de 14C-cabozantinibe em voluntários sadios, aproximadamente 81% da radioatividade total administrada foi recuperada, com 54% nas fezes e 27% na urina.
Farmacocinética em populações de pacientes especiaisInsuficiência renal
Os resultados de um estudo com uma dose única de 60 mg em pacientes com insuficiência renal indicam que as razões da média geométrica dos LS para cabozantinibe plasmático, Cmax e ASC0-inf foram 19% e 30% superiores para participantes com insuficiência renal leve (IC 90% para Cmax 91,60% a 155,51%; ASC0-inf 98,79% a 171,26%) e 2%
Innovation for patient caree 6–7% superiores (IC 90% para Cmax 78,64% a 133,52%; ASC0-inf 79,61% a 140,11%) para participantes com insuficiência renal moderada em comparação com participantes com função renal normal. Os pacientes com insuficiência renal grave não foram estudados.
Insuficiência hepática
Com base numa análise farmacocinética integrada da população de cabozantinibe em indivíduos saudáveis e pacientes com câncer (incluindo CHC), não se observou qualquer diferença clinicamente significativa na exposição plasmática média ao cabozantinibe entre pacientes com função hepática normal (n = 1425) e insuficiência hepática leve (n = 558). Existem dados limitados em pacientes com insuficiência hepática moderada (n = 15), de acordo com os critérios do NCI-ODWG (Instituto Nacional do Câncer dos EUA – Grupo de Trabalho de Disfunção Orgânica). A farmacocinética do cabozantinibe não foi avaliada em pacientes com insuficiência hepática grave.
Raça
Uma análise farmacocinética populacional não identificou diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética de cabozantinibe com base na raça.
4. contraindicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer componente da formulação.
5. advertências e precauções
O médico deve avaliar o paciente atentamente durante as primeiras oito semanas de tratamento para determinar se modificações de dose são necessárias, uma vez que a maioria dos eventos pode ocorrer no início do tratamento. Os eventos que geralmente têm início precoce incluem hipocalcemia, hipocalemia, trombocitopenia, hipertensão, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (SEPP), proteinúria e eventos gastrintestinais (dor abdominal, inflamação da mucosa, constipação, diarreia, vômitos).
Gerenciamento de suspeita de reações adversas pode requerer interrupção temporária ou redução de dose no tratamento com cabozantinibe.
No carcinoma de células renais após a terapia prévia direcionada com fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), ocorreram reduções de dose e interrupções de dose devido a um evento adverso em 59,8% e 70%, respectivamente, dos pacientes tratados com CABOMETYX® no estudo clínico principal (METEOR). Duas reduções de dose foram necessárias em 19,3% dos pacientes. O tempo mediano para a primeira redução de dose foi de 55 dias e a primeira interrupção de dose foi de 38 dias.
No carcinoma de células renais não tratados previamente, as reduções de dose e as interrupções de dose ocorreram em 46% e 73%, respectivamente, dos pacientes tratados com CABOMETYX® no estudo clínico (CABOSUN).
No carcinoma hepatocelular após terapia sistêmica prévia, ocorreram reduções e interrupções de dose respectivamente em 62% e 84% dos pacientes tratados com cabozantinibe no ensaio clínico (CELESTIAL). Reduções de duas doses foram necessárias em 33% dos pacientes. O tempo médio para a primeira redução da dose foi de 38 dias e para interrupção da primeira dose foi de 28 dias. Recomenda-se uma monitorização mais cuidadosa em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada.
Quando cabozantinibe é administrado em combinação com nivolumabe como primeira linha no carcinoma de células renais avançado, a interrupção ou redução de dose devido a um evento adverso tanto de cabozantinibe quanto de nivolumabe ocorreu em 83% dos pacientes: 46% somente cabozantinibe, 3% somente nivolumabe, e 28% ambos medicamentos no estudo clínico (CA2099ER).
Diarreia
Nos estudos realizados no CCR, a diarreia ocorreu em 74% dos pacientes tratados com CABOMETYX®. Diarreia de grau 3 ocorreu em 11% dos pacientes tratados com CABOMETYX®. Suspender o CABOMETYX® em pacientes que desenvolvam diarreia intolerável de Grau 2 ou diarreia de Grau 3–4 que não possa ser controlada com tratamentos
Innovation for patient careantidiarreicos convencionais até a melhora para Grau 1. Retomar o CABOMETYX® em dose reduzida. A diarreia observada com CABOMETYX® pode, às vezes, levar a desidratação intensa, que requer tratamento ativo.
Perfurações e fístulas
Foram observadas perfurações gastrintestinais, e fistulas gastrointestinais e não gastrointestinais, às vezes associadas com abcessos, com uso do CABOMETYX®. Pacientes com diarréia presistente ou recorrente, ou doença inflamatória intestinal (p. ex., doença de Crohn, colite ulcerativa, peritonite, diverticulite ou apendicite), infiltração tumoral primária ou metastática na traquéia, bronquite, infiltração tumoral no trato GI ou complicações de cirurgia GI prévia ou radioterapia (particularmente quando associada à cicatrização retardada ou incompleta) devem ser cuidadosamente avaliados antes de iniciar a terapia e, subsequentemente, devem ser cuidadosamente acompanhados quanto a sintomas de perfurações e fístulas, incluindo abscessos e sepse. A diarreia persistente ou recorrente durante o tratamento pode ser um fator de risco para o desenvolvimento de fístula anal. O tratamento deve ser interrompido em pacientes que apresentem uma perfuração GI ou uma fístula que não possa ser adequadamente tratada. Perfuração e fistulas fatais ocorreram em pacientes tratados com cabozantinibe.
Distúrbios gastrointestinais (GI)
Diarreia, náuseas / vômitos, diminuição do apetite e estomatite / dor oral foram algumas das reações adversas GI mais frequentemente notificadas. O pronto atendimento médico, incluindo cuidados de suporte com antieméticos, antidiarreicos ou antiácidos, deve ser instituído para prevenir desidratação, desequilíbrio eletrolítico e perda de peso. A interrupção ou redução da dose ou a descontinuação permanente do cabozantinibe devem ser consideradas no caso de reações adversas gastrointestinais significativas persistentes ou recorrentes (ver Tabela 6).
Eventos tromboembólicos
Foram observados eventos de tromboembolismo venoso, incluindo embolia pulmonar, e eventos de tromboembolismo arterial durante o tratamento. CABOMETYX® deve ser utilizado com precaução em pacientes em risco para ou com histórico destes eventos. No estudo de CHC (CELESTIAL), trombose da veia porta foi observada com cabozantinibe, incluindo um evento fatal. Pacientes com história de invasão tumoral da veia porta parecem estar em maior risco de desenvolver trombose da veia porta. O tratamento deve ser interrompido em pacientes que desenvolvam um infarto agudo do miocárdio ou qualquer outra complicação tromboembólica arterial clinicamente significativa. Eventos de tromboembolismo fatais ocorreram em pacientes tratados com cabozantinibe.
Hemorragia
Pode ser observada hemorragia grave com o tratamento de CABOMETYX®. Pacientes com histórico de hemorragia grave antes do início do tratamento devem ser cuidadosamente avaliados antes de iniciar a terapia. CABOMETYX® não deve ser administrado em pacientes que tenham ou estejam em risco de hemorragia grave. Hemorragias fatais ocorreram em pacientes tratados com cabozantinibe.
No estudo do CHC (CELESTIAL), foram notificados eventos hemorrágicos fatais com uma incidência mais elevada com o cabozantinibe do que com o placebo. Os fatores de risco predisponentes para hemorragia grave na população de CHC avançado podem incluir a invasão tumoral dos principais vasos sanguíneos e a presença de cirrose hepática subjacente, resultando em varizes esofágicas, hipertensão portal e trombocitopenia. O estudo CELESTIAL excluiu pacientes com tratamento concomitante com anticoagulantes ou antiagregantes plaquetários. Os indivíduos com varizes não tratadas ou incompletamente tratadas com sangramento ou alto risco de sangramento também foram excluídos deste estudo.
Trombocitopenia
No estudo de CHC (CELESTIAL), trombocitopenia e diminuição de plaquetas foram relatadas. Os níveis de plaquetas devem ser monitorizados durante o tratamento com cabozantinibe e a dose deverá ser modificada de acordo com a gravidade da trombocitopenia (ver Tabela 6).
Aneurismas e dissecções de artéria
O uso de inibidores da via de VEGF em pacientes com ou sem hipertensão arterial pode promover a formação de aneurismas e/ou dissecções da artéria. Antes de iniciar o tratamento com CABOMETYX®, esse risco deve ser cuidadosamente considerado em pacientes com fatores de risco, como hipertensão arterial ou histórico de aneurisma.
Complicações de feridas
Foram observadas complicações de feridas com o tratamento com CABOMETYX®. O tratamento deve ser interrompido pelo menos 28 dias antes da cirurgia programada, incluindo cirurgia dentária, se possível. A decisão de retomar a terapia com CABOMETYX® após a cirurgia deve basear-se no julgamento clínico da cicatrização adequada da ferida. O tratamento deve ser interrompido em pacientes com complicações da cicatrização de feridas que exijam intervenção médica.
Hipertensão arterial
Foi observada hipertensão arterial, incluindo crise hipertensiva, com CABOMETYX®. A pressão arterial deve estar bem controlada antes de iniciar o cabozantinibe. Após início do tratamento com CABOMETYX®, a pressão sanguínea deve ser monitorada com antecedência e regularidade e tratada conforme necessário com terapia anti-hipertensiva apropriada. Se a hipertensão persistir apesar da terapia anti-hipertensiva, o tratamento com CABOMETYX® deve ser suspenso até que a pressão arterial esteja controlada, e após isso, o tratamento com CABOMETYX® pode ser retomado em dose reduzida. O tratamento deve ser interrompido em caso de crise hipertensiva ou hipertensão severa, que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva.
Osteonecrose
Eventos de osteonecrose da mandíbula (ONM) têm sido observados com CABOMETYX®. Um exame oral deve ser realizado antes do início do CABOMETYX® e periodicamente durante a terapia. Os pacientes devem ser aconselhados quanto à prática da higiene oral. O tratamento com CABOMETYX® deve ser interrompido por pelo menos 28 dias antes de cirurgia dentária programada ou de procedimentos dentários invasivos, se possível. Deve-se ter cuidado com pacientes que recebem agentes associados à ONM, tais como bisfosfonatos e denosumabe. O CABOMETYX® deve ser descontinuado em pacientes que tiveram ONM.
Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar
A síndrome da eritrodisestesia palmo-plantar (SEPP) foi observada com cabozantinibe. A interrupção do tratamento com CABOMETYX® deve ser considerada quando a SEPP é grave. O tratamento deve ser reiniciado com uma dose mais baixa quando a SEPP tiver sido resolvida para o grau 1.
Proteinúria
Foi observada proteinúria com o uso de CABOMETYX®. A proteína da urina deve ser monitorada regularmente durante o tratamento com CABOMETYX®. O tratamento deve ser interrompido em pacientes que desenvolvam síndrome nefrótica.
Síndrome de encefalopatia reversível posterior
Foi observada síndrome de encefalopatia reversível posterior (SERP) com o cabozantinibe. Esta síndrome deve ser considerada em qualquer paciente com sintomas sugestivos de diagnóstico, incluindo convulsões, cefaleia, distúrbios visuais, confusão mental ou função mental alterada. O tratamento com CABOMETYX® deve ser interrompido em pacientes com SERP.
Disfunção da tireóide
Foi observada disfunção da tireóide, principalmente hipotiroidismo com o cabozantinibe. Os pacientes devem ser avaliados quanto a sinais de disfunção da tireóide antes de iniciar o tratamento com CABOMETYX® e monitorados quanto a sinais durante o tratamento. Teste de função da tireóide e gerenciamento da disfunção devem ser realizados conforme indicação clínica.
Efeitos hepáticos
Foram observadas anormalidades nos testes de função hepática (aumentos na alanina aminotransferase (TGP), aspartato aminotransferase (TGO) e bilirrubina) em pacientes tratados com CABOMETYX®. Foi relatado com maior frequência, aumento dos níveis de TGP e TGO, de graus 3 e 4, quando cabozantinibe é administrado em combinação com nivolumabe, em pacientes com CCR avançado. As enzimas hepáticas devem ser monitoradas antes do início e periodicamente durante o tratamento. Guias de gerenciamento médico para ambos os medicamentos devem ser seguidos, bem como a bula do produto nivolumabe.
VPS V04
Innovation for patient carePara os pacientes em que o agravamento dos testes da função hepática for considerado como relacionado ao tratamento com cabozantinibe (ou seja, quando não se evidencia qualquer causa alternativa), devem ser seguidas as orientações de modificação da dose na Tabela 6 em Posologia e Modo de usar.
O cabozantinibe é eliminado principalmente por via hepática. Recomenda-se uma monitorização clínica mais rigorosa em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. Uma maior proporção relativa de pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) desenvolveu encefalopatia hepática com o tratamento com cabozantinibe. O CABOMETYX® não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) uma vez que o cabozantinibe não foi estudado nesta população e a exposição poderá estar aumentada nestes pacientes.
Encefalopatia hepática
No estudo de CHC (CELESTIAL), a encefalopatia hepática foi notificada com mais frequência no cabozantinibe do que no braço do placebo. O cabozantinibe tem sido associado a diarreia, vômitos, diminuição do apetite e anomalias eletrolíticas. Em pacientes com CHC com comprometimento hepático, esses efeitos não hepáticos podem ser fatores precipitantes para o desenvolvimento da encefalopatia hepática. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de encefalopatia hepática.
Prolongamento do intervalo QT
CABOMETYX® deve ser utilizado com precaução em pacientes com histórico de prolongamento do intervalo QT, pacientes em tratamento com antiarrítmicos ou pacientes com doença cardíaca, bradicardia ou distúrbios eletrolíticos preexistentes. Quando se utiliza cabozantinibe, deve ser considerado o monitoramento periódico com eletrocardiogramas e dosagem de eletrólitos durante o tratamento (cálcio, potássio e magnésio séricos).
Anormalidades nos exames bioquímicos laboratoriais
O cabozantinibe foi associado a um aumento da incidência de anomalias eletrolíticas (incluindo hipo e hipercalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hiponatremia). Recomenda-se a monitorização dos parâmetros bioquímicos durante o tratamento com cabozantinibe e a instituição de terapêutica de reposição adequada de acordo com a prática clínica padrão, se necessário. Casos de encefalopatia hepática em pacientes com CHC podem ser atribuídos ao desenvolvimento de distúrbios eletrolíticos. A interrupção ou redução da dose ou a descontinuação permanente do cabozantinibe devem ser consideradas no caso de anomalias significativas persistentes ou recorrentes (ver Tabela 6).
Indutores e inibidores do CYP3A4
O cabozantinibe é um substrato do CYP3A4. A administração concomitante de cabozantinibe com o inibidor forte do CYP3A4 cetoconazol resultou em um aumento da concentração plasmática do cabozantinibe. É necessária precaução ao administrar o cabozantinibe com agentes que sejam inibidores fortes do CYP3A4.
A administração concomitante de cabozantinibe com o indutor forte do CYP3A4 rifampicina resultou em uma diminuição da concentração plasmática de cabozantinibe. Assim, deve ser evitada a administração crônica de agentes indutores fortes do CYP3A4 com cabozantinibe.
Substratos de glicoproteína-P
O cabozantinibe foi um inibidor (IC50 = 7,0 pM), mas não um substrato, das atividades de transporte da glicoproteína P (P-gp) em um sistema de ensaio bidirecional usando células MDCK-MDR1. Portanto o cabozantinibe pode ter o potencial para aumentar as concentrações plasmáticas dos substratos coadministrados da P-gp. Os pacientes devem ser advertidos quanto a tomar um substrato da P-gp (p. ex., fexofenadina, alisquireno, ambrisentana, etexilato de dabigatrana, digoxina, colchicina, maraviroque, posaconazol, ranolazina, saxagliptina, sitagliptina, talinolol, tolvaptana) durante o tratamento com cabozantinibe.
Inibidores de MRP2
A administração de inibidores de MRP2 (p. ex., ciclosporina, efavirenz, entricitabina, abacavir, adefovir, cidofovir, saquinavir, tenofovir, lamivudina, nevirapina, ritonavir, furosamida, probenecida) pode resultar em aumentos nas concentrações plasmáticas de cabozantinibe. Portanto, o uso concomitante de inibidores de MRP2 deve ser realizado com cautela.
Advertências relacionadas aos excipientes
Cada comprimido de 20 mg, 40 mg e 60 mg contém, respectivamente, 15,54 mg, 31,07 mg e 46,61 mg de lactose.
Os pacientes com doenças hereditárias raras de intolerância à galactose, deficiência de lactase própria dos países nórdicos ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.
Populações especiaisPacientes com insuficiência renal
Cabozantinibe deve ser utilizado com precaução em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada.
Cabozantinibe não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência renal grave, já que a segurança e a eficácia não foram estabelecidas nesta população.
Pacientes com insuficiência hepática
Em pacientes com insuficiência hepática leve não há necessidade de ajuste de dose. Para insuficiência hepática moderada (Child Pugh B) os dados clínicos disponíveis são limitados não sendo possível fazer recomendações sobre o ajuste de dose. Os pacientes devem ser monitorados atentamente quanto a eventos adversos e deve ser considerado ajuste da dose ou a interrupção do tratamento se necessário. CABOMETYX® não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C) por não haver experiência clínica estabelecidas nesta população.
Pacientes com insuficiência cardíaca
Os dados em pacientes com insuficiência cardíaca são limitados e não permitem recomendações específicas.
Pacientes idosos
Não existem recomendações específicas de ajuste da dose para o uso do medicamento pacientes idosos (> 65 anos).
População pediátrica
A segurança e a eficácia de CABOMETYX® em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos ainda não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.
Gravidez e lactaçãoMulheres com potencial para engravidar / Contracepção masculina e feminina
As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar a gravidez enquanto estiverem em tratamento com CABOMETYX®. Parceiras femininas de pacientes do sexo masculino que tomam cabozantinibe também devem evitar a gravidez. Métodos eficazes de contracepção devem ser usados por pacientes dos sexos masculino e feminino e seus parceiros durante a terapia e por pelo menos 4 meses após o término da terapia. Como os contraceptivos orais podem possivelmente não ser considerados como “métodos eficazes de contracepção”, eles devem ser usados em conjunto com outro método, tal como um método de barreira.
Gravidez
Não existem estudos em mulheres grávidas usando cabozantinibe. Estudos em animais demonstraram efeitos embrionários fetais e teratogênicos. O risco potencial para o ser humano é desconhecido.
CABOMETYX® não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o estado clínico da mulher exija tratamento com cabozantinibe.
Categoria D de risco na gravidez : o medicamento demonstrou evidências positivas de risco fetal humano, no entanto, os benefícios potenciais para a mulher podem, eventualmente, justificar o risco, como, por exemplo, em casos de doenças graves ou que ameaçam a vida, e para as quais não existam outras drogas mais seguras.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.Amamentação
Não se sabe se o cabozantinibe e/ou os seus metabolitos são excretados no leite humano. Devido ao potencial dano ao bebê, as mães devem interromper a amamentação durante o tratamento com cabozantinibe e por pelo menos quatro meses após o término da terapia.
Fertilidade
Não existem dados sobre a fertilidade humana. Com base nos resultados não clínicos de segurança, a fertilidade masculina e feminina pode ser comprometida pelo tratamento com CABOMETYX®. Homens e mulheres devem ser orientados a procurar aconselhamento e considerar a preservação da fertilidade antes do tratamento.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinasCABOMETYX® tem influência mínima sobre a capacidade de conduzir veículos e operar máquinas. Reações adversas como fadiga e fraqueza foram associadas ao CABOMETYX®. Portanto, deve-se ter cautela ao dirigir veículos ou operar máquinas.
Este medicamento contém LACTOSE.
6. interações medicamentosas
Efeito de alimentos e outros medicamentos no cabozantinibe
Inibidores do CYP3A4
A administração concomitante de CABOMETYX® com um inibidor forte do CYP3A4 (p. ex., cetoconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, atazanavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, itraconazol, nelfinavir, saquinavir, nefazodona, toranja e suco de toranja) aumenta da exposição de cabozantinibe, com consequente aumento da toxicidade. È recomendável a redução da dose de CABOMETYX®.
Indutores do CYP3A4
A administração concomitante de CABOMETYX® com um indutor forte do CYP3A4 (p. ex., fenitoína, carbamazepina, rifampicina, , fenobarbital ou preparações fitoterápicas contendo Hypericum perforatum ) reduz da exposição de cabozantinibe, o que pode levar à redução da eficácia. A coadministração crônica deve ser evitada. Se necessária, é recomendável um aumento da dose de CABOMETYX®.
Agentes modificantes do pH gástrico
Não é indicado ajuste de dose quando agentes modificantes de pH gástrico (p. ex., inibidores da bomba de prótons [PPis], receptor antagonista de histamina tipo 2 [H2], e antiácidos) são coadministrados com CABOMETYX®.
Inibidores de MRP2
Dados in vitro demonstram que o CABOMETYX® é um substrato da MRP2. Portanto, a administração de inibidores de MRP2 (p. ex., ciclosporina, efavirenz, entricitabina, abacavir, adefovir, cidofovir, saquinavir, tenofovir, lamivudina, nevirapina, ritonavir, furosamida, probenecida) pode aumentar as concentrações plasmáticas de cabozantinibe, portanto o uso concomitante de inibidores de MRP2 deve ser feito com cautela.
Agentes sequestradores de sal biliar
Os agentes sequestradores de sais biliares como colestiramina e colestagel podem interagir com o CABOMETYX® e afetar a absorção (ou reabsorção), resultando em uma concentração plasmática potencialmente diminuída. O significado clínico dessas interações é desconhecido.
Efeito do CABOMETYX ® em outros medicamentos
VPS V04
Anticoncepcional:
O efeito do CABOMETYX® na farmacocinética dos esteroides contraceptivos não foi investigado. Dessa forma, recomenda-se um método contraceptivo adicional, como um método de barreira.
Anticoagulantes orais
Devido à elevada ligação de cabozantinibe às proteínas plasmáticas, pode ser possível uma interação de deslocamento das proteínas plasmáticas com a varfarina. No caso de tal combinação, os valores de INR devem ser monitorados.
Substratos de glicoproteína P
CABOMETYX® é um inibidor, mas não um substrato, das atividades de transporte da P-glicoproteína (P-gp). CABOMETYX® pode ter o potencial de aumentar as concentrações plasmáticas de substratos coadministrados de P-gp (p. ex., fexofenadina, alisquireno, ambrisentana, etexilato de dabigatrana, digoxina, colchicina, maraviroque, posaconazol, ranolazina, saxagliptina, sitagliptina, talinolol, tolvaptana). Os pacientes em uso dessas substâncias devem ser alertados e acompanhados cuidadosamente.
7. cuidados de armazenamento do medicamento
CABOMETYX® deve ser mantido à temperatura ambiente (15°C a 30°C).
CABOMETYX® tem validade de 36 meses a partir da data de sua fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.CABOMETYX® 20 mg é um comprimido revestido, redondo, amarelo, sem sulco e gravado com „XL“ em um dos lados e „20“ no outro lado do comprimido.
CABOMETYX® 40 mg é um comprimido revestido, redondo, amarelo, sem sulco e gravado com „XL“ em um dos lados e „40“ no outro lado do comprimido.
CABOMETYX® 60 é um comprimido revestido, redondo, amarelo, sem sulco e gravado com „XL“ em um dos lados e „60“ no outro lado do comprimido.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
8. posologia e modo de usar
CABOMETYX® é um medicamento para uso oral exclusivo.
Os comprimidos devem ser engolidos inteiros. Os pacientes devem ser instruídos a não comer nada durante pelo menos 2 horas antes e 1 hora após a administração.
O tratamento com CABOMETYX® deve ser iniciado por um médico com experiência na administração de medicamentos antineoplásicos.
CABOMETYX® como monoterapia a dose recomendada de CABOMETYX® é de 60 mg uma vez por dia. O tratamento deve continuar até que o paciente não esteja mais se beneficiando clinicamente da terapia ou até ocorrer uma toxicidade inaceitável.
Os comprimidos de CABOMETYX® (cabozantinibe) não são bioequivalentes à formulação em cápsulas do produto Cometriq® comercializado nos Estados Unidos e não devem ser utilizados de forma intercambiável.
CABOMETYX® em combinação com nivolumabe como primeira linha no carcinoma de células renais (CCR) avançado:
VPS V04
A dose recomendada de CABOMETYX® é de 40 mg, uma vez ao dia, em combinação com nivolumabe administrado intravenosamente em doses que podem ser de 240 mg a cada 2 semanas ou 480 mg a cada 4 semanas (infusão intravenosa de 30 minutos). O tratamento com CABOMETYX® deve ser continuado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O nivolumabe deve ser continuado até a progressão da doença, toxicidade inaceitável, ou até 24 meses em pacientes sem progressão da doença (consulte a bula do medicamento nivolumabe para a correta posologia).
Modificação do tratamento
O manejo de suspeitas de reações adversas a medicamentos pode exigir interrupção temporária e/ou redução de dose da terapia com cabozantinibe (ver Tabela 6). Quando a redução da dose é necessária, na monoterapia recomenda-se reduzir para 40 mg por dia e, em seguida, para 20 mg por dia.
Quando CABOMETYX® é administrado em combinação com nivolumabe, recomenda-se reduzir a dose para 20 mg de CABOMETYX®, uma vez ao dia, e então para 20 mg em dias alternados (vide bula do medicamento nivolumabe para modificações do tratamento recomendadas para esse medicamento).
As interrupções da dose são recomendadas para o tratamento de toxicidades de grau 3 ou maiores de CTCAE ou toxicidades intoleráveis de grau 2. As reduções de dose são recomendadas para eventos que, se persistentes, possam tornar-se sérios ou intoleráveis.
Se um paciente não tomar uma dose, a dose perdida não deve ser tomada caso esteja a menos de 12 horas antes da próxima dose.
| Reação Adversa e Severidade | Modificação no tratamento | |
| Reações adversas de grau 1 e grau 2 que são toleráveis e facilmente gerenciadas. | O ajuste da dose geralmente não é necessário. Considerar adicionar cuidados de suporte conforme indicado. | |
| Reações adversas de grau 2 que são intoleráveis e não podem ser gerenciadas com redução de dose ou cuidados de suporte. | Interromper o tratamento até que a reação adversa resolva para Grau <1. Adicionar cuidados de suporte conforme indicado. Considerar reiniciar com uma dose reduzida. | |
| Reações adversas de grau 3 (exceto alterações laboratoriais clinicamente não relevantes). | Interromper o tratamento até que a reação adversa resolva para Grau <1. Adicionar cuidados de suporte conforme indicado. Reiniciar com uma dose reduzida. | |
| Reações adversas de grau 4 (exceto alterações laboratoriais clinicamente não relevantes). | Interromper o tratamento. Instituir os cuidados médicos apropriados. Se a reação adversa resolver para Grau <1, reiniciar com uma dose reduzida. Se a reação adversa não for resolvida, interromper permanentemente o CABOMETYX®. | |
| Elevações das enzimas hepáticas para pacientes com CCR tratados com CABOMETYX® em combinação com nivolumabe: | ||
| TGP ou TGO com valores acima de 3 vezes dos limites de referência, mas com valores menores ou iguais a 10 vezes dos limites de referência, sem bilirrubina total concorrente com valores maiores ou iguais a 2 vezes dos valores de referência. | Tanto CABOMETYX® como nivolumabe devem ser interrompidos até que estas reações adversas retornem para Grau <1. A terapia com corticosteroides pode ser considerada. Pode ser considerado reiniciar o tratamento com um único medicamento ou reiniciar sequencialmente com ambos os medicamentos, após a recuperação. Se for necessário reiniciar com nivolumabe, consulte a bula do produto. | |
| TGP ou TGO com valores acima de 10 vezes dos limites de referência ou com valores acima de 3 vezes dos limites | CABOMETYX® e nivolumabe devem ser descontinuados permanentemente e a terapia com corticosteroides pode ser considerada. | |
de referência mais bilirrubina total com valores maiores
ou iguais a 2 vezes dos limites de referência.
Nota: As notas de toxicidade estão de acordo com os Critérios de Terminologia Comuns do National Cancer Institute para Eventos Adversos Versão 4.0 (NCI-CTCAE v4)
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
9. reações adversas
CABOMETYX® como monoterapiaResumo do perfil de segurança
As reações adversas graves mais comuns associadas ao cabozantinibe na população de CCR (incidência >1%) são dor abdominal, diarreia, náusea, hipertensão arterial, embolia arterial, hiponatremia, embolia pulmonar, vômitos, desidratação, fadiga, astenia, diminuição de apetite, trombose venosa profunda, tontura ou vertigem, hipomagnesemia e síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (SEPP).
As reações adversas mais frequentes de qualquer grau (apresentados por pelo menos 25% dos pacientes) na população de CCR incluíram diarreia, fadiga, náuseas, diminuição do apetite, SEPP, plaquetopenia, estomatite, anemia, hipertensão arterial, diminuição do peso, vômitos, disgeusia, constipação intestinal, TGO aumentada e TGP aumentada. A hipertensão arterial foi observada com maior frequência na população com CCR não tratada previamente (67%) em comparação com os pacientes com CCR após terapia prévia direcionada com VEGF (37%).
As reações adversas graves mais frequentes na população com CHC (incidência >1%) são encefalopatia hepática, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, astenia e diarreia.
As reações adversas de qualquer grau mais frequentes (apresentados por pelo menos 25% dos pacientes) na população com CHC incluíram diarreia, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, fadiga, diminuição do apetite, hipertensão e náuseas.
Reações Adversas – frequência por indicação
As reações adversas identificadas em estudos clinicos de CABOMETYX® como monoterapia ou relatadas pós-comercialização estão listadas pela classe de sistema de órgão MedDRA e frequencia de categorias.
Os parâmetros de frequência das reações adversas para cada indicação são definidos como:
– Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
– Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
– Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
– Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
– Reação muito rara (ocorre entre menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).
– Não conhecidas (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)
Reações muito comuns: anemia, linfopenia, neutropenia, trombocitopenia, hipotireoidismo, desidratação, diminuição do apetite, hiperglicemia, hipoglicemia, hipofosfatemia, hipoalbuminemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipocalemia, hipercalemia, hipocalcemia, hiperbilirrubinemia, neuropatia periférica (incluindo a sensorial), disgeusia, cefaleia, tontura, hipertensão arterial (incluindo crise hipertensiva), hemorragia (todas as hemorragias e hematomas), disfonia, dispneia, tosse, diarreia, náusea, vômito, estomatite, constipação, dor abdominal superior, dispepsia, dor oral, boca seca, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (hiperceratose), dermatite acneiforme, erupção cutânea (incluindo erupções cutâneas específicas), erupção maculopapular, pele seca, alopecia, mudança de cor do cabelo, dor nas extremidades, espasmos musculares, artralgia, proteinúria, edema periférico, fadiga, inflamação da mucosa, astenia, diminuição de peso, transaminases aumentadas (TGO, TGP) e fosfatase alcalina séricas aumentadas, creatinina aumentada, triglicerídeos aumentados, glóbulos brancos diminuídos, GGT aumentado, amilase aumentada, colesterol sérico aumentado, lipase aumentada.
Innovation for patient careReações comuns: trombose venosa profunda, trombose venosa, trombose arterial (trombose de qualquer artéria), perfuração gastrointestinal (incluindo pneumoperitônio), fístula, doença do refluxo gastroesofágico, hemorroidas, disfagia, glossodinia, encefalopatia hepática, prurido, hiperceratose, abscesso, zumbido, embolia pulmonar, pancreatite, complicação de feridas.
Reações incomuns: convulsão, hepatite colestática, fístula anal, osteonecrose da mandíbula.
Não conhecidas : acidente cerebrovascular, aneurismas, dissecção arterial e vasculite cutânea.
CABOMETYX® em uso combinado_com nivolumabeResumo do perfil de segurança
Quando CABOMETYX® é administrado em combinação com nivolumabe, consultar também a bula do produto nivolumabe antes do início do tratamento.
De forma geral, nivolumabe 240 mg em combinação com cabozantinibe 40 mg em CCR (n = 320), com um acompanhamento mínimo de 10,6 meses, apresentaram como reações adversas mais frequentes (> 10%): diarreia, fadiga, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, hipotireoidismo, erupção cutânea, estomatite, hipertensão, disgeusia, náusea, diminuição do apetite, , prurido, dor abdominal, disfonia, vômitos e dispepsia. A maioria das reações adversas foram leves a moderadas (Grau 1 ou 2).
As reações adversas identificadas no estudo clínico de cabozantinibe em combinação com nivolumabe estão listadas na Tabela 7, de acordo com a classificação MedDRA e categorias de frequência.
Os parâmetros de frequência das reações adversas para cada indicação são definidos como:
– Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
– Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
– Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
– Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
– Reação muito rara (ocorre entre menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).
– Não conhecidas (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).
Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.
| Infecções e infestações | |
| Muito comum | infecção do trato respiratório superiora |
| Incomum | pneumoniab |
| Distúrbios do sangue e do sistema linfático | |
| Incomum | eosinofilia |
| Distúrbios do sistema imune | |
| Comum | hipersensibilidade (incluindo reação anafilática) |
| Incomum | reação de hipersensibilidade relacionada à infusão |
| Distúrbios endócrinos | |
| Muito comum | hipertireoidismo, hipotireoidismoc |
| Comum | insuficiência adrenal |
| Incomum | hipofisite, tireoidited |
| Distúrbios metabólicos e nutricionais | |
| Muito comum | diminuição do apetite |
| Comum | desidratação |
| Distúrbios do sistema nervoso | |
| Muito comum | disgeusia |
| Comum | dor de cabeça, tonturae, neuropatia periféricaf, |
| Incomum | encefalite autoimune, síndrome de Guillain-Barré, síndrome miastênica |
| Distúrbios do ouvido e labirinto | |
| Incomum | zumbido |
| Distúrbios dos olhos | |
| Comum | olhos secosg |
| Incomum | uveíte, visão turva |
| Distúrbios cardíacos | |
| Incomum | fibrilação atrial, taquicardiah, miocardite |
| Distúrbios vasculares | |
| Muito Comum | hipertensãoi |
| Comum | trombosej |
| Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino | |
| Muito comum | disfonia |
| Comum | pneumonitek, dispneia, embolia pulmonar, tossel, epistaxe |
| Incomum | derrame pleural |
| Distúrbios gastrintestinais | |
| Muito comum | diarreia, náusea, estomatitem, vômito, dor abdominaln, dispepsiao |
| Comum | boca seca, constipação, gastrite, dor oral |
| Incomum | colite, pancreatitep, perfuração do intestino delgado, glossodinia, hemorróidas |
| Distúrbios hepatobiliares | |
| Comum | hepatiteq |
| Distúrbios da pele e tecido subcutâneo | |
| Muito comum | síndrome da eritrodisestesia palmo-plantar, erupção cutânear, prurido |
| Comum | pele seca, alopecia, eritema, mudança na cor do cabelo |
| Incomum | psoríase, urticária |
| Distúrbios musculoesquelético e do tecido conjuntivo | |
| Comum | artralgia, espasmo muscular, dor musculoesqueléticas, artritet |
| Incomum | miopatia, osteonecrose da mandíbula, fístula |
| Distúrbios renal e urinário | |
| Comum | proteinúria, insuficiência renal, lesão renal aguda |
| Incomum | nefrite |
| Distúrbios gerais e condições no local de administração | |
| Muito comum | fadigau |
| Comum | edemav, pirexia, dor |
| Incomum | dor no peitow |
| Investigaçõesx | |
| Muito comum | aumento da ALT, aumento da AST, aumento da fosfatase alcalina, aumento da bilirrubina total, hipocalcemia, aumento da lipase, aumento da amilase, aumento da creatinina, hipoglicemia, hiperglicemia, hipercalemia, hipocalemia, hipomagnesemia, hipermagnesemia, hiponatremia, hipernatremia, hipofosfatemia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia, neutropenia |
| Comum | hipercalcemia, perda de peso |
Os eventos adversos relacionados ao medicamento são apresentados através da frequência com que as reações adversas ocorreram nos estudos clínicos
a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.
h.
i.
j.
k.
l.
m.
n.
o.
Infecção do trato respiratório superior é um termo composto que inclui nasofaringite, faringite, rinite
Pneumonia inclui pneumonia necrosante
O hipotireoidismo inclui hipotireoidismo primário
Tireoidite inclui tireoidite aguda
Tontura inclui tontura postural, vertigem
Neuropatia periférica é um termo composto que inclui disestesia, hipoestesia, hiperestesia, neuropatia motora periférica, neuropatia sensório-motora periférica, neuropatia sensorial periférica
Olho seco inclui xeroftalmia
A taquicardia inclui taquicardia sinusal
A hipertensão inclui aumento da pressão arterial, aumento da pressão arterial sistólica
Trombose é um termo composto que inclui trombose da veia porta, trombose da veia pulmonar, trombose pulmonar, trombose aórtica, trombose arterial, trombose venosa profunda, trombose da veia pélvica, trombose da veia cava, trombose venosa, trombose venosa do membro
Pneumonite inclui doença pulmonar intersticial
Tosse inclui tosse produtiva
Estomatite é um termo composto que inclui inflamação da mucosa, úlcera aftosa, ulceração da boca
Dor abdominal inclui desconforto abdominal, dor abdominal inferior, dor abdominal superior
Dispepsia inclui refluxo gastroesofágico
Innovation for patient carep. A pancreatite inclui pancreatite aguda
q. Hepatite inclui hepatite autoimune
r. Erupção cutânea é um termo composto que inclui dermatite, dermatite acneiforme, dermatite bolhosa, erupção cutânea esfoliativa, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea folicular, erupção cutânea macular, erupção cutânea máculo-papular, erupção cutânea papular, erupção cutânea pruriginosa
s. Dor musculoesquelética é um termo composto que inclui dor nas costas, dor nos ossos, dor musculoesquelética no peito, desconforto musculoesquelético, mialgia, dor no pescoço, dor nas extremidades, dor na coluna
t. Artrite inclui artrite autoimune
u. Fadiga inclui astenia
v. Edema inclui edema generalizado, edema periférico, inchaço periférico
w. A dor no peito inclui desconforto no peito, dor no peito não cardíaca
A frequência de termos laboratoriais reflete a proporção de pacientes que apresentaram piora nos exames laboratoriais desde o início do tratamento
Descrição das reações adversas selecionadas
Os dados das seguintes reações baseiam-se em pacientes que receberam CABOMETYX® 60 mg uma vez ao dia, como monoterapia nos estudos pivotais em pacientes de CCR após tratamento prévio com inibidor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), CCR sem tratamento prévio e pacientes que receberam CABOMETYX® 40 mg uma vez ao dia em combinação com nivolumab no CCR avançado de primeira linha.
Perfuração do trato gastrintestinal (GI)
No estudo METEOR, em RCC após terapia prévia direcionada com fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), perfurações do trato gastrtintestinal foram relatadas em 0,9% (3/331) dos pacientes tratados com cabozantinibe. Os eventos foram de Grau 2 ou 3. O tempo médio de início foi de 10,0 semanas.
No estudo CABOSUN, em paciente com RCC sem tratamento prévio, perfurações do trato gastrtintestinal foram relatadas em 2,6% (2/78) dos pacientes tratados com cabozantinibe. Os eventos foram de grau 4 e 5.
No estudo CA2099ER, cabozantinibe em combinação com nivolumabe no tratamento de primeira linha de RCC avançado, a incidencia de perfurações do trato gastrintestinal foi 1,3% dos pacientes tratados.
Encefalopatia hepática
Não foram relatados casos de encefalopatia hepática nos em estudos RCC (METEOR, CABOSUN e CA2099ER).
Diarreia
No estudo METEOR, em RCC após terapia prévia direcionada com fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), diarreia foi relatada em 74% dos pacientes tratados com cabozantinibe (245/331); Eventos de grau 3–4 em 11%. O tempo médio de início foi de 4,9 semanas.
No estudo CABOSUN, em paciente com RCC sem tratamento prévio, diarreia foi relatada em 73% dos pacientes tratados com cabozantinibe (57/78); Eventos de grau 3–4 em 10%.
No estudo CA2099ER, cabozantinibe em combinação com nivolumabe no tratamento de primeira linha de RCC avançado, a incidência de diarreia foi relatada em 63,8% (204/320) dos pacientes tratados; Eventos de grau 3–4 em 6,9% (22/320). O tempo médio para o início de todos os eventos foi de 12,6 semanas. O atraso ou redução da dose ocorreu em 24,4% (78/320) e a descontinuação em 0,6% (2/320) dos pacientes com diarreia, respectivamente.
Fístulas
No estudo METEOR, em RCC após terapia prévia direcionada com fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fístulas foram relatadas em 1,2% (4/331) dos pacientes tratados com cabozantinibe e incluíram fístulas anais em 0,6% (2/331) pacientes tratados com cabozantinibe. Um evento foi de Grau 3; o restante foi de Grau 2. O tempo médio de início foi de 30,3 semanas.
No estudo CABOSUN, em paciente com RCC sem tratamento prévio, não foram relatados casos de fístulas.
No estudo CA2099ER, cabozantinibe em combinação com nivolumabe no tratamento de primeira linha de RCC avançado, a incidência de fístula foi relatada em 0,9% (3/320) dos pacientes tratados e a gravidade foi de Grau 1.
Fístulas fatais ocorreram no programa clínico de cabozantinibe
Hemorragia
No estudo METEOR, em RCC após terapia prévia direcionada com fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), a incidência de eventos hemorrágicos graves (Grau > 3) foi de 2,1% (7/331) em pacientes tratados com cabozantinibe RCC. O tempo médio de início foi de 20,9 semanas.
No estudo CABOSUN, em paciente com RCC sem tratamento prévio, a incidência de eventos hemorrágicos graves (Grau > 3) foi de 5,1% (4/78) em pacientes tratados com cabozantinibe com RCC.
No estudo CA2099ER, cabozantinibe em combinação com nivolumabe no tratamento de primeira linha de RCC avançado, a incidência de hemorragia > Grau 3 foi de 1,6% (5/320) dos pacientes tratados.
Hemorragias fatais ocorreram no programa clínico de cabozantinibe.
Síndrome de encefalopatia reversível posterior (PRES)
Não foram relatados casos de PRES nos estudos METEOR, CABOSUN ou CA2099ER, mas PRES foi relatado raramente em outros estudos clínicos (em 2/4872 indivíduos; 0,04%).
Enzimas hepáticas elevadas quando cabozantinibe é combinado com nivolumabe em CCR
Em um estudo clínico de pacientes com CCR não tratados previamente que receberam cabozantinibe em combinação com nivolumabe, uma maior incidência de graus 3 e 4 de aumento de TGP (9,8%) e aumento de TGO (7,9%). O tempo médio para o início do grau > 2 de aumento da TGP ou TGO foi de 2,3 meses (intervalo: 2 a 88,3 semanas; n = 83). Em pacientes com TGP ou TGO aumentada grau > 2, as elevações foram resolvidas para Graus 0–1 em 89,2% com tempo médio de resolução de 2,1 semanas (intervalo: 0,4 a 83,6 semanas).
Entre os 32 pacientes que receberam nova dose de nivolumabe (n = 8) ou cabozantinibe (n = 6) ou com ambos (n = 18), 63% não tiveram recorrência de Grau >2. Não houve eventos hepáticos de grau 5.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.10. superdose
10. superdoseNão existe tratamento específico para uma superdose de CABOMETYX® e os seus possíveis não foram estabelecidos. No caso de suspeita de superdose, CABOMETYX® deve ser suspenso e deve ser instituído tratamento de suporte. Parâmetros laboratoriais clínicos metabólicos devem ser monitorados pelo menos semanalmente ou conforme clinicamente apropriado para avaliar possíveis tendências de alteração. As reações adversas associadas à superdose devem ser tratadas sintomaticamente.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.DIZERES LEGAIS
MS – 1.6977.0004
Responsável Técnico:
Heloisa F. Costa Zeringota
CRF-SP n° 10.078
Fabricado por:
Patheon Inc.Mississauga, ON Canada
OU
Fabricado por:
Patheon Inc.Mississauga, ON Canada
Embalado por:
Tjoapack Netherlands B.V.Etten-Leur, Holanda
Importado por:
Beaufour Ipsen Farmacêutica Ltda.Av. Eng. Luiz Carlos Berrini, 1297 – Cj.62, São Paulo – SP
CNPJ 07.718.721/0001–80
N° lote, data de fabricação e validade: vide embalagem externa.
SAÇ'
08007701820
IP5EIXI
innovation for patient core
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 11/04/2022.VPS V04
| Dados da submissão eletrônica | Dados da petição/notificação que altera bula | Dados das alterações de bulas | |||||||
| Data do expediente | N° do expediente | Assunto | Data do expediente | N° do expediente | Assunto | Data da aprovação | Itens de bula | Versões (VP/VPS) | Apresentações relacionadas |
| 22/10/2018 | 1019704/18–4 | 10458 -MEDICAMENTO NOVO – Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 | 26/04/2018 | 0347194/18–2 | 11306 -MEDICAMENTO NOVO – Registro de Medicamento Novo | 15/10/2018 | Submissão inicial dos textos de bula | VP/VPS | 20, 40 e 60 MG COM REV CT FR PLAS OPC X 30 |
| 21/12/2018 | 1202600/18–0 | 10451 -MEDICAMENTO NOVO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 | 16/10/2018 | 1000597/18–8 | 1492 -MEDICAMENTO NOVO -Retificação de publicação -ANVISA | 17/12/2018 | 5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO? 7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO | VP/VPS | 20, 40 e 60 MG COM REV CT FR PLAS OPC X 30 |
| 18/04/2019 | 0352582/19–1 | 10451 -MEDICAMENTO NOVO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 | 16/10/2018 | 1000597/18–8 | 1492 -MEDICAMENTO NOVO -Retificação de publicação -ANVISA | 17/12/2018 | 5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO? 7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO | VP/VPS | 20, 40 e 60 MG COM REV CT FR PLAS OPC X 30 |
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5. advertências e precauções
5. advertências e precauções9. REAÇÕES ADVERSAS
VP/VPS
20, 40 e 60 MG COM REV CT FR PLAS OPC X 30
01/02/2021
0414971/21–8
10451 -MEDICAMENTO NOVO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12
01/02/2021
0414971/21–8
10451 -MEDICAMENTO NOVO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12
01/02/2021
VP
3. QUANDO NÃO DEVO UTILIZAR ESTE
MEDICAMENTO?
4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
8. QUAIS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE
CAUSAR?
VP/VPS
20, 40 e 60 MG COM REV CT FR PLAS OPC X 30
Av. Eng. Luiz Carlos Berrini, n° 1.297, cj. 61 – Cidade Monções 04571–010 São Paulo – SP – Brasil
| VPS 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR 9. REAÇÕES ADVERSAS | |||||||||
| 12/08/2021 | 3163844/21–9 | 10451 -MEDICAMENTO NOVO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 | 30/05/2019 | 0486073/19–0 | 11121 – RDC 73/2016 – NOVO -Inclusão de nova indicação terapêutica | 02/08/2021 | VP 1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO? 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? 8. QUAIS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR? VPS 1. INDICAÇÕES 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 9. REAÇÕES ADVERSAS | VP/VPS | 20, 40 e 60 MG COM REV CT FR PLAS OPC X 30 |
| 09/03/2022 | 0970842/22–8 | 10451 -MEDICAMENTO NOVO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 | 06/12/2021 | 4800590/21–8 | 11011 – RDC 73/2016 – NOVO -Inclusão de local de embalagem secundária do medicamento | 06/12/2021 | VP 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR? 9.DIZERES LEGAIS VPS 9. REAÇÕES ADVERSAS DIZERES LEGAIS | VP/VPS | 20, 40 e 60 MG COM REV CT FR PLAS OPC X 30 |
| 11/04/2022 | Não se aplica, pois só estará disponível após essa submissão | 10451 -MEDICAMENTO NOVO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 | 29/10/2020 | 3773478/20–4 3773549/20–7 | 11121 – RDC 73/2016 – NOVO Inclusão de nova indicação terapêutica | 11/04/2022 | VP 1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO? 6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? | VP/VPS | 20, 40 e 60 MG COM REV CT FR PLAS OPC X 30 |
Av. Eng. Luiz Carlos Berrini, n° 1.297, cj. 61 – Cidade Monções 04571–010 São Paulo – SP – Brasil
| 11118 – RDC 73/2016 – NOVO – Alteração de posologia | 8. QUAIS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR? VPS 1. INDICAÇÕES 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR 9. REAÇÕES ADVERSAS |