Bula do profissional da saúde - ZYNVIR FRESENIUS KABI BRASIL LTDA
aciclovir sódico
MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA I ) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTONome comercial: Zynvir
Nome genérico: aciclovir sódico
APRESENTAÇÃOPó para solução injetável
Zynvir (aciclovir sódico) 250 mg: Caixa com 50 frascos-ampola de vidro transparente.
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO INTRAVENOSO USO ADULTO E PEDIÁTRICO COMPOSIÇÃOCada frasco-ampola contém 274,42 mg de aciclovir sódico equivalente a 250 mg de aciclovir base.
– o tratamento de infecções pelo vírus Herpes simplex em recém-nascidos, crianças e adultos;
– o tratamento de infecções pelo vírus Varicella zoster ;
– a profilaxia de infecções por Herpes simplex em pacientes imunocomprometidos;
– a profilaxia de infecções pelo citomegalovírus (CMV) em pacientes transplantados de medula óssea. Demonstrou-se que elevadas doses de Zynvir (aciclovir sódico) reduzem a incidência e retardam o início da infecção pelo CMV. Quando elevadas doses de Zynvir (aciclovir sódico) são administradas após seis meses de tratamento com elevadas doses de Zynvir (aciclovir sódico) oral, a mortalidade e a incidência de viremia também são reduzidas;
– o tratamento de meningoencefalite herpética.
2. resultados de eficácia
Zynvir (aciclovir sódico) injetável, quando administrado a pacientes com infecção mucocutânea por Herpes simplex, resultou em cicatrização das lesões (p<0,004) e resolução da dor (p<0,01) mais rápidas. MEYERS, JD. et al. Multicenter collaborative trial of intravenous acyclovir for treatment of mucocutaneous Herpes simplex virus infection in the immunocompromised host. Am J Med, 73(1A): 229–235, 1982.
O uso endovenoso de aciclovir é capaz de reduzir a mortalidade da meningoencefalite herpética em 71,5%. Kennedy PG. Viral encephalitis. J Neurol. 2005 Mar; 252(3):268–72. Epub 2005 Mar 11.
3. características farmacológicas
Mecanismo de açãoO aciclovir é um nucleosídeo sintético, análogo da purina, com atividade inibitória in vitro e in vivo contra os vírus da família herpesvírus, incluindo o vírus Herpes simplex (VHS), tipos 1 e 2; vírus Varicella zoster (VVZ), vírus Epstein Barr (VEB) e Citomegalovírus (CMV). Em culturas celulares, o aciclovir tem maior atividade antiviral contra VHS-1, seguido (em ordem decrescente de potência) por VHS-2, VVZ, VEB e CMV.
A atividade inibitória do aciclovir sobre VHS-1, VHS-2, VVZ e VEB é altamente seletiva. Uma vez que a enzima timidina quinase (TQ) de células normais, não infectadas, não utiliza o aciclovir como substrato, a toxicidade do aciclovir para células do hospedeiro mamífero é baixa. Entretanto, a TQ codificada pelos VHS, VVZ e VEB converte o aciclovir em monofosfato de aciclovir, um análogo nucleosídeo que é, então, convertido em difosfato e, finalmente, em trifosfato por enzimas celulares. O trifosfato de aciclovir interfere
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com a DNA-polimerase viral e inibe a replicação do DNA viral, resultando na terminação da cadeia seguida da incorporação do DNA viral.
Propriedades farmacodinâmicasA administração prolongada ou repetida de aciclovir em pacientes seriamente imunocomprometidos pode resultar na seleção de cepas de vírus com sensibilidade reduzida, que podem não responder ao tratamento contínuo com aciclovir.
A maioria das cepas com sensibilidade reduzida, isoladas clinicamente, mostrou-se relativamente deficiente em TQ viral. No entanto, também foram relatadas cepas com TQ viral ou DNA-polimerase alteradas. A exposição do VHS isolado clinicamente ao aciclovir, in vitro, também pode levar ao aparecimento de cepas menos sensíveis. A relação entre a sensibilidade do VHS isolado clinicamente, determinada in vitro, e a resposta clínica ao tratamento com aciclovir não está bem definida.
Todos os pacientes devem ser orientados, a fim de evitar a potencial transmissão do vírus, particularmente quando há lesões ativas presentes.
Propriedades farmacocinéticas AbsorçãoEm adultos, as concentrações médias plasmáticas máximas (Cmáx) após infusão por uma hora de 2,5 mg/kg; 5 mg/kg; 10 mg/kg ou 15 mg/kg foram 22,7 gM (5,1 gg/mL); 43,6 gM (9,8 gg/mL); 92 gM (20,7 gg/mL); 105 gM (23,6 gg/mL), respectivamente. Os níveis mínimos equivalentes (Cmín), sete horas mais tarde, foram de 2,2 gM (0,5 gg/mL); 3,1 gM (0,7 gg/mL); 10,2 gM (2,3 gg/mL); 8,8 gM (2,0 gg/mL), respectivamente.
Em crianças com mais de 1 ano de idade, foram observados níveis médios de pico (Cmáx) e mínimos (Cmín) semelhantes quando uma dose de 250 mg/m2 foi substituída por 5mg/kg e uma dose de 500 mg/m2 foi substituída por 10 mg/kg. Em recém-nascidos (0–3 meses de vida) tratados com doses de 10 mg/kg, administradas por um período de infusão de uma hora a cada oito horas, a Cmáx verificada foi de 61,2 gM (13,8 gg/mL), e a Cmin de 10,1 gM (2,3 gg/mL).
DistribuiçãoOs níveis de aciclovir no fluido cerebroespinhal são de aproximadamente 50% dos níveis plasmáticos correspondentes. A ligação do aciclovir às proteínas plasmáticas é relativamente baixa (9 a 33%). Não estão previstas interações medicamentosas que envolvam deslocamento do sítio de ligação.
EliminaçãoEm adultos, a meia-vida plasmática final do aciclovir, após administração de Zynvir (aciclovir sódico) por infusão, é de aproximadamente 2,9 horas. A maior parte da droga é excretada inalterada pelos rins. O clearance renal do aciclovir é substancialmente superior ao da creatinina, indicando que a secreção tubular, além de filtração glomerular, contribui para a eliminação renal da droga. A 9-carboximetoximetilguanina é o único metabólito significativo do aciclovir, responsável por 10–15% da dose excretada na urina. Quando o aciclovir é administrado uma hora após 1 g de probenecida, a meia-vida final e a área sob a curva de tempo da concentração plasmática estendem-se para 18% e 40%, respectivamente.
Em recém-nascidos (0 a 3 meses de idade) tratados com 10 mg/kg administrados por infusão por um período de uma hora a cada oito horas, o tempo de meia-vida terminal foi de 3,8 horas.
Populações de pacientes especiaisEm pacientes com insuficiência renal crônica, verificou-se que a meia-vida final foi de 19,5 horas. A meia-vida média do aciclovir durante a hemodiálise foi de 5,7 horas. Os níveis plasmáticos de aciclovir caíram aproximadamente 60% durante a diálise.
Em idosos, o clearance corporal total cai com o aumento da idade, associado à diminuições no clearance da creatinina, apesar de haver pouca alteração na meia-vida plasmática final.
4. contraindicações
O uso de Zynvir (aciclovir sódico) é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao aciclovir ou valaciclovir.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
5. advertências e precauções
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Em pacientes que estejam recebendo Zynvir (aciclovir sódico) em doses mais altas (por exemplo, para meningoencefalite herpética), deve-se tomar cuidado específico em relação à função renal, principalmente quando os pacientes estiverem desidratados ou apresentarem algum nível de comprometimento renal.
Zynvir (aciclovir sódico) reconstituído tem pH de aproximadamente 11,0 e não deve ser administrado por via oral.
Uso em pacientes com insuficiência renal e pacientes idosos (acima de 65 anos)O aciclovir é eliminado por via renal. Por isso, a dose tem que ser reduzida em pacientes com insuficiência renal e ajustada de acordo com o clearance de creatinina (vide item 8 “
”). É comum pacientes idosos terem a função renal reduzida e, assim, um ajuste da dose de aciclovir deve ser considerado nesses pacientes (vide item 8 “
”). Tanto os idosos quanto os pacientes com insuficiência renal apresentam risco elevado de desenvolver efeitos adversos neurológicos, e devem ser monitorados em relação a esses eventos. Em casos descritos, essas reações foram geralmente reversíveis com a descontinuação do tratamento (vide item 9 “
A dose de Zynvir (aciclovir sódico) para crianças com idade entre 3 meses e 12 anos é calculada com base na área da superfície corporal (vide item 8 “
Zynvir (aciclovir sódico) para infusão é geralmente utilizado em pacientes hospitalizados. Portanto, dados sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas não são, usualmente, relevantes. Não existem estudos investigativos sobre o efeito do Zynvir (aciclovir sódico) na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.
FertilidadeNão há relatos sobre o efeito do aciclovir na fertilidade feminina humana quando administrado por via oral ou por via intravenosa. Em um estudo com 20 homens com contagem normal de espermatozoides, aciclovir foi administrado por via oral em doses de até 1g ao dia por um período de até seis meses. Esse estudo mostrou que o aciclovir não teve efeitos clínicos significativos na contagem, na motilidade ou na morfologia dos espermatozoides.
Efeitos adversos na espermatogênese, largamente reversíveis, em associação à toxicidade global em ratos e cachorros foram relatados somente com doses de aciclovir muito superiores às empregadas terapeuticamente.
Dois estudos de geração em camundongos não revelaram nenhum efeito do aciclovir na fertilidade quando administrado por via oral.
MutagenicidadeOs resultados de uma ampla gama de testes de mutagenicidade in vitro e in vivo indicam que é pouco provável que aciclovir apresente risco genético ao homem.
Aciclovir não se apresentou carcinogênico em estudos de longo prazo realizados em ratos e camundongos.
TeratogenicidadeA administração sistêmica do aciclovir em testes padronizados, reconhecidos internacionalmente, não produziu efeitos embriotóxicos ou teratogênicos em coelhos, ratos e camundongos. Em um teste não padronizado em ratos, foram observadas anormalidades fetais, mas apenas doses subcutâneas muito altas produziram toxicidade materna. O significado clínico desses resultados é incerto.
Gravidez e lactaçãoO uso comercial de aciclovir em seres humanos tem produzido registros do uso de formulações de Zynvir (aciclovir sódico) durante a gravidez. Os achados não demonstraram aumento no número de defeitos congênitos nos indivíduos expostos a Zynvir (aciclovir sódico) , quando comparados à população em geral. E nenhum desses defeitos mostrou um padrão único e consistente que pudesse sugerir uma causa comum.
O uso de Zynvir (aciclovir sódico) deve ser considerado apenas quando o benefício potencial for maior que o risco potencial para o feto.
Após administração oral de 200 mg, cinco vezes ao dia, aciclovir foi detectado no leite materno em concentrações variando entre 0,6 a 4,1 vezes dos níveis plasmáticos correspondentes. Esses níveis poderiam, potencialmente, expor os lactentes a doses de aciclovir de até 0,3 mg/kg/dia. Deve-se tomar cuidado caso Zynvir (aciclovir sódico) seja administrado em mulheres que estejam amamentando.
Categoria de risco na gravidez: B
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
6. interações medicamentosas
Nenhuma interação clinicamente significativa foi identificada.
O aciclovir é eliminado inalterado na urina, via secreção tubular renal ativa. Qualquer droga administrada concomitantemente, que afete esse mecanismo, pode aumentar a concentração plasmática do aciclovir. A probenecida e a cimetidina aumentam a área sob a curva (ASC) do aciclovir por esse mecanismo, e reduzem seu clearance renal. Entretanto, nenhum ajuste na dose é necessário, devido ao largo índice terapêutico do aciclovir.
Em pacientes recebendo Zynvir (aciclovir sódico) , deve-se ter cuidado com a administração de drogas que possam competir com o aciclovir pela eliminação, uma vez que existe o potencial de aumentar a concentração plasmática de uma ou ambas as drogas ou seus metabólitos. Aumentos nas ASCs plasmáticas do aciclovir e do metabólito inativo de micofenolato de mofetila, agente imunossupressor usado em pacientes transplantados, foram demonstrados quando as drogas foram administradas concomitantemente. Recomenda-se cautela (com o monitoramento da função renal) ao se administrar Zynvir (aciclovir sódico) com drogas que afetem outros aspectos da fisiologia renal, como, por exemplo, ciclosporina e tacrolimo.
7. cuidados de armazenamento do medicamento
Zynvir (aciclovir sódico) deve ser armazenado na sua embalagem original, protegido da luz e umidade, devendo ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). O prazo de validade do medicamento é de 24 meses a partir da data de fabricação.
Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Após preparo, a solução é estável por 12 horas quando armazenada em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Não deve ser refrigerado.
Características físicas e organolépticasPó branco a quase branco. Após a reconstituição apresenta-se como uma solução límpida.
Atenção: Medicamentos parenterais devem ser bem inspecionados visualmente antes da administração, para se detectar alterações de coloração ou presença de partículas sempre que o recipiente e a solução assim o permitirem. Frequentemente os hospitais reconstituem produtos injetáveis utilizando agulha 40 × 1,2mm. Pequenos fragmentos de rolha podem ser levados para dentro do frasco durante o procedimento. Deve-se, portanto, inspecionar, cuidadosamente os produtos antes da administração, descartando-os se contiverem partículas. Agulhas 25 × 0,8mm, embora dificultem o processo de reconstituição, têm menor probabilidade de carregarem partículas de rolhas para dentro dos frascos.
A rolha de borracha do frasco-ampola não contém látex.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
8. posologia e modo de usar
Modo de uso
Quando reconstituído, Zynvir (aciclovir sódico) é estável por 12 horas sob temperatura entre 15 e 30°C, não devendo ser refrigerado.
A dose necessária de Zynvir (aciclovir sódico) deve ser administrada por infusão intravenosa lenta, pelo período de uma hora.
A solução deve ser preparada como especificado a seguir:
| Via de administração | Diluente para reconstituição | Conteúdo de diluente a ser adicionado | Volume aproximado de solução reconstituída | Concentração aproximada de solução reconstituída |
| Intravenoso | Água para injetáveis Solução de cloreto de sódio 0,9% | 10,0 mL | 10,1 mL | 25mg/mL |
Para reconstituição de cada ampola, adicionar o volume recomendado do fluido de infusão e agitar levemente, até que o conteúdo esteja completamente dissolvido.
Após a reconstituição, Zynvir (aciclovir sódico) , pode ser injetado por meio de uma bomba de infusão controlada.
Alternativamente, a solução obtida após a reconstituição de Zynvir (aciclovir sódico) pode ser diluída, resultando numa concentração de aciclovir não superior a 5 mg/mL (0,5% p/v) para administração por infusão. O volume necessário da solução reconstituída de Zynvir (aciclovir sódico) deve ser adicionado ao fluido de infusão de escolha, e a mistura deve ser bem agitada para garantir sua homogeneização.
Para crianças e recém-nascidos, nos quais é aconselhável manter o volume de infusão mínimo, é recomendado que a diluição ocorra com 4 mL de solução reconstituída (100 mg de aciclovir) para 20 mL de fluido de infusão.
Para adultos, é recomendado que as bolsas contendo 100 mL do fluido de infusão sejam utilizadas, mesmo quando se obtém uma concentração de aciclovir menor que 0,5% p/v. Assim, uma bolsa de infusão contendo 100 mL pode ser usada para qualquer dose entre 250 e 500 mg de aciclovir (10 e 20 mL de solução reconstituída). Uma segunda bolsa de infusão deve ser usada para doses entre 500 e 1.000 mg.
Quando diluído de acordo com os esquemas recomendados, Zynvir (aciclovir sódico) é compatível com os fluidos de infusão e estável por até 12 horas à temperatura entre 15 – 30 °C:
– Infusão intravenosa de cloreto de sódio (0,45% ou 0,9% p/v);
– Infusão intravenosa de cloreto de sódio (0,18% p/v) e glicose (4% p/v);
– Infusão intravenosa de cloreto de sódio (0,45% p/v) e glicose (2,5% p/v);
– Infusão intravenosa de ringer com lactato (lactato de sódio composto)
Zynvir (aciclovir sódico) , quando diluído de acordo com as instruções acima, proporcionará uma concentração de aciclovir não maior que 0,5% p/v.
Como Zynvir (aciclovir sódico) não possui conservantes antimicrobianos, a reconstituição e a diluição devem ser realizadas em condições de total assepsia, imediatamente antes do uso. Qualquer solução não utilizada deverá ser descartada.
Caso apareça qualquer turvação ou cristalização na solução, antes ou durante a infusão, a preparação deverá ser descartada.
Posologia Adultos:Os pacientes com infecções por Herpes simplex (exceto meningoencefalite herpética) ou com infecções pelo Varicella zoster devem receber Zynvir (aciclovir sódico) em doses de 5mg/kg a cada oito horas.
Pacientes imunocomprometidos com infecção pelo Varicella zoster ou pacientes com meningoencefalite herpética devem receber Zynvir (aciclovir sódico) em doses de 10 mg/kg, a cada oito horas, desde que a função renal não esteja comprometida.
Para a profilaxia da infecção pelo CMV em pacientes transplantados de medula óssea, deve-se administrar, intravenosamente, 500 mg/m2 de Zynvir (aciclovir sódico), três vezes ao dia, com intervalos de aproximadamente oito horas. Nesses pacientes, a duração do tratamento recomendada é de 5 a 30 dias após o transplante.
Pacientes obesos devem ter sua dose calculada com base no peso ideal, e não no peso encontrado.
Crianças:A dose de Zynvir (aciclovir sódico) para crianças com idade entre 3 meses e 12 anos é calculada com base na área da superfície corporal.
Crianças com infecções por Herpes simplex (exceto meningoencefalite herpética) ou com infecções por Varicella zoster devem receber Zynvir (aciclovir sódico) em doses de 250 mg/m2 de área de superfície corporal, a cada oito horas. Em crianças imunocomprometidas com infecções por Varicella zoster ou com meningoencefalite herpética, Zynvir (aciclovir sódico) deve ser administrado por infusão em doses de 500 mg/m2 de área de superfície corporal, a cada oito horas, desde que a função renal não esteja comprometida. Dados limitados sugerem que, para a profilaxia da infecção pelo CMV em crianças acima de 2 anos de idade e transplantadas de medula óssea, pode-se administrar a dose de adultos. Crianças com função renal comprometida necessitam de uma dose apropriadamente modificada, de acordo com o grau de comprometimento.
Recém-nascidos:A dose de Zynvir (aciclovir sódico) em recém-nascidos é calculada com base no peso corporal. Recém-nascidos com infecção pelo vírus Herpes simplex devem receber doses de 10 mg/kg de peso corporal de Zynvir (aciclovir sódico) , por infusão, a cada oito horas.
Idosos:A possibilidade de insuficiência renal em pacientes idosos deve ser considerada, e a dosagem deve ser ajustada. É preciso garantir hidratação adequada a esses pacientes.
Pacientes com comprometimento renal:Zynvir (aciclovir sódico) deve ser administrado com cautela neste grupo. Hidratação adequada deve ser garantida. Para esses pacientes, sugerem-se os seguintes ajustes de doses:
| Clearence da creatinina | Dose |
| 25–50 mL/min | A dose recomendada acima (5 ou 10 mg/kg peso corporal ou 500 mg/m2) deve ser administrada a cada 12 horas. |
| 10–25 mL/min | A dose recomendada acima (5 ou 10 mg/kg peso corporal ou 500 mg/m2) deve ser administrada a cada 24 horas. |
| 0 (anúrico )-10 mL/min | Em pacientes sob diálise peritoneal ambulatorial contínua, a dose recomendada acima (5 ou 10 mg/kg peso corporal ou 500 mg/m2) deve ser dividida e administrada a cada 24 horas. Em pacientes sob hemodiálise, a dose recomendada acima (5 ou 10 mg/kg peso corporal ou 500 mg/m2) deve ser dividida e administrada a cada 24 horas e após a diálise. |
A duração usual do tratamento com Zynvir (aciclovir sódico) é de cinco dias, mas pode ser ajustada conforme as condições do paciente e sua resposta ao tratamento.
O tratamento para meningoencefalite herpética aguda e infecção pelo vírus Herpes simplex em recém-nascidos deve se prolongar por 10 dias.
A duração da administração profilática de Zynvir (aciclovir sódico) é determinada pela duração do período de risco.
9. reações adversas
As categorias de frequência associadas com as reações adversas abaixo são estimadas. Para a maioria dos eventos, não estão disponíveis dados adequados para estimar a incidência. Além disso, eventos adversos podem variar sua incidência dependendo da indicação.
Reações comuns (>1/100 e <1/10):– flebite;
– náusea e vômitos;
– aumentos reversíveis de enzimas hepáticas;
– prurido, urticária e erupções (incluindo fotossensibilidade);
– aumento dos níveis plasmáticos de ureia e creatinina.
Podem ocorrer rápidos aumentos nos níveis plasmáticos de ureia e creatinina em pacientes que tenham recebido Zynvir (aciclovir sódico). Acredita-se que isso esteja relacionado aos níveis de pico plasmático e ao estado de hidratação do paciente. Para evitar esse efeito, quando administrado por via intravenosa, o medicamento não deve ser administrado na forma de bolus intravenoso, mas por infusão durante o período de uma hora.
Reação incomum (>1/1.000 e <1/100):- decréscimos nos índices hematológicos (anemia, trombocitopenia e leucopenia).
Reações muito raras (<1/10.000): – anafilaxia;– dispneia;
– angioedema;
– cefaleia, tonteira, agitação, confusão, tremor, ataxia, disartria, alucinações, sintomas psicóticos, convulsões, sonolência, encefalopatia e coma. Esses eventos são geralmente reversíveis e observados em pacientes com insuficiência renal ou outros fatores predisponentes (vide item 5 “
– diarreia e dor abdominal;
– aumentos reversíveis da bilirrubina, icterícia e hepatite;
– insuficiência renal, insuficiência renal aguda, dor renal. Hidratação adequada deve ser mantida. A insuficiência renal geralmente, responde rapidamente à reidratação do paciente e/ou redução da dose ou suspensão do medicamento. No entanto, pode ocorrer progressão para insuficiência renal aguda, em casos excepcionais. Dor renal pode estar associada à insuficiência renal.
– fadiga, febre, reações inflamatórias locais. Reações inflamatórias locais graves, algumas vezes com destruição cutânea, ocorreram quando Zynvir (aciclovir sódico) foi infundido erroneamente de forma extravascular (no tecido subcutâneo, por exemplo).
Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa
10. superdose
10. superdoseSinais e sintomas
A superdosagem de aciclovir resulta na elevação de creatinina sérica, ureia nitrogenada no sangue e subsequente insuficiência renal. Efeitos neurológicos, incluindo confusão, alucinações, agitação, convulsões e coma também foram descritos.
TratamentoOs pacientes devem ser observados cuidadosamente quanto aos sinais de toxicidade. A hemodiálise acelera significativamente a remoção do aciclovir do sangue e pode ser considerada uma opção para o tratamento da superdosagem sintomática.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
III – DIZERES LEGAIS Registro MS 1.0041.0192Farmacêutico Responsável: Cíntia M. P. Garcia
CRF-SP 34871
Fabricado por:Fresenius Kabi Brasil Ltda.
Anápolis-GO
Registrado por:Fresenius Kabi Brasil Ltda.
Av. Marginal Projetada, 1652 – Barueri – SP
C.N.P.J 49.324.221/0001–04
Indústria Brasileira
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