ZONOVATE NOVO NORDISK FARMACÊUTICA DO BRASIL LTDA - bula do profissional da saúde

1. INDICAÇÕES

Zonovate® é indicado para tratamento e profilaxia de hemorragias em pacientes com hemofilia A (deficiência congênita do fator VIII). Zonovate® pode ser usado por todas as faixas etárias.

2. resultados de eficácia

A eficácia clínica em relação a profilaxia e tratamento de sangramentos foi investigada e o efeito profilático de Zonovate® foi confirmado em crianças e adultos.

A taxa anualizada de sangramento (ABR, do inglês annualised bleeding rate ) geral durante o tratamento preventivo foi de 3,00 sangramen­tos/paciente/a­no.

A taxa anualizada de sangramento em regime preventivo menos frequente (2 vezes por semana ou a cada 3 dias) em pacientes tratados previamente (PTPs, do inglês previously treated patients ) foi de 2,01 sangramen­tos/paciente/a­no.

A taxa anualizada de sangramento em regime preventivo 3 vezes por semana ou em dias alternados (dia sim, dia não) em pacientes tratados previamente foi de 2,91 sangramen­tos/paciente/a­no.

Ao reunir os dados de todos os estudos, foi observada uma taxa de sucesso de 89,1% para o tratamento de sangramentos. Excluindo os sangramentos para os quais não houve desfecho relatado (N = 45), obteve-se uma taxa de sucesso de 90,4%.

Um total de 2.794 (88,6%) sangramentos foram resolvidos com 1–2 infusões de Zonovate®, indicando que a eficácia clínica de Zonovate® no tratamento de sangramentos é semelhante à de outros produtos de fator VIII de coagulação recombinante.

A hemostasia foi bem-sucedida em 30 (100%) cirurgias, indicando que Zonovate® tem efeito hemostático durante e após a cirurgia.

Quatro estudos clínicos multicêntricos, abertos, não controlados foram realizados para avaliar a segurança e a eficácia de Zonovate® na prevenção e no tratamento de hemorragias e durante cirurgias em pacientes com hemofilia A grave (atividade de FVIII < 1%). Três desses estudos foram realizados com pacientes tratados previamente e o quarto estudo com pacientes não tratados previamente (PUPs, do inglês previously untreated patients ). Os estudos incluíram 297 pacientes expostos; 175 pacientes adolescentes ou adultos (a partir de 12 anos de idade), tratados previamente, sem inibidores (> 150 dias de exposição), 63 pacientes pediátricos (menores de 12 anos de idade), tratados previamente, sem inibidores (> 50 dias de exposição) e 59 pacientes (menores de 6 anos de idade) não tratados previamente. Um total de 188 de 238 pacientes tratados previamente continuaram no estudo de extensão de segurança. O tratamento com Zonovate® mostrou-se seguro e apresentou o potencial hemostático e preventivo pretendido. Durante uma exposição acumulada de mais de 140.000 dias (correspondente a 932,1 pacientes/a­no), não foi observado desenvolvimento de inibidor contra o fator VIII nos estudos clínicos com pacientes tratados previamente. Na fase principal do estudo com pacientes não tratados previamente, foi observado desenvolvimento de inibidor contra o fator VIII em 24 de 59 pacientes.

Sangramentos traumáticos foram mais frequentes entre os pacientes pediátricos enquanto hemorragias espontâneas foram mais frequentes entre adolescentes e adultos. A vasta maioria dos sangramentos foi de gravidade leve/moderada e mais frequentemente localizados nas articulações. Uma avaliação global da eficácia foi realizada pelo paciente (para tratamento domiciliar) ou pelo investigador do centro de estudo (para tratamento sob supervisão médica) utilizando uma escala de 4 pontos: excelente, boa, moderada ou nenhuma. Se a resposta hemostática foi classificada como excelente ou boa, o tratamento do sangramento foi considerado um sucesso. Se a resposta hemostática foi classificada como moderada ou nenhuma, o tratamento foi considerado como falho. A taxa de sucesso global para o tratamento de hemorragias, quando agrupados todos os estudos, foi de 89,1%. Dos 3.153 sangramentos relatados, 2.809 (89,1%) foram classificados como excelente ou boa, 274 (8,7%) como moderada, 25 (0,8%) sem nenhuma resposta e 45 (1,4%) com resposta desconhecida em relação ao tratamento com Zonovate®. Dos 3.153 sangramentos reportados observados em 260 dos 297 pacientes, 2.794 (88,6%) sangramentos foram resolvidos com 1–2 infusões de Zonovate®.

A taxa anualizada de sangramento estimada, quando agrupados todos os estudos, foi de 3,00 sangramen­tos/paciente/a­no durante a profilaxia.

Dois dos estudos pivotais incluíram um subestudo cirúrgico à parte para os pacientes que, durante o período do estudo principal, necessitassem ser submetidos a um procedimento cirúrgico maior ou menor que demandasse pelo menos 7 dias de tratamento diário com fator VIII, incluindo o dia da cirurgia. Um total de 30 cirurgias foram realizadas em 25 pacientes, das quais 26 foram grandes cirurgias e 4 foram de menor porte. A maioria dos pacientes submetidos a cirurgia eram adultos. A resposta hemostática foi bem-sucedida em 100% das cirurgias, tanto durante quanto após a cirurgia.

Pacientes tratados previamente (PTPs)

Três estudos clínicos multicêntricos, abertos, não controlados foram realizados para avaliar a segurança e eficácia de Zonovate® na prevenção e tratamento de sangramentos em pacientes com hemofilia A grave (atividade de FVIII < 1%) tratados previamente sem inibidores.

Os estudos incluíram 238 pacientes expostos; 151 pacientes adultos a partir de 18 anos de idade, 24 pacientes adolescentes de 12 a 18 anos de idade, 32 pacientes pediátricos de 6 a 12 anos de idade e 31 pacientes pediátricos menores de 6 anos de idade. O tratamento com Zonovate® mostrou-se seguro e teve o efeito hemostático e preventivo pretendido. Durante uma exposição acumulada de mais de 130.000 dias (correspondendo a 854,9 paciente/a­no), não foi observado desenvolvimento de inibidor contra o fator VIII nos estudos clínicos em pacientes com hemofilia A tratados previamente. Os sangramentos traumáticos foram mais frequentes entre pacientes pediátricos, enquanto os sangramentos espontâneos foram mais frequentes entre os adolescentes e adultos. A grande maioria dos sangramentos foi de gravidade leve/moderada e mais frequentemente localizados nas articulações. Uma avaliação geral da eficácia foi realizada pelo paciente (para tratamento domiciliar) ou pelo investigador local do estudo (para tratamento sob supervisão médica) utilizando uma escala de 4 pontos: excelente, boa, moderada ou nenhuma. Se a resposta hemostática fosse classificada como excelente ou boa, o tratamento do sangramento era considerado um sucesso. Se a resposta hemostática fosse classificada como moderada ou nenhuma, o tratamento era considerado como falho. A taxa de sucesso geral para o tratamento de sangramentos, quando considerado todos os estudos, foi de 89,2%. Dos 2.793 sangramentos, 2.492 (89,2%) foram classificados como excelente ou bom na resposta ao tratamento com Zonovate®, 244 (8,7%) foram classificados como moderados, 23 (0,8%) foram classificados como não tendo resposta e, para 34 (1,2%), a resposta ao tratamento com Zonovate® foi desconhecida. Dos 2.793 sangramentos reportados observados em 206 pacientes, 2.504 (89,6%) dos sangramentos foram resolvidos com 1–2 injeções de Zonovate®.

Pacientes não tratados previamente (PUPs)

Um estudo clínico multicêntrico, aberto, não controlado está sendo conduzido para avaliar a segurança e eficácia de Zonovate® na prevenção e tratamento de sangramentos em pacientes com hemofilia A grave (atividade FVIII < 1%) não tratados previamente. A fase principal incluiu 59 pacientes expostos. O tratamento com Zonovate® mostrou-se seguro e teve o efeito hemostático e preventivo pretendido. Durante uma exposição acumulada de mais de 6.000 DEs (dias de exposição) (77,1 pacientes/a­no), o desenvolvimento de inibidor contra o fator VIII foi observado em 24 pacientes não tratados previamente, com 15 inibidores de título alto e 9 inibidores de título baixo. O tempo médio para o desenvolvimento do inibidor foi de 14,1 DEs. As mutações genéticas de alto risco foram identificadas em 91,7% do total dos inibidores e em 93,3% dos inibidores de alto título. A profilaxia de Zonovate® preveniu efetivamente o sangramento em pacientes não tratados previamente com uma média de ABR estimada de 4,40 e mediana de 2,81. A maioria dos sangramentos foi de gravidade leve/moderada e mais frequentemente subcutâneos. A avaliação para a eficácia hemostática foi realizada da mesma forma que para os pacientes tratados previamente. A taxa de sucesso geral para o tratamento de sangramentos foi de 88,1%. Dos 360 sangramentos, 317 (88,1%) foram classificados como excelente ou bom na resposta ao tratamento com Zonovate®, 30 (8,3%) foram classificados como moderados, 2 (0,6%) foram classificados como não tendo resposta e, para 11 (3,1%), a resposta ao tratamento com Zonovate® foi desconhecida. Dos 360 sangramentos reportados observados em 54 pacientes, 290 (80,5%) sangramentos foram resolvidos com 1–2 injeções de Zonovate®.

Dados de ITI (Indução de Tolerância Imune) foram coletados em pacientes com hemofilia A que desenvolveram inibidores contra o fator VIII. Durante o estudo clínico com PUPs, 20 pacientes foram tratados com ITI e 10 pacientes completaram ITI ao fim da fase principal.

Estudo de segurança pós-comercialização

Um estudo de segurança não intervencional pós-comercialização foi conduzido por um período de 5 anos e 6 meses. No estudo, 68 pacientes tratados previamente (> 150 DEs) foram expostos a Zonovate®, dos quais 14 pacientes tinham < 12 anos e 54 pacientes > 12 anos de idade, com hemofilia A grave (FVIII < 1%, N = 58) e moderadamente grave (FVIII < 2%, N = 9). Um paciente foi excluído da gravidade no momento da inclusão devido ao nível de FVIII >2%. No total, 63 pacientes receberam tratamento profilático e 5 pacientes receberam o tratamento sob demanda. A dose média de Zonovate® usada para prevenção por paciente por dia de exposição foi 30,1 UI/kg. O consumo médio de Zonovate® por sangramento foi 31,3 UI/kg de peso corporal/sangra­mento. A taxa média de sangramento anual foi de 1,97 sangramen­tos/paciente/a­no, enquanto a taxa de sucesso hemostático para o tratamento de sangramentos foi de 87,3%. Nenhum inibidor contra o FVIII foi detectado e nenhuma preocupação significativa de segurança foi observada durante o estudo. Zonovate® foi usado para a prevenção de sangramento em 11 cirurgias, das quais 7 foram avaliadas com um efeito hemostático de sucesso e 4 cirurgias não foram avaliadas.5

Referências:

1. Lentz SR, Misgav M, Ozelo M, et al. Results from a large multinational clinical trial (guardian™1) using prophylactic treatment with turoctocog alfa in adolescent and adult patients with severe haemophilia A: safety and efficacy. Haemophilia. 2013;19:691–7.

2. Kulkarni R, Karim FA, Glamocanin S, et al. Results from a large multinational clinical trial (guardian™3) using prophylactic treatment with turoctocog alfa in paediatric patients with severe haemophilia A: safety, efficacy and pharmacokinetics. Haemophilia. 2013;19:698–705.

3. Ozelo M et al – Long-term patterns of safety and efficacy of bleeding prophylaxis with turoctocog alfa (NovoEight) in previously treated patients with severe haemophilia A: interim results of the guardian® 2 extension trial. Haemophilia (2015), 21, e411–e455.

4. Ozelo M et al – Abstract – Guardian™4: Safety and efficacy of turoctocog alfa in prevention and treatment of bleeds in previously untreated patients with haemophilia A. Presented at: European Association for Haemophilia and Allied Disorders – 11th Annual Congress. 07.Fev.2018.

5. A Multi-centre Non-interventional Study of Safety and Efficacy of Turoctocog Alfa (rFVIII) During Long-Term Treatment of Severe and Moderately Severe Haemophilia A (FVIII < 2%).

3. características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas Mecanismo de ação

O alfaturoctocogue (fator VIII de coagulação recombinante (rDNA)) é uma proteína purificada que tem 1.445 aminoácidos com uma massa molecular aproximada de 166 kDa (calculada excluindo as modificações pós-translacionais). A molécula do alfaturoctocogue é um polipeptídeo que contém uma cadeia pesada de 87 kDa e uma cadeia leve de 79 kDa mantidas unidas por interações não covalentes. No fator VIII endógeno, a cadeia pesada contém diferentes comprimentos de domínio B, já no alfaturoctocogue, o domínio B é truncado com 21 resíduos de aminoácidos. Seis locais potenciais para a sulfatação de tirosina foram demonstrados serem sulfatados na molécula de alfaturoctocogue. Foi demonstrado que o sítio de sulfatação da tirosina correspondente ao Tyr1680 no fator VIII endógeno, que é importante para a ligação ao fator de von Willebrand, está totalmente sulfatado na molécula de alfaturoctocogue.

O Zonovate® contém o fator VIII de coagulação recombinante (rDNA), alfaturoctocogue, uma glicoproteína que tem a mesma estrutura que o fator VIII humano quando ativado, e modificações pós-translacionais semelhantes àquelas da molécula derivada do plasma.

Quando injetado em um paciente com hemofilia A, o fator VIII se liga ao fator endógeno de von Willebrand presente na circulação. O complexo fator VIII/fator de von Willebrand é composto por duas moléculas (fator VIII e fator de von Willebrand) com diferentes funções fisiológicas. O fator VIII ativado atua como um cofator do fator IX ativado, acelerando a conversão do fator X em fator X ativado. O fator X ativado converte a protrombina em trombina. A trombina então converte o fibrinogênio em fibrina e um coágulo pode ser formado. A hemofilia A é um distúrbio hereditário da coagulação do sangue, com herança ligada ao sexo, resultando na diminuição dos níveis de fator VIII:C e podendo causar sangramentos em articulações, músculos e órgãos internos, quer espontaneamente, quer como resultado de trauma por acidente ou cirurgia. Com o tratamento de reposição, os níveis plasmáticos do fator VIII elevam-se, permitindo uma correção temporária da deficiência do fator e da tendência hemorrágica.

Propriedades farmacocinéticas

Todos os estudos farmacocinéticos com o Zonovate® foram realizados em pacientes previamente tratados com hemofilia A grave (FVIII < 1%). A análise das amostras de plasma foi realizada tanto com o teste de coagulação de um estágio (coagulométrico) quanto com o teste cromogênico.

Os parâmetros farmacocinéticos de uma dose única de Zonovate® estão listados a seguir na tabela 1 para o teste de coagulação de um estágio e na tabela 2 para o teste cromogênico.

Tabela 1 – Farmacocinética de uma dose única de Zonovate® em pacientes com hemofilia A grave (FVIII < 1%), teste de coagulação de um estágio. _____________­________________________­_________________________

Parâmetro	0 – < 6 anos	6 – < 12 anos	> 12 anos
	n = 14	n = 14	n = 33
	Média (DP)	Média (DP)	Média (DP)
Recuperação incrementai (UI/mL) / (UI/Kg)	0,018 (0,007)	0,020 (0,004)	0,022 (0,004)
AUC ((UI x h) / mL)	9,92 (4,11)	11,09 (3,74)	15,26 (5,77)
CL (mL/h/Kg)	6,21 (3,66)	5,02 (1,68)	3,63 (1,09)
t */2 (h)	7,65 (1,84)	8,02 (1,89)	11,00 (4,65)
Vss (mL/Kg)	56,68 (26,43)	46,82 (10,63)	47,40 (9,21)

Cmax (UI/mL)	1,00 (0,58)	1,07 (0,35)	1,226 (0,41)
MRT (h)	9,63 (2,50)	9,91 (2,57)	14,19 (5,08)

Tabela 2 – Farmacocinética de uma dose única de Zonovate® em pacientes com hemofilia A grave (FVIII < 1%), teste cromogênico. _____________­________________________­________________________­_______________

Parâmetro	0 – < 6 anos	6 – < 12 anos	> 12 anos
	n = 14	n = 14	n = 33
	Média (DP)	Média (DP)	Média (DP)
Recuperação incrementai (UI/mL) / (UI/Kg)	0,022 (0,006)	0,025 (0,006)	0,029 (0,006)
AUC ((UI x h) / mL)	12,23 (4,36)	14,37 (3,48)	19,63 (7,73)
CL (mL/h/Kg)	4,59 (1,73)	3,70 (1,00)	2,86 (0,94)
t */2 (h)	9,99 (1,71)	9,42 (1,52)	11,22 (6,86)
Vss (mL/Kg)	55,46 (23,53)	41,23 (6,00)	38,18 (10,24)
Cmax (UI/mL)	1,12 (0,31)	1,25 (0,27)	1,63 (0,50)
MRT (h)	12,06 (1,90)	11,61 (2,32)	14,54 (5,77)

Os parâmetros farmacocinéticos foram comparáveis entre pacientes pediátricos com menos de 6 anos de idade e pacientes pediátricos de 6 a 12 anos de idade. Foi observada variação nos parâmetros farmacocinéticos do Zonovate® entre pacientes pediátricos e pacientes adultos. O maior CL e a menor t/2 vistos em pacientes pediátricos, em comparação com pacientes adultos com hemofilia A, podem ser parcialmente atribuídos ao já conhecido maior volume plasmático por quilograma de peso corporal dos pacientes mais jovens.

Um estudo multicêntrico, randomizado e cego foi conduzido para avaliar o desempenho dos testes laboratoriais e a atividade e variabilidade do Zonovate® em amostras de plasma de pacientes com hemofilia A em uma simulação pós-injeção de FVIII, abrangendo diversos laboratórios com diferentes metodologias e reagentes usados na rotina de cada serviço. Participaram do estudo um total de 36 laboratórios, sendo que 33 laboratórios utilizaram o teste de coagulação de um estágio (coagulométrico), 5 utilizaram o teste cromogênico e 2 laboratórios utilizaram ambos os testem. As estimativas para os valores-alvo de Zonovate® foram consideradas comparáveis e consistentes entre os laboratórios participantes.

Dados pré-clínicos de segurança

Os dados pré-clínicos não revelaram riscos especiais para seres humanos, com base nos estudos convencionais de segurança farmacológica e de toxicidade de doses repetidas.

4. contraindicações

Este medicamento é contraindicado em casos de hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes da fórmula e de conhecida reação alérgica a proteínas de hamster.

5. advertências e precauções

Hipersensibili­dade

Como acontece com qualquer produto proteico intravenoso, reações de hipersensibilidade do tipo alérgicas são possíveis com Zonovate®. O produto contém vestígios de proteínas de hamster, que, em alguns pacientes, podem causar reações alérgicas. Se ocorrerem sintomas de hipersensibilidade, os pacientes devem ser aconselhados a interromper o uso do Zonovate® imediatamente e entrar em contato com o médico e/ou buscar tratamento médico de emergência. Os pacientes devem ser informados dos primeiros sinais da reação de hipersensibilidade, incluindo prurido, urticária generalizada, aperto no peito, sibilos, hipotensão e anafilaxia.

Em caso de choque anafilático, padrões médicos atuais de tratamento para choque anafilático devem ser implementados.

Inibidores

A formação de anticorpos neutralizantes (inibidores) do fator VIII é uma complicação conhecida do tratamento de indivíduos com hemofilia A. Estes inibidores são geralmente imunoglobulinas IgG dirigidas contra a atividade pró-coagulante do fator VIII, quantificada em Unidades Bethesda (UB) por mL de plasma, utilizando o método modificado. O risco de desenvolver inibidores está relacionado com a gravidade da doença bem como com a exposição ao fator VIII, sendo que o maior risco está nos primeiros 50 dias de exposição, mas continua ao longo da vida, embora o risco seja incomum.

A relevância clínica do desenvolvimento de inibidores irá depender do título do inibidor, com baixo título apresentando menor risco de resposta clínica insuficiente do que inibidores de alto título. Em geral, todos os pacientes tratados com medicamentos com fator VIII devem ser cuidadosamente monitorados quanto ao desenvolvimento de inibidores através de uma observação clínica atenta e de testes laboratoriais de rotina. Se a atividade do fator VIII esperada não for atingida ou se o sangramento não for controlado com a dose apropriada, deve ser realizado um teste para pesquisa de inibidor do fator VIII. Em pacientes com inibidores, o tratamento com fator VIII pode não ser eficaz e outras opções terapêuticas devem ser consideradas. O tratamento destes pacientes deve ser conduzido por médicos com experiência no cuidado da hemofilia e dos inibidores de fator VIII.

Toda vez que Zonovate® for administrado a um paciente, é fortemente recomendado que o nome e o número do lote do produto sejam registrados junto à ficha do paciente a fim de manter uma relação entre o paciente e o medicamento administrado.

Se for necessário um dispositivo de acesso venoso central (DAVC), deverá ser considerado o risco de complicações relacionadas com o DAVC, incluindo infecções locais, bacteremia e trombose no local do cateter.

Considerações relacionadas ao excipiente

Após reconstituição, este medicamento contém 0,31 mmol de sódio (corresponde a 18 mg de cloreto de sódio) por mL de solução reconstituída. Essa informação deve ser considerada para pacientes que seguem uma dieta controlada de sódio.

População pediátrica

As advertências e precauções listadas são aplicáveis para adultos ou crianças.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir veículos e utilizar máquinas

Zonovate® não tem influência sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas.

Fertilidade, gravidez e lactação

Estudos de reprodução animal não foram conduzidos com Zonovate®.

– Fertilidade

Não se sabe como Zonovate® pode afetar a fertilidade.

– Mulheres com potencial para engravidar/ contracepção em homens e mulheres

Não há informação disponível.

– Gravidez e lactação

Com base na rara ocorrência da hemofilia A em mulheres, a experiência em relação ao uso do fator VIII durante a gravidez e a amamentação não está disponível. Portanto, Zonovate® só deve ser usado durante a gravidez e a lactação se claramente indicado.

Categoria de risco na gravidez: “C”.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Após a reconstituição, 1 mL da solução contém 3 mg de sacarose.

6. interações medicamentosas

Nenhuma interação dos produtos com fator de coagulação humano FVIII (rDNA) com outros medicamentos foram relatadas.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Zonovate® deve ser armazenado sob refrigeração (entre 2 e 8 °C). Não congelar.

Manter o frasco dentro da embalagem original para proteger da luz.

Este medicamento tem validade de 30 meses, quando armazenado sob refrigeração (entre 2 e 8 °C).

Durante o período de validade e antes de ser reconstituído, o produto também pode ser armazenado:

– sob temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C) por um período único não-superior a 9 meses;

– acima da temperatura ambiente (entre 30 e 40 °C) por um período único não-superior a 3 meses.

Uma vez que o produto for retirado do refrigerador, ele não deve voltar a ser armazenado sob refrigeração. Anote a data de início do armazenamento e a temperatura de armazenamento na embalagem do produto.

Após reconstituição:

O produto deve ser utilizado imediatamente após a reconstituição.

Se o medicamento reconstituído não for usado imediatamente, o mesmo pode ser armazenado:

– em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C) por até 4 horas, quando tiver sido armazenado antes de aberto em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C) por um período único não-superior a 9 meses;

– até 40 °C por até 4 horas, quando tiver sido armazenado antes de aberto acima da temperatura ambiente (entre 30 e 40 °C) por um período único não-superior a 3 meses;

– em refrigerador (entre 2 e 8 °C) por até 24 horas.

O produto reconstituído não utilizado, que foi armazenado sob temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C) ou até 40 °C por mais de 4 horas ou quando armazenado sob refrigeração entre 2 e 8 °C por mais de 24 horas, deve ser descartado.

Tabela 3. Resumo das condições de armazenamento do produto antes de aberto

Condições de armazenamento	Antes de aberto
	Temperatura de armazenamento	Período
1	Sob refrigeração (entre 2 e 8 °C)	Até a data de validade (vide embalagem)
2	Se retirado da refrigeração (condição 1), pode ser mantido sob temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C)	Por até 9 meses
3	Se retirado da refrigeração (condição 1), pode ser mantido acima da temperatura ambiente (entre 30 e 40 °C)	Por até 3 meses

Importante: a condição de armazenamento após a reconstituição deve seguir o mesmo número da condição de armazenamento antes de aberto. Exemplo, se optar pela condição “1” antes de aberto, deve seguir com opção “1” após a reconstituição.

Tabela 4. Resumo das condições de armazenamento do produto após reconstituição

Condições de armazenamento	Após reconstituição
	Temperatura de armazenamento	Período
1	Sob refrigeração (entre 2 e 8 °C)	Por até 24 horas
2	Sob temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C)	Por até 4 horas
3	Acima da temperatura ambiente (entre 30 e 40 °C)	Por até 4 horas

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

O prazo de validade refere-se ao último dia do mês indicado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

O pó deve estar branco ou levemente amarelado ou em forma de massa friável. O diluente presente na seringa deve estar límpido e incolor.

A solução reconstituída deve ser clara a levemente opalescente. Não infunda a solução se você notar aspecto turvo ou material particulado.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Transporte:

O transporte do medicamento deverá ser realizado através de uma embalagem que proporcione proteção térmica e evite alteração brusca de temperatura, incidência de luz direta e vibração excessiva. No caso de viagens aéreas, não despachar o produto dentro das malas. O compartimento de bagagem dos aviões atinge temperaturas muito baixas, podendo congelar o medicamento.

Descarte:

O descarte de agulhas deve ser realizado através de embalagens coletoras resistentes, como latas e plásticos, para eliminar o risco de acidentes e contaminação. Os medicamentos usados, vencidos ou fora de uso, assim como seringas e as embalagens coletoras contendo as agulhas, devem ser descartados em Postos de Coleta localizados em Farmácias, Drogarias, Postos de Saúde ou Hospitais, que possuem coletores apropriados. O cartucho e a bula, que não possuem contato direto com o medicamento, podem ser descartados no lixo reciclável.

8. posologia e modo de usar

O tratamento deve ser iniciado sob a supervisão de um médico especialista no tratamento de hemofilia.

Método de administração

Uso intravenoso.

A taxa de injeção recomendada para Zonovate® é 1 – 2 mL/min.

A taxa deve ser determinada de acordo com o nível de comodidade do paciente.

Para obter instruções sobre a reconstituição do medicamento, antes da administração, vide Instruções de uso, no final desta bula.

Posologia

A dosagem e a duração do tratamento de reposição dependem da gravidade da deficiência do fator VIII, da localização e extensão da hemorragia e da condição clínica do paciente.

O número de unidades do fator VIII administrado é expresso em Unidades Internacionais (UI), que estão relacionadas com o padrão atual da OMS para produtos de fator VIII. A atividade do fator VIII no plasma é expressa em porcentagem (em relação ao nível plasmático normal) ou em Unidades Internacionais (em relação a um padrão internacional para o fator VIII plasmático).

Uma UI de atividade do fator VIII é equivalente à quantidade de fator VIII presente em um mL de plasma humano normal.

Tratamento sob demanda

O cálculo da dose necessária do fator VIII baseia-se no conhecimento empírico de que 1 UI de fator VIII por Kg de peso corporal aumenta a atividade do fator VIII no plasma em 2 UI/dL. A dose necessária é determinada através da seguinte fórmula:

Unidades necessárias (UI) = peso corporal (Kg) x aumento do fator VIII desejado (%) (UI/dL) x 0,5 (UI/Kg por UI/dL).

A quantidade a ser administrada e a frequência da administração devem sempre ser individualmente ajustadas para alcançar a eficácia clínica desejada.

No caso dos eventos hemorrágicos listados a seguir, a atividade do fator VIII não deve cair abaixo do nível de atividade plasmática (em % do normal ou UI/dL) no período correspondente. A seguinte tabela pode ser utilizada para orientar a dosagem em episódios hemorrágicos e cirurgias:

Tabela 5 – Guia para dosagem em episódios hemorrágicos e cirurgias:

Gravidade da hemorragia / Tipo de procedimento cirúrgico	Nível necessário de FVIII (%) (UI/dL)	Frequência das doses (horas) / Duração do tratamento (dias)
Hemorragia Leve Hemartroses em estágios iniciais, hematomas musculares ou em cavidade oral.	20–40	Repetir a cada 12–24 horas, por pelo menos 1 dia, até que o episódio de sangramento seja resolvido
Moderada Hemartroses mais extensas, grandes hematomas musculares.	30–60	Repetir a cada 12–24 horas durante 3–4 dias ou mais, até que a dor e a perda funcional sejam resolvidas.
Grave Hemorragias que põe em risco a vida do paciente.	60–100	Repetir a cada 8–24 horas, até que o paciente esteja estabilizado.
Cirurgia Pequenas cirurgias Incluindo extração dentária.	30–60	Se necessário, repetir a cada 24 horas, por pelo menos 1 dia, até a cicatrização.
Grandes cirurgias	80–100 (pré e pós-operatório)	Repetir a cada 8–24 horas até a cicatrização da lesão; e então ajustar o tratamento para manter a atividade do fator VIII entre

30% a 60% (UI/dL) por, pelo menos, mais 7 dias.

Profilaxia

Para o tratamento profilático de longa duração em pacientes com hemofilia A grave, as doses usuais recomendadas são 20–40 UI de fator VIII por Kg de peso corporal a cada dois dias ou 20–50 UI de fator VIII por Kg de peso corporal de duas a três vezes por semana. Em alguns casos, especialmente em pacientes mais jovens, intervalos menores entre as doses ou doses mais altas podem ser necessários.

Monitoramento do tratamento

Durante o transcorrer do tratamento, aconselha-se a apropriada determinação dos níveis de fator VIII para servir de orientação para a dose a ser administrada, bem como a frequência das infusões. No caso de grandes intervenções cirúrgicas, em particular, é indispensável o monitoramento preciso da terapia de reposição por meio da análise da atividade do fator VIII plasmático. Alguns pacientes podem apresentar variações na resposta ao fator VIII, alcançando diferentes níveis de recuperação in vivo e demonstrando diferentes meias-vidas.

Pacientes idosos

Não há experiência clínica em pacientes> 65 anos.

População pediátrica

Para profilaxia de longo prazo em pacientes com idade inferior a 12 anos, são recomendadas doses de 25 a 50 UI de fator VIII por Kg de peso corporal a cada 2 dias ou 25 a 60 UI de fator VIII por Kg de peso corporal 3 vezes por semana. Para pacientes pediátricos acima de 12 anos a dose recomendada é a mesma que para adultos.

Cirurgia

Há experiência limitada em grandes cirurgias em pacientes pediátricos.

Incompatibili­dades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

9. reações adversas

Descrição das reações adversas

Durante todos os estudos clínicos com Zonovate®, um total de 35 reações adversas foram relatadas em 23 dos 242 pacientes tratados previamente que foram expostos ao Zonovate®. As reações adversas mais frequentemente relatadas foram reações no local da aplicação, dose administrada incorretamente e aumento das enzimas hepáticas. Das 35 reações adversas, 2 foram relatadas em 1 de 31 pacientes com menos de 6 anos de idade, nenhuma em pacientes de 6 a 12 anos de idade, 1 em 1 dos 24 pacientes entre 12 e 18 anos de idade e 32 em 21 dos 155 adultos (>18 anos).

Pacientes com hemofilia A podem desenvolver anticorpos neutralizantes (inibidores) contra fator VIII. Se tais inibidores ocorrerem, esta condição pode se manifestar como uma resposta clínica insuficiente. Nestes casos, é recomendado contatar um centro especializado em hemofilia.

Raramente, hipersensibilidade ou reação alérgica (situação a qual pode incluir: angioedema, queimação e ardor na região da infusão, calafrios, rubor, urticária generalizada, dor de cabeça, prurido, hipotensão, letargia, náusea, agitação, taquicardia, aperto no peito, formigamento, vômito e sibilos) tem sido observada e pode, em alguns casos, progredir para um quadro de anafilaxia grave (incluindo choque).

Lista tabular de reações adversas

A tabela apresentada a seguir está de acordo com a classificação de sistemas de órgãos MedDRA (SOC e Nível de Termo Preferido).

As frequências têm sido avaliadas de acordo com a seguinte convenção: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a <1/10), incomum (> 1/1.000 a <1/100), rara (> 1/10.000 a <1/1.000), muito rara (<1/10.000), frequência desconhecida (não pode ser estimada com os dados disponíveis).

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 6 – Frequência de reações adversas ao medicamento em estudos clínicos _____________­__________________

| Sistemas | Frequência * em PTPs | Frequência* em PUPs | Reação adversa ~

Distúrbios do sistema hematológico e linfático		Muito comum	Inibição do fator VIII
Distúrbios psiquiátricos	Incomum		Insônia
Distúrbios do sistema nervoso	Incomum		Dor de cabeça, tontura, sensação de queimação
Distúrbios cardíacos	Incomum		Taquicardia sinusal, infarto agudo do miocárdio
Distúrbios vasculares	Incomum		Hipertensão, linfedema, hiperemia
		Comum	Rubor da pele, tromboflebite superficial
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo		Comum	Erupção cutânea, erupção eritematosa
	Incomum		Erupção cutânea, queratose liquenoide, sensação de queimação na pele
Distúrbios músculo-esqueléticos e do tecido conjuntivo	Incomum		Dor e rigidez músculo-esquelética, artropatia, dores nas extremidades
		Comum	Hemartrose, hemorragia muscular
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais		Comum	Tosse
Distúrbios gerais e condições no local da aplicação	Comum		Reações no local da aplicação**
		Comum	Pirexia, eritema no local de inserção do cateter
	Incomum		Fadiga, sensação de calor, edema periférico, pirexia
Achados de exame	Comum		Aumento das enzimas hepáticas***
		Comum	Anticorpo anti-fator VIII positivo
	Incomum		Aumento da frequência cardíaca
Distúrbios gastrointestinais		Comum	Vômito
Ferimentos, intoxicações e complicações em procedimentos.	Comum		Dose administrada incorretamente
		Comum	Reação relacionada a infusão
	Incomum		Contusão
Problemas com o produto		Comum	Formação de trombo no dispositivo

* Calculado com base no número total de pacientes individuais em todos os estudos clínicos (301), dos quais 242 eram pacientes tratados previamente (PTPs) e 59 eram pacientes não tratados previamente (PUPs).

* * Reações no local da aplicação incluem eritema, extravasamento e prurido no local.

* ** Aumento das enzimas hepáticas inclui alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, gama glutamiltransferase e bilirrubina.

Durante uma exposição acumulada de mais de 130.000 DEs (854,9 pacien­tes/ano) o desenvolvimento do inibidor contra o fator VIII não foi observado em 269 pacientes tratados previamente em 3 estudos clínicos e 4 estudos farmacocinéticos.

Durante uma exposição acumulada de mais de 6.000 DEs (77,1 pacientes/a­no) na fase principal do estudo clínico com pacientes não tratados previamente, foi observado desenvolvimento de inibidor contra o fator VIII em 24 de 56 (42,9%) pacientes. O tempo médio para o desenvolvimento do inibidor foi de 14,1 DEs. Mutações genéticas de alto risco foram identificadas em 91,7% do total e 93,3% dos inibidores de alto título. Nenhum outro fator foi significativamente associado ao desenvolvimento de inibidor.

Pacientes pediátricos

Em estudos clínicos envolvendo 63 pacientes pediátricos tratados previamente entre 0 e 12 anos de idade e 24 adolescentes entre 12 e 18 anos de idade com hemofilia A grave, nenhuma diferença no perfil de segurança de Zonovate® foi observada entre estes pacientes e pacientes adultos.

Descrição das reações adversas selecionadas em PUPs

Um total de 36 reações adversas foi reportado em 32 de 59 pacientes expostos ao Zonovate®. A reação adversa mais frequentemente reportada foi a inibição do fator VIII. Na fase principal do estudo clínico, o desenvolvimento de inibidor contra o fator VIII foi observado em 24 de 56 (42,9%) pacientes não tratados previamente:15 (26,8%) de título elevado e 9 (16,1%) de baixo título.

Descrição das reações adversas de dados de pós-comercialização

Nenhuma nova informação significativa que afetasse o perfil de segurança do Zonovate® foi recebida de dados de pós-comercialização. No geral, a distribuição, padrão e tipo de eventos adversos recebidos de dados de pós-comercialização são comparáveis aos eventos adversos dos estudos clínicos.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

10. superdose

Nenhum sintoma de superdose com o fator VIII de coagulação recombinante tem sido relatado.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS:

Registro M.S.: 1.1766.0034 Far­macêutico Responsável:

Laura F. O. Azevedo – CRF/SP n° 100487

Fabricante (pó):

Novo Nordisk A/S

Gentofte, Dinamarca

Fabricante (diluente):

Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG

Langenargen, Alemanha

Embalado por:

Novo Nordisk A/S

Kalundborg, Dinamarca

Importado por:

Novo Nordisk Farmacêutica do Brasil Ltda.

Rua Francisco Munõz Madrid, 625

São José dos Pinhais/PR

Registrado por:

Novo Nordisk Farmacêutica do Brasil Ltda.

Avenida Francisco Matarazzo, 1350

São Paulo/SP

CNPJ: 82.277.955/0001–55

SAC: 0800 0144488

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 03/12/2021.

Zonovate® é uma marca registrada de propriedade da Novo Nordisk Health Care AG, Suíça.

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Novo Nordisk A/S