B -PLATIN BLAU FARMACÊUTICA S.A. - bula do profissional da saúde

Blau Farmacêutica S.A.

Solução injetável

10 mg/m L

Pó liófilo

150 mg

MODELO DE BULA PROFISSIONAL DE SAÚDE – RDC 47/09

B-PLATIN®

carboplatina

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA

Solução injetável contendo 50 mg de carboplatina em 5 mL. Embalagem co ntendo 01 frasco-ampola de 5 mL.

Solução injetável contendo 150 mg de carboplatina em 15 mL. Embalagem contendo 01 frasco-ampola de 15 mL.

Solução injetável contendo 450 mg de carboplatina em 45 mL. Embalagem contendo 01 frasco-ampola de 45 mL.

Pó liófilo injetável. Embalagem contendo 01 frasco-ampola de 150 mg.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO INJETÁVEL APENAS POR VIA INTRAVENOSA

USO ADULTO

CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO

COMPOSIÇÃO

Cada frasco-ampola de solução injetável contém:

carboplatina.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............50 mg, 150 mg o u 450 mg

excipientes..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........q.s.p.

Componentes não ativos: água para injetáveis. Pode ser utilizado ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio durante a fabri cação para ajuste de pH.

Cada frasco-ampola de pó liófilo contém:

carboplatina.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....150 mg

excipiente...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....q.s.p.

Componente não ativo: manitol.

1. INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

   A carboplatina, princíp io ativo de B-Platin® , faz part e da segunda geração de deriv ados da cisplatina que mostram atividade antineop lásica contra uma série de malignidades.

   B-Platin® (carboplatina) está indicado no tratamento de estados avançados do carcinom a de ovário de origem epitelial (incluindo tratamentos de segunda linha e paliativo em pacientes que já tenham recebido medicamentos contendo cisplat ina). Está também indicado no trata mento do carcinoma de pequenas células de pulmão, nos carcinomas espinocelulare s de cabeça e pescoço e nos carc inomas de cérvice uterina.

2. resultados de eficácia

Oitenta e oito pacientes com câncer epitelial de ovário fase IIB-III foram randomizadas para receber em primeira linha cisplatina como agente único (100 mg/m 2) mensal ou carboplatina (400 mg/m2) mensal por até 5 ciclos. Crossover para o aná logo inverso ocorreu com a progressão ou a falta de resposta. O número mediano de episódios de vômitos por ciclo com cisplatina foi 16 e com carboplatina 2 (p < 0,001). No braço cisplatina 27/40 (67,5% ) desenvolveram toxicidade ren al leve, 9/40 (22,5%) neurotoxici dade OMS grau 1 e 18/40 (45%) evidência de oto toxicidade em au diometria. No braço carboplatin a não foi observada neuro ou ototoxicidade e 1/40 (2,5%) desenvolveram toxicidade renal OMS gra u 1. Mielossupre ssão e anemia foram mais comuns com carboplatin a, mas apenas um episódio de trombocitopenia grau IV foi visto com a primeira linha de carboplatina. A taxa de respos ta clínica (CR + PR) para a cisplatina foi de 19/40 e para carboplatin a 27/40. A sobrevida para o grupo cispla­tina em 24 meses foi de 50% e para o grupo de carboplatina 58%, sem diferenç a significativa. A carboplatina parece ser menos tóxica do que a cisplatina, com taxas de sobrevida e resposta semelhantes.

Um estudo de fase III (n=637) comparou a dose convencional de paclitaxel e carboplatina administrados a cada 3 semanas versus a administração dose-densa semanalmente de paclitaxel combinado com a ad ministração de carboplatina (AUC = 6) a cada 3 semanas em pacientes com câncer epitelial avançado de ovário, câncer de trompa de falópio ou câncer peritoneal primário. A mediana de Sobrevida Livre de Progressão (SLP), desfecho primário deste estudo, foi substancialmente melhorada no grupo de tratamento com dose-densa (28 vs 17,2 meses, Hazard Ratio (HR) 0.71, IC 95% 0.58–0.88, P = 0.0015). A Sobrevida Global (SG) aos 3 anos também fo i maior no tratamento com dose-densa com paclitaxe l (72,1%) do que no grupo de trat amento convencional (65.1%, HR 0.75, 0.57–0.98; P = 0.03). Os resultados a longo prazo em um período médio de 76,8 meses foram: A SLP mediana foi significativamente mais longa no grupo que recebeu paclitaxel dose-densa do que no regime convenc ional (28.2 vs 17.5 meses, Hazard Ratio (HR) 0.76; IC 95% 0.62–0.91; P = 0.0037) , e a SG mediana foi de 100.5 meses no regime dose-densa versus 62.2 meses no re gime convencional (HR 0.79, IC 95% 0.630.99, P = 0.039).

119 pacientes foram alocados para quatro ciclos de ciclofosfamida, doxorrubicina e vincristina (CAV) ou carboplatina como agente único. Os pacientes tiveram um escore de desempenho de Karnofsky < ou = 50 e/ou um escore prognóstico indicativo de uma taxa de sobrevivência de 1 ano < ou = 15%. A neutropenia de grau 3–4 e o uso de antibióticos intravenosos foram significativamente mais comuns com o regime CAV (P <0,005). Por outro lado, a trombocitopenia de grau 3–4 foi mais comum (P <0,0009) e a transfusão de plaqueta s foi mais frequente (P <0,05) com a terapia com c arboplatina. A toxicidade não hematológica foi sem elhante nos dois braços de tratamento, com exceção da alopecia com o esquema CAV (P <0,0007). O alívio dos sintomas ocorreu em 48% e 41% dos pacientes nos grupos de tratamento CAV e carboplatina, respectivamente. A dispneia me lhorou em 66% e 41% dos pacientes e a tosse em 21% e 7% dos pacientes nos grupos de tratamento com CAV e carboplatina, respectivamente. A terapia com CAV pro duziu uma taxa de resposta maior que a carboplatina (38% vs. 25%), mas esta não foi estatisticamente significativa (P = 0,15). A sobrev ida global mediana para os pacientes nos braços de CAV e carboplatina foi de 17 semanas e 15.9 semanas, respectivamente, com taxas de sobrevivência de 1% a 12% e 6%.

Comparou-se a eficácia e a segurança de um regime de tratamento baseado em carboplatina em associação ao etoposídeo (CE ) vs doses divididas de cisplatina em associação ao etoposídeo (SPE) em pacientes idosos ou nos casos com prognóstico pobre naqueles com câncer de pulmão de pequenas células e doença extensa (ED-SCLC). Os critérios de elegibilidade in cluíram: ED-SCL C não tratada; idade acima ou igual a 70 anos e perf ormance (SP) 0–2, ou idade menor que 70 e performance 3. O braço CE recebeu carboplatina IV (AUC = 5) no dia 1 e etoposídeo 80 mg /m2 IV nos dias 1–3. O braço SPE recebeu cisplatina 25 mg/m2 IV nos dias 1–3 e etoposídeo 80 mg/m2 IV nos dias 1–3. Um total de 220 pacientes foram randomizados. A média de idade foi de 74 anos e 74% tinham SP de 0 ou 1. Eventos adversos graus 3 –4 foram (%CE /%SPE): leucopenia 54/51, neutropenia 95/90, trombocitopenia 56/16, infecção 7/6. Não houve diferença significativa (CE/SPE) na taxa de resposta (73/73%) e na sobrevida global (mediana 10,6 / 9,9 meses; P = 0,54). Embora o regime de SPE ainda seja considera do como o tratamento padrão em idosos ou naqueles com prognóstico pobre com ED-SCLC, o regime CE pode ser uma alternativa para esta população considerando o risco-benefício.

Quarenta e um pacientes elegíveis com carcinoma metastático ou recorrente do colo uterino receberam 149 ciclos de carboplatina. O fármaco foi administrado numa dosagem inicial de 400 mg/m2 IV a cada 28 dias. No geral, a resposta foi de 15% (duas respostas completas, 9 respostas parciais; 95% IC de 6–29%) e as durações das respostas foram 2.0, 2.0, 2.5 + 2.5 +, 5.25 + e 6.75 meses. Os principais efeitos tóxicos incluíram náuse as e vômitos em 48% dos ciclos, anemia em 47%, leucopenia em 38% e trombocitopenia em 22%. A atividade da car boplatina contra o câncer de colo avançado é modesta e semelhante ao da cisplatina isoladamente, no entanto o perfil de toxicidade da carboplatina é subs tancialmente melhor do que o da cisplatina.

O estudo randomizado JCOG0505 fase III avaliou os benefícios clínicos do esquema bas eado em carboplatina. As doentes elegíveis (N=253) tinham câncer de colo do útero metastático ou recorrente e tinham < um tratamento contendo platina e nenhum tratam ento com taxano anteriormente. As doentes foram distribuídas aleatoriamente ao esquema paclitaxel + cisplatina (TP paclitaxel 135 mg/ m2 durante 24 horas no dia 1 e cisplatina 50 mg/m2 no dia 2, repetidas a cada 3 semanas) ou paclitaxel + carboplatina (TC paclitaxel 175 mg/m2 durante 3 horas e carboplatina AUC = 5 no dia 1, repetida a cada 3 semanas). O desfecho prim ário foi a sobrevida global (SG). HR da SG foi de 0,994 (IC 90%, 0.79 a 1.25; não-in ferioridade P = 0,032 por regressão estratificada d e Cox). A SG média foi de 18,3 meses com TP versus 17,5 meses com TC. Entre os d oentes que não tinham recebido cisplatina prévia a SG foi menor com TC (13,0 v 2 3,2 meses, HR, 1.571; IC 95%, 1.06 a 2.32). A propo rção de períodos de não-hospitalização foi significativamente maior com TC (P <0,001).

Quinze pacientes com carcinoma de cabeça e pescoço recorrente, previamen te tratados com quimioterapia de indução (cisplatina e 5-FU), seguido por quimio e ra dioterapia, foram tratados com carboplatina (AUC=5) e paclitaxel 175 mg/m2 por via intravenosa a cada 3 semanas. Todos os pacie ntes foram avaliados quanto à resposta e toxicida de. Após três ciclos de quimioterapia, observou-se resposta completa (6,6%) e 7 respostas parciais (46,6%), com uma taxa de resposta geral de 53,2% (IC 95% 26.6–78.7%). Doença estável foi observada em 2 paciente s (13,3%) e doença progressiva foi observada em cinco pacientes (33,3%). A toxicidade foi leve: foi registrado um caso de toxicidade grau 3 (neutropenia) e nenhum efeito colateral grau 4. Os autores concluem que a combinação de carb oplatina e paclitaxel foi bem tolerada e pode ser ad ministrada com segurança a pacientes com carcinoma de cabeça e pescoço recorrente como tratamento de segunda linha.

Iganej et al realizou um estudo para determinar a eficácia da carboplatina tri-semanal como agente único em 120 pacientes recentemente diagnos ticados com idade mediana de 58 anos em Estágio 3 (22%) ou 4A/B (78%) com carcinoma orofaríngeo tratado com quimior radiação definitiva. Os pacientes foram tratados com carboplatina (AUC = 5) x 3 nos Dias 1, 22 e 43 juntamente com radioterapia convencional concomitante (n = 67) ou r adioterapia de in tensidade modulada (N = 53) a 70 Gy. O seguime nto médio foi de 64 meses. Dos 120 pacientes, 15 (12,5%) tiveram recidiva loco-regional (LR), e um to tal de 9 pacientes (7,5%) recidivaram à distância. Durante ou após a quimioterapia (< 90%), apenas 26% dos pacientes necessitaram de sonda para alime ntação. De 120 pacientes, 90% receberam 3 ciclos de carboplatina e 98% uma dose planejada de radioterapia. Os três an os de controle lo co-regional e a sobrevida global para todo o grupo foram 88% e 82%, respectivamente. Estas taxas para 92 pacientes e legíveis para RT OG 0129 (T2N2–3, T3–4 qualquer N) foram 86% e 7 7%. No último seguimento, apen as 3% estavam dependentes de sonda para alimentação. Os autores concluíram que este foi o primeiro relato de carboplatina tri-semanal com radioterapia para o carcinoma orofaríngeo localmente avan çado, e este tratamento foi melhor tolerado e mais viável do que a ci splatina tri-semanal em altas doses, apresentando resultados similares/favo­ráveis de controle de doença e taxa de sobrevivência.

1. Adams M et al. A Comparison of the Toxicity and Efficacy of Cisplatin and Carboplatin in Advan ced Ovarian Cancer. Acta Oncolog ica 1989, Vol. 28, No. 1, Pages 57–60.

2. Katsu mata N. Dose-dense approaches to ovarian cancer treatment. Curr Treat Options Oncol. 2015 May;16(5):21

3. Whit e SC et al. Rando mized phase II study of cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine compared with single-agent carboplatin in patients with poor prognosis small cell lung carcinoma. Cancer. 2001 Aug 1;92(3):601–8.

4. Okamoto H et al. Randomised phase III trial of carboplatin plus etoposid e vs split doses of cisplatin plus e toposide in elderly or poor-risk patients with extensive disease small-cell lung cancer: JCOG 9702. Br J Cancer. 2007 Jul 16;97(2):162–9

5. Weiss, G R et al. A phase II trial of carboplatin for recurrent or metastatic squamous carcinoma of the uterine cervix: a Southwest Oncolog y Group study. Gynecologic Oncology 1990 39 (3) p.332–6

6. Kitagawa R. et al. Paclitaxel Plus Carboplatin Versus Pa clitaxel Plus Cisplatin in Metastatic or Recurrent Cervical Cancer: The Open-Label Randomized Phase III Trial JCOG0505 J Clin Oncol. 2015 Jul 1;33(19):2129–35.

7. Ferrari D et al. Safety and efficacy of the combinatio n carboplatin and paclitaxel in patients (pts) with recurrent head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). Journal of Clinical Oncology, 2006 A SCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meetin g Edition). Vol 24, No 18S (June 20 Supplement), 2006: 15534.

8.I ganej S, Buchschacher GL, Abdalla I, et al. Triweekly Carboplatin Alone as Concurrent Chemotherapy for Oropharyngeal Carcinoma Treated With Definitive Chemoradiation: Outcomes of 120 Unselected Pat ients and a Comparison to the RTOG 0129 Regim en Results. Internat ional Journal of Radiation Oncology Biology Physics 2013; 87(2, Suppl. S):S439.

3. características farmacológicas

Grupo farmacodinâmico: a carboplatina é um agente antineoplásico composto de platina.

Mecanismo de ação: a carboplatina se li ga ao DNA através de ligações cr uzadas nas duas cadeias, alterando a configuração da hélice e inibindo sua síntese. O efeito é provavelm ente independente do ciclo.

Propriedades farmacodinâmicas: a carboplatina é um composto de platin a, cis-diamina (1,1-ciclobutanodi­carboxil) platina, com efeito antineop lásico. As propriedades bioquímicas são similares às da cisplatina.

Absorção: após dose única por via intravenosa, sob infusão por 60 minutos, a concentração plasmática de platina total e platina livre (ultrafiltrada) apresenta redução bifásica conforme cinética de primeira ordem. A meia-vida inicial da platina livre é da ordem de magnitude de 1 a 2 horas e a meia-vida f inal é de 3 a 6 horas. A platina total tem a mesma meia-vida inicial, enquanto que a meia-vida final é m ais baixa (aproximadamente 24 horas). Uma relação aproximadamente linear entre a dose (na área de 300 – 500 mg/m2) e a AUC plasmát ica de platina total e livre é atingid a. Repetidas doses de carboplatina durante 4 dias c onsecutivos não causam acúmulos de platina no plasma. Após 24 horas da administraçã o da dose, 85% da platina plasmática está ligada à proteínas.

Distribuição: o volume de distribuição para carboplatina é de 16 litros.

Eliminação: a carboplatina é excretada principalmente atr avés da urina, na qual 30% da dose é secretada inalterada. Em pac ientes com clearance de creatinina d e 60 mL/min ou mais, 65% e 70% da dose é recuperada após 12 e 24 horas, respectivamente. O clea rance total da carboplatina é de 4,4 l itros/hora.

A DL50 da carboplatina intravenosa é de 150 e 61 mg/kg para camundongos e ratos, respectivamente, e acim a de 31,1 mg/kg para cães. Os principais órgãos atingidos após adm inistração única foram sistema hematolinfopo­iético , rins e trato gastrintestinal. Efei tos tóxicos após repetidas doses foram investigados em camundongos, ratos e cães. Os principais órgãos atingidos foram sistema hematolinfopo­iético, trato gastrintestinal, rins, fígado e órgãos reprodutivos de ambos machos e fêmeas.

O tratamento de ratos, machos e fêmeas, com carboplatina intravenosa antes do acasalamento e até a implantação causou aumento da letalidade fetal e diminuição de fetos vivos. O tratamento de ratas grávidas com carboplatina intravenosa durante a organogênese (dias 7 –17) cau sou retardo no desenvolvimento e crescimento fetal e crescimento pós-natal lento. O tratamento sem interrupção de ratas a partir do 17° dia de gravidez, p assando pelo período de amamentação até o desma me, não causou q ualquer efeito no nascimento, na viabilidade ou no desenvolvimento da prole.

A carboplatina apresento u-se genotóxica na maioria dos tes tes in vitro e in v ivo que foram conduzidos.

Estudos de toxicidade demonstraram que o extravasamento da injeção causa necrose tissular.

4. contraindicações

A admi nistração de B-Platin® está contraindicada a pacientes com insufici ência renal grave, mielodepressão grave e/ou na presença de sangramento volumoso. Está também contraindicada a pacientes com hipersensibilidade à c arboplatina ou a outros compostos contendo platina (por exemplo, cis platina).

5. advertências e precauções

A carboplatina deve apenas ser administrada sob constante supervisão de médicos experientes em terapia citotóxica. Monitoração cuidado sa da toxicidade é mandatória, par ticularmente no caso de administração de altas doses.

A carboplatina é um fármaco altamente tóxico, com estreito índice terapêutico e é improvável que ocorra efeito terapêutico sem alguma evidênc ia de toxicidade.

A supressão da medula óssea (leucopenia, neutropenia e trombocitopen ia) é dose-dependente e é a toxicidade dose-limitante da carboplatina. Contagens de células sanguíneas periféricas devem ser realizadas em intervalos frequentes (por exemplo semanalmente) em pacientes que estão recebendo carboplati na. Embora na dose recomendada a toxicidade hematológica da carboplatina seja m oderada e reversível, mielossupressão grave (especialmente trombocitopenia) pode ocorrer em pacientes com insuficiência renal e em pacientes que estejam concomitantemente recebendo ou que receberam medicamentos mielossupressores ou terapia radioativa. O critério de ajuste de dose para pacientes que apresentam mielossupressão após uma dose de carboplatina está descrito no item 8. Posologia e Modo de usar. Como alternativa para redução da dose, a administração da dose terapêutica total pode ser atrasada até a rec uperação das contagens de neutrófilos e plaquetas (valores maiore s ou iguais a 2.000/mm3 e 10 0.000/mm3, respectivamente). O tratamento da toxicidade hematológica grave pode requerer cuidados de suporte, agentes anti-infecciosos para infecções complicadas, transfusões de produtos sanguíneos, resgate com medula óssea autóloga, transplant e de células-tronco periféricas e fa tores estimulantes de colônia.

Anemia hemolítica com presença de anticorpos serológicos induzidos por fármacos foi relatada em pacientes tratados com carboplatina. Este evento pode ser fata l.

A síndrome hemolítica-urêmica (SHU) é um efeito colate ral potencialmente fatal. A carboplatina deve ser descontinuada no primeiro sinal de qualquer evidência de anemia hemolítica microangiopática, tais como hemoglobina em rápida queda com trombocitopenia concomitante, elevação d a bilirrubina sérica, creatinina sérica, nitrogênio ur éico ou lactato desidrogenase (LDH) no sangue. A falha renal pode nã o ser reversível c om a interrupção da terapia e pode ser necessária diálise.

A leucemia promielocític a aguda (APL) e síndrome mielod isplásica (MDS) / leucemia mielóide aguda (AML) foram relatadas anos após a terapia com carboplatina e outros tratamentos antineoplásicos.

Foram reportados casos de doença veno-o clusiva hepática (síndrome obstrutiva sinusoidal). Alguns deles foram fatais.

A carboplatina é excretada principalmente na urina e a função renal deve ser monitorad a em pacientes que estejam recebendo este medicamento. O clearance de creatinina parece ser a med ida mais sensíve l para a função renal em pacientes que estão rece bendo este medicamento. O critério de ajuste de dose para pacientes que apresentam função renal prejudicada está descrito no item 8. Posologia e Modo de usar. Diferentemente da cisplatina, a hidratação pré e pós-tratamento não são necessárias com a carboplatina, que é um fármaco que possui um potencial de nefrotoxicidade baixo, entretanto, a terapia prév ia com cisplatina ou administração concomitante com outros fármacos nefrotóxicos (exemplo: antibióticos aminoglicosídeos) podem aumentar o risco de nefrotoxicidade (vide item 6. Interações Medicamentosas).

Devem ser realizadas regularmente monitorações e avaliações neurológic as antes e após o tratamento, particularmente em pacientes previamente tratados com cisplatina e em pacientes com mais de 65 anos de idade.

A carboplatina pode causar ototoxicidade cumulativa. Audiogramas devem ser realizados antes do início da terapia e durante o tratamento ou quando houver sintomas auditivos. A deterioração clinicamente importante da função auditiva pode requerer modificações da dose ou descontinuação da terapia. O risco de ototoxicidade pode ser aumentado pela administraçã o concomitante de outros medicamentos ototóxicos (por exemplo, aminoglicosídeos) (vide item 6. Interações Medicam entosas).

A perda auditiva de início tardio foi relatada em pacientes pediátricos. Recomenda-se acompanhamento audiométrico em longo prazo nesta po pulação.

A carboplatina pode induzir emese. A incidência e gravidade da emese pode ser reduzida pelo pré-tratam ento com antieméticos ou através da administração da carboplatina em infusão intrav enosa por 24 horas, ou como administração intravenosa em doses fracionadas em 5 dias consecutivos ao invés de uma in fusão única.

Inibidores seletivos dos receptores serot onérgicos do tipo 3 (5HT3) (exe mplo: ondansetrona) ou benzamidas substituídas (exemplo: metoclopramida) podem ser particularmente efetivos, e a terapia combinada pode ser considerada para pacie ntes que apresentam efeitos emetogênicos graves ou persistentes.

Os pacientes com alto risco de SLT, tais como os pacientes com alta taxa de proliferação, alta carga de tumor e alta sensibilidade a agentes citotóxicos, deve m ser monitorados de perto e tomadas as precauções apropriadas.

Assim como com outros compostos conte ndo complexos de platina, reações alérgicas à carboplatina foram relatadas. Os pacientes devem ser monitorados quanto a possíveis reações alérgicas anafilactoides e equipamento e medicações apropriados devem estar pr ontamente disponív eis para tratar tais reações (por exemplo, anti-histamínicos, corticosteroides, epinef rina, oxigênio) s empre que carboplatina for administrada.

Administração de vacinas com vírus vivos ou vírus atenuados em pacientes imunocomprometidos por agentes quimioterápicos, incluindo carboplatina, pode resultar em infecções sérias ou fatais. Vacinação com vacinas com vírus atenuados deve ser evitada em pacientes recebendo carboplatina. Vacinas de vírus mortos ou inativos podem ser administradas, entretanto, a resposta a estas vacina s pode ser diminuí da.

Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia em crianças.

Dos 789 pacientes inicialmente tratados no estudo de terapia combinada (NCIC e SWOG), 395 pacientes foram tratados com carboplatina em com binação com a ciclofosfamida. Destes, 141 tinham mais que 65 anos de idade e 22 deles tinham 75 anos ou mais. Neste estudo a idade não foi um fator prognóstico de sobrevivência. Em relação à segurança, pacientes idosos tratados com a carboplatina estavam mais propensos a desenvolver trombocitopenia grave quando co mparados aos pacientes mais joven s. Em dados combinados de 1.942 pacientes (414 com 65 anos ou ma is) que receberam a carboplatina como agente único para diferentes tipos de tumores, uma incidência similar dos eventos adversos foi observada nos pacientes com 65 anos ou mais e em pacientes com idade inferior a 65 anos. Outras experiências de relatos clínicos não identificaram respostas diferentes entre os pacientes idosos e os mais jovens, mas a sensibilidade maior de alguns pacientes idosos não pode ser descartada. A função renal deve ser considerada na seleção da dose da carbopl atina devido à fu nção renal dos idos os muitas vezes estar diminuída (vide item 8. Posologia e Modo de usar).

As mulheres com potenc ial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar engravidar durante o tratamento com carboplatina e a utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com carboplatina e durante, pelo menos, seis meses após a última dose. Os homens com pa rceiras do sexo feminino com potencial para engravidar devem ser aconselhados a utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com carboplatina e durante, pelo menos, três meses após a última dose.

A carboplatina pode causar danos ao feto quando administrado a mulheres grávidas. A carboplatina deve ser utilizada em mulheres grávidas apenas em situações de risco de morte ou diante da impossibilidade de uso de medicamentos seguros ou quando outros medicamentos são ineficazes.

Caso a carboplatina seja utilizada durante a gravidez, ou se a paciente engravidar durante o tratamento, a paciente deverá ser alertada sobre os riscos potenciais para o feto. A s mulheres em idade fértil devem ser alertadas a evitar a gravidez durante o tratamento com carboplatina.

Categoria de risco na gravidez: D

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Não está claramente estabelecido se a carboplatina ou seus metabólitos contendo platina são excretados no leite materno. No entanto, devido ao risco potencial de reações a dversas sérias em lactentes, cas o o fármaco passe para o leite, a amamentação deve ser descontinuada durante a terapia.

A fertil idade masculina e feminina pode ser afetada pelo tratamento com carboplatina (vide item 3. Características Farmacológicas -Dados de segurança pré-clínicos). Tanto homens como mulheres devem procurar aconselhamento para a preservação da fertilidade antes do tratamento com carboplatina.

O efeito da carboplatina sobre a habilidade de dirigir ou operar máquinas não foi sistematicamente avaliado.

A tampa de borracha de fechamento do frasco contém látex natural.

6. interações medicamentosas

A carboplatina é, na maioria das vezes, utilizada em combinação com fármacos antineoplásicos que possuem efeitos citotóxicos similares. Nessas circunstâncias, é provável a ocorrência de toxicidade ad itiva. O uso concomitante de carboplatina e outros agentes mielossupressores ou radioterapia pode potencializar a toxicidade hematológ ica.

Uma in cidência aumentada de vômitos tem sido relatada quando a carboplatina e outros fármacos emetogênicos são administrados concomitantemente ou qu ando a carboplatina é administrada a pacientes recebendo terapia emetogênica prévia.

A administração concomitante de carboplatina e aminoglicosídeos resulta em risco aumentado de nefrotoxicidade e/ou ototoxicidade, e os fármacos devem ser utilizados concomitantemente com cautela. O uso de outros fármacos nefrotóxicos resulta em potencialização dos efeitos renais pela carboplatina.

A carboplatina interage com o alumínio le vando à formação de um precipitado preto composto por platina e com perda da potência. Kits de infusão intravenosa, agulhas, cateteres e seringas conten do alumínio não devem ser utiliza dos para administração.

Foi observada uma diminuição nos níveis séricos de fenitoína com a administração concomit ante de carboplatina e fenitoína/fos­fenitoína. Isso pode levar à exacerbação das convulsões.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

B-Platin® deve ser conservado em temperatura ambiente entre 15°C e 30°C, protegido da luz.

O medicamento é de uso único e qualquer solução não utilizada deve ser devidamente descar tada.

Prazo de validade da solução injetável: 18 meses a partir da data de fabricação.

Prazo de validade do pó liófilo: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

B-Platin ® solução injetáv el apresenta-se na forma de solução incolor a levemente amarelado.

B-Platin ® pó liófilo apresenta-se na forma de pó liofilizado de coloração branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

B-Platin® pode ser administrado tanto como agente único ou em combinação com outros medicamentos antineoplásicos.

B-Platin® deve ser utilizado apenas por via intravenosa e deve ser administrado por infu são IV por um período de, no m ínimo, 15 minutos.

A dose de carboplatina pode ser determinada através de: 1) Função Renal e 2) Área de superfície corporal.

1) Determinação de dose de carboplatina baseada na função renal:

Atualmente, a maneira mais segura e aceitável de determinar a dose de carboplatina é através da função renal utilizando a taxa de filtração glomerular (TFG) do paciente e da fórmula de Calvert para obter a ASC (área sob a curva) recomendada, normalmente no intervalo de 4 – 8 mg/mL x min, dependendo do protocolo, status pré-tratamento, radioterapia concomitante ou comorbidades que possam afetar a função renal do paciente. Este método considera o impacto do tratamento prévio na função renal, que pode requerer doses mais baixas p ara pacientes com função renal debilitada. A dosag em por este método é calculada em “mg” e não por mg/m2.

Dose total (mg) = (ASC estabelecida) x (TFG + 25).

2) Dose de carboplatina baseada na Área de Superfície Corporal:

Alternativamente, a dose pode ser baseada na área de superfície corporal do paciente (m2). Se o paciente for obeso ou tiver grave retenção de fluidos, o peso corporal ideal pode ser usado para estimar a dose.

Terapia como agente único: a dose única inicial recomendada é de 360 a 400 mg/m2.

Terapia combinada: em combinação com outros agentes citotóxicos, a dose inicial de carboplatina recomendada é de 300 mg/m2. Como regra ge ral, a administração de B-Platin® deve ser feita em intervalos cíclicos de 4 semanas. A dose terapêut ica de carboplatina deve ser ajustada de acordo com a situação da medula óssea e função renal, conforme descrito a seguir:

Medula óssea: a determinação do nadir hematológico durante o tratamento com B-Platin® é recomendada para ajuste de dose. Para pacientes que apresentem contagem de plaquetas e neutrófilos acima de 100.000 e 2.000/mm3, respectivamente, a dose de carboplatina pode se r aumentada 25%. Entretanto, doses maiores que 125% da dose inicial não são recomendadas. Para pacientes que apresentem contage m de plaquetas e neutrófilos nos i ntervalos de 100.000 a 50.000 e de 2.000 a 500/mm3, respectivamente, não é necessário ajuste de dose. Para pacientes que apresentem toxicidade hematológica moderada a grave (como, por exemplo, contagem de plaquetas e neutrófilos abaixo de 50.000 e 500/mm3, respectivamente), uma redução de dose de 25% deve ser considerada, tanto em terapia única como em terapia combinada.

Na presença de fatores de risco, tais como baixo Perfor m ance Status , terapias extensivas anteriores com mielossupressores e/ou idade superior a 65 anos, a redu ção da dose de 2 0 – 25% é aconselhável; cuidados também são necessários quando B-Platin® for adm inistrado a pacientes que receberam previamente tratamento com fármacos nefrotóxicos, como a cisplatina.

A carboplatina interage com o alumínio levando à formação de um precipitado e perda da potência; portanto, não utilize materiais contend o partes de alumínio na preparação ou administração de B-Platin®.

Antes da administração, inspecione visualmente se há material particulado ou descoloração na solução de B-Platin®. Use a solução assim que possível após a preparação; a infusão deve ser finalizada dentro de 24 horas após a preparação e qualquer resíduo deve ser descartado (vide item 8. Posologia e Modo de usar – Cuidados de Adm inistração).

B-Platin® 150 mg pó liófilo injetável deve ser reconstituído com 15 mL de água para injeção.

Quando reconsti­tuídos de sta forma, resultam em uma solução de concentração de 10 mg/mL.

Precauções usuais para manuseio e prepa ro de medicamentos citotóxicos devem ser realizados durante a reconstituição e adm inistração de B-Platin®.

Cuidados especiais para infusões IV prolongadas: a car boplatina diluída em solução de cloreto de sódio a 0,9% e armazen ada a 25°C sofre degradação de, aproximadamente, 5% da concentração inicial em 24 horas. Além disso, as soluções de cloreto de sódio a 0,9% não são consideradas apropriadas para a infusão de carboplatina, não somente pelo risco de perda da droga ativa, mas pelo risco de conversão à cisplatina, com possibilidade de aumento da toxicidade. Dessa forma, recomenda-se não diluir B-Platin® em solução de cloreto de sódio a 0,9% quando se pretende realizar infusão IV prolongada.

A equipe deve ser treinada com boas técnicas para reconstituição e manusei o. Não é recomen dável a manipulação de agentes citotóxicos, como a carboplatina, por mulheres grávidas.

A preparação deve ser realizada numa área reservada em fluxo laminar vertical, com a bancada de trabalho coberta com material descartá vel constituído por papel absorvente de um lado e p lástico de outro.

Deve-se tomar cuidado para evitar a inalação de partículas e a exposição da pele à carboplatin a.

Roupas protetoras adequ adas devem ser usadas, tais como, luvas de PVC, óculos de seguranç a, bata protetora e máscaras descartáveis.

Recome nda-se checar se os encaixes do conjunto de seringas estão firmes para evitar vazamentos.

Em caso de contato acidental com os olhos, lavar com água ou solução salina. Se a pele entrar em contato com o medicamento, lavar com muita água e, nos dois casos, procurar auxílio médico. Procure imediatamente um médico cas o B-Platin® seja ingerido ou inalado.

Todos os materiais, agulhas, seringas, fra scos e outros itens que tiveram contato com medicamentos citotóx icos devem ser incinerados. Excreções também devem ser tratadas da mesma forma. Su perfícies contaminadas devem ser lavadas com grande quantidade de água.

9. reações adversas

Muitos efeitos colaterais do tratamento com carboplatina são inevitáveis devido às suas a ções farmacológicas. No entanto, os efeitos adversos são geralmente reversíveis se detectados precocemente.

As reações adversas como relatadas para os vários sistemas são as seguintes:

Raros casos de desenvol vimento de leuce mias mieloides agudas e síndromes mielodisplásicas foram observados em pacientes que foram tratados com carboplatina, principalmente quando tratados em combinação com outros agentes potencialmente leucemogênicos.

A principal toxicidade dose-limitante da carboplatina é a supressão da medula óssea, que é m anifestada pela trombocitopenia, leucopenia, neutropenia e/ou anemia. A mielossupressão é relacionad a à dose. O nadir de plaquetas e leucócitos/gra­nulócitos normalmente ocorre duas a três semanas após a administração do fármaco. Recuperação é geralmente adequada a fim de permitir a administração su bsequente de dose de carboplatina após 4 semanas d a administração anterior. Anemia (hemoglobina abaixo de 11 g/dL), que pode ser si ntomática, ocorre em grande parte d os pacientes. Est e efeito pode ser cumulativo e transfusões podem ser necessárias particularmente em pacientes sob terapia prolongada (exemplo: mais de 6 ciclos).

Anemia hemolítica (às ve zes fatal), também foi relatada.

Sequelas clínicas de medula óssea/toxicidade hematológi ca tais como febre, infecções, sepse/choque séptico e hemorragia podem ser observadas.

A síndrome hemolítico-u rêmica (SHU) tem sido relatada.

Podem ocorrer anormalidades dos eletrólitos (hipocalemia, hipocalcemia, hiponatremia e/ou hipomagnesemia).

Neuropatias periféricas podem ocorrer, principalmente na forma de parestesias e uma diminuição dos reflexo s dos tendões profundos. O efeito mais comum em pacientes acima de 65 anos de idade parece ser cu mulativo, ocorre ndo principalmente em pacientes recebendo terapia prolongada e/ou naqueles que receberam terapia anterior com cisplatina. Os efeitos no sistema nervoso central também podem ocorrer. Em alguns casos a neurotoxicidade observada com a carboplatina pode ser um efeito retardado da terapia prévia com cisplatina. Disgeusia tem sido relatada em pacientes que tomam carbo platina.

Anorma lidades visuais, com perda visual transitória (que pode ser completa para luz e cores) ou outros dis túrbios, podem o correr em pacientes tratados com carboplatina. Melhora e/ou recuper ação total da visão geralmente oco rre dentro de semanas após a inte rrupção do fármaco. Cegueira cortical foi relatada em pacientes com alteração de função renal recebendo altas doses de carboplatina.

Tinido e perda auditiva foram relatados em pacientes recebendo carboplatina.

Insuficiência cardíaca co ngestiva, doença arterial coronariana isquêmica (por exemplo: infarto do miocárdio, parada cardíaca, angina e isquemia do miocárdio), Síndrome de Kounis.

Eventos cerebrovasculare s.

Náuseas e/ou vômitos, que são geralmente leves a moderados em relação à gravidade, podem ocorrer dentro de 6 a 12 horas após a administração de carboplatina, podendo persistir por até 24 horas ou mais. Outras reações gastrintestinais como mucosite, estomatite, diarreia, constipação e dor abdominal também foram relatadas.

Podem ocorrer elevações leves e geralmente transitórias nas concentrações de fosfatase alcalina sérica, aspartato aminotransferase ou bilirrubina. Anormalidades substanciais nos testes de funções hepáticas foram relatadas por pacientes tratados com carboplatina que receberam altas doses de carboplatina e transplante autólog o de medula ósse a.

Reações alérgicas a carboplatina têm sido relatadas. E incluem: reações de anafilaxia/ana­filactoides, hipotensão, broncoe spasmos e pirexia. Reações de hiper sensibilidade podem ocorrer em poucos minutos após administração intravenosa da carboplatina.

Podem ocorrer raramen te dermatites esf oliativas. Casos de rash eritematoso, pruridos, u rticária e alopecia relacionados ao uso de carboplatina têm sido observados.

Mialgia/artralgia.

Insuficiência renal aguda tem sido raramente reportada. Elevações leves e transitórias d e concentrações de creatinina s érica e de nitrogênio sanguíneo podem ocorrer. Risco de nefrotoxicidade induzida pela carboplatina (como, por exemplo, clearance de creatinina diminuí do) é maior em altas doses ou em pacientes previamente tratados com cisplatina.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos – VigiMed, disponível em

10. superdose

Não há antídoto conheci do para a superdose com carboplatina. Portanto, to das as medidas possíveis devem ser tomadas para se evitar a superdose, o que inclui estar ciente do perigo potencial de superdose, cálculo cuidadoso da dose a ser administrada e disponibilidade de recursos diagnósticos e terapêuticos adequados. Superdos e aguda com carboplatina pode resultar em aumento dos seus efei tos tóxicos esperados (por exemplo, mielossupressão grave, vômitos e náuseas intratáveis, toxicidade neurossensorial grave, insuficiências renal e hepática, etc.). Pode ocorrer óbito. A hemodiálise só é efetiva e, mesmo as sim, parcialmente, até 3 horas após a administração, uma vez que oco rre ligação rápida e extensiva da p latina às proteínas plasmáticas. Sinais e sintomas de superdose devem ser tratados com medidas de suporte.

Reg. MS n° 1.1637.0014

Farm. Resp.: Eliza Yukie Saito – CRF-SP n° 10.878

Fabricado por:

CNPJ 58.430.828/0002–40

Av. Ivo Mário Isaac Pires, 7602

CEP 06720–480 – Cotia – SP

Indústri a Brasileira

Registrado por:

CNPJ 58.430.828/0001–60

Rodovia Raposo Tavares

Km 30,5 – n° 2833 – Préd io 100 CEP 06705–030 – Cotia – SP Indústri a Brasileira

0800‘7016399

sac@b!au.com. br

QUALIDADE

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

USO RESTRITO A HOSPITAIS.

CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 09/08/2019.

7004210–01

Histórico de Alteração da Bula

–

CONTRAINDICAÇÕ ES