Bula do profissional da saúde - ZERBAXA MERCK SHARP & DOHME FARMACEUTICA LTDA.
(sulfato de ceftolozana + tazobactam sódico)
Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.
Pó para Solução para Infusão 1 g + 0,5 g
sulfato de ceftolozana + tazobactam sódico
APRESENTAÇÕES ZERBAXA®Pó para solução para infusão de
– 1 g de sulfato de ceftolozana + 0,5 g de tazobactam sódico em embalagem contendo 10 frascos-ampolas.
USO INTRAVENOSO USO ADULTO COMPOSIÇÃOZERBAXA®
Cada frasco-ampola contém
sulfato de ceftolozana.............................................. 1,147 g (equivalente a 1 g de ceftolozana)
tazobactam sódico.................................................... 0,537 g (equivalente a 0,5 g de tazobactam)
Excipientes: cloreto de sódio, ácido cítrico e L-arginina.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE1. INDICAÇÕES
ZERBAXA® é indicado para o tratamento de pacientes com 18 anos ou mais com as seguintes infecções causadas por microrganismos suscetíveis especificados:
Infecções intra-abdominais complicadasZERBAXA® usado em combinação com metronidazol é indicado para o tratamento de infecções intra-abdominais complicadas (IIAc) causadas pelos seguintes microrganismos gram-negativos e gram-positivos: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatu s e Streptococcus salivarius.
Infecções do trato urinário complicadas, incluindo pielonefriteZERBAXA® é indicado para o tratamento de infecções do trato urinário complicadas (ITUc), incluindo pielonefrite, com ou sem bacteremia concomitante, causada pelos seguintes microrganismos gram-negativos: Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae , Proteus mirabilis e Pseudomonas aeruginosa.
Pneumonia nosocomial, incluindo pneumonia associada à ventilaçãoZERBAXA® é indicado para o tratamento de pneumonia nosocomial, incluindo pneumonia associada à ventilação (PAV) causados pelos seguintes microrganismos gram-negativos: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella (Enterobacter) aerogenes, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa e Serratia marcescens.
UsoPara reduzir o desenvolvimento de bactérias resistentes ao medicamento e manter a eficácia de ZERBAXA® e de outros medicamentos antibacterianos, ZERBAXA® deve ser usado apenas para tratar infecções comprovadas ou com forte suspeita de terem sido causadas por bactérias suscetíveis. Quando as informações de cultura e susceptibilidade estão disponíveis, estas devem ser consideradas na seleção ou modificação do tratamento antibacteriano. Na ausência desses dados, padrões de epidemiologia local e de susceptibilidade podem contribuir para a seleção empírica do tratamento.
2. resultados de eficácia
Infecções intra-abdominais complicadasUm total de 979 adultos com IIAc hospitalizados foram distribuídos de forma randômica e receberam os medicamentos do estudo em um estudo multinacional, duplo-cego, que comparou ZERBAXA® 1,5 g (1 g de ceftolozana e 0,5 g de tazobactam) por via intravenosa a cada 8 horas adicionado a metronidazol (500 mg por via intravenosa a cada 8 horas) ao meropeném (1 g por via intravenosa a cada 8 horas) por 4 a 14 dias de tratamento. As infecções intra-abdominais complicadas incluíram apendicite, colecistite, diverticulite, perfuração gástrica/duodenal, perfuração do intestino e outras causas de abscessos intra-abdominais e peritonite.
O desfecho primário de eficácia foi resposta clínica, definida como resolução completa ou melhora significativa de sinais e sintomas do índice de infecção no teste de cura (TDC) nas visitas ocorridas 24 a 32 dias após a primeira dose do medicamento em estudo. A população da análise primária de eficácia foi a população clinicamente avaliável (CA), que incluiu todos os pacientes com adesão ao protocolo que receberam uma quantidade adequada do medicamento do estudo. O principal desfecho secundário de eficácia foi resposta clínica na visita para TDC na população com intenção de tratar (IDT), que incluiu todos os pacientes distribuídos de forma randômica, independentemente deles terem recebido o medicamento do estudo ou não.
A população CA consistiu de 774 pacientes; a idade mediana dos participantes era 49 anos e 58,7% deles eram do sexo masculino. O diagnóstico mais comum foram perfuração do apêndice ou abscesso periapendicular, com ocorrência em 47,7% dos pacientes. A peritonite difusa na linha de base manifestou-se em 35,9% dos pacientes.
As taxas de cura clínica na população CA na visita para TDC com ZERBAXA® adicionado a metronidazol foram não inferiores às com o meropeném. As taxas de cura clínica na visita para TDC são mostradas por população de pacientes, na Tabela 1. As taxas de cura clínica na visita para TDC, por patógeno, na população avaliável microbiologicamente (AM), são mostradas na Tabela 2. A AM incluiu todos os pacientes com adesão ao protocolo com ao menos 1 patógeno intra-abdominal na linha de base, independentemente da susceptibilidade ao medicamento do estudo.
Tabela 1: Taxas de cura clínica em um Estudo de Fase 3 sobre infecções intra-abdominais complicadas
| Análise da população | ZERBAXA ® adicionado a metronidazol * n/N (%) | meropeném ^ n/N (%) | Diferença de tratamento (IC 99%) |
| População CA | 353/375 (94,1) | 375/399 (94) | 0 (-4,16; 4,3) |
| População IDT | 399/476 (83,8) | 424/494 (85,8) | –2,2 (-7,95; 3,44) |
ZERBAXA® 1,5 g IV a cada 8 horas + metronidazol 500 mg IV a cada 8 horas
i 1 g IV a cada 8 horas
* O IC 99% foi calculado com uso de método de Newcombe com pesos de risco mínimo
Tabela 2: Taxas de cura clínica por patógeno em Estudo de Fase 3 sobre infecções intra-abdominais complicadas (população AM)| Grupo do organismo patógeno | ZERBAXA ® adicionado a metronidazol n/N (%) | meropeném n/N (%) |
| Gram-negativo aeróbio | 238/252 (94,4) | 273/291 (93,8) |
| Escherichia coli | 197/208 (94,7) | 216/231 (93,5) |
| Escherichia coli (produtor de ESBL) | 14/14 (100) | 18/20 (90) |
| Escherichia coli (CTX-M-14/15 produtores de ESBL) | 9/9 (100) | 7/9 (77,8) |
| Klebsiella pneumoniae | 28/30 (93,3) | 22/25 (88) |
| Klebsiella pneumoniae (produtores de ESBL) | 7/8 (87,5) | 3/4 (75) |
| Klebsiellapneumoniae (CTX-M-15 produtores de ESBL) | 5/5 (100) | 0/1 (0) |
| Pseudomonas aeruginosa | 26/26 (100) | 27/29 (93,1) |
| Enterobacter cloacae | 19/22 (86,4) | 22/22 (100) |
| Klebsiella oxytoca | 12/12 (100) | 21/22 (95,5) |
| Proteus mirabilis | 10/11 (90,9) | 9/10 (90) |
| Gram-positivo aeróbio | 153/168 (91,1) | 170/185 (91,9) |
| Streptococcus anginosus | 25/30 (83,3) | 23/23 (100) |
| Streptococcus constellatu s | 17/18 (94,4) | 20/23 (87) |
| Streptococcus salivarius | 9/10 (90) | 8/8 (100) |
| Gram-negativo anaeróbio | 104/109 (95,4) | 132/137 (96,4) |
| Bacteroides fragilis | 39/41 (95,1) | 56/57 (98,2) |
Em um subgrupo de isolados de E. coli e K. pneumoniae de ambos os braços de tratamento do estudo de Fase 3 de IIAc que atendiam aos critérios pré-especificados para susceptibilidade betalactâmica, o teste genotípico identificou certos grupos de ESBL (isto é, TEM, SHV, CTX-M, OXA) em 53/601 (9%). As taxas de cura nesse subgrupo foram similares aos resultados globais do estudo. O teste de susceptibilidade in vitro demonstrou que alguns desses isolados eram suscetíveis a ZERBAXA®, enquanto alguns outros não foram suscetíveis. Os isolados de genótipo específico foram observados em pacientes considerados tanto como tendo tratamento bem-sucedido quanto nos tidos por falhas de tratamento.
Infecções do trato urinário complicadas, incluindo pielonefriteUm total de 1.068 adultos hospitalizados com infecções do trato urinário complicadas (incluindo pielonefrite) foi distribuído de forma randômica e recebeu as medicações do estudo em um estudo multinacional e duplo-cego, que comparou ZERBAXA® (1,5 g IV a cada 8 horas) ao levofloxacino (750 mg IV uma vez ao dia) por 7 dias de tratamento. O desfecho primário da eficácia foi definido como erradicação microbiológica (todos os uropatógenos detectados na linha basal em > 105 foram reduzidos para <103 CFU/mL) noTDC realizado na visita 7 (± 2) dias após a última dose do medicamento do estudo. A população da análise de eficácia primária foi a AM, que incluiu pacientes com adesão ao protocolo intenção de tratar modificado microbiologicamente (IDTmM), com cultura de urina na visita para TDC. O principal desfecho secundário de eficácia foi a erradicação microbiológica na visita para TDC na população IDTmM, que incluiu todos os pacientes que receberam a medicação do estudo e tinham ao menos 1 uropatógeno na linha de base.
A população AM consistiu de 693 pacientes com ITUc, incluindo 567 (82%) com pielonefrite. A idade mediana dos participantes foi de 50 anos e 73% deles eram do sexo feminino. Identificou-se bacteremia concomitante em 50 (7,2%) dos pacientes na linha de base. ZERBAXA® foi superior ao levofloxacino quanto às taxas de erradicação microbiológica na visita para TDC, tanto na população AM como na IDTmM (Tabela 3).
As taxas de erradicação microbiológica na visita para TDC por patógeno, na população AM, são mostradas na Tabela 4.
Tabela 3: Taxas de erradicação microbiológica em um Estudo de Fase 3 de infecções no trato urinário complicadas
| Análise da população | ZERBAXA ®* n/N (%) | levofloxacino'' n/N (%) | Diferença de tratamento (IC 99%) |
| AM | 288/340 (84,7) | 266/353 (75,4) | 9,4 (1,54; 17,12) |
| IDTmM | 313/398 (78,6) | 281/402 (69,9) | 8,7 (0,77; 16,57) |
1,5 g IV a cada 8 horas
t 750 mg IV uma vez ao dia
J IC 99% com base no método estratificado de Newcombe
Tabela 4: Taxas de erradicação microbiológica por patógeno em um Estudo de Fase 3 de infecções no trato urináriocomplicadas (população AM)
| Grupo do organismo patógeno | ZERBAXA ® n/N (%) | levofloxacino n/N (%) |
| Gram-negativo aeróbio | 282/322 (87,6) | 255/340 (75) |
| Escherichia coli | 232/261 (88,9) | 219/284 (77,1) |
| Escherichia coli (produtor de ESBL) | 26/36 (72,2) | 17/36 (47,2) |
| Escherichia coli (CTX-M-14/15 produtores de ESBL) | 19/27 (70,4) | 13/25 (52) |
| Klebsiella pneumoniae | 21/25 (84) | 14/23 (60,9) |
| Klebsiellapneumoniae (produtores de ESBL) | 7/10 (70) | 2/7 (28,6) |
| Klebsiellapneumoniae (CTX-M-15 produtores de ESBL) | 5/8 (62,5) | 1/4 (25) |
| Proteus mirabilis | 10/10 (100) | 8/11 (72,7) |
| Pseudomonas aeruginosa | 6/7 (85,7) | 6/12 (50) |
Em pacientes com patógenos resistentes ao levofloxacino na linha de base, ZERBAXA® foi superior ao levofloxacino quanto à taxa de erradicação microbiológica na população AM, 58/89 (65,2%) no braço de tratamento com ZERBAXA® e 42/99 (42,4%) no braço de tratamento com levofloxacino (IC 95%: 22,7 [8,47; 35,73]).
Na população AM, a taxa de erradicação microbiológica em pacientes com bacteremia concomitante foi de 21/24 (87,5%) com ZERBAXA® e de 20/26 (76,9%) com levofloxacino.
Em um subgrupo de isolados de E. coli e K. pneumoniae de ambos os braços de tratamento do estudo de Fase 3 de ITUc que atendiam aos critérios pré-especificados de susceptibilidade aos betalactâmicos, o teste genotípico identificou certos grupos de ESBL (isto é, TEM, SHV, CTX-M, OXA) em 104/687 (15%). As taxas de cura nesse subgrupo foram similares aos resultados globais do estudo. O teste de susceptibilidade in vitro demonstrou que alguns desses isolados eram suscetíveis a ZERBAXA®, enquanto alguns outros não foram suscetíveis. Os isolados de um genótipo específico foram observados tanto em pacientes considerados como tendo tratamento bem-sucedido quanto nos tidos por falhas de tratamento.
Pneumonia nosocomial, incluindo pneumonia associada à ventilaçãoUm total de 726 pacientes adultos hospitalizados com pneumonia nosocomial em uso de ventilação mecânica (incluindo pneumonia adquirida em hospital (PAH) e pneumonia associada à ventilação (PAV)) foram inscritos em um estudo multicêntrico, duplo-cego, que comparou ZERBAXA® 3 g (2 g ceftolozana e 1 g tazobactam) por via intravenosa a cada 8 horas ao meropeném (1 g intravenosa a cada 8 horas) por 8 a 14 dias de terapia.
O desfecho primário de eficácia foi mortalidade global no dia 28. A resposta clínica, definida como resolução completa ou melhora significativa de sinais e sintomas do índice de infecção na visita do teste de cura (TDC) ocorridas 7 a 14 dias após o fim do tratamento foi um desfecho-chave secundário pré-especificado. A população de análise para ambos os desfechos primário e desfecho-chave secundário foi a população com intenção de tratar (IDT), que incluiu todos os pacientes randomizados.
Dos 726 pacientes na população IDT, a idade mediana era de 62 anos e 44% da população foi maior ou igual a 65 anos de idade, com 22% da população maior ou igual a 75 anos de idade. A maioria dos pacientes eram brancos (83%), do sexo masculino (71%) e eram da Europa Oriental (64%). O score APACHE II mediana foi 17 e 33% dos indivíduos tinham pontuação APACHE II maior ou igual a 20 na linha de base. Todos os indivíduos estavam em ventilação mecânica e 519 (71%) tinham PAV. Na randomização, a maioria dos indivíduos estavam hospitalizados por 5 dias ou mais (77%), ventilados por 5 dias ou mais (49%) e na UTI (92%). Aproximadamente 36% dos pacientes tinham disfunção renal na linha de base e 14% tinham dano moderado ou grave (CrCl menor que 50 mL/min). Aproximadamente 13% dos indivíduos não responderam ao tratamento antibiótico prévio para pneumonia nosocomial e bacteremia estava presente na linha de base em 15% dos pacientes. Comorbidades chave incluiram doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), diabetes mellitus e insuficiência cardíaca congestiva a taxas de 12%, 22% e 16%, respectivamente.
Na população IDT, ZERBAXA® foi não-inferior ao meropeném em relação ao desfecho primário de mortalidade global no dia 28 e ao desfecho-chave secundário de taxa de cura clínica na visita TDC (Tabela 5).
Tabela 5: Taxas de mortalidade global no dia 28 e cura clínica na TDC no estudo de pneumonia nosocomial de Fase 3 (População IDT)| Desfecho | ZERBAXA ® | Meropeném | Diferença do Tratamento (IC 95%) * |
| Mortalidade global no dia 28 | 87/362 (24,0) | 92/364 (25,3) | 1.1 (-5,13; 7,39) |
| PAV | 63/263 (24,0) | 52/256 (20,3) | –3.6 (-10,74; 3,52) |
| PAH ventilado | 24/99 (24.2) | 40/108 (37.0) | 12.8 (0,18, 24,75) |
| Cura clínica na visita TDC | 197/362 (54,4) | 194/364 (53,3) | 1.1 (-6,17; 8,29) |
| PAV | 147/263 (55,9) | 146/256 (57,0) | –1.1 (-9,59; 7,35) |
| PAH ventilado | 50/99 (50,5) | 48/108 (44,4) | 6.1 (-7,44; 19,27) |
*O IC para a diferença de tratamento geral foi baseada no método Newcombe estratificado com um peso mínimo de risco. O IC para
a diferença de tratamento de cada diagnóstico primário foi baseado no método Newcombe não-estratificado.
Na população IDT, as taxas de mortalidade global no dia 28 em pacientes com hiperdepuração renal na linha de base (CrCL maior ou igual a 150 mg/mL) foram 10/67 (14,9%) para ZERBAXA® e 7/64 (10,9%) para meropeném; as taxas de cura clínica foram 40/67 (59,7%) e 39/64 (60,9%) respectivamente. Naqueles pacientes que não responderam ao tratamento antibiótico prévio para pneunomia nosocomial, as taxas de mortalidade global no dia 28 foram 12/53 (22,6%) para ZERBAXA® e 18/40 (45%) para meropeném; as taxas de cura clínica foram 26/53 (49,1%) e 15/40 (37,5%) respectivamente. Em pacientes com bacteremia na linha de base, as taxas de mortalidade global no dia 28 foram 23/64 (35,9%) para ZERBAXA® e 13/41 (31,7%) para meropeném; as taxas de cura clínica foram 30/64 (46,9%) e 15/41 (36,6%), respectivamente.
Por patógeno, as respostas clínicas e microbiológicas foram avaliadas na população com intenção de tratar microbiologicamente (IDTm), que consistiu em todos os indivíduos randomizados que tiveram na linha de base patógeno do trato respiratório inferior (TRI) suscetível a pelo menos uma das terapias de estudo, e na população microbiologicamente avaliável (MA), que incluiu pacientes IDTm aderentes ao protocolo com patógeno do TRI na linha de base que cresceu no limiar de unidade formadora de colônia (UFC)/ mL apropriado. Nas populações IDTm e MA, Klebsiella pneumoniae (34,6% e 38,6%, respectivamente) e Pseudomonas aeruginosa (25% e 28,8%, respectivamente) foram os patógenos isolados mais prevalentes nas culturas de TRI na linha de base. Dentre todas as Enterobacteriaceae, 157 (30,7%) na população IDTm e 84 (36,1%) na população MA eram ESBL positivas; dentre todas as K. pneumoniae isoladas, 105 (20,5%) na IDTm e 57 (24,5%) na MA eram ESBL positivas. A superexpressão de AmpC dentre as P. aeruginosa foi detectada em 15 (2,9%) e 9 (3,9%) dos isolados de P. aeruginosa na população IDTm e MA, respectivamente. As taxas de cura clínica na TDC por patógeno nas populações IDTm e MA são apresentadas na Tabela 6. As taxas de cura clínica na população IDTm em pacientes com patógeno gram-negativo na linha de base foram 157/259 (60,6%) para ZERBAXA® e 137/240 (57,1%) para meropeném; os resultados foram consistentes na população MA com taxas de cura clínica de 85/113 (75,2%) e 78/117 (66,7%), respectivamente. As taxas de resposta microbiológica na TDC por patógeno nas populações IDTm e MA são apresentadas na Tabela 7. As taxas de resposta microbiológica na população IDTm em pacientes com patógeno gram-negativo foram 189/259 (73%) para ZERBAXA® e 163/240 (67,9%) para meropeném; os resultados foram consistentes na população MA com taxas de resposta microbiológica de 79/113 (69,9%) e 73/117 (62,4%), respectivamente.
Tabela 6: Taxas de cura clínica por patógeno na linha de base de um estudo de pneumonia nosocomial de Fase 3 (populações IDTm e MA)| Categoria de Patógenos na linha de base Patógenos na linha de base | População IDTm | Population MA | ||
| ZERBAXA ® n/N (%) | Meropeném n/N (%) | ZERBAXA ® n/N (%) | Meropeném n/N (%) | |
| Pseudomonas aeruginosa | 36/63 (57,1) | 39/65 (60,0) | 23/29 (79,3) | 28/38 (73,7) |
| Pseudomonas aeruginosa com Superexpressão de AmpC | 4/9 (44,4) | 3/6 (50,0) | 2/4 (50,0) | 3/5 (60,0) |
| Enterobacteriaceae | 120/195 (61,5) | 105/185 (56,8) | 62/83 (74,7) | 58/90 (64,4) |
| ESBL + Enterobacteriaceae | 48/84 (57,1) | 45/73 (61,6) | 33/45 (73,3) | 27/39 (69,2) |
| Enterobacter cloacae | 10/17 (58,8) | 4/16 (25,0) | 4/7 (57,1) | 3/8 (37,5) |
| Escherichia coli | 32/51 (62,7) | 26/42 (61,9) | 17/23 (73,9) | 16/23 (69,6) |
| ESBL + Escherichia coli | 11/20 (55,0) | 5/10 (50,0) | 8/12 (66,7) | 5/7 (71,4) |
| Klebsiella (Enterobacter) aerogenes | 4/8 (50,0) | 3/8 (37,5) | 1/1 (100) | 1/1 (100) |
| Klebsiella oxytoca | 9/14 (64,3) | 7/12 (58,3) | 7/8 (87,5) | 4/7 (57,1) |
| Klebsiella pneumoniae | 53/86 (61,6) | 58/91 (63,7) | 32/42 (76,2) | 33/48 (68,8) |
| ESBL + Klebsiella pneumoniae | 31/53 (58,5) | 34/52 (65,4) | 22/30 (73,3) | 19/27 (70,4) |
| Proteus mirabilis | 13/24 (54,2) | 11/20 (55,0) | 9/11 (81,8) | 7/10 (70,0) |
| ESBL + Proteus mirabilis | 5/10 (50,0) | 7/11 (63,6) | 4/5 (80,0) | 5/6 (83,3) |
| Serratia marcescens | 9/18 (50,0) | 7/12 (58,3) | 4/5 (80,0) | 3/6 (50,0) |
| Haemophilus influenzae | 19/22 (86,4) | 8/16 (50,0) | 11/12 (91,7) | 4/8 (50,0) |
| Categoria de Patógenos na linha de base Patógenos na linha de base | População IDTm | População MA | ||
| ZERBAXA ® n/N (%) | Meropeném n/N (%) | ZERBAXA ® n/N (%) | Meropeném n/N (%) | |
| Pseudomonas aeruginosa | 47/63 (74,6) | 41/65 (63.1) | 23/29 (79.3) | 21/38 (55.3) |
| Pseudomonas aeruginosa com superexpressão de AmpC | 6/9 (66.7) | 1/6 (16.7) | 2/4 (50.0) | 1/5 (20.0) |
| Enterobacteriaceae | 145/195 (74.4) | 129/185 (69.7) | 57/83 (68.7) | 59/90 (65.6) |
| ESBL + Enterobacteriaceae | 56/84 (66.7) | 52/73 (71.2) | 30/45 (66.7) | 27/39 (69.2) |
| Enterobacter cloacae | 11/17 (64.7) | 8/16 (50.0) | 4/7 (57.1) | 6/8 (75.0) |
| Escherichia coli | 43/51 (84.3) | 33/42 (78.6) | 18/23 (78.3) | 17/23 (73.9) |
| ESBL + Escherichia coli | 18/20 (90.0) | 8/10 (80.0) | 10/12 (83.3) | 6/7 (85.7) |
| Klebsiella (Enterobacter) aerogenes | 6/8 (75.0) | 6/8 (75.0) | 1/1 (100) | 1/1 (100) |
| Klebsiella oxytoca | 13/14 (92.9) | 8/12 (66.7) | 7/8 (87.5) | 4/7 (57.1) |
| Klebsiella pneumoniae | 63/86 (73.3) | 65/91 (71.4) | 30/42 (71.4) | 32/48 (66.7) |
| ESBL + Klebsiella pneumoniae | 33/53 (62.3) | 38/52 (73.1) | 20/30 (66.7) | 18/27 (66.7) |
| Proteus mirabilis | 18/24 (75.0) | 14/20 (70.0) | 7/11 (63.6) | 7/10 (70.0) |
| ESBL + Proteus mirabilis | 7/10 (70.0) | 7/11 (63.6) | 3/5 (60.0) | 5/6 (83.3) |
| Serratia marcescens | 11/18 (61.1) | 9/12 (75.0) | 2/5 (40.0) | 3/6 (50.0) |
| Haemophilus influenzae | 20/22 (90.9) | 11/16 (68.8) | 11/12 (91.7) | 4/8 (50.0) |
Na população IDTm, a cura microbiológica por indivíduo foi alcançada em 193/264 (73,1%) dos pacientes tratados com ZERBAXA® e em 168/247 (68,0%) dos pacientes tratados com meropeném. Resultados similares foram alcançados na população MA em 81/115 (70,4%) e 74/118 (62,7%) pacientes, respectivamente.
Em um subconjunto de isolados de Enterobacteriaceae de ambos os braços do estudo clínico que atenderam os critérios pré-especificados para a susceptibilidade à beta-lactâmicos, o teste genotópico identificou certos grupos de ESBL (por exemplo, TEM, SHV, CTX-M, OXA) em 157/511 (30,7%). As taxas de cura nesse subconjunto foram similares aos resultados gerais do estudo clínico.
Referências bibliográficas:
Solomkin J, Hershberger E, Miller B, Popejoy M, Friedland I, Steenbergen J, et al. Ceftolozane/Tazobactam plus metronidazole for complicated intra-abdominal infections in an era of multidrug resistence: Results from a randomized, double-blind, phase 3 trial (ASPECT-cIAI). Clinical Infectious Diseases 2015; 60:1462–1471.
Wagenlehner F M, Umeh O, Steenbergen J, Yuan G, O Darouiche R. Ceftolozane-tazobactam compared with levofloxacin in the treatment of complicated urinary-tract infectons, including pyelonephritis: a randomised, double-blind, phase 3 trial (ASPECT-cUTI). The Lancet 2015.
Kollef MH, Novacek M, Kivistik U, et al. Ceftolozane-tazobactam versus meropenem for treatment of nosocomial pneumonia (ASPECT-NP): a randomised, controlled, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis 2019; 19(12):1299–1311.
3. características farmacológicas
Classe terapêuticaA associação ceftolozana-tazobactam é um betalactâmico e inibidor de betalactamase.
Mecanismo de açãoZERBAXA® é um medicamento antibacteriano.
Microbiologia Mecanismo de açãoA ceftolozana pertence aos antimicrobianos da classe das cefalosporinas. A ceftolozana exerce atividade bactericida pela ligação a importantes proteínas de ligação à penicilina (PBPs), o que resulta na inibição da síntese da parede celular bacteriana e consequente morte celular. A ceftolozana é um inibidor de PBPs de P. aeruginosa (por exemplo, PBP1b, PBP1c e PBP3) e E. coli (por exemplo, PBP3).
O tazobactam é um betalactâmico estruturalmente relacionado à penicilina. É um inibidor de muitas betalactamases de Classe molecular A, incluindo as enzimas CTX M, SHV e TEM (veja item “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Resistência”). ZERBAXA® demonstrou atividade in vitro contra Enterobacteriaceae na presença de algumas betalactamases de espectro estendido (ESBLs) e outras betalactamases dos seguintes grupos: TEM, SHV, CTX-M e OXA. ZERBAXA® também demonstrou atividade in vitro contra isolados de P. aeruginosa testados que tinham AmpC cromossômica, perda de porina da membrana externa (OprD) ou suprarregulação de bombas de efluxo (MexXY, MexAB).
No estudo de monitoramento de 2017 (PACTS, Program to Assess Ceftolozane/Tazobactam Susceptibility ), a susceptibilidade geral à ceftolozana/tazobactam em 3948 isolados de Enterobacteriaceae coletados de todas as fontes de hospitais europeus foi de 88% e contra ao espectro estendido de beta-lactamase (ESBL), a porcentagem da susceptibilidade à ceftolozana/tazobactam nos isolados de Enterobacteriaceae resistentes à não-carbapenêmicos foi de 74,3%. A susceptibilidade geral à ceftolozana/tazobactam em 878 isolados de P. Aeroginosa coletados em hospitais europeus foi de 88,2%. Quando a ceftolozana/tazobactam foi testada contra isolados não susceptíveis à ceftazidima, meropeném ou piperacilina/tazobactam, a porcentagem da susceptibilidade à ceftolozana/tazobactam foi de 52,4%, 61,4% e 58,4%, respectivamente.
No estudo de monitoramento de 2017 (PACTS, Program to Assess Ceftolozane/Tazobactam Susceptibility ), a susceptibilidade geral à ceftolozana/tazobactam em 3937 isolados de Enterobacteriaceae coletados de todas as fontes de hospitais americanos foi de 95,6% e contra ao espectro extendido de beta-lactamase (ESBL), a porcentagem da susceptibilidade à ceftolozana/tazobactam nos isolados de Enterobacteriaceae resistentes à não-carbapenêmicos foi de 93,5%. A susceptibilidade geral à ceftolozana/tazobactam de 910 isolados de P. Aeroginosa coletados em hospitais americanos foi de 97,7%. Quando a ceftolozana/tazobactam foi testada contra isolados não susceptíveis à ceftazidima, meropeném ou piperacilina/tazobactam, a porcentagem da susceptibilidade à ceftolozana/tazobactam foi de 87,2%, 91,3% e 89,5%, respectivamente.
ResistênciaOs mecanismos de resistência bacteriana a ceftolozana e tazobactam incluem:
Produção de betalactamases que podem hidrolisar a ceftolozana e que não são inibidas pelo tazobactam (veja a seguir) Modificação de PBPsO tazobactam não inibe todas as enzimas de Classe A.
Além disso, o tazobactam não inibe os seguintes tipos de betalactamases:
Serina-carbapenemases (por exemplo, carbapenemases Klebsiella pneumoniae [KPCs]) Metalobetalactamases (por exemplo, metalobetalactamase de Nova Déli [NDM]; metalobetalactamase de São Paulo [SPM]) Betalactamases Classe D de Ambler (OXA-carbapenemases)Informações de cultura e susceptibilidade, e epidemiologia local devem ser consideradas na seleção ou modificação do tratamento antibacteriano.
Resistência cruzadaOs isolados resistentes a outras cefalosporinas podem ser suscetíveis à ceftolozana e ao tazobactam, embora possa ocorrer resistência cruzada.
Interação com outros antimicrobianosEstudos de sinergia in vitro sugerem ausência de antagonismo entre ceftolozana e tazobactam e outros antibacterianos (por exemplo, meropeném, amicacina, aztreonam, levofloxacino, tigeciclina, rifampicina, linezolida, daptomicina, vancomicina e metronidazol).
Lista de microrganismosZERBAXA® demonstrou atividade contra as seguintes bactérias, em infecções clínicas e in vitro (veja item “1. INDICAÇÕES”).
Infecções intra-abdominais complicadasBactérias gram-negativas
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Pseudomonas aeruginosa
Bactérias gram-positivas
Streptococcus anginosus
Streptococcus constellatus
Streptococcus salivarius
Bactérias anaeróbias
Bacteroides fragilis
Infecções do trato urinário complicadas, incluindo pielonefriteBactérias gram-negativas
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Pseudomonas aeruginosa
Pneumonia Nosocomial, incluindo pneumonia associada à ventilaçãoBactérias gram-negativas
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella (Enterobacter) aerogenes
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
Não se estabeleceu a eficácia clínica contra os seguintes patógenos, embora estudos in vitro sugiram que eles possam ser suscetíveis a ZERBAXA® na ausência de mecanismos de resistência adquiridos.
Bactérias gram-negativas
Citrobacter freundii
Citrobacter koseri
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Providencia stuartii
Serratia liquefaciens
As duas opções a seguir estão disponíveis para a apresentação de pontos de corte de susceptibilidade. Selecione a “OPÇÃO A” em caso de alinhamento de LPC aos pontos de corte de susceptibilidade CLSI. Selecione a “OPÇÃO B” em caso de alinhamento de LPC aos pontos de corte de susceptibilidade EUCAST.
OPÇÃO A: Baseada em pontos de corte de susceptibilidade CLSITabela 8-A: Critérios interpretativos de susceptibilidade para ceftolozana/tazobactam
| Patógeno | Concentrações inibitórias mínimas (mcg/mL) | Disco de difusão Diâmetro de zona (mm) | ||||
| S | I | R | S | I | R | |
| Enterobacteriaceae | < 2/4 | 4/4 | > 8/4 | >22 | 19–21 | <18 |
| Pseudomonas aeruginosa | < 4/4 | 8/4 | > 16/4 | > 21 | 17–20 | < 16 |
| Patógeno | Concentrações inibitórias mínimas (mcg/mL) | Disco de difusão Diâmetro de zona (mm) | ||||
| Haemophilus influenzae (pneumonia nosocomial, incluindo PAV)f | <0,5/4 | --- | --- | --- | --- | --- |
| Streptococcus spp. do Grupo Viridans (IIAc e ITUc, incluindo pielonefrite) | < 8/4 | 16/4 | > 32/4 | --- | --- | --- |
| Bacteroides fragilis (IIAc e ITUc, incluindo pielonefrite) | <8/4 | 16/4 | >32/4 | --- | --- | --- |
S = suscetível, I = intermediário, R = resistente
Baseado em 1,5 g IV a cada 8 horas
f Baseado em 3 g IV a cada 8 horas
Um relato de “suscetível” indica ser provável que o antimicrobiano iniba o crescimento do patógeno caso atinja a concentração geralmente alcançável no local da infecção. Um relato de “intermediário” indica que o resultado deve ser considerado equivocado, e, se o microrganismo não for completamente suscetível a medicamentos alternativos clinicamente viáveis, o teste deverá ser repetido. Essa categoria implica em possíveis aplicações clínicas nos locais do organismo em que o medicamento está fisiologicamente concentrado. Essa categoria também proporciona uma zona tampão que evita que pequenos fatores técnicos não controlados causem discrepâncias importantes de interpretação. Um relato de “resistente” indica ser improvável que o antimicrobiano iniba o crescimento do patógeno caso atinja a concentração geralmente alcançável no local da infecção; outro tratamento deve ser escolhido.
Controle de qualidadeOs procedimentos de testes padronizados de susceptibilidade exigem o uso de controles laboratoriais para monitorar e garantir a exatidão e precisão dos suprimentos e reagentes usados no ensaio, e das técnicas dos indivíduos que realizam o teste. O padrão de ceftolozana e tazobactam em pó deve proporcionar as seguintes faixas de valores de concentração inibitória mínima (CIM) apresentadas na Tabela 8-B. Para a técnica de difusão com uso do disco de 30 mcg de ceftolozana/10 mcg de tazobactam, os critérios descritos na Tabela 8-B devem ser atendidos.
Tabela 8-B: Faixas aceitáveis de controle de qualidade para testes de susceptibilidade
| Organismo de controle de qualidade | Concentrações inibitórias mínimas (mcg/mL) (ceftolozana/tazobactam) | Disco de difusão Diâmetros de zona (mm) |
| Escherichia coli ATCC 25922 | 0,12/4–0,5/4 | 24–32 |
| Escherichia coli ATCC 35218 | 0,06/4–0,25/4 | 25–31 |
| Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 | 0,25/4–1/4 | 25–31 |
| Haemophilus influenzae 1 ATCC 49247 | 0,5/4–2/4 | 23–29 |
| Klebsiella pneumoniae * ATCC 700603 | 0,5/4–2/4 | 17–25 |
| Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 | 0,25/4–1/4 | 21–29 |
ATCC = American Type Culture Collection
Armazene as culturas de estoque de E. coli ATCC 35218 e K. pneumoniae ATCC 700603 em –60°C ou menos e prepare as culturas de estoque de trabalho semanalmente.
1 Esta cepa pode perder seu plasmídeo e desenvolver susceptibilidade aos agentes antimicrobianos betalactâmicos após transferências repetidas em meio de cultura. Minimize o efeito removendo a nova cultura do armazenamento ao menos mensalmente ou sempre que a cepa começar a demonstrar aumento dos diâmetros de zona para ampicilina, piperacilina ou ticarcilina.
OPÇÃO B: Com base em ponto de corte de susceptibilidade EUCASTT abela 8: Pontos de corte de testes de susceptibilidade
| Patógeno | Concentrações inibitórias mínimas (mg/L) | Conteúdo do disco (pg) | Ponto de corte para diâmetro do halo (mm) | ||
| S | R | S > | R< | ||
| Enterobacteriaceae (IIAc e ITUc, incluindo pielonefrite) | < 1 | > 1 | |||
| Enterobacteriaceae (pneumonia nosocomial, incluindo PAV)f | < 2 | > 4 | |||
| P. aeruginosa (IIAc e ITUc, incluindo pielonefrite) | < 4 | > 4 | 30–10 | 24 | 24 |
| P. aeruginosa (pneumonia nosocomial, incluindo VAP)f | < 4 | > 8 | |||
| H. influenzae (pneumonia | < 0,5 | --- | |||
| nosocomial, incluindo VAP)f |
S = suscetível, R = resistente *Baseado em 1,5 g IV a cada 8 horas f Baseado em 3 g IV a cada 8 horas
Farmacodinâmica
A exemplo de outros agentes antibacterianos betalactâmicos, o tempo em que a concentração plasmática de ceftolozana excede a CIM do organismo infectante demonstrou ser o melhor preditor de eficácia em modelos animais de infecção.
Para o tazobactam, o índice farmacodinâmico associado à eficácia foi determinado pela porcentagem de intervalo da dose durante o qual a concentração plasmática de tazobactam excede um valor-limite (%T > limite). O tempo acima da concentração-limite foi determinado como o parâmetro que melhor prediz a eficácia de tazobactam em modelos não-clínicos in vitro e in vivo.
As análises de exposição-resposta em estudos de eficácia e segurança clínica para IIAc, ITUc e pneumonia nosocomial embasam o regime da dose recomendada de ZERBAXA®.
Eletrofisiologia cardíaca
Em um estudo de QTc completo, randomizado, cruzado, positivo e controlado com placebo, 51 sujeitos sadios receberam a administração de uma dose terapêutica única de ZERBAXA® 1,5 grama (1 g de ceftolozana e 0,5 g de tazobactam) e uma dose supraterapêutica de ZERBAXA® de 4,5 gramas (3 g de ceftolozana e 1,5 g de tazobactam). Não foram detectados efeitos significativos de ZERBAXA® na frequência cardíaca, morfologia de eletrocardiograma e nos intervalos PR, QRS ou QT. Portanto, ZERBAXA® não afeta a repolarização cardíaca.
Farmacocinética
Introdução geral
Os parâmetros farmacocinéticos médios de ZERBAXA® (ceftolozana e tazobactam) em adultos sadios com função renal normal após infusões intravenosas múltiplas de 1 hora de ZERBAXA® 1,5 g (1 g de ceftolozana e 0,5 g de tazobactam) ou 3 g (2 g de ceftolozana e 1 g de tazobactam) administradas a cada 8 horas são resumidas na Tabela 9. A farmacocinética da ceftolozana e do tazobactam foram similares após administração de dose única ou múltipla. A Cmáx e AUC da ceftolozana e do tazobactam aumentam na proporção da dose. A meia-vida de eliminação (t1/2) da ceftolozana ou do tazobactam é independente da dose.
Tabela 9: Parâmetros farmacocinéticos plasmáticos médios no estado de equilíbrio (CV%) de ZERBAXA® (ceftolozana e tazobactam) após infusões intravenosas múltiplas de 1 hora de ZERBAXA® 1,5 g (1 g de ceftolozana e 0,5 g de tazobactam) ou 3 g (2 g de ceftolozana e 1 g de tazobactam) a cada 8 horas em adultos sadios
| Parâmetros PK | ZERBAXA ® 1,5 g (ceftolozana 1 g e tazobactam 0,5 g) | ZERBAXA ® 3 g (ceftolozana 2 g e tazobactam 1 g) | ||
| Ceftolozana (n=10) | Tazobactam (n=10) | Ceftolozana (n=7) | Tazobactam (n=7) | |
| Cmáx (mcg/mL) | 74,4 (14) | 18,0 (8) | 112(13) | 25,8 (15) |
| tmax (h)f | 1,07 (1,00; 1,10) | 1,01 (1,00; 1,10) | 1,0 (1,0; 1,0) | 1,0 (0,5; 1,0) |
| AUCo-8,ss (mcg^h/mL) | 182(15) | 25,0 (15) | 300 (9,8) | 40,5 (13) |
| t>/. (h) | 3,12(22) | 1,03 (19) | 2,8 (14) | 1,0 (18) |
t Mediana (mínimo, máximo)
J Estado de equilíbrio para 8 horas de intervalo de dose. A AUC diária em estado de equilíbrio é calculada pela multiplicação
dos valores de AUCo-8ss 10 por três (por exemplo, 546 mcg^h/mL para ceftolozana e 75 mcg^h/mL para tazobactam para o regime posológico de 1 g ceftolozana e 0,5 g tazobactam)
Os parâmetros farmacocinéticos médios da população no estado de equilíbrio de ZERBAXA® em pacientes com IIAc e ITUc recebendo infusão intravenosa por 1 hora de 1,5 g de ZERBAXA® (1 g de ceftolozana e 0,5 g de tazobactam) ou pacientes com pneumonia nosocomial recebendo infusão intravenosa por 1 hora de 3 g de ZERBAXA® (2 g de ceftolozana e 1 g de tazobactam) a cada 8 horas estão resumidas na Tabela 10.
Tabela 10: Parâmetros farmacocinéticos plasmáticos médios (CV%) da população no estado de equilíbrio de ZERBAXA® (ceftolozana e tazobactam) após infusões intravenosas múltiplas de 1 hora de ZERBAXA® 1,5 g (1 g de ceftolozana e 0,5 g de tazobactam) ou 3 g (2 g de ceftolozana e 1 g de tazobactam) a cada 8 horas em pacientes com CrCL acima de 50 mL/min
| Parâmetros PK | ZERBAXA ® 1,5 g (ceftolozana 1 g e tazobactam 0,5 g) em pacientes com IIAc e ITUc | ZERBAXA ® 3 g (ceftolozana 2 g e tazobactam 1 g) em pacientes com pneumonia nosocomial | ||
| Ceftolozana (n=317) | Tazobactam (n=244) | Ceftolozana (n=247) | Tazobactam (n=247) | |
| Cmáx (mcg/mL) | 65,7 (41) | 17,8 (51) | 105 (44) | 26,4 (49) |
| AUCo-8,ss (mcg^h/mL) | 186(40) | 35,8 (160) | 392 (60) | 73,3 (104) |
| t« (h) | 2,7 (32) | 1,8 (83) | 3,9 (50) | 3,2 (61) |
A ligação de ceftolozana e tazobactam às proteínas do plasma humano é de aproximadamente 16% a 21% e 30%, respectivamente. O volume de distribuição médio (CV%) em estado de equilíbrio de ZERBAXA® em adultos sadios do sexo masculino (n = 51) após uma dose única intravenosa de ZERBAXA® 1,5 g (1 g de ceftolozana e 0,5 g de tazobactam) foi de 13,5 L (21%) e 18,2 L (25%) para ceftolozana e tazobactam, respectivamente, similar ao volume de fluido extracelular.
Após uma 1 hora de infusão intravenosa de 3 g de ZERBAXA® (2 g de ceftolozana e 1 g de tazobactam) ou ajustadas com base na função renal a cada 8 horas em pacientes ventilados com suspeita de pneumonia ou pneumonia confirmada (N=22), as concentrações de ceftolozana e tazobactam em fluidos do revestimento epitelial pulmonar foram maiores que 8 mcg/mL e 1 mcg/mL, respectivamente, acima de 100% do intervalo de dose. A média das taxas de AUC epitélio pulmonar-plasma livre de ceftolozana e tazobactam foram aproximadamente 50% e 62%, respectivamente e foram similares àqueles em indivíduos sadios (aproximadamente 61% e 63% respectivamente) recebendo 1,5 g de ZERBAXA® (1 g de ceftolozana e 0,5 g de tazobactam).
MetabolismoA ceftolozana é eliminada principalmente na urina, como fármaco inalterado e, portanto, não aparenta ser metabolizada em qualquer extensão significativa. O anel betalactâmico do tazobactam é hidrolisado para formar o metabólito M1 do tazobactam farmacologicamente inativo.
EliminaçãoA ceftolozana, o tazobactam e o metabólito M1 do tazobactam são eliminados pelos rins. Após administração de uma dose única de 1 g/0,5 g IV de ceftolozana/tazobactam a adultos sadios do sexo masculino, mais de 95% da ceftolozana foi excretada na urina como fármaco inalterado. Mais de 80% do tazobactam foi excretado como composto-mãe, tendo sido a quantidade remanescente excretada como metabólito M1 do tazobactam. Após uma dose única de ZERBAXA®, o clearance renal da ceftolozana (3,41 – 6,69 L/h) foi similar ao clearance plasmático (4,10 – 6,73 L/h) e à taxa de filtração glomerular da fração sem ligação, o que sugere que a ceftolozana é eliminada pelos rins via filtração glomerular.
As meias-vidas de eliminação terminal média da ceftolozana e do tazobactam em adultos sadios com função renal normal são de aproximadamente 3 horas e 1 hora, respectivamente.
Populações especiaisInsuficiência renal
A ceftolozana, o tazobactam e o metabólito M1 do tazobactam são eliminados pelos rins.
A média geométrica de AUC da dose normalizada de ceftolozana aumentou até 1,26 vez, 2,5 vezes e 5 vezes em sujeitos com insuficiência renal leve, moderada e grave, respectivamente, em comparação a sujeitos sadios com função renal normal. A respectiva média geométrica de AUC da dose normalizada de tazobactam aumentou aproximadamente até 1,3 vez, 2 vezes e 4 vezes. Para manter exposições sistêmicas similares às de função renal normal, é necessário ajuste de dose (veja item “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”).
Em sujeitos com doença renal em estágio final (DREF) sob hemodiálise (HD), aproximadamente dois terços da dose administrada de ceftolozana/tazobactam são removidos por HD. A dose recomendada para sujeitos com IIAc ou ITUc com DREF em HD é de uma dose de carga única de ZERBAXA® 750 mg (500 mg de ceftolozana e 250 mg de tazobactam), seguida por uma dose de manutenção de ZERBAXA® de 150 mg (100 mg de ceftolozana e 50 mg de tazobactam) administrada a cada 8 horas pelo restante do período de tratamento. A dose recomendada em indivíduos com pneumonia nosocomial com DREF em HD é de uma dose de carga única de ZERBAXA® 2,25 g (1,5 g de ceftolozana e 0,75 g de tazobactam), seguida por uma dose de manutenção de ZERBAXA® 450 mg (300 mg de ceftolozana e 150 mg de tazobactam) administrada a cada 8 horas pelo restante do período de tratamento. Com HD, a dose deve ser administrada imediatamente após completar-se a diálise (veja item “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”).
Depuração renal aumentada
Após uma única infusão intravenosa de 1 hora de 3 g de ZERBAXA® (2 g de ceftolozana e 1 g tazobactam) em pacientes criticamente doentes com CrCL maior ou igual a 180 mL/min (N=10), os valores médios da meia-vida terminal de ceftolozana e tazobactam foram de 2,6 horas e 1,5 horas, respectivamente. As concentrações plasmáticas livre de ceftolozana foram maiores que 8 mcg/mL acima de 70% do período de 8 horas; as concentrações plasmáticas livre de tazobactam foram maiores que 1 mcg/mL acima de 60% do período.
Não se recomenda o ajuste de dose de ZERBAXA® em pacientes com pneumonia nosocomial com depuração renal aumentada (veja
item “2. RESULTADOS DE EFICÁCIA”).
Insuficiência hepática
Como a ceftolozana/tazobactam não sofre metabolismo hepático, não se espera que o clearance sistêmico de ceftolozana/tazobactam seja afetado pelo comprometimento hepático. Não se recomenda o ajuste de dose de ZERBAXA® para indivíduos com insuficiência hepática (veja item “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”).
Idosos
Em uma análise farmacocinética populacional de ceftolozana/tazobactam não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na AUC com relação à idade. Não se recomenda o ajuste de dose de ZERBAXA® com base apenas na idade. O ajuste de dose de ZERBAXA® em pacientes idosos deve ser baseado na função renal (veja item “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”).
Pacientes pediátricos
A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Gênero
Em uma análise farmacocinética populacional de ceftolozana/tazobactam, não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na AUC para ceftolozana e tazobactam. Não se recomenda o ajuste de dose com base no gênero.
Raça
Em uma análise farmacocinética populacional de ceftolozana/tazobactam não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na AUC para ceftolozana/tazobactam em caucasianos em comparação a outras raças combinadas. Não se recomenda o ajuste de dose com base na raça.
Estudos de interação medicamentosaVeja item “6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”.
4. contraindicações
ZERBAXA® é contraindicado para pacientes com:
– Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a quaisquer excipientes;
– Hipersensibilidade a qualquer agente antibacteriano cefalosporínico;
– Hipersensibilidade grave (por exemplo, reação anafilática, reação cutânea grave) a qualquer um dos tipos de agente antibacteriano betalactâmico (por exemplo, penicilinas ou carbapenéns).
5. advertências e precauções
Limitações dos dados clínicosPacientes imunocomprometidos e pacientes com neutropenia severa foram excluídos dos estudos clínicos. Em um estudo sobre pacientes com infecção intra-abdominal complicada, o diagnóstico mais comum foi perfuração apendicular ou abcesso periapendicular (420/970 [43,3%] pacientes), dos quais 137/420 (32,6%) tiveram peritonite difusa na linha de base. Aproximadamente 82% de todos os pacientes do estudo apresentaram pontuação APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II ) de < 10 e 2,3% apresentaram bacteremia na linha de base. No grupo de pacientes clinicamente avaliável (CA), as taxas de cura clínica para ceftolozana/tazobactam foram 95,9% em 293 pacientes com idade menor de 65 anos e 87,8% em 82 pacientes com mais de 65 anos de idade.
Dados de eficácia clínica em pacientes com infecção do trato urinário inferior complicada são limitados. Em um estudo randomizado de controle ativo, 18,2% (126/693) dos pacientes do grupo avaliável microbiologicamente (AM) apresentaram infecção do trato urinário inferior complicada (ITUIc), incluindo 60/126 pacientes tratados com ceftolozana/tazobactam. Um destes 60 pacientes apresentou bacteremia na linha de base.
Comprometimento da função renalA dose de ZERBAXA® deve ser ajustada com base na função renal (veja item “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”).
Em uma análise de subgrupo de um estudo fase 3 de IIAc, as taxas de curas clínicas foram mais baixas em pacientes com CrCL basal de 30 a < 50 mL/min em comparação àqueles com CrCL > 50 mL/min. A redução de taxa de cura clínica foi mais acentuada no braço de tratamento de ZERBAXA® associado a metronidazol em comparação ao braço de meropeném. Uma tendência similar também foi observada no estudo ITUc. Pacientes com insuficiência renal basal devem ser monitorados com frequência para quaisquer alterações na função renal durante o tratamento, e a dose de ZERBAXA® deve ser ajustada conforme necessário.
Reações de hipersensibilidadeForam relatadas reações de hipersensibilidade (anafilática) graves e ocasionalmente fatais em pacientes que receberam fármacos antibacterianos betalactâmicos. Antes de iniciar o tratamento com ZERBAXA®, é preciso realizar investigação cuidadosa sobre reações de hipersensibilidade prévias a outras cefalosporinas, penicilinas ou outros betalactâmicos. Se este produto for administrado a um paciente com alergia a cefalosporina, penicilina ou outro betalactâmico, tenha cautela, pois determinou-se sensibilidade cruzada. Caso ocorra reação anafilática a ZERBAXA®, descontinue o medicamento e institua a terapia adequada.
Diarreia associada a Clostridium difficile
Houve relatos de diarreia associada a Clostridium difficile (DACD) com praticamente todos os agentes antibacterianos sistêmicos, incluindo ZERBAXA®, cuja gravidade pode variar de diarreia leve à colite fatal. O tratamento com agentes antibacterianos altera a flora normal do cólon e pode permitir o supercrescimento de C. difficile (veja item “9. REAÇÕES ADVERSAS”).
É importante considerar esse diagnóstico em pacientes que apresentem diarreia durante ou após a administração de ZERBAXA®. Em tais circunstâncias, devem ser considerados a descontinuação do tratamento com ZERBAXA® e o uso de medidas de apoio em conjunto com a administração de tratamento específico para Clostridium difficile.
Desenvolvimento de bactérias resistentes ao medicamentoÉ improvável que a prescrição de ZERBAXA® na ausência de comprovação ou forte suspeita de infecção bacteriana propicie benefício ao paciente; e, nesses casos, há risco de desenvolvimento de bactérias resistentes ao medicamento.
CarcinogêneseEstudos de carcinogenicidade a longo prazo em animais não foram conduzidos com ZERBAXA®, ceftolozana ou com tazobactam.
MutagêneseZERBAXA® não foi genotóxico in vivo. ZERBAXA® foi negativo para genotoxicidade em um ensaio in vitro de linfoma de camundongos e em um ensaio in vivo de micronúcleo de medula óssea de ratos. Em um ensaio in vitro de aberração cromossômica em células de ovário de hamster chinês, ZERBAXA® foi positivo para aberrações estruturais, mas somente em concentrações altamente tóxicas.
A ceftolozana foi negativa para genotoxicidade em um ensaio in vitro microbiano de mutagenicidade (Ames), em um ensaio in vitro de aberração cromossômica em células de fibroblasto de pulmão de hamster chinês, em um ensaio in vitro de linfoma em camundongos, em um ensaio in vitro com células HPRT de ovário de hamster chinês), em um ensaio in vivo de micronúcleo de camundongos e em um ensaio in vivo de síntese de DNA não programada (UDS).
O tazobactam foi negativo para genotoxicidade em um ensaio in vitro de mutagenicidade microbiana (Ames), em um ensaio in vitro de aberração cromossômica em células pulmonares de hamster chinês, em um ensaio de mutação de ponto em mamíferos (células HPRT de ovário de hamster chinês), em um ensaio in vivo de aberração cromossômica em ratos, em um ensaio in vivo de micronúcleo de medula óssea em camundongos e em ensaio UDS. O tazobactam foi positivo para genotoxicidade em um ensaio in vitro de linfoma de camundongos com > 3.000 mcg/mL.
ReproduçãoA ceftolozana não causou efeito adverso na fertilidade de ratos machos ou fêmeas com doses intravenosas de até 1.000 mg/kg/dia. O valor médio (AUC) da exposição plasmática nessa dose é de aproximadamente 1,4 vezes o valor médio da exposição diária à ceftolozana na maior dose humana recomendada de 2 gramas a cada 8 horas.
Em um estudo de fertilidade em ratos com tazobactam intraperitoneal duas vezes ao dia, os parâmetros de fertilidade em machos e fêmeas não foram afetados com doses menores que ou iguais a 640 mg/kg/dia (aproximadamente 2 vezes a maior dose humana recomendada de 1 grama a cada 8 horas com base na comparação de superfície corporal).
DesenvolvimentoVeja item “‘5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Gravidez”.
Uso em populações específicas GravidezNão há dados sobre o uso de ceftolozana e tazobactam em grávidas. Como estudos de reprodução em animais nem sempre refletem a resposta em humanos, ZERBAXA® deve ser usado durante a gestação apenas se o benefício potencial compensar o possível risco. Estudos de desenvolvimento embrionário e fetal realizados com ceftolozana intravenosa em camundongos e ratos, com doses de até 2.000 e 1.000 mg/kg/dia, respectivamente, não demonstraram evidência de dano ao feto. Os valores médios de exposição plasmática (AUC) associados a essas doses são de aproximadamente 3,5 (camundongos) e 2 (ratos) vezes a exposição média diária humana de ceftolozana com a maior dose humana recomendada de 2 gramas a cada 8 horas. Não se sabe se a ceftolozana atravessa a placenta em animais.
Em um estudo pré e pós-natal em ratos, a ceftolozana intravenosa administrada durante a gravidez e a lactação (dia 6 da gestação até dia 20 da lactação) foi associada a uma redução da resposta ao alarme sonoro no dia 60 pós-natal em filhotes sob doses maternas maiores que ou iguais a 300 mg/kg/dia. Uma dose de 300 mg/kg/dia a ratos foi associada a um valor de exposição plasmática (AUC) da ceftolozana menor que o valor de AUC plasmática de ceftolozana na maior dose recomendada humana de 2 gramas a cada 8 horas. Em um estudo embrionário fetal em ratos, o tazobactam administrado por via intravenosa em doses de até 3.000 mg/kg/dia (aproximadamente 10 vezes a maior dose recomendada para humanos de 1 grama a cada 8 horas, baseada na comparação de área de superfície corporal) produziu toxicidade materna (consumo reduzido de alimentos e ganho de peso corporal), mas não foi associado com toxicidade fetal. Em ratos, o tazobactam demonstrou atravessar a placenta. As concentrações no feto foram menores que ou iguais a 10% daquelas observadas no plasma materno.
Em um estudo pré e pós-natal em ratos, o tazobactam administrado por via intraperitoneal duas vezes ao dia no final da gestação e durante a lactação (dia 17 da gestação até o dia 21 da lactação) produziu redução do consumo materno de alimentos e ganho de peso corporal no final da gestação, e significativamente mais natimortos com uma dose de tazobactam de 1.280 mg/kg/dia (aproximadamente 4 vezes a maior dose recomendada para humanos de 1 grama a cada 8 horas, baseada na comparação da área de superfície corporal). Não foram observados efeitos no desenvolvimento e na função, aprendizagem ou fertilidade de filhotes F1, mas o peso corporal pós-natal de filhotes F1 nascidos de fêmeas que receberam 320 e 1.280 mg tazobactam/kg/dia foi significativamente reduzido 21 dias após o parto. Os fetos de geração F2 foram normais com todas as doses de tazobactam. O NOAEL para pesos corporais reduzidos de F1 foi considerado como 40 mg/kg/dia, uma dose menor que a maior dose recomendada para humanos de 1 grama a cada 8 horas, baseada na área de superfície corporal).
Categoria de risco na gravidez: B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. LactantesNão se sabe se a ceftolozana e o tazobactam são excretados no leite humano. Deve-se decidir entre descontinuar a amamentação ou descontinuar/abster-se do tratamento com ZERBAXA®, levando em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício do tratamento para a mãe.
Uso pediátricoA segurança e a eficácia de ZERBAXA® em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas até o presente.
Uso em idososEm uma análise farmacocinética populacional de ceftolozana e tazobactam, não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na exposição com relação à idade. Não se recomenda o ajuste de dose de ZERBAXA® com base apenas na idade.
ZERBAXA® é substancialmente excretado pelos rins e o risco de reações adversas de ZERBAXA® pode ser mais alto em pacientes com comprometimento da função renal. Uma vez que pacientes idosos são mais propensos a ter redução da função renal, deve-se ter cautela na seleção da dose e pode ser útil monitorar a função renal.
Pacientes com insuficiência renalÉ necessário o ajuste de dose para pacientes com comprometimento renal moderado (CrCL 30 a 50 mL/min) ou grave (CrCL 15 a 29 mL/min) e para pacientes com DREF sob HD (veja item “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR – Insuficiência renal” e item “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Comprometimento da função renal”).
6. interações medicamentosas
Não são previstas interações medicamentosas significativas entre ZERBAXA® e substratos, inibidores e indutores das enzimas do citocromo (CYPs) P450 com base em estudos in vitro e in vivo.
Estudos in vitro demonstraram que ceftolozana, tazobactam e o metabólito M1 de tazobactam não inibem os CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 e não induzem os CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 nas concentrações plasmáticas terapêuticas. Um estudo clínico de interação medicamentosa foi conduzido e os resultados indicaram que não são previstas interações medicamentosas envolvendo a inibição de CYP1A2 e CYP3A4 por ZERBAXA®.
In vitro , a ceftolozana e o tazobactam em concentrações plasmáticas terapêuticas não são substratos da P-gp ou da BCRP, e o tazobactam não foi um substrato da OCT2. Dados in vitro indicam que a ceftolozana em concentrações plasmáticas terapêuticas não inibe a P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MRP, BSEP, OAT1, OAT3, MATE1 ou MATE2-K. Dados in vitro indicam que o tazobactam e seu metabólito M1 em concentrações plasmáticas terapêuticas não inibem a P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 ou os transportadores de BSEP.
O tazobactam é um substrato de OAT1 e OAT3. In vitro , o tazobactam inibe os transportadores de OAT1 e OAT3 em humanos, com valores de IC50 de 118 e 147 mcg/mL, respectivamente. A coadministração de ceftolozana e tazobactam com um substrato de OAT1 e OAT3, a furosemida, em um estudo clínico, não aumentou significativamente as exposições plasmáticas de furosemida (taxas de média geométrica de 0,83 e 0,87 para Cmáx e AUC, respectivamente). No entanto, substâncias ativas que inibem OAT1 ou OAT3 (por exemplo, probenecida) podem aumentar as concentrações plasmáticas de tazobactam. A coadministração de tazobactam com um inibidor de OAT1/OAT3, a probenecida, demonstrou prolongar a meia-vida do tazobactam em 71%.
7. cuidados de armazenamento do medicamento
Conservar sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8°C). Proteger da luz.
O prazo de validade de ZERBAXA® é de 30 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Armazenamento das soluções reconstituídasUma vez constituído com água estéril para injeção ou cloreto de sódio 0,9% para injeção, a solução reconstituída de ZERBAXA® pode ser mantida por 1 hora antes da transferência e diluição em bolsa de infusão apropriada.
Após a diluição da solução com cloreto de sódio 0,9% ou dextrose 5%, ZERBAXA® é estável por 24 horas quando armazenado em temperatura ambiente ou por 7 dias quando armazenado sob refrigeração de 2 a 8°C.
Tanto a solução constituída quanto a infusão diluída de ZERBAXA® não devem ser congeladas.
Após preparo com cloreto de sódio 0,9% ou dextrose 5%, manter em temperatura ambiente por 24 horas ou sob refrigeração de 2 a 8°C por sete dias.ZERBAXA® é um pó estéril para reconstituição, branco a amarelo, fornecido em embalagens de vidro (frascos).
Antes de usar, inspecionar o medicamento visualmente quanto a material particulado e descoloração. As infusões de ZERBAXA® variam de soluções claras e incolores a soluções claras e ligeiramente amareladas. Alterações de cor nessa variação não afetam a potência do produto.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Geral Posologia recomendadaA dose recomendada de ZERBAXA® para injeção é de 1,5 grama (1 g de ceftolozana e 0,5 g de tazobactam) para IIAc e ITUc e de 3 g (2 g de ceftolozana e 1 g de tazobactam) para pneumonia nosocomial administrado a cada 8 horas por infusão intravenosa ao longo de 1 hora em pacientes com idade a partir de 18 anos e clearance de creatinina (CrCL) acima de 50 mL/min. A duração do tratamento deve ser orientada pela gravidade e pelo local da infecção, e pelo progresso clínico e bacteriológico do paciente conforme apresentado na Tabela 11.
T abela 11: Posologia de ZERBAXA ® por infecção em pacientes com CrCL acima de 50 mL/min
| Infecção | Dose | Frequência | Tempo de infusão (horas) | Duração do tratamento |
| Infecções intra-abdominais complicadas* | 1,5 g de ZERBAXA® (1 g de ceftolozana/0,5 g de tazobactam) | A cada 8 horas | 1 | 4–14 dias |
| Infecções do trato urinário complicadas, incluindo pielonefrite | 1,5 g de ZERBAXA® (1 g de ceftolozana/0,5 g de tazobactam) | A cada 8 horas | 1 | 7 dias |
| Pneumonia nosocomial, incluindo pneumonia associada à ventilação | 3 g de ZERBAXA® (2 g de ceftolozana/1 g de tazobactam) | A cada 8 horas | 1 | 8 – 14 dias |
* Usado em conjunto com 500 mg de metronidazol intravenoso a cada 8 horas
Preparação de soluçõesZERBAXA® não contém conservante bacteriostático. Deve-se utilizar técnicas de assepsia ao preparar a solução para infusão.
Preparação de doses:
Reconstitua cada frasco de ZERBAXA® com 10 mL de água estéril para injeção ou cloreto de sódio 0,9% para injeção (USP) e agite suavemente para dissolver. O volume final é de aproximadamente 11,4 mL por frasco. PRECAUÇÃO: A SOLUÇÃO RECONSTITUÍDA NÃO DEVE SER INJETADA DIRETAMENTE.
Para preparar a dose necessária, retirar o volume adequado, determinado na Tabela 12, do(s) frasco(s) reconstituído(s). Adicionar o volume retirado à bolsa de infusão com 100 mL de cloreto de sódio 0,9% para injeção (USP) ou dextrose 5% para injeção (USP).
T abela 12: Preparação de doses| Dose de ZERBAXA ® (ceftolozana e tazobactam) | Volume a retirar do(s) frasco(s) reconstituído(s) |
| 3 g (2 g e 1 g) | Dois frascos de 11,4 mL cada (conteúdo completo de dois frascos) |
| 2,25 g (1,5 g e 0, 75 g) | 11,4 mL de um frasco (conteúdo completo) e 5,7 mL de um segundo frasco |
| 1,5 g (1 g e 0,5 g) | 11,4 mL (conteúdo completo) |
| 750 mg (500 mg e 250 mg) | 5,7 mL |
| 450 mg (300 mg e 150 mg) | 3,5 mL |
| 375 mg (250 mg e 125 mg) | 2,9 mL |
| 150 mg (100 mg e 50 mg) | 1,2 mL |
Os cuidados de conservação das soluções após reconstituição ou diluição são descritos no item “7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO – Armazenamento das soluções reconstituídas”.
CompatibilidadeA compatibilidade de ZERBAXA® com outros medicamentos não foi estabelecida. ZERBAXA® não deve ser misturado com outros medicamentos ou adicionado fisicamente a outras soluções contendo outros fármacos.
Insuficiência renalÉ necessário o ajuste de dose para pacientes cujo CrCL é de 50 mL/min ou menor. Os ajustes de dose para pacientes renais são listados na Tabela 13. Para pacientes com alteração da função renal, monitorar o CrCL ao menos diariamente e ajustar a dose de ZERBAXA® apropriadamente (veja item “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Comprometimento da função renal” e “Uso em populações específicas”).
T abela 13: Regimes de Dosagem recomendadas de ZERBAXA ® para pacientes com insuficiência renal
| CrCL estimada (mL/min) | Infecção Intra-abdominal complicada e infecções do trato urinário complicada, incluindo pielonefrite ^ | Pneumonia Nosocomial, incluindo pneumonia associada à ventilação ': |
| 30 a 50 | 750 mg de ZERBAXA® (500 mg de ceftolozana e 250 mg de tazobactam) por via intravenosa a cada 8 horas | 1,5 g (1 g e 0,5 g) intravenosa a cada 8 hours |
| 15 a 29 | 375 mg de ZERBAXA® (250 mg de ceftolozana e 125 mg de tazobactam) por via intravenosa a cada 8 horas | 750 mg (500 mg e 250 mg) intravenosa a cada 8 hours |
| Doença renal em estágio final (DREF) sob hemodiálise (HD) | Uma dose de carga única de 750 mg de ZERBAXA® (500 mg de ceftolozana e 250 mg de tazobactam), seguida por uma dose de manutenção de 150 mg de ZERBAXA® (100 mg de ceftolozana e 50 mg de tazobactam) a cada 8 horas pelo período restante do tratamento (em dias de hemodiálise, administrar a dose o mais cedo possível após concluir a diálise). | Uma dose de carga única de 2,25 g (1,5 g e 0,75 g), seguida por uma dose de manutenção de 450 mg (300 mg e 150 mg) a cada 8 horas pelo período restante do tratamento (em dias de hemodiálise, administrar a dose o mais cedo possível após concluir a diálise). |
CrCL estimado usando a fórmula de Cockcroft-Gault
f Todas as doses de ZERBAXA® são administradas durante 1 hora
Insuficiência hepáticaNão é necessário o ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática.
9. reações adversas
Experiência em estudos clínicos Infecções intra-abdominais complicadas e infecções do trato urinário complicadas, incluindo pielonefriteZERBAXA® foi avaliado em estudos clínicos de fase 3, controlados com comparador, em IIAc e ITUc, que incluíram um total de 1.015 pacientes tratados com ZERBAXA® (1,5 g a cada 8 horas, ajustadas com base na função renal quando apropriado) e 1.032 pacientes tratados com comparador (levofloxacino 750 mg diariamente em ITUc ou meropeném 1 g a cada 8 horas em IIAc) por até 14 dias. A média de idade dos pacientes tratados foi de 48 a 50 anos (variação de 18 a 92 anos), dentre as indicações e braços de tratamento. Em ambas as indicações, cerca de 25% dos sujeitos tinham 65 anos de idade ou mais. A maioria dos pacientes (75%) incluídos no estudo de ITUc era do sexo feminino e 58% dos pacientes incluídos no estudo IIAc eram do sexo masculino. A Tabela 14 lista as reações adversas que ocorreram em 1% ou mais dos pacientes que receberam ZERBAXA® em estudos clínicos de IIAc e ITUc de Fase 3.
IIAc e ITUc de Fase 3, por classe de sistema de órgão, termo preferido e indicação
| Termo preferido | Infecções intra-abdominais complicadas | Infecções do trato urinário complicadas, incluindo pielonefrite | ||
| ZERBAXA ®* (N = 482) n (%) | meropeném (N = 497) n (%) | ZERBAXA ®* (N = 533) n (%) | levofloxacino (N = 535) n (%) | |
| Distúrbios do sistema linfático e do sangue | ||||
| Anemia^ | 7 (1,5) | 5 (1) | 2 (0,4) | 5 (0,9) |
| Trombocitose | 9 (1,9) | 5 (1) | 2 (0,4) | 2 (0,4) |
| Distúrbios cardíacos | ||||
| Fibrilação atrial | 6 (1,2) | 3 (0,6) | 1 (0,2) | 0 |
| Distúrbios gastrointestinais | ||||
| Dor abdominal | 6 (1,2) | 2 (0,4) | 4 (0,8) | 2 (0,4) |
| Constipação | 9 (1,9) | 6 (1,2) | 21 (3,9) | 17 (3,2) |
| Diarreia | 30 (6,2) | 25 (5) | 10 (1,9) | 23 (4,3) |
| Náusea | 38 (7,9) | 29 (5,8) | 15 (2,8) | 9 (1,7) |
| Vômitos | 16 (3,3) | 20 (4) | 6 (1,1) | 6 (1,1) |
| Distúrbios gerais e condições no local de administração | ||||
| Reações no local de infusão | 3 (0,6) | 6 (1,2) | 7 (1,3) | 11 (2,1) |
| Pirexia§ | 27 (5,6) | 20 (4) | 9 (1,7) | 5 (0,9) |
| Investigações | ||||
| Aumento de ALT | 7 (1,5) | 5 (1) | 9 (1,7) | 5 (0,9) |
| Aumento de AST | 5 (1) | 3 (0,6) | 9 (1,7) | 5 (0,9) |
| Distúrbios de nutrição e metabolismo | ||||
| Hipocalemia^ | 16 (3,3) | 10 (2) | 4 (0,8) | 2 (0,4) |
| Distúrbios do sistema nervoso | ||||
| Tontura | 4 (0,8) | 5 (1) | 6 (1,1) | 1 (0,2) |
| Cefaleia | 12 (2,5) | 9 (1,8) | 31 (5,8) | 26 (4,9) |
| Distúrbios psiquiátricos | ||||
| Ansiedade | 9 (1,9) | 7 (1,4) | 1 (0,2) | 4 (0,7) |
| Insônia | 17 (3,5) | 11 (2,2) | 7 (1,3) | 14 (2,6) |
| Distúrbios da pele e de tecidos subcutâneos | ||||
| Erupção cutânea# | 8 (1,7) | 7 (1,4) | 5 (0,9) | 2 (0,4) |
| Distúrbios vasculares | ||||
| Hipotensão | 8 (1,7) | 4 (0,8) | 2 (0,4) | 1 (0,2) |
A dose de ZERBAXA® para injeção foi de 1,5 g por via intravenosa a cada 8 horas, ajustada de acordo com a função renal, quando apropriado. Em estudos de IIAc, ZERBAXA® foi administrado em conjunto com metronidazol.
t Anemia inclui os seguintes termos preferidos: anemia, redução de hemoglobina e anemia por deficiência de ferro.
* As reações no local de infusão incluem os seguintes termos preferidos: eritema no local de infusão, edema no local de infusão, enduração no local de infusão, dor no local de infusão, flebite no local de infusão, prurido no local de infusão, trombose no local de infusão, infecção no local de infusão, erupção cutânea no local de infusão.
§ Pirexia inclui os seguintes termos preferidos: pirexia, aumento de temperatura corporal e hipertermia.
^ Hipocalemia inclui os seguintes termos preferidos: hipocalemia e redução de potássio no sangue.
# Erupção cutânea inclui os seguintes termos preferidos: erupção cutânea, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea pruriginosa, erupção cutânea macular e erupção cutânea eritematosa.
A descontinuação do tratamento devida a eventos adversos ocorreu em 2% (20/1.015) dos pacientes que receberam ZERBAXA® e 1,9% (20/1.032) dos pacientes que receberam medicamentos comparadores.
Reações adversas menos comuns em estudos clínicos de IIAc e ITUc de Fase 3
As seguintes reações adversas selecionadas foram relatadas em indivíduos tratados com ZERBAXA® em uma taxa menor que 1%:
Distúrbios cardíacos: taquicardia, angina pectoris.
Distúrbios gastrointestinais: gastrite, distensão abdominal, dispepsia, flatulência, íleo paralítico.
Infecções e infestações: candidíase, incluindo orofaríngea e vulvovaginal; infecção fúngica no trato urinário; colite por Clostridium difficile.
Investigações: aumento de gama-glutamil transpeptidase (GGT) sérica, aumento de fosfatase alcalina sérica, teste de Coombs positivo.
Distúrbios de nutrição e metabolismo: hiperglicemia, hipomagnesemia, hipofosfatemia.
Distúrbios do sistema nervoso: AVC isquêmico.
Sistema renal e urinário: comprometimento renal, falha renal.
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: dispneia.
Distúrbios da pele e de tecidos subcutâneos: urticária.
Distúrbios vasculares: trombose venosa.
Pneumonia nosocomial, incluindo pneumonia associada à ventilaçãoZERBAXA® foi avaliado em um estudo clínico de Fase 3 controlado com comparador para pneumonia nosocomial, que incluiu um total de 361 pacientes tratados com ZERBAXA® (3 g a cada 8 horas, ajustadas com base na função renal quando apropriado) e 359 pacientes tratados com comparador (1 g de meropeném a cada 8 hora) por até 14 dias. A idade média dos pacientes tratados foi de 60 anos (faixa de 18 a 98 anos), entre os braços de tratamento. Cerca de 44% dos indivíduos tinham 65 anos de idade ou mais. A maioria dos pacientes (71%) inscritos no estudo eram do sexo masculino. Todos os indivíduos estavam ventilados mecanicamente e 92% estavam na unidade de tratamento intensivo (UTI) na randomização. A pontuação média no APACHE II foi 17. A Tabela 15 lista as reações adversas ocorrendo em 2% ou mais dos pacientes recebendo ZERBAXA® no estudo clínico de pneumonia nosocomial de Fase 3.
| Termo preferido | Pneumonia Nosocomial, incluindo pneumonia associada à ventilação | |
| ZERBAXA ®* N=361 n (%) | Meropeném N=359 n (%) | |
| Distúrbios gastrointestinais | ||
| Diarreia | 23 (6,4) | 25 (7,0) |
| Vômitos | 12 (3,3) | 10 (2,8) |
| Infecções e infestações | ||
| Colite por Clostridium dificile | 8 (2,2) | 1 (0,3) |
| Investigações | ||
| Aumento de ALT | 21 (5,8) | 14 (3,9) |
| Aumento de AST | 19 (5,3) | 14 (3,9) |
| Aumento de Transaminases | 11 (3,0) | 10 (2,8) |
* A dose de ZERBAXA® para injeção foi de 3 g intravenosa a cada 8 horas, ajustada com base na função renal quando apropriado.
A descontinuação do tratamento devido à eventos adversos relacionados ao tratamento ocorreu em 1,1 % (4/361) dos pacientes recebendo ZERBAXA® e 1,4% (5/359) dos pacientes recebendo meropeném.
Reações adversas menos comuns em estudos clínicos de pneumonia nosocomial de Fase 3
As seguintes reações adversas selecionadas foram relatadas em indivíduos tratados com ZERBAXA® em uma taxa menor que 2%:
Infecções e infestações: infecção por Clostridium difficile.
Investigações: teste de função hepática anormal, aumento de fosfatase alcalina sérica, aumento de gama-glutamil transpeptidase, teste de Clostridium positivo, teste de Coombs direto positivo.
Valores laboratoriaisO desenvolvimento do teste de Coombs direto positivo pode ocorrer durante o tratamento com ZERBAXA®. A incidência da soroconversão para teste de Coombs direto positivo foi de 0,2% em pacientes recebendo ZERBAXA® e 0% em pacientes recebendo o comparador em estudos clínicos de ITUc e IIAc. A incidência da soroconversão para teste de Coombs direto positivo foi de 31,2% em pacientes recebendo ZERBAXA® e 3,6% em pacientes recebendo meropeném em estudos clínicos de pneumonia nosocomial. Nos estudos clínicos, não houve evidência de hemólise em pacientes que desenvolveram teste de Coombs direto positivo em qualquer tratamento.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.10. SUPERDOSE
10. SUPERDOSEEm caso de superdose, descontinuar ZERBAXA® e providenciar tratamento de suporte geral. ZERBAXA® pode ser removido por hemodiálise. Aproximadamente 66% da ceftolozana, 56% do tazobactam e 51% do metabólito M1 do tazobactam foram removidos por diálise. Não está disponível informação sobre o uso de hemodiálise para tratar superdose.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. DIZERES LEGAISMS 1.0171.0231
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