ZELBORAF PRODUTOS ROCHE QUÍMICOS E FARMACÊUTICOS S.A. - bula do profissional da saúde

1. indicações

Zelboraf® é indicado para o tratamento de melanoma positivo para mutação BRAF V600E irressecável ou metastático, quando detectado por um teste aprovado pela ANVISA.

2. resultados de eficácia

A eficácia de Zelboraf® foi avaliada em 675 pacientes de um estudo clínico Fase III1 e 132 pacientes de um estudo clínico Fase II.2 Antes da inclusão no estudo, amostras de tumores de todos os pacientes foram testadas para verificar a presença de uma mutação BRAF V600 pelo teste de mutação cobas® 4800 BRAF V600.

Pacientes sem Tratamento Prévio1

Um estudo Fase III, aberto, multicêntrico, internacional, randomizado apoia o uso de Zelboraf® em pacientes sem tratamento prévio que apresentem melanoma irressecável ou metastático positivo para mutação BRAF V600. Os pacientes foram randomizados para tratamento com Zelboraf® (960 mg, duas vezes ao dia) ou dacarbazina (1.000 mg/m2 a cada três semanas).

No total, 675 pacientes foram randomizados para Zelboraf® (n = 337) ou dacarbazina (n = 338). A randomização foi estratificada de acordo com o estágio da doença, DHL, classificação ECOG e região geográfica. As características iniciais foram bem equilibradas entre os grupos de tratamento. Para pacientes randomizados para Zelboraf® , a maioria dos pacientes era do sexo masculino (59%) e branco (99%), a mediana da idade era de 56 anos (28% tinham 65 anos ou mais), todos os pacientes apresentavam classificação ECOG de 0 ou 1, e a maioria dos pacientes apresentava doença em estágio M1c (66%). Os desfechos co-primários de eficácia do estudo foram sobrevida global (SG) e sobrevida livre de progressão (SLP). Os desfechos-chave secundários incluíram porcentagem de melhor resposta total confirmada (TR) e duração da resposta.

Na análise interina pré-especificada (dados de corte de 30/12/2010), foram observadas melhoras estatística e clinicamente significativas nos desfechos co-primários de sobrevida global (SG) (p < 0,0001) e sobrevida livre de progressão (SLP) (p < 0,0001) (teste log-rank não estratificado). Após recomendação do conselho de monitoramento dos dados de segurança, esses resultados foram divulgados em janeiro de 2011 e o estudo foi modificado para permitir que os pacientes de dacarbazina pudessem passar a receber vemurafenibe (cross-over ). Análises de sobrevivência post-hoc foram realizadas posteriormente, conforme descrito na tabela a seguir:

Tabela 1: Sobrevida global em pacientes não tratados previamente com melanoma que apresente mutação positiva para BRAF V600 no estudo com data de corte (N = 338 dacarbazina, N = 337 vemurafenibe)

Data de corte	Tratamento	Número de mortes (%)	Razão de risco (Hazard Ratio ) (IC 95%)	Número de pacientes cross-over (%)	Mediana de acompanhamento (meses)
30/Dez/2010	dacarbazina	75 (22)	0,37 (0,26; 0,55)	0 (não aplicável)	2,33
	vemurafenibe	43 (13)			3,75
31/Mar/2011	dacarbazina	122 (36)	0,44 (0,33; 0,59)(g)	50 (15%)	4,5
	vemurafenibe	78 (23)			6,2
03/Out/2011	dacarbazina	175 (52)	0,62 (0,49; 0,77)(g)	81 (24%)	8,4
	vemurafenibe	159 (47)			10,5
01/Fev/2012	dacarbazina	200 (59)	0,70 (0,57; 0,87)(g)	83 (25%)	9,5
	vemurafenibe	199 (59)			12,5
20/Dez/2012	dacarbazina	236 (70)	0,78 (0,64; 0,94)(g)	84 (25%)	9,2
	vemurafenibe	242 (72)			13,4

(g) Resultados censurados na época do cross-over

Resultados não censurados na época do cross-over : 31/Mar/2011: HR (IC 95%) = 0,47 (0,35; 0,62); 03/Out/2011: HR (IC 95%) = 0,67 (0,54; 0,84); 01/Fev/2012: HR (IC 95%) = 0,76 (0,63; 0,93); 20/Dez/2012: HR (IC 95%) = 0,79 (0,66; 0,95)

No momento da atualização de três meses (dados de corte de 31/03/2011), um total de 200 pacientes morreram (78 no braço de Zelboraf® e 122 no braço de dacarbazina)3. O tempo mediano de acompanhamento para a SG no grupo de Zelboraf® foi de 6,2 meses (intervalo 0,4 a 13,9 meses) e no grupo de dacarbazina foi de 4,5 meses (intervalo <0,1 a 11,7 meses).

A sobrevida global foi maior no braço de Zelboraf® , em comparação com o braço de dacarbazina, com razão de risco (Hazard Ratio ) de 0,44 (IC 95%: 0,33; 0,59), o que representa redução de 56% do risco de óbito com Zelboraf® , em comparação com dacarbazina. As estimativas de Kaplan-Meier (K-M) das porcentagens de sobrevida em seis meses foram de 83% (IC 95%: 79%, 87%) para Zelboraf® e 63% (IC 95%: 57%, 69%) para dacarbazina. No momento da análise, estimativas de K-M para SG mediana para Zelboraf® não foram alcançadas (IC 95%: 9,6; não alcançado) e para dacarbazina foram 7,9 meses (IC 95%: 7,3; 9,6).

Vinte e quatro meses após o último paciente ser randomizado (data de corte dos dados: 20/12/2012)1, foi realizada uma análise post-hoc atualizada da SG. No momento da análise, 478 pacientes tinham morrido (242 no braço de Zelboraf® e 236 no braço de dacarbazina). O tempo de acompanhamento mediano no braço de Zelboraf® foi de 13,4 meses (variação de 0,4 a 33,3 meses). A estimativa de K-M para SG mediana para Zelboraf® foi de 13,6 meses (IC 95%: 12,0; 15,3).

SLP de acordo com avaliação do investigador foi maior com Zelboraf® , em comparação com dacarbazina, com razão de risco (Hazard Ratio ) para progressão ou óbito (SLP) de 0,26 (IC 95%: 0,20; 0,33), o que representa redução de 74% no risco de progressão ou óbito para Zelboraf® , em comparação com dacarbazina1. A estimativa de Kaplan-Meier das porcentagens de SLP em seis meses foi de 47% (IC 95%: 38%, 55%) para Zelboraf® e 12% (IC 95%: 7%, 18%) para dacarbazina. SLP mediana para Zelboraf® foi de 5,32 meses (IC 95%: 4,86; 6,57) e para a dacarbazina foi de 1,61 meses (IC 95%: 1,58; 1,74). O desfecho secundário de porcentagem de melhor resposta total confirmada (RP + RC), de acordo com avaliação do investigador, foi significativamente melhor (p < 0,0001) no braço de Zelboraf® (48,4%) (IC 95%: 41,6%, 55,2%), em comparação com o braço de dacarbazina (5,5%) (IC 95%: 2,8%, 9,3%). Doença estável, avaliada de acordo com os critérios internacionais de RECIST 1.1, foi observada em 37% dos pacientes tratados com Zelboraf® e 24% dos pacientes tratados com dacarbazina.

Melhora em SG, SLP e melhor resposta total confirmada (TR) a favor do tratamento com Zelboraf® foram geralmente observadas em todos os subgrupos (idade, sexo, DHL inicial, classificação ECOG, estágio de doença metastática) e regiões geográficas.

Os resultados de eficácia estão resumidos na tabela abaixo e Figuras 1 (SG atualizada) e 2 (SLP).

Tabela 2. Eficácia de Zelboraf® em pacientes sem tratamento prévio com melanoma positivo para mutação BRAF V600

	Zelboraf® (n = 337)	Dacarbazina (n = 338)	Valor de pd
Sobrevida global* Razão de risco (Hazard Ratio ) (IC 95%)a	0,44 (0,33; 0,59)		< 0,0001
Sobrevida global mediana (meses) (IC 95%) b	Não alcançado (9,6; não alcançado)	7,9 (7,3; 9,6)	–
Porcentagem de sobrevida em seis meses (IC 95%)b	83% (79%, 87%)	63% (57%, 69%)	–
Sobrevida global atualizada Sobrevida global mediana (meses) (IC 95%)b’c	13,6 (12,0; 15,3)	9,7 (7,9; 12,8)	–
Sobrevida livre de progressão Razão de risco (Hazard Ratio ) (IC 95%)a	0,26 (0,20; 0,33)		< 0,0001
SLP mediana (meses) (IC 95%)b	5,32 (4,86; 6,57)	1,61 (1,58; 1,74)	–

a Razão de risco estimada usando modelo de Cox; uma razão de risco < 1 favorece Zelboraf® b Estimativa de Kaplan-Meier

c Resultados atualizados (24 meses após a randomização do último paciente)

d Teste log-rank não estratificado

Figura 1. Curvas de Kaplan-Meier de sobrevida global atualizadas – pacientes sem tratamento prévio (20/12/2012)

ULLt n h m <

n em risco

dacarbazina 338 306276 24­3217193 172 1­54 126110 97 91 82 79 76 68 65 63 60 58 55 51 48 46 41 36 28 20 17 11 8 4 0 0

vemurafenibe 337 336335 32­6314300 281260 248232 21­4 2031831711611481401351­29123117110104 98 91 81 56 43 30 17 13 8 4 1

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

24

25 26 27 28 29 30 31 32 33

Tempo (meses)

vemurafenibe

dacarbazina

ÓÍ2⁴íéÍáéjlblÍlÍ Újl4 15 16 17 Í8 19 20 21 22 23

13.6

Figura 2. Curvas de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão – pacientes sem tratamento prévio

A proporção de pacientes com melhora em seu estado clínico geral de acordo com avaliação médica foi maior no grupo de Zelboraf® (63,4%) (IC 95%: 57%, 69%) que no grupo de dacarbazina (20,2%) (IC 95%: 15%, 26%).

Pacientes com falha de pelo menos uma terapia sistêmica prévia2,4

Um estudo Fase II de braço único, multicêntrico, multinacional foi conduzido com 132 pacientes com melanoma metastático que tinham recebido pelo menos uma terapia prévia. A idade mediana foi de 52 anos, e 19% dos pacientes tinham mais que 65 anos. A maioria dos pacientes era do sexo masculino (61%), branca (99%) e apresentava doença estágio M1c (61%). Quarenta e nove por cento dos pacientes tinham falhado em duas ou mais terapias prévias.

Com base nos dados com data de corte 01/02/2012, a duração mediana do tratamento foi de 5,7 meses. A duração mediana do acompanhamento foi de 13,4 meses (intervalo de 0,6 a 27,1). O desfecho primário de porcentagem de melhor resposta total confirmada (RP + RC), conforme avaliação de um comitê de revisão independente (CRI), foi de 53% (IC 95%: 44%, 62%). O tempo mediano até a resposta foi de 1,4 meses, com 75% das respostas ocorrendo em torno de 2,6 meses de tratamento. A duração mediana de resposta pelo CRI foi de 7,1 meses (IC 95%: 5,7, 9,8). Foi observada doença estável por RECIST 1.1 em 29% dos pacientes. A sobrevida global mediana foi de 15,9 meses (IC 95%: 11,2; 19,3), e a taxa percentual de sobrevida em seis meses foi de 0,77 (IC 95%: 0,69;0,84) e em um ano foi de 0,58 (IC 95%: 0,48; 0,66). A SLP mediana foi de 6,8 meses (IC 95%: 5,5; 7,9) e a porcentagem de SLP em seis meses foi de 54% (IC 95%: 46%, 63%).

Referências bibliográficas

1. Clinical Study Report – NO25026. A randomized, open-label, controlled, multicenter Phase 3 study in previously untreated patients with unresectable Stage IIIc or IV melanoma with V600E BRAF mutation receiving RO5185426 or dacarbazine. Research Report Number 1039652. April 2011 (CDS Vs 1.0) OS update, Research Report Number 1055972, July 2013 (CDS Vs. 3.0)

2. Clinical Study Report – NP22657. An Open-Label, Multi-Center, Phase II Study of Continuous Oral Dosing of RO5185426 in Previously Treated Patients With Metastatic Melanoma. Report No. 1038633. April 2011 (CDS Vs 1.0)

3. Efficacy Update for Vemurafenib (RO5185426): NDA 202429. June 2011. (CDS Vs 2.0)

4. Final Clinicai Study Report – NP22657 – An Open-Label, Multi-Center Phase II Study of Continuous Oral Dosing of RO5185426 in Previously Treated Patients with Metastatic Melanoma – Report No. 1063919, May 2015 (CDS Vs 8.0)

3. características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação : Zelboraf® é um inibidor de quinase serina-treonina BRAF. Mutações no gene BRAF resultam em ativação constitutiva da proteína BRAF, que pode causar proliferação celular sem associação com fatores de crescimento.

Dados pré-clínicos gerados por testes bioquímicos demonstram que Zelboraf® pode inibir potentemente as quinases BRAF com ativação de mutações no códon 600 (veja tabela a seguir).

Tabela 3. Atividade quinase inibitória de Zelboraf® contra diferentes BRAF quinases

Quinase	Frequência esperada em melanoma com mutação V600 positiva*	Concentração inibitória 50 (nM)
BRAFV600E	87,3%	10
BRAFV600K	7,9%	7
BRAFV600R	1%	9
BRAFV600D	<0,2%	7
BRAFV600G	<0,1%	8
BRAFV600M	0,1%	7
BRAFV600A	<0,1%	14
BRAFWT	NA	39

* Estimado de 16.403 melanomas com mutação BRAF no códon 600 na base de dados pública COSMIC, lançamento 71 (novembro 2014).

Este efeito de inibição foi confirmado na fosforilação ERK e testes de anti-proliferação celular em células disponíveis de melanoma expressando mutação BRAF V600. Em testes de anti-proliferação celular, a concentração inibitória 50 (IC50) contra as linhagens celulares mutadas V600 (linhagens celulares mutadas V600E, V600R, V600D e V600K) variou de 0,016 a 1,131 gM, ao passo que IC 50 contra linhagens celulares tipo BRAF selvagem foram 12,06 e 14,32 gM. respectivamente.

Propriedades farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos para Zelboraf® foram determinados usando análise não compartimental em um estudo Fase I e um estudo Fase III. As médias de Cmáx, Cmín e AUC (área sob a curva)0–12h foram de, aproximadamente, 62 gg/mL, 53 gg/mL e 600 gg*h/mL. A análise de farmacocinética (PK) populacional usando dados agrupados de 458 pacientes estimou a mediana de Cmáx, Cmín e AUC em estado de equilíbrio dinâmico como sendo de 62 gg/mL, 59 gg/mL e 734 gg*h/mL, respectivamente. A estimativa de razão de acumulação mediana para um esquema duas vezes por dia é de 7,36. Demonstrou-se que a farmacocinética de Zelboraf® é proporcional à dose entre 240 e 960 mg, duas vezes por dia, e a análise de farmacocinética populacional também confirmou que a farmacocinética de Zelboraf® é linear.

Absorção : Zelboraf® é absorvido com uma mediana de Tmáx de, aproximadamente, quatro horas após uma dose única de 960 mg (quatro comprimidos de 240 mg). Zelboraf® apresenta acumulação acentuada depois de administração repetida de 960 mg, duas vezes por dia, com elevada variabilidade entre pacientes. Em um estudo Fase II, a concentração plasmática média de Zelboraf® , quatro horas depois da administração, aumenta de 3,6 gg/mL no dia 1 até 49,0 gg/mL no dia 15 (intervalo de 5,4 a 118 gg/mL).

Em estado de equilíbrio dinâmico (alcançado no dia 15 em 80% dos pacientes), a exposição média de Zelboraf® no plasma é estável (concentrações antes e duas a quatro horas depois da dose matinal), como indicado pela razão média de 1,13. Observou-se variabilidade acentuada entre pacientes com semelhante exposição plasmática em estado de equilíbrio dinâmico, independentemente da redução da dose.

Depois da administração oral, a constante de taxa de absorção para a população de pacientes com melanoma metastático é estimada em 0,19 h-1 (com 101% de variabilidade entre pacientes).

Distribuição : o volume aparente de distribuição populacional de Zelboraf® em pacientes com melanoma metastático é estimado em 91 L (com variabilidade de 64,8% entre os pacientes). In vitro , Zelboraf® mostrou-se altamente ligado a proteínas plasmáticas humanas (> 99%).

Metabolismo : as proporções relativas de Zelboraf® e os seus metabólitos foram caracterizados em um estudo de equilíbrio de massa humana com uma dose única de vemurafenibe marcado com C14 administrado oralmente no estado de equilíbrio.

Em média, 95% da dose foi recuperada dentro de 18 dias. A maior parte (94%) nas fezes e < 1% recuperada da urina. Enquanto a CYP3A4 é a enzima primária responsável pelo metabolismo de Zelboraf® in vitro , metabolitos conjugados (glucuronidação e glicosilação) foram também identificados em humanos. No entanto, o composto-mãe era o componente predominante no plasma (95%). Embora o metabolismo não pareça resultar em uma quantidade relevante de metabólito no plasma, a importância do metabolismo para a excreção não pode ser excluída. A coadministração de rifampicina, um forte indutor de CYP3A4, diminuiu significativamente a exposição plasmática de vemurafenibe (ASC) em, aproximadamente, 40% após uma dose única de 960 mg de Zelboraf® , sugerindo que a via CYP3A4 poderia ser uma importante via de eliminação para Zelboraf®.

Início da ação : no estudo NO25026, o tempo até resposta foi avaliado em pacientes com resposta confirmada. Avaliações tumorais foram realizadas a cada 6 semanas nas primeiras 12 semanas e a cada 9 semanas durante o restante do tratamento. Entre os 106 pacientes do braço de Zelboraf ® com resposta confirmada, o tempo mediano até resposta foi de 1,45 mês (variação: 1,0 a 5,5). A maioria desses pacientes (75%) respondeu ao tratamento com Zelboraf ® já na primeira avaliação tumoral pós-basal (1,6 mês).

Eliminação : a eliminação aparente populacional de Zelboraf® em pacientes com melanoma metastático é estimada em 29,3 L/dia (com variabilidade entre pacientes de 31,9%). A mediana de meia-vida de eliminação individual para Zelboraf® é de 56,9 horas (o intervalo entre os percentis 5° e 95° é de 29,8 – 119,5 horas).

Farmacocinética em populações especiais

Idosos : com base na análise de farmacocinética populacional, a idade não tem efeito estatisticamente significativo sobre a farmacocinética de Zelboraf®.

Sexo : na análise de farmacocinética populacional, descobriu-se que o sexo é estatisticamente significativo na explicação da variabilidade entre os pacientes, com uma eliminação aparente 17% maior e um volume aparente de distribuição 48% maior em homens. No entanto, os resultados da análise populacional mostraram que as diferenças em exposição são relativamente pequenas (com uma AUC12 horas e Cmáx em estado de equilíbrio dinâmico estimadas de 792 gg*h/mL e 67 gg/mL em mulheres e 696 gg*h/mL e 63 gg/mL em homens, respectivamente), indicando que não existe necessidade de ajuste de dose com base no sexo.

Crianças : dados farmacocinéticos limitados de seis pacientes adolescentes com idades entre 15 e 17 anos com melanoma estágio IIIC ou IV positivo para mutação BRAF V600 sugerem que as características farmacocinéticas de Zelboraf® em adolescentes são geralmente semelhantes às dos adultos. No entanto, nenhuma conclusão pode ser feita devido à quantidade limitada de dados (vide item “Posologia e Modo de Usar”).

Insuficiência renal : não foram conduzidos estudos farmacocinéticos de Zelboraf® em pacientes com função renal comprometida.

Insuficiência hepática : com base em dados pré-clínicos e estudo de equilíbrio de massa humana, Zelboraf® é eliminado principalmente pelo fígado. Não foi conduzido nenhum estudo farmacocinético de Zelboraf® em pacientes com insuficiência hepática.

4. contraindicações

Zelboraf ® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao vemurafenibe ou qualquer dos excipientes contidos no comprimido revestido.

5. advertências e precauções

Gerais

Pacientes tratados com Zelboraf® precisam ser portadores de tumor com mutação BRAF V600E positiva confirmada por um teste validado.

Doenças malignas

Carcinoma Espinocelular Cutâneo (CEC)

Foram reportados casos de CEC (que incluem os classificados como queratoacantoma ou queratoacantoma do tipo misto) em pacientes tratados com Zelboraf® (vide item “Reações Adversas”). CEC geralmente ocorreu precocemente no decorrer do tratamento. Os fatores de risco potenciais associados com CEC, em estudos clínicos de Zelboraf® , incluíram idade (> 65 anos), câncer cutâneo prévio e exposição crônica ao sol. Casos de CEC foram tipicamente tratados com excisão simples, e os pacientes puderam continuar o tratamento sem ajuste da dose.

Recomenda-se que todos os pacientes sejam submetidos à avaliação dermatológica antes do início da terapia e sejam monitorados rotineiramente enquanto estiverem em terapia. Qualquer lesão cutânea suspeita deve ser retirada, enviada para avaliação dermatopatológica e tratada em conformidade com o padrão local de tratamento. O monitoramento deve continuar durante seis meses depois da descontinuação de Zelboraf® ou até o início de outra terapia antineoplásica.

Os pacientes devem ser orientados a informar ao seu médico sobre a eventual ocorrência de qualquer alteração cutânea.

Carcinoma espinocelular não cutâneo (CEC não cutâneo)

Têm sido reportados casos de CEC não cutâneo envolvendo pacientes recebendo Zelboraf®. Os pacientes devem ser submetidos a exame de cabeça e pescoço, constituído, pelo menos, de uma inspeção visual de mucosa oral e palpação de linfonodos antes do início do tratamento e a cada três meses durante o tratamento. Além disso, os pacientes devem ser submetidos à Tomografia Computadorizada (TC) de tórax antes do início do tratamento e a cada seis meses durante o tratamento. Exames pélvicos (para mulheres) e exames anais são recomendados antes e no final do tratamento ou quando considerados clinicamente indicados.

Depois da descontinuação de Zelboraf® , o monitoramento para CEC não cutâneo deve continuar durante até seis meses ou até o início de outra terapia antineoplásica. Achados anormais devem ser avaliados conforme indicação clínica.

Novo melanoma primário

Novos melanomas primários têm sido reportados em estudos clínicos. Os casos foram tratados com ressecção e os pacientes continuaram em tratamento sem ajuste de dose. Monitoramento de lesões de pele deve ocorrer conforme descrito acima para CEC.

Outras doenças malignas

Com base no mecanismo de ação, Zelboraf® pode causar progressão de cânceres associados com mutações RAS (vide item “Reações Adversas”, Pós-comercialização). Zelboraf® deve ser usado com cautela em pacientes com câncer associado à mutação RAS prévio ou concomitante.

Reações de hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade graves, que incluem anafilaxia, foram reportadas em associação com Zelboraf® (vide itens “Reações Adversas” e “Contraindicações”). Reações de hipersensibilidade graves incluem erupção generalizada e eritema ou hipotensão. O tratamento com Zelboraf® deve ser definitivamente descontinuado em pacientes que apresentaram reação grave de hipersensibilidade.

Reações dermatológicas

Reações dermatológicas graves têm sido reportadas em pacientes recebendo Zelboraf® , incluindo casos raros de síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica no estudo clínico pivotal. Reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos (síndrome DRESS) tem sido relatada em associação com Zelboraf® (vide item “Reações Adversas”, Pós-comercialização). O tratamento com Zelboraf® deve ser definitivamente descontinuado em pacientes que experimentaram reação dermatológica gra­ve.

Potencialização da toxicidade à radiação

Casos de dermatite relacionada à radiação e sensibilização à radiação foram reportados em pacientes tratados com radiação antes, durante ou após o tratamento com Zelboraf® (vide itens “Interações medicamentosas” e “Reações Adversas”, Pós-comercialização). A maioria dos casos foi de natureza cutânea, mas alguns casos envolveram órgãos viscerais e tiveram desfechos fatais.

Zelboraf® deve ser usado com cautela quando administrado concomitantemente ou após o tratamento com radiação.

Prolongamento de QT

Prolongamento de QT dependente de exposição foi observado em um sub-estudo Fase II não controlado, aberto, sobre QT, em pacientes com melanoma metastático previamente tratados (vide item “Reações Adversas”). O prolongamento de QT pode levar a risco aumentado de arritmias ventriculares, que inclui Torsade de Pointes. O tratamento com Zelboraf® não é recomendado a pacientes com anormalidades eletrolíticas não corrigíveis, síndrome de QT longo ou que estejam recebendo produtos medicinais que reconhecidamente prolongam o intervalo QT.

Eletrocardiograma (ECG) e eletrólitos devem ser monitorados antes do tratamento com Zelboraf® e depois da modificação de dose. O monitoramento posterior deve ocorrer mensalmente durante os primeiros três meses de tratamento, e, depois, a cada três meses, ou mais frequentemente se houver indicação clínica. O início do tratamento com Zelboraf® não é recomendado a pacientes com QTc > 500 ms. Se, durante o tratamento, QTc exceder 500 ms (CTCAE grau > 3), o tratamento com Zelboraf® deve ser temporariamente interrompido, as alterações eletrolíticas devem ser corrigidas, e os fatores de risco cardíaco para prolongamento de QT (por exemplo: insuficiência cardíaca congestiva e bradiarritmias) devem ser controlados. A reintrodução do tratamento não deve ocorrer até que QTc diminua para menos de 500 ms e deve ser reiniciado em dose menor, como descrito nas Tabelas 4 e 5. Recomenda-se descontinuação definitiva do tratamento com Zelboraf® se, depois da correção dos fatores de risco associados, o aumento de QTc atingir valores > 500 ms e houver alteração > 60 ms em relação aos valores pré-tratamento.

Lesão hepática

Lesão hepática, incluindo casos de lesão hepática grave, foi relatada com Zelboraf® (vide item “Reações Adversas”, subitens “Pós-comercialização” e “Alterações laboratoriais”).

Podem ocorrer anormalidades laboratoriais hepáticas com Zelboraf® (vide item “Reações Adversas”). Enzimas hepáticas (transaminases e fosfatase alcalina) e bilirrubinas devem ser medidas antes do início do tratamento e monitoradas mensalmente durante o tratamento ou se clinicamente indicado. Alterações laboratoriais devem ser tratadas com redução da dose, interrupção do tratamento ou com descontinuação do tratamento (vide itens “Posologia e Modo de Usar” e “Modificações de Dose”).

Fotossensibili­dade

Reportou-se fotossensibilidade leve a grave em pacientes que foram tratados com Zelboraf® em estudos clínicos (vide item “Reações Adversas”). Todos os pacientes devem ser orientados a evitar exposição ao sol enquanto estiverem recebendo Zelboraf® e por, no mínimo, cinco dias após a descontinuação do tratamento. Durante tratamento com este medicamento e por, no mínimo, cinco dias após a descontinuação do tratamento, os pacientes devem ser orientados a usar roupas que protejam do sol e filtro solar UVA/UVB de amplo espectro e protetor labial (FPS > 30), para ajudar a proteger contra queimaduras, quando estiverem fora de casa.

Para eventos adversos de fotossensibilidade de grau 2 (intolerável) ou mais, são recomendadas modificações de dose (vide itens “Posologia e Modo de Usar” e “Modificações de Dose”).

Contratura de Dupuytren e fibromatose plantar

A contratura de Dupuytren e a fibromatose plantar foram relatadas com Zelboraf®. A maioria dos casos foi de graus leve a moderado, mas também foram notificados casos graves e incapacitantes de contratura de Dupuytren (vide item “Reações Adversas, Pós-Comercialização”).

Os eventos devem ser tratados com redução da dose, interrupção do tratamento ou com descontinuação do tratamento (vide item “Posologia e Modo de Usar, Modificações de dose”).

Reações oftalmológicas

Reações oftalmológicas graves, incluindo uveíte, foram relatadas. Os pacientes devem ser monitorados rotineiramente em relação às reações oftalmológicas (vide item “Reações Adversas”).

Administração concomitante com ipilimumabe

Em um estudo Fase I, aumentos de transaminases e bilirrubina grau 3 assintomáticos foram relatados com a administração concomitante de ipilimumabe (3 mg/kg) e Zelboraf® (960 mg duas vezes ao dia ou 720 mg duas vezes ao dia). Com base nesses dados, não se recomenda a administração concomitante de ipilimumabe e Zelboraf®.

Efeitos do vemurafenibe sobre outros medicamentos

Vemurafenibe é um inibidor moderado de CYP1A2 e um indutor de CYP3A4. O vemurafenibe pode aumentar a exposição plasmática de medicamentos predominantemente metabolizados por CYP1A2 e diminuir a exposição plasmática de medicamentos metabolizados predominantemente por CYP3A4. Não é recomendado o uso concomitante de vemurafenibe com agentes metabolizados por CYP1A2 e CYP3A4 com janelas terapêuticas estreitas. Se clinicamente indicada, redução de dose do medicamento concomitante contendo substrato CYP1A2 deve ser considerada (vide item “Interações Medicamentosas”).

Recomenda-se cautela e considerar monitorização adicional do RNI (Razão Normalizada Internacional) quando o vemurafenibe for utilizado concomitantemente com a varfarina (vide item “Interações Medicamentosas”).

Vemurafenibe é um inibidor dos transportadores de efluxo glicoproteína P (P-gp). O vemurafenibe pode aumentar a exposição plasmática de medicamentos que são substratos de P-gp. É necessário ter precaução ao administrar vemurafenibe simultaneamente com substratos de P-gp. Se clinicamente indicada, redução de dose do medicamento concomitante contendo substrato de P-gp deve ser considerada (vide item “Interações Medicamentosas”).

Efeito de outros medicamentos sobre o vemurafenibe

Como vemurafenibe é um substrato de CYP3A4, a administração concomitante de inibidores ou indutores fortes de CYP3A4 pode alterar as concentrações de vemurafenibe. Deve-se ter cuidado ao administrar vemurafenibe com inibidores e indutores fortes de CYP3A4 (vide item “Interações Medicamentosas”). A redução de dose de vemurafenibe deve ser considerada durante a coadministração com um inibidor forte de CYP3A4, se clinicamente indicada (vide subitem “Orientações especiais para administração”).

Anormalidades laboratoriais

Creatinina: foram reportados aumentos de creatinina, principalmente casos de leve (> 1–1,5 x ULN) a moderado (> 1,5–3 x ULN), em sua maioria de natureza reversível.

Creatinina sérica deve ser medida antes do início do tratamento e periodicamente monitorizada durante o tratamento, conforme indicação clínica. Para recomendações de modificações de dose, vide item “Posologia e Modo de Usar”, Tabela 4.

Capacidade para dirigir veículos ou operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de Zelboraf® sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Zelboraf® pode ter uma pequena influência na habilidade de dirigir veículos e operar máquinas. Fadiga, tontura e problemas oculares podem ocorrer durante o tratamento com Zelboraf® (vide itens “Advertências e Precauções” e “Reações Adversas”).

Uso em populações especiais

Uso pediátrico : a segurança e a eficácia de Zelboraf® em pacientes pediátricos abaixo dos 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Uso geriátrico : noventa e quatro de 336 pacientes (28%) com melanoma irressecável ou metastático tratados com Zelboraf® no estudo Fase III tinham 65 anos ou mais. Pacientes idosos (> 65 anos) podem ter maior probabilidade de apresentar eventos adversos, que incluem CEC, redução de apetite e distúrbios cardíacos. Os efeitos de Zelboraf® na sobrevida global, sobrevida livre de progressão e porcentagem de melhor resposta total foram similares em pacientes idosos e mais jovens.

Sexo : os eventos adversos grau 3 que foram reportados com maior frequência em mulheres que em homens foram erupção cutânea, artralgia e fotossensibilidade (vide item “Farmacocinética em Populações Especiais”).

Insuficiência renal : dados relativos ao tratamento com Zelboraf® , em pacientes com insuficiência renal, são limitados. O risco de aumento de exposição em pacientes com insuficiência renal grave não pode ser excluído.

Insuficiência hepática : dados relativos ao tratamento com Zelboraf® , em pacientes com insuficiência hepática, são limitados. Como Zelboraf® é eliminado pelo fígado, pacientes com insuficiência hepática grave podem ter aumento de exposição.

Carcinogenicidade : estudos de carcinogenicidade não foram realizados para estabelecer o potencial carcinogênico de Zelboraf®.

Genotoxicidade: os estudos de genotoxicidade padrão com Zelboraf® foram todos negativos.

Comprometimento de fertilidade : Não foram conduzidos estudos de fertilidade em animais para avaliar o efeito de Zelboraf®. Nos estudos toxicológicos de dose repetida, não foram observados achados nos órgãos reprodutivos.

Toxicidade reprodutiva : Zelboraf® não revelou nenhuma evidência de teratogenicidade em embriões / fetos de ratos em doses de até 250 mg/kg/dia (aproximadamente 1,7 vez a exposição clínica humana, com base em AUC) ou embriões / fetos de coelhos em doses de até 450 mg/kg/dia (aproximadamente 0,7 vez a exposição clínica humana, com base em AUC).

Níveis da droga nos fetos foram de 3% a 5% dos níveis maternos, o que indica que Zelboraf® tem o potencial de ser transmitido da mãe para o feto em desenvolvimento.

Não foram conduzidos estudos específicos em animais para avaliar o efeito de Zelboraf® na fertilidade, no entanto, não foram notados achados histopatológicos em órgãos reprodutivos de ratos machos e fêmeas em estudos toxicológicos de dose repetida com doses de até 450 mg/kg/dia (aproximadamente 0,6 e 1,6 vezes a exposição humana baseada na AUC de machos e fêmeas, respectivamente) e em cães com doses até 450 mg/kg/dia (aproximadamente 0,4 vezes a exposição clínica humana baseada na AUC em machos e fêmeas, respectivamente).

Outros : estudos de toxicologia com doses repetidas identificaram o fígado e a medula óssea como órgãos-alvo nos cães. Efeitos tóxicos reversíveis (necrose e degeneração hepáticas) no fígado em exposições abaixo da exposição clínica (com base nas comparações de AUC) foram notados em um estudo de 13 semanas em cães, com administração duas vezes por dia. Notou-se necrose focal de medula óssea em um cão em um estudo de 39 semanas encerrado prematuramente com administração duas vezes ao dia em exposições dentro da faixa de exposições clínicas.

Foi demonstrado que Zelboraf® é fototóxico in vitro em cultura de fibroblastos murinos depois de irradiação UVA, mas não in vivo em um estudo com ratos.

A inibição de CYP2C9 por Zelboraf® foi observada in vitro (isto é, IC50 de 5,9 gM).

Potencial reprodutivo feminino e masculino:

Fertilidade: não foram realizados estudos não clínicos de fertilidade (vide subitem “Comprometimento de fertilidade”). Não foram observados achados histopatológicos em órgãos reprodutivos de homens e mulheres em estudos toxicológicos de dose repetida.

Contracepção: Mulheres com possibilidade de engravidar e homens devem usar medidas contraceptivas adequadas durante a terapia com Zelboraf® e durante, pelo menos, seis meses depois da sua descontinuação.

Gravidez

Categoria de risco na gravidez: B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Zelboraf® não é recomendado durante a gravidez a não ser que os potenciais benefícios para a mãe superem o potencial risco para o feto.

Não foram realizados estudos clínicos de Zelboraf® em gestantes. No entanto, a transferência placentária de vemurafenibe para o feto foi reportada. Baseado em seu mecanismo de ação, o vemurafenibe pode causar dano fetal quando administrado a uma mulher grávida. Vemurafenibe não revelou evidência de teratogenicidade em embriões / fetos de ratos em estudos com animais (vide subitem “Toxicidade reprodutiva”).

Trabalho de parto e parto : a segurança do uso de Zelboraf® durante o trabalho de parto e o parto não foi estabelecida.

Lactação : não se sabe se Zelboraf® é excretado no leite materno. Não é possível excluir risco para recém-nascidos ou lactentes. Deve-se tomar decisão entre descontinuar a amamentação ou Zelboraf® depois de considerar os benefícios do aleitamento materno para a criança e os benefícios da terapia para a mãe.

Até o momento, não há informações de que Zelboraf® (vemurafenibe) possa causar doping.

6. interações medicamentosas

Efeitos de Zelboraf® em enzimas metabolizadoras de medicamentos

Resultados de um estudo in vivo de interação entre medicamentos em pacientes com melanoma metastático demonstraram que Zelboraf® é um inibidor moderado de CYP1A2 e indutor de CYP3A4.

Não é recomendado o uso concomitante de Zelboraf® com agentes metabolizados pelo CYP1A2 e CYP3A4 que possuam janelas terapêuticas estreitas. Se a administração concomitante não puder ser evitada, é necessário ter cautela, uma vez que Zelboraf® pode aumentar a exposição plasmática de medicamentos contendo substratos CYP1A2 e diminuir a exposição plasmática de medicamentos contendo substratos CYP3A4. Se clinicamente indicada, redução de dose do medicamento concomitante contendo substrato CYP1A2 deve ser considerada. A coadministração de Zelboraf® aumentou a AUC da cafeína (substrato CYP1A2) 2,6 vezes, enquanto decresceu a AUC de midazolam (substrato CYP3A4) em 39% nos estudos clínicos. Em outro estudo clínico, Zelboraf® aumentou AUCúltima e AUCinf de uma dose única de 2 mg de tizanidina (um substrato CYP1A2) em, aproximadamente, 4,2 e 4,7 vezes, respectivamente.

A AUC de dextrometorfano (substrato CYP2D6) e de seu metabólito dextrorfano aumentaram aproximadamente 47%, indicando um efeito sobre a cinética de dextrometorfano que talvez não possa ser mediada pela inibição de CYP2D6.

A administração concomitante de Zelboraf® resultou em um aumento de 18% na AUC de S-varfarina (substrato CYP2C9). É necessário ter cautela e considerar monitoramento RNI (Razão Normalizada Internacional) adicional quando Zelboraf® é administrado concomitantemente com varfarina.

Zelboraf® inibe moderadamente o CYP2C8 in vitro. A relevância in vivo desse achado é desconhecida, mas o risco de um efeito clinicamente relevante na administração concomitantemente com substratos do CYP2C8 não pode ser excluído. A administração concomitante de substratos do CYP2C8 com uma janela terapêutica estreita deve ser feita com cautela, pois Zelboraf® pode aumentar as concentrações desses substratos.

Medicamentos que inibem ou induzem CYP3A4

Zelboraf® é um substrato de CYP3A4 e, portanto, a administração concomitante de um forte inibidor ou indutor de CYP3A4 pode alterar as concentrações de Zelboraf®. A coadministração de rifampicina, um forte indutor de CYP3A4, diminuiu significativamente a exposição plasmática de vemurafenibe (AUC) em, aproximadamente, 40% após uma dose única de 960 mg de Zelboraf® (vide item “Características Farmacológicas, Metabolismo”). Fortes inibidores de CYP3A4 (ex.: cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, nefazodona, saquinavir, telitromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e voriconazol) e indutores (ex.: fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina e fenobarbital) devem ser utilizados com cautela quando administrados concomitantemente ao Zelboraf®.

Tratamento com radiação

Potencialização de toxicidade relacionada ao tratamento com radiação foi reportada em pacientes recebendo Zelboraf® (vide itens “Advertências e Precauções” e “Reações Adversas”, Pós-comercialização). Na maioria dos casos, pacientes recebendo regimes radioterápicos maiores ou iguais a 2 Gy/dia (regimes hipofracionados).

Interação de Zelboraf® com sistema de transporte de medicamentos

Estudos in vitro demonstraram que Zelboraf® é tanto um substrato quanto um inibidor do transportador de efluxo, glicoproteína P (P-gp) e da proteína resistente ao câncer de mama (BCRP).

O estudo clínico de interação medicamentosa GO28394 utilizando medicamento contendo substrato P-gp (digoxina) demonstrou que doses orais múltiplas de Zelboraf® (960 mg, duas vezes ao dia) aumentam a exposição de uma dose oral única de digoxina, com um aumento de, aproximadamente, 1,8 e 1,5 vezes da AUCúltima e Cmáx de digoxina, respectivamente. Deve-se ter cautela quando administrar Zelboraf® concomitantemente com substratos P-gp. Deve ser considerada redução de dose do medicamento concomitante contendo substrato P-gp, se clinicamente indicado.

Os efeitos de Zelboraf® sobre medicamentos que sejam substratos de BCRP e os efeitos de indutores e inibidores de BCRP sobre exposição a Zelboraf® são desconhecidos.

Estudos in vitro também demonstraram que Zelboraf® é um inibidor da bomba de exportação de sais biliares. A relevância desse achado in vivo é desconhecida.

Efeitos de alimentos sobre Zelboraf®

Alimentos (refeição rica em gordura) aumentam a biodisponibilidade relativa de uma dose única de 960 mg de Zelboraf®. As razões geométricas médias entre os estados alimentado e em jejum para Cmáx e AUC foram 2,5 e 4,6 à 5,1 vezes, respectivamente. O Tmáx mediano aumentou de 4 para 7,5 horas quando uma dose única de Zelboraf® foi administrada com alimentos. Nos estudos pivotais, os dados de segurança e eficácia foram coletados em pacientes utilizando Zelboraf® com ou sem alimentos.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Armazenamento

Zelboraf® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C), na embalagem original, protegido da umidade.

Prazo de validade

Este medicamento possui prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Descarte de medicamentos não utilizados e / ou com data de validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Quaisquer medicamentos não utilizados ou resíduos devem ser eliminados de acordo com os requerimentos locais.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

Dose habitual

A dose recomendada de Zelboraf® é de 960 mg (quatro comprimidos de 240 mg), duas vezes por dia, totalizando oito comprimidos ao dia. A primeira dose deve ser tomada pela manhã e a segunda à noite, aproximadamente, 12 horas mais tarde. As doses podem ser tomadas com ou sem alimentos (vide item “Interações Medicamentosas – Efeitos de alimentos sobre Zelboraf® ”).

Os comprimidos de Zelboraf® devem ser deglutidos inteiros, acompanhados de um copo de água.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Duração do tratamento

Recomenda-se que o tratamento com Zelboraf® continue até a progressão da doença ou o desenvolvimento de toxicidade inaceitável (vide Tabelas 4 e 5).

Doses omitidas

Se uma dose for omitida, essa pode ser tomada até quatro horas antes da dose seguinte, para manter o esquema de duas vezes ao dia. As duas doses não devem ser tomadas ao mesmo tempo.

Vômito

Em caso de vômitos após a administração de Zelboraf® , o paciente não deve tomar uma dose adicional do medicamento e o tratamento deve continuar como de costume.

Modificações de dose (vide itens “Advertências e Precauções” e “Reações Adversas”)

O manejo de eventos adversos sintomáticos ou prolongamento de QTc podem exigir reduções de dose, interrupção temporária ou descontinuação do tratamento com Zelboraf®. Não são recomendadas modificações ou interrupções de doses para carcinoma espinocelular cutâneo (CEC). Reduções de dose que resultem em administração abaixo de 480 mg, duas vezes por dia, não são recomendáveis.

Tabela 4. Modificações de doses _____________­________________________­________________________­____________________

Modificações recomendadas da dose de Zelboraf®
Grau de toxicidade (CTC-AE)	Modificações de dose de Zelboraf® durante o período de tratamento	Modificações de dose para retomar tratamento

Grau 1 ou grau 2 tolerável	Sem modificação	Não se aplica
Grau 2 intolerável ou grau 3
1a ocorrênciaA	Interromper até resolução: grau 0 – 1	Reduza a dose para 720 mg, duas vezes ao dia (ou 480 mg duas vezes ao dia se a dose já tiver sido diminuída)
2a ocorrênciaA	Interromper até resolução: grau 0 – 1	Reduza a dose para 480 mg, duas vezes ao dia (ou descontinue permanentemente se a dose já tiver sido diminuída para 480 mg duas vezes ao dia)
3 a ocorrênciaA	Descontinuar permanentemente	Não se aplica
Grau 4
1a ocorrênciaA	Descontinuar permanentemente ou interromper até resolução: grau 0 – 1	Reduza a dose para 480 mg, duas vezes ao dia
2a ocorrênciaA	Descontinuar permanentemente	Não se aplica

A intensidade dos eventos adversos clínicos classificados de acordo com os Critérios de Terminologia Comuns para Eventos Adversos v 4.0 (CTC-AE)

Qualquer reação adversa onde interrupção do tratamento e redução de dose seja clinicamente indicadas e realizadas.

Tabela 5. Escala de modificações de dose baseadas no prolongamento do intervalo QT

Escala de modificações de dose baseadas no prolongamento do intervalo QT- valor QTc	Recomendação de modificação de dose
QTc > 500 ms no valor inicial	Tratamento não recomendado.
QTc > 500 ms e elevação > 60 ms em relação ao valor pré-tratamento.	Descontinuação permanente.
Primeira ocorrência de QTc > 500 ms durante o tratamento e a diferença em relação ao valor pré-tratamento permanece < 60 ms	Interromper temporariamente o tratamento até QTc diminuir abaixo de 500 ms. Retomar a administração com a dose de 720 mg duas vezes ao dia ou 480 mg duas vezes ao dia se a dose já tiver sido diminuída.
Segunda ocorrência de QTc > 500 ms durante o tratamento e a diferença em relação ao valor pré-tratamento permanece < 60 ms	Interromper temporariamente o tratamento até QTc diminuir abaixo de 500 ms. Retomar a administração com a dose de 480 mg duas vezes ao dia ou descontinuar permanentemente se a dose já tiver sido diminuída para 480 mg duas vezes ao dia.
Terceira ocorrência de QTc > 500 ms durante o tratamento e diferença em relação ao valor pré-tratamento permanece < 60 ms	Descontinuar permanentemente

Orientações especiais para administração

Idosos : não são necessários ajustes especiais de dose para pacientes com 65 anos ou mais.

Crianças : a segurança e a eficácia de Zelboraf® em pacientes menores de 18 anos não foram estabelecidas. Zelboraf® não está aprovado para uso em pacientes menores de 18 anos (vide item “Características Farmacológicas, Farmacocinética em populações especiais”).

Insuficiência renal e hepática : a segurança e a eficácia de Zelboraf® em pacientes com insuficiência renal e hepática não foram estudadas.

9. reações adversas

Resumo do perfil de segurança

Para o programa de desenvolvimento clínico do vemurafenibe como um todo, um total estimado de 6300 pacientes receberam vemurafenibe.

Melanoma irresecável ou metastático:

Reações adversas a drogas (RADs) foram identificadas a partir de dois estudos clínicos. Um deles foi um estudo Fase III (NO25026), que incluiu pacientes sem tratamento prévio (N = 675) com melanoma irressecável ou metastático positivo para mutação BRAF V600. O outro foi um estudo Fase II (NP22657), que incluiu pacientes com melanoma metastático positivo para a mutação BRAF V600 que tivessem falhado com pelo menos uma terapia sistêmica prévia (N = 132).

No estudo aberto Fase III (NO25026), os pacientes randomizados para o braço de Zelboraf® receberam uma dose inicial oral, duas vezes por dia, de 960 mg; os pacientes randomizados para o braço de controle ativo receberam dacarbazina 1.000 mg/m2 administrada via intravenosa a cada três semanas. A duração mediana do tratamento com Zelboraf® foi de 6,6 meses, em comparação com 0,8 mês para dacarbazina. O estudo Fase II (NP22657) foi aberto, não controlado, de braço único, em que os pacientes receberam 960 mg de Zelboraf® , duas vezes por dia. A duração mediana do tratamento nesse estudo foi de 5,7 meses.

As reações adversas mais frequentes de qualquer grau (> 30% em ambos os estudos) foram artralgia, fadiga, erupção cutânea, fotossensibilidade, alopecia, náuseas, diarreia, cefaleias, prurido, vômitos, papiloma cutâneo e hiperqueratose. As RADs de grau 3 mais comuns (> 5%) foram CEC (carcinoma espinocelular cutâneo), ceratoacantoma, erupção cutânea, artralgia e aumento de gama-glutamiltransferase (GGT). A incidência de reações adversas de grau 4 foi < 4% em ambos os estudos.

A incidência de eventos adversos resultando em descontinuação permanente da medicação no estudo NO25026 foi de 7%. No NP22657, a incidência de eventos adversos resultando em descontinuação permanente da medicação do estudo foi de 3%.

A Tabela 6 abaixo resume as RADs que ocorreram em pacientes com melanoma, e as categorias de frequência dadas são as de maior incidência entre os estudos clínicos. As reações adversas aos medicamentos são listadas pela classe de órgãos do sistema MedDRA. A categoria de frequência correspondente para cada reação adversa a um medicamento baseia-se na seguinte convenção: muito comum (> 1/10); comum (>1 / 100 a <1/10); incomum (>1 / 1.000 a <1/100); raro (>1 / 10.000 a <1 / 1.000); muito raro (<1 / 10.000).

Tabela 6. Resumo das reações adversas ocorrendo em pacientes com melanoma irressecável ou metastático tratados com Zelboraf® em estudos clínicos.

RADs	Pacientes sem tratamento prévio		Pacientes com falha em pelo menos uma terapia sistêmica prévia		Categoria de frequência
	n = 336		n = 132
	Todos os graus (%)	Grau 3 (%)	Todos os graus (%)	Grau 3 (%)
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Erupção	43	9	55	8	muito comum
Fotossensibilidade	40	4	54	4	muito comum
Alopecia	48	<1	40	–	muito comum
Prurido	26	1	33	2	muito comum
Hiperqueratose	29	2	31	–	muito comum
Exantema maculopapular	10	3	21	6	muito comum
Queratose actínica	13	–	20	–	muito comum
Pele seca	24	–	21	–	muito comum
Eritema	18	–	11	–	muito comum
Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar	10	<1	11	2	muito comum

RADs	Pacientes sem tratamento prévio		Pacientes com falha em pelo menos uma terapia sistêmica prévia		Categoria de frequência
	n = 336		n = 132
	Todos os graus (%)	Grau 3 (%)	Todos os graus (%)	Grau 3 (%)
Queratose pilar	10	<1	10	–	muito comum
Exantema papular	5	<1	2	–	comum
Paniculite	<1	–	2	–	comum
Eritema nodoso	2	<1	3	–	comum
Síndrome de Stevens-Johnson	<1	<1	–	–	incomum
Necrólise epidérmica tóxica	<1	<1	–	–	incomum
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo
Artralgia	56	6	70	9	muito comum
Mialgia	15	1	27	2	muito comum
Dor em membro	23	<1	11	–	muito comum
Dor musculoesquelética	13	<1	12	–	muito comum
Dor nas costas	16	<1	13	<1	muito comum
Artrite	4	<1	11	2	muito comum
Contratura de Dupuytren	<1	<1	<1	–	incomum
Distúrbios gerais e condições de administração
Fadiga	47	3	60	4	muito comum
Edema periférico	15	<1	27	–	muito comum
Febre	22	<1	20	2	muito comum
Astenia	15	<1	2	–	muito comum
Distúrbios gastrintestinais
Náuseas	39	2	45	3	muito comum
Diarreia	37	2	32	<1	muito comum
Vômitos	22	2	33	2	muito comum
Constipação	16	<1	18	–	muito comum
Distúrbios do sistema nervoso
Cefaleia	34	2	31	<1	muito comum
Disgeusia	16	–	11	–	muito comum
Neuropatia periférica	4	–	11	<1	muito comum
Tontura	12	<1	10	–	muito comum
Paralisia do sétimo nervo	<1	–	3	<1	comum
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos)
Papiloma cutâneo	29	<1	33	–	muito comum
Carcinoma espinocelular cutâneo (CEC)#	20	20	26	26	muito comum
Queratoacantoma	11	11	5	5	muito comum
Queratose seborreica	14	<1	15	–	muito comum
Carcinoma basocelular	3	3	8	8	comum
Distúrbios cardíacos
Prolongamento do intervalo QT do eletrocardiograma	4	–	3	–	comum
Distúrbios oftalmológicos
Oclusão da veia retiniana	–	–	<1	<1	incomum
Uveíte	3	<1	5	–	comum
Iridociclite	<1	–	2	–	comum

RADs	Pacientes sem tratamento prévio		Pacientes com falha em pelo menos uma terapia sistêmica prévia		Categoria de frequência
	n = 336		n =	132
	Todos os graus (%)	Grau 3 (%)	Todos os graus (%)	Grau 3 (%)
Distúrbios hepatobiliares
Aumento da GGT§§	7	4	17	7	muito comum
Distúrbios do metabolismo e nutrição
Redução do apetite	23	1	23	–	muito comum
Redução de peso	10	1	11	<1	muito comum
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Tosse	15	–	17	–	muito comum
Distúrbios vasculares
Vasculite	1	<1	2	–	comum
Lesões, envenenamentos e complicações de procedimentos
Queimadura solar	17	<1	17	–	muito comum
Infecções e Infestações
Foliculite	8	<1	11	<1	muito comum

* Reações adversas a drogas, reportadas usando MedDRA e classificadas pelo NCI-CTCAE v 4.0 (critérios de toxicidade comuns NCI) para avaliação de toxicidade.

# Todos os casos de carcinoma espinocelular cutâneo deveriam ser reportados como Grau 3, conforme instruções para os investigadores do estudo, e não foi exigida nenhuma modificação ou interrupção de dose.

§§ Aumento da GGT grau 4 foi relatado em pacientes com melanoma irressecável ou metastático (<1% em pacientes não tratados previamente e 4% em pacientes que falharam pelo menos uma terapia sistêmica prévia).

Descrição de reações adversas selecionadas de estudos clínicos

Carcinoma espinocelular cutâneo (CEC) (vide item “Advertências e Precauções”)

Em pacientes com melanoma irressecável ou metastático, a incidência de CEC em pacientes tratados com Zelboraf® nos estudos foi de, aproximadamente, 20%. A maioria das lesões retiradas examinadas por um laboratório de dermatopatologia central independente foi classificada como CEC subtipo queratoacantoma ou com aspectos mistos queratoacantoma (52%), sendo ambos os tipos mais benignos e menos invasivos de CEC. A maioria das lesões classificadas como “outras” (43%) era lesão benigna (por exemplo: verruga vulgar, queratose actínica, queratose benigna, cisto / cisto benigno). O CEC geralmente ocorreu precocemente no decorrer do tratamento. Entre os pacientes que desenvolveram CEC o tempo mediano de início variou de 7,1 a 8,1 semanas. Dos pacientes que apresentaram CEC, aproximadamente, 33% apresentaram mais de uma ocorrência, com tempo mediano entre as ocorrências de seis semanas. Casos de CEC foram tipicamente tratados com excisão simples, e os pacientes geralmente continuaram em tratamento sem modificação da dose.

Reações de hipersensibilidade (vide item “Advertências e Precauções”)

Foi reportado um caso de reação de hipersensibilidade com erupção cutânea, febre, tremores e hipotensão oito dias depois do início com 960 mg de Zelboraf® , duas vezes por dia, em um estudo clínico. Sintomas similares foram observados com a reintrodução do tratamento com uma dose única de 240 mg de Zelboraf®. O paciente descontinuou definitivamente Zelboraf® e se recuperou sem sequelas.

Prolongamento de QT (vide item “Advertências e Precauções”)

A análise de dados ECG centralizados de um sub-estudo Fase II aberto não controlado sobre QT em 132 pacientes tratados com 960 mg de Zelboraf® , duas vezes por dia, mostrou aumento médio de QTc em relação ao valor inicial desde o dia 1 (3,3 ms, IC 95% superior: 5 ms) até o dia 15 (12,8 ms; IC 95% superior: 14,9 ms). Observou-se prolongamento de QTc dependente da exposição nesse estudo, e o efeito médio sobre QTc continuou estável entre 12 e 15 ms depois do primeiro mês de tratamento, sendo o maior prolongamento médio de QTc (15,1 ms; IC 95% superior: 17,7 ms) observado nos primeiros seis meses de tratamento (n = 90 pacientes). Dois pacientes (1,5%) desenvolveram valores absolutos de QTc emergentes com tratamento > 500 ms (CTCAE Grau 3) e apenas um paciente (0,8%) apresentou alteração de QTc > 60 ms em relação ao valor inicial.

Os modelos e simulações de prolongamento de QT resultaram nas seguintes estimativas: para a dose de 960 mg, duas vezes por dia, a porcentagem de pacientes com prolongamento de QTcP que excedia 60 ms foi prevista como 0,05%. A previsão é de que essa porcentagem aumente até 0,2% para pacientes obesos com IMC de 45 kg/m2. A porcentagem de pacientes com alteração de QTcP, em relação ao valor inicial maior que 60 ms, foi prevista como 0,043% para homens e 0,046% para mulheres. A porcentagem de pacientes com valores de QTcP acima de 500 ms foi prevista em 0,05% para homens e 1,1% para mulheres.

Alterações laboratoriais

Alterações laboratoriais hepáticas em pacientes com melanoma irressecável ou metastático (estudo clínico Fase III (NO25026)) estão resumidas na tabela a seguir, como a proporção de pacientes que apresentaram desvio até Grau 3 ou 4 em relação ao valor inicial.

Tabela 7. Alteração de enzimas hepáticas em relação ao valor inicial até Grau 3 / 4*

	Alteração até Grau 3 / 4 em relação ao valor inicial
	Pacientes com melanoma irressecável ou metastático (estudo NO25026)
Parâmetro	%
GGT	11,5
AST	0,9
ALT*	2,8
Fosfatase alcalina*	2,9
Bilirrubina*	1,9

*Para ALT, fosfatase alcalina e bilirrubina, não houve nenhum paciente com alteração grau 4.

Tabela 8. Alteração de creatinina em relação ao valor basal

Alterações de creatinina em relação ao valor basal nos estudos são descritas na tabela a seguir:

	Pacientes com melanoma irressecável ou metastático (estudo NO25026)
	(%)
Alteração grau > 1 em relação ao valor basal (todos os graus)	27,9
Alteração grau > 1 em relação ao valor basal a grau 3 ou maior	1,2
Para grau 3	0,3
Para grau 4	0,9

Experiência pós-comercialização

As reações adversas seguintes foram identificadas a partir da experiência pós-comercialização com vemurafenibe (Tabela 9), com base em relatos de casos espontâneos e casos publicados na literatura. As reações adversas aos fármacos são listadas de acordo com as classes de órgãos do sistema no MedDRA e qualquer estimativa da categoria de frequência correspondente para cada reação adversa do fármaco baseia-se na seguinte convenção: muito comum (> 1/10); comum (>1 / 100 a <1/10); incomum (>1 / 1.000 a <1/100); raro (>1 / 10.000 a <1 / 1.000); muito raro (<1 / 10.000).

Tabela 9. Reações adversas observadas a partir da experiência pós-comercialização

Classe de sistemas e órgãos	Zelboraf (%)	Frequência
Distúrbios hepatobiliares
Lesão hepática 1	<1	Incomum

Doenças do sangue e sistemas linfáticos
Neutropenia	<1	Incomum
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos)
Leucemia mielomonocítica crônica (LMMC) 1,2	N/A	Frequência desconhecida
Adenocarcinoma pancreático 1,3	N/A	Frequência desconhecida
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos (síndrome DRESS) 1	N/A	Frequência desconhecida
Lesões, envenenamentos e complicações de procedimentos
Danos causados pela radiação1'4	N/A	Frequência desconhecida
Distúrbios gastrintestinais
Pancreatite	<1	Incomum
Distúrbios renais e urinários
Lesão renal aguda	N/A	Frequência desconhecida
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Contratura de Dupuytren	N/A	Frequência desconhecida
Fibromatose plantar	N/A	Frequência desconhecida

1 Vide item “Advertências e Precauções”

2 Progressão de leucemia mielomonocítica crônica preexistente com mutação n-ras.

3 Progressão de adenocarcinoma pancreático preexistente com mutação n-ras.

4 Incluindo as seguintes reações por radiação: dermatite, danos na pele, pneumonite, esofagite, proctite, hepatite, cistite e necrose.

Descrição de reações adversas selecionadas a partir da experiência pós-comercialização

Lesão renal aguda

Um amplo espectro de reações adversas de casos renais foi reportado com Zelboraf® , variando de elevações de creatinina leves / moderadas a nefrite intersticial aguda e necrose tubular aguda, algumas observadas em relação a eventos de desidratação. Na maioria dos casos, elevações de creatinina aparentam ser de natureza reversíveis (vide item “Advertências e Precauções”).

Alterações laboratoriais

No período pós-comercialização, foram reportadas alterações laboratoriais de fígado incluindo limite máximo do normal (ULN) ALT > 5×, ULN ALP > 2×, ULN ALT > 3× e elevação simultânea da concentração de bilirrubina (> 2× ULN), vide item “Advertências e Precauções”.

Alterações laboratoriais de creatinina foram reportadas no contexto pós-comercialização (vide item “Advertências e Precauções”).

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

Não existe nenhum antídoto específico para superdosagem com Zelboraf ®. Os pacientes que desenvolverem reações adversas devem receber tratamento sintomático adequado. Toxicidades que limitam as doses de Zelboraf ® incluem erupção cutânea com prurido e fadiga. Em caso de suspeita de superdosagem, Zelboraf ® deve ser suspenso e instituído tratamento de suporte.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS – 1.0100.0656

Farm. Resp.: Liana Gomes de Oliveira – CRF-SP n° 32.252

Fabricado por: Delpharm Milano S.R.L., Segrate, Itália

Zelboraf ® é comercializado sob licença de Plexxikon Inc., membro do grupo Daiichi Sankyo

Importado por:

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Rua Dr. Rubens Gomes Bueno, 691 – CEP 04730–903 – São Paulo – SP

CNPJ: 33.009.945/0001–23

Serviço Gratuito de Informações – 0800 7720 289

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 31/03/2022.

CDS 10.0DProf

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