YAZ BAYER S.A. - bula do profissional da saúde

Contraceptivo oral, com efeitos antimineralocor­ticoide e antiandrogênico que beneficiam também as mulheres que apresentam retenção de líquido de origem hormonal e seus sintomas.

Tratamento de acne vulgaris moderada em mulheres que buscam adicionalmente proteção contraceptiva.

2. resultados de eficácia

Os contraceptivos orais combinados (COCs) são utilizados para prevenir a gravidez. Quando usados corretamente, o índice de falha é de aproximadamente 1% ao ano. O índice de falha pode aumentar quando há esquecimento de tomada dos comprimidos ou quando estes são tomados incorretamente, ou ainda em casos de vômito dentro de 3 a 4 horas após a ingestão de um comprimido ou diarreia intensa, bem como interações medicamentosas.

> Estudos Clínicos para Contracepção:

No estudo preliminar de eficácia contraceptiva de Yaz® (3 mg drospirenona/0,02 mg de etinilestradiol) de até um ano de duração, foram recrutadas 1.027 pacientes, entre 17 e 36 anos, e 11.480 ciclos de 28 dias de uso foram completados. Destas, 87,8% eram caucasianas, 4,6% hispânicas, 4,3% negras, 1,2% asiáticas e 2,1% outras. Mulheres com IMC (Índice de Massa Corporal) maior que 35 foram excluídas do estudo. A taxa de gestações (índice de Pearl) foi de 1,41% mulheres/ano de uso baseado em 12 gestações que ocorreram após o início do tratamento e dentro dos 14 dias após a última dose de Yaz® em mulheres com 35 anos de idade ou menos durante os ciclos nos quais nenhuma outra forma de contracepção foi utilizada.

> Estudos Clínicos para Acne:

Em dois estudos multicêntricos, duplo-cego, radomizados, controlados com placebo, 889 pacientes com idade entre 14 e 45 anos, com acne moderada receberam Yaz® ou placebo durante 6 ciclos de 28 dias. Os endpoints primários de eficácia foram a porcentagem de alteração das lesões inflamatórias, das lesões não-inflamatórias, do total de lesões e a porcentagem de pacientes com índice de regressão total ou quase total na avaliação global estabelecida pelo investigador (ISGA) no 15° dia do 6° ciclo, como apresentado na tabela a seguir:

3. características farmacológicas

4. contraindicações

Contraceptivos orais combinados (COCs) não devem ser utilizados na presença das condições listadas abaixo. Se qualquer uma destas condições ocorrer pela primeira vez durante o uso de COCs, a sua utilização deve ser descontinuada imediatamente.

- presença ou história de processos trombóticos/trom­boembólicos arteriais ou venosos como, por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, infarto do miocárdio; ou de acidente vascular cerebral;

- presença ou história de sintomas e/ou sinais prodrômicos de trombose (p. ex.: episódio isquêmico transitório, angina pectoris);

–

- história de enxaqueca com sintomas neurológicos focais;

- diabetes mellitus com alterações vasculares;

- doença hepática grave, enquanto os valores da função hepática não retornarem ao normal;

- insuficiência renal grave ou insuficiência renal aguda;

–

- presença ou história de tumores hepáticos (benignos ou malignos);

- diagnóstico ou suspeita de neoplasias malignas dependentes de esteroides sexuais (p. ex., dos órgãos genitais ou das mamas);

- sangramento vaginal não-diagnosticado;

- suspeita ou diagnóstico de gravidez;

- hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos componentes do produto.

5. advertências e precauções

Em caso de ocorrência de qualquer uma das condições ou fatores de risco mencionados a seguir, os benefícios da utilização de COCs devem ser avaliados frente aos possíveis riscos para cada usuária individualmente e discutidos com a mesma antes de optar pelo início de sua utilização. Em casos de agravamento, exacerbação ou aparecimento pela primeira vez de qualquer uma dessas condições ou fatores de risco, a usuária deve entrar em contato com seu médico. Nestes casos, a continuação do uso do produto deve ficar a critério médico.

> Distúrbios circulatórios

Estudos epidemiológicos sugerem associação entre a utilização de COCs e um aumento do risco de distúrbios tromboembólicos e trombóticos arteriais e venosos, como infarto do miocárdio, trombose venosa profunda, embolia pulmonar e acidentes vasculares cerebrais. A ocorrência destes eventos é rara.

O risco de ocorrência de tromboembolismo venoso (TEV) é mais elevado durante o primeiro ano de uso do contraceptivo hormonal. Este risco aumentado está presente

após iniciar pela primeira vez o uso de COC ou ao reiniciar o uso (após um intervalo de 4 semanas ou mais sem uso de pílula) do mesmo COC ou de outro COC. Dados de um grande estudo coorte, prospectivo, de 3 braços sugerem que este risco aumentado está presente principalmente durante os 3 primeiros meses.

O risco geral de TEV em usuárias de COCs contendo estrogênio em baixa dose (< 0,05 mg de etinilestradiol) é duas a três vezes maior que em não usuárias de COCs que não estejam grávidas e continua a ser menor do que o risco associado à gravidez e ao parto.

O TEV pode provocar risco para a vida da usuária ou pode ser fatal (em 1 a 2% dos casos).

O tromboembolismo venoso (TEV) se manifesta como trombose venosa profunda e/ou embolia pulmonar, e pode ocorrer durante o uso de qualquer COC.

Em casos extremamente raros, tem sido observada a ocorrência de trombose em outros vasos sanguíneos como, por exemplo, em veias e artérias hepáticas, mesentéricas, renais, cerebrais ou retinianas, em usuárias de COCs.

Sintomas de trombose venosa profunda (TVP) podem incluir: inchaço unilateral em membro inferior ou ao longo da veia da perna, dor ou sensibilidade na perna que pode ser sentida apenas quando se está em pé ou andando, calor aumentado na perna afetada, descoloração ou vermelhidão da pele da perna.

Sintomas de embolia pulmonar (EP) podem incluir: início súbito inexplicável de dispneia ou taquipneia; tosse de início abrupto que pode levar a hemoptise; angina aguda que pode aumentar com a respiração profunda; ansiedade; tontura severa ou vertigem; batimento cardíaco rápido ou irregular. Alguns destes sintomas (por exemplo, dispneia, tosse) não são específicos e podem ser erroneamente interpretados como eventos mais comuns ou menos graves (por exemplo, infecções do trato respiratório).

Um evento tromboembólico arterial pode incluir acidente vascular cerebral, oclusão vascular ou infarto do miocárdio (IM). Sintomas de um acidente vascular cerebral podem incluir: diminuição da sensibilidade ou da força motora afetando, de forma súbita a face, braço ou perna, especialmente em um lado do corpo; confusão súbita, dificuldade para falar ou compreender; dificuldade repentina para enxergar com um ou ambos os olhos; súbita dificuldade para caminhar, tontura, perda de equilíbrio ou de coordenação, cefaleia repentina, intensa ou prolongada, sem causa conhecida, perda de consciência ou desmaio, com ou sem convulsão. Outros sinais de oclusão vascular podem incluir: dor súbita, inchaço e cianose de uma extremidade, abdome agudo.

Sintomas de IM podem incluir: dor, desconforto, pressão, peso, sensação de aperto ou estufamento no peito, braço ou abaixo do esterno; desconforto que se irradia para as costas, mandíbula, garganta, braços, estômago; sensação de saciedade, indigestão ou asfixia; sudorese, náuseas, vômitos ou tontura; fraqueza extrema, ansiedade ou dispneia, batimentos cardíacos rápidos ou irregulares.

Eventos tromboembólicos arteriais podem provocar risco para a vida da usuária ou podem ser fatais.

O risco de processos trombóticos/trom­boembólicos arteriais ou venosos, ou de acidente vascular cerebral, aumenta com:

- idade;

- obesidade (índice de massa corpórea superior a 30 kg/m2);

- história familiar positiva (isto é, tromboembolismo venoso ou arterial detectado em um(a) irmão(ã) ou em um dos progenitores em idade relativamente jovem). Se há suspeita ou conhecimento de predisposição hereditária, a usuária deve ser encaminhada a um especialista antes de decidir pelo uso de qualquer COC;

- imobilização prolongada, cirurgia de grande porte, qualquer intervenção cirúrgica em membros inferiores ou trauma extenso. Nestes casos, é aconselhável descontinuar o uso do COC (em casos de cirurgia programada com pelo menos 4 semanas de antecedência) e não reiniciá-lo até duas semanas após o total restabelecimento;

- tabagismo (com consumo elevado de cigarros e aumento da idade, o risco torna-se ainda maior, especialmente em mulheres com idade superior a 35 anos);

- dislipoprotei­nemia;

- hipertensão;

- enxaqueca;

- valvopatia;

- fibrilação atrial.

Não há consenso quanto à possível influência de veias varicosas e de tromboflebite superficial na gênese do tromboembolismo venoso.

Deve-se considerar o aumento do risco de tromboembolismo no puerpério (para informações sobre gravidez e lactação veja o item “Gravidez e lactação”).

Outras condições clínicas que também têm sido associadas aos eventos adversos circulatórios são: diabetes mellitus, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome hemolítico-urêmica, patologia intestinal inflamatória crônica (doença de Crohn ou colite ulcerativa) e anemia falciforme.

Um aumento da frequência ou da intensidade de enxaqueca durante o uso de COCs pode ser motivo para a suspensão imediata do mesmo, dada a possibilidade deste quadro representar o início de um evento vascular cerebral.

Os fatores bioquímicos que podem indicar predisposição hereditária ou adquirida para trombose arterial ou venosa incluem: resistência à proteína C ativada (PCA),

hiper-homocisteinemia, deficiências de antitrombina III, de proteína C e de proteína S, anticorpos antifosfolipídios (anticorpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico). Na avaliação da relação risco-benefício, o médico deve considerar que o tratamento adequado de uma condição clínica pode reduzir o risco associado de trombose e que o risco associado à gestação é mais elevado do que aquele associado ao uso de COCs de baixa dose (menor que 0,05 mg de etinilestradiol).

> Tumores

O fator de risco mais importante para o câncer cervical é a infecção persistente por HPV (Papiloma Vírus Humano). Alguns estudos epidemiológicos indicaram que o uso de COCs por período prolongado pode contribuir para este risco aumentado, mas continua existindo a controvérsia sobre a extensão em que esta ocorrência possa ser atribuída aos fatores confundidores (viéses), por exemplo, da realização de citologia cervical e do comportamento sexual, incluindo a utilização de contraceptivos de barreira.

Uma metanálise de 54 estudos epidemiológicos demonstrou que existe pequeno aumento do risco relativo (RR = 1,24) para câncer de mama diagnosticado em mulheres que estejam usando COCs. Este aumento desaparece gradualmente nos 10 anos subsequentes à suspensão do uso do COC. Uma vez que o câncer de mama é raro em mulheres com idade inferior a 40 anos, o aumento no número de diagnósticos de câncer de mama em usuárias atuais e recentes de COCs é pequeno, se comparado ao risco total de câncer de mama. Estes estudos não fornecem evidências de causalidade. O padrão observado de aumento do risco pode ser devido ao diagnóstico precoce de câncer de mama em usuárias de COCs, aos efeitos biológicos dos COCs ou à combinação de ambos. Os casos de câncer de mama diagnosticados em usuárias de que já utilizaram alguma vez os COCs tendem a ser clinicamente menos avançados do que os diagnosticados em mulheres que nunca utilizaram COCs.

Foram relatados, em casos raros, tumores hepáticos benignos e, mais raramente, malignos em usuárias de COCs. Em casos isolados, estes tumores provocaram hemorragias intra-abdominais com risco para a vida da usuária. A possibilidade de tumor hepático deve ser considerada no diagnóstico diferencial de usuárias de COCs que apresentarem dor intensa em abdome superior, aumento do tamanho do fígado ou sinais de hemorragia intra-abdominal.

Tumores malignos podem provocar risco para a vida da usuária ou podem ser fatais.

> Outras condições

A capacidade de excretar potássio pode estar limitada em usuárias com insuficiência renal. Em um estudo clínico, a ingestão de drospirenona não apresentou efeito sobre a concentração sérica de potássio em usuárias com insuficiência renal leve ou

moderada. Pode existir risco teórico de hipercalemia apenas em usuárias com insuficiência renal, cujo nível de potássio sérico, antes do início do uso do COC, encontre-se no limite superior da normalidade e que adicionalmente estejam utilizando medicamentos poupadores de potássio.

Mulheres com hipertriglice­ridemia, ou com história familiar, podem apresentar risco aumentado de desenvolver pancreatite durante o uso de COCs.

Embora tenham sido relatados discretos aumentos da pressão arterial em muitas usuárias de COCs, os casos de relevância clínica são raros. O efeito antimineralocor­ticoide da drospirenona pode neutralizar o aumento da pressão arterial induzido pelo etinilestradiol, observado em mulheres normotensas que utilizam outros COCs. Entretanto, no caso de desenvolvimento e manutenção de hipertensão clinicamente significativa, durante o uso de COC, é prudente que o médico descontinue o uso do produto e trate a hipertensão. Se for considerado apropriado, o uso do COC pode ser reiniciado, caso os níveis pressóricos se normalizem com o uso de terapia anti-hipertensiva.

Foi descrita a ocorrência ou agravamento das seguintes condições, tanto durante a gestação quanto durante o uso de COC, no entanto, a evidência de uma associação com o uso de COC é inconclusiva: icterícia e/ou prurido relacionados à colestase; formação de cálculos biliares; porfiria; lúpus eritematoso sistêmico; síndrome hemolítico-urêmica; coreia de Sydenham; herpes gestacional; perda da audição relacionada com a otosclerose.

Em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos podem induzir ou intensificar os sintomas de angioedema.

Os distúrbios agudos ou crônicos da função hepática podem requerer a descontinuação do uso de COC, até que os marcadores da função hepática retornem aos valores normais. A recorrência de icterícia colestática que tenha ocorrido pela primeira vez durante a gestação, ou durante o uso anterior de esteroides sexuais, requer a descontinuação do uso de COCs.

Embora os COCs possam exercer efeito sobre a resistência periférica à insulina e sobre a tolerância à glicose, não há qualquer evidência da necessidade de alteração do regime terapêutico em usuárias de COCs de baixa dose (menor que 0,05 mg de etinilestradiol) que sejam diabéticas. Entretanto, deve-se manter monitoramento cuidadoso enquanto estas usuárias estiverem utilizando COCs.

O uso de COCs foi associado à doença de Crohn e a colite ulcerativa. Ocasionalmente, pode ocorrer cloasma, sobretudo em usuárias com história de cloasma gravídico. Mulheres predispostas ao desenvolvimento de cloasma devem evitar exposição ao sol ou à radiação ultravioleta enquanto estiverem usando COCs.

> Consultas/exames médicos

Antes de iniciar ou retomar o uso do COC, é necessário obter história clínica detalhada e realizar exame clínico completo, considerando os itens descritos em “4.

As usuárias devem ser informadas de que os contraceptivos orais não protegem contra infecções causadas pelo HIV (AIDS) e outras doenças sexualmente transmissíveis.

> Redução da eficácia

> Redução do controle de ciclo

Como ocorre com todos os COCs, pode surgir sangramento irregular (gotejamento ou sangramento de escape), especialmente durante os primeiros meses de uso. Portanto, a avaliação de qualquer sangramento irregular somente será significativa após um intervalo de adaptação de cerca de três ciclos.

Se o sangramento irregular persistir ou ocorrer após ciclos anteriormente regulares, devem ser consideradas causas não-hormonais e, nestes casos, são indicados procedimentos diagnósticos apropriados para exclusão de neoplasia ou gestação. Estas medidas podem incluir a realização de curetagem.

> Gravidez e lactação

- Gravidez

Yaz ® é contraindicado durante a gravidez. Caso a usuária engravide durante o uso de Yaz ® , deve-se descontinuar o seu uso. Entretanto, estudos epidemiológicos

abrangentes não revelaram risco aumentado de malformações congênitas em crianças nascidas de mulheres que tenham utilizado COCs antes da gestação. Também não foram verificados efeitos teratogênicos decorrentes da ingestão acidental de COCs no início da gestação.

Os dados disponíveis sobre o uso de Yaz ® durante a gravidez são muito limitados para extrair conclusões sobre efeitos negativos do produto na gravidez, saúde do feto ou do neonato. Ainda não existem dados epidemiológicos relevantes.

“Categoria X (Em estudos em animais e mulheres grávidas, o fármaco provocou anomalias fetais, havendo clara evidência de risco para o feto que é maior do que qualquer benefício possível para a paciente) – Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.”

- Lactação

Os COCs podem afetar a lactação, uma vez que podem reduzir a quantidade e alterar a composição do leite materno. Portanto, em geral, não é recomendável o uso de COCs até que a lactante tenha suspendido completamente a amamentação do seu filho. Pequenas quantidades dos esteroides contraceptivos e/ou de seus metabólitos podem ser excretadas com o leite materno.

> Alterações em exames laboratoriais

O uso de esteroides presentes nos contraceptivos pode influenciar os resultados de certos exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções hepática, tireoidiana, adrenal e renal; níveis plasmáticos de proteínas (transportadoras), por exemplo, globulina de ligação a corticosteroides e frações lipídicas/lipo­protéicas; parâmetros do metabolismo de carboidratos e parâmetros da coagulação e fibrinólise. As alterações geralmente permanecem dentro do intervalo laboratorial considerado normal. A drospirenona provoca aumento na aldosterona plasmática e na atividade da renina plasmática, induzidos pela sua leve atividade antimineralocor­ticoide.

> Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não foram conduzidos estudos sobre os efeitos na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Não foram observados efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas em usuárias de COCs.

6. interações medicamentosas

> Efeitos de outros medicamentos sobre Yaz ®

e pode produzir sangramento de escape e/ou diminuição da eficácia do contraceptivo o­ral.

A indução enzimática já pode ser observada após alguns dias de tratamento. Geralmente, a indução enzimática máxima é verificada dentro de poucas semanas. Após a interrupção da administração do medicamento, a indução enzimática pode ser mantida por cerca de 4 semanas.

Usuárias sob tratamento com qualquer uma destas substâncias, devem utilizar temporária e adicionalmente um método contraceptivo de barreira ou escolher um outro método contraceptivo. O método de barreira deve ser usado concomitantemente, assim como nos 28 dias posteriores à sua descontinuação. Se a necessidade de utilização do método de barreira estender-se além do final da cartela do COC, a usuária deverá iniciar a cartela seguinte imediatamente após o término da cartela em uso, sem proceder ao intervalo de pausa habitual.

> Substâncias que aumentam a depuração dos COCs (eficácia dos COCs diminuída por indução enzimática), por exemplo:

fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e também, possivelmente, oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos contendo Erva-de-São-João.

> Substâncias com efeito variável na depuração dos COCs, por exemplo: quando coadministrados com COCs, muitos inibidores das HIV/HCV proteases e inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de estrogênios ou progestógenos. Essas alterações podem ser clinicamente relevantes em alguns casos.

> Substâncias que diminuem a depuração dos COCs (inibidores enzimáticos): inibidores potentes e moderados do CYP3A4 tais como antifúngicos azólicos (como por exemplo, itraconazol, voriconazol, fluconazol), verapamil, antibióticos macrolídeos (como por exemplo, claritromicina, eritromicina), diltiazem e suco de toronja (“grapefruit”) podem aumentar as concentrações plasmáticas de estrogênio ou progestógeno ou de ambos.

Em um estudo de múltiplas doses com uma combinação de drospirenona (3 mg/dia) / etinilestradiol (0,02 mg/dia), coadministrada com cetoconazol, um potente inibidor do CYP3A4, por 10 dias, resultou em um aumento da ASC (0 – 24h) de 2,68 vezes (90%IC: 2,44 – 2,95) para drospirenona e 1,40 vezes (90%IC: 1,31 – 1,49) para o etinilestradiol.

Doses de 60 a 120 mg/dia de etoricoxibe têm demonstrado aumento na concentração plasmática de etinilestradiol de 1,4 a 1,6 vezes, respectivamente, quando administradas concomitantemente com um contraceptivo hormonal combinado contendo 0,035 mg de etinilestradiol.

> Efeitos dos COCs sobre outros medicamentos:

COCs podem interferir no metabolismo de outros fármacos; consequentemente, as concentrações plasmática e tecidual podem aumentar (p.ex., ciclosporina) ou diminuir (p.ex., lamotrigina).

A drospirenona, in vitro, é capaz de inibir fraca a moderadamente enzimas do citocromo P450, CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

Observou-se em estudos de interações in vivo, em voluntárias que utilizavam omeprazol, sinvastatina ou midazolam como substratos marcadores, que é pouco provável uma interação clinicamente relevante da drospirenona, em doses de 3 mg, com o metabolismo de outros fármacos mediados pelo citocromo P450.

O etinilestradiol, in vitro, é um inibidor reversível do CYP2C19, CYP1A1 e CYP1A2, bem como um inibidor, baseado no mecanismo, do CYP3A4/5, CYP2C8 e CYP2J2. Em estudos clínicos, a administração de contraceptivos hormonais contendo etinilestradiol não levou a qualquer aumento ou somente um discreto aumento das concentrações plasmáticas dos substratos do CYP3A4 (por exemplo, midazolam) enquanto que as concentrações plasmáticas dos substratos do CYP1A2 podem aumentar discretamente (por exemplo, teofilina) ou moderadamente (por exemplo, melatonina e tizanidina).

> Interações farmacodinâmicas:

> Outras Interações:

Potássio sérico:

Existe um potencial teórico para aumento no potássio sérico em usuárias de Yaz ® que estejam tomando outros medicamentos que podem aumentar os níveis séricos de potássio. Tais medicamentos incluem antagonistas do receptor de angiotensina II, diuréticos poupadores de potássio e antagonistas da aldosterona. Entretanto, em estudos avaliando a interação da drospirenona (combinada com estradiol) com um inibidor da enzima conversora de angiotensina ou indometacina, nenhuma diferença clínica ou estatisticamente significativa nas concentrações séricas de potássio foi observada.

Deve-se avaliar também as informações contidas na bula do medicamento utilizado concomitantemente a fim de identificar interações em potencial.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

O medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da umidade.

Este medicamento tem o prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.” “Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.”

> Características Organolépticas

Comprimidos revestidos de cor rosa claro, sem cheiro (odor) ou gosto característico.

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.”

“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

8. posologia e modo de usar

> Como usar Yaz ®:

Uso oral

Os comprimidos revestidos devem ser ingeridos na ordem indicada na cartela, por 24 dias consecutivos, mantendo-se aproximadamente o mesmo horário e, se necessário, com pequena quantidade de líquido. Cada nova cartela é iniciada após um intervalo de pausa de 4 dias sem a ingestão de comprimidos, durante o qual deve ocorrer sangramento por privação hormonal (geralmente, em 2–3 dias após a ingestão do último comprimido). Este sangramento pode não haver cessado antes do início de uma nova cartela.

> Início do uso de Yaz ®

- Quando nenhum outro contraceptivo hormonal foi utilizado no mês anterior ao uso de Yaz ®

No caso da usuária não ter utilizado contraceptivo hormonal no mês anterior, a ingestão deve ser iniciada no 1° dia do ciclo (1° dia de sangramento menstruai).

- Mudando de outro contraceptivo oral combinado, anel vaginal ou adesivo transdérmico (contraceptivo) para Yaz ®

Se a usuária estiver mudando de um outro COC, deve começar preferencialmente no dia posterior à ingestão do último comprimido ativo (contendo hormônio) do contraceptivo usado anteriormente ou, no máximo, no dia seguinte ao último dia de pausa ou de tomada de comprimidos inativos (sem hormônio). Se a usuária estiver mudando de anel vaginal ou adesivo transdérmico, deve começar preferencialmente no dia da retirada do último anel ou adesivo do ciclo ou, no máximo, no dia previsto para a próxima aplicação.

- Mudando de um método contraceptivo contendo somente progestógeno (minipílula, injeção, implante ou Sistema Intrauterino com liberação de progestógeno)

Se a usuária estiver mudando de um método contraceptivo contendo somente progestógeno (minipílula, injeção, implante ou sistema intrauterino (SIU) com liberação de progestógeno), poderá iniciar o COC em qualquer dia no caso da minipílula, ou no dia da retirada do implante ou do SIU, ou no dia previsto para a próxima injeção. Nestes casos (uso anterior de minipílula, injeção, implante ou sistema intrauterino com liberação de progestógeno), recomenda-se usar adicionalmente um método de barreira nos 7 primeiros dias de ingestão.

- Após abortamento de primeiro trimestre:

Após abortamento de primeiro trimestre, pode-se iniciar o uso de Yaz® imediatamente, sem necessidade de adotar medidas contraceptivas adicionais.

- Após parto ou abortamento de segundo trimestre:

Após parto ou abortamento de segundo trimestre, é recomendável iniciar o COC no período entre o 21° e o 28° dia após o procedimento. Se começar em período posterior, deve-se aconselhar o uso adicional de um método de barreira nos 7 dias iniciais de ingestão. Se já tiver ocorrido relação sexual, deve – se certificar de que a mulher não esteja grávida antes de iniciar o uso do COC ou, então, aguardar a primeira menstruação. Para amamentação, veja “Gravidez e Lactação”, no item “5. Advertências e precauções”.

> Comprimidos esquecidos

Se houver transcorrido menos de 12 horas do horário habitual de ingestão, a proteção contraceptiva não será reduzida. A usuária deve tomar imediatamente o comprimido esquecido e continuar o restante da cartela no horário habitual.

Se houver transcorrido mais de 12 horas do horário habitual de ingestão, a proteção contraceptiva pode estar reduzida neste ciclo. Neste caso, deve-se ter em mente duas regras básicas:

1) a ingestão dos comprimidos nunca deve ser interrompida por mais de 4 dias;

2) são necessários 7 dias de ingestão contínua dos comprimidos para conseguir supressão adequada do eixo hipotálamo-hipófise-ovário.

Consequentemente, na prática diária, pode-se usar a seguinte orientação:

Se o esquecimento ocorreu entre o 1° e 7° dia, a usuária deve ingerir imediatamente o último comprimido esquecido, mesmo que isto signifique a ingestão simultânea de 2 comprimidos. Os comprimidos restantes devem ser tomados no horário habitual. Além disso, deve-se adotar um método de barreira (p.ex., preservativo) durante os 7 dias subsequentes. Se tiver ocorrido relação sexual nos 7 dias anteriores, deve-se considerar a possibilidade de gravidez. Quanto mais comprimidos forem esquecidos e mais perto

estiverem do intervalo normal sem tomada de comprimidos (pausa), maior será o risco de gravidez.

Se o esquecimento ocorreu entre o 8° e 14° dia, a usuária deve tomar imediatamente o último comprimido esquecido, mesmo que isto signifique a ingestão simultânea de dois comprimidos e deve continuar tomando o restante da cartela no horário habitual. Se, nos 7 dias precedentes ao primeiro comprimido esquecido, todos os comprimidos tiverem sido tomados conforme as instruções, não é necessária qualquer medida contraceptiva adicional. Porém, se isto não tiver ocorrido, ou se mais do que um comprimido tiver sido esquecido, deve-se aconselhar a adoção de precauções adicionais por 7 dias.

Se o esquecimento ocorreu entre o 15° e 24° dia, o risco de redução da eficácia é iminente pela proximidade do intervalo sem ingestão de comprimidos (pausa). No entanto, ainda se pode evitar a redução da proteção contraceptiva ajustando o esquema de ingestão dos comprimidos. Se, nos 7 dias anteriores ao primeiro comprimido esquecido, a ingestão foi feita corretamente, a usuária poderá seguir qualquer uma das duas opções abaixo, sem precisar usar método contraceptivo adicional. Se não for este o caso, ela deve seguir a primeira opção e usar medida contraceptiva adicional durante os 7 dias seguintes.

1) Tomar o último comprimido esquecido imediatamente, mesmo que isto signifique a ingestão simultânea de dois comprimidos e continuar tomando os comprimidos seguintes no horário habitual. A nova cartela deve ser iniciada assim que acabar a cartela atual, isto é, sem o intervalo de pausa habitual entre elas. É pouco provável que ocorra sangramento por privação até o final da segunda cartela, mas pode ocorrer gotejamento ou sangramento de escape.

2) Suspender a ingestão dos comprimidos da cartela atual, fazer um intervalo de pausa de até 4 dias sem ingestão de comprimidos (incluindo os dias em que esqueceu de tomá-los) e, a seguir, iniciar uma nova cartela.

Se não ocorrer sangramento por privação no primeiro intervalo normal sem ingestão de comprimido (pausa), deve-se considerar a possibilidade de gravidez.

> Procedimento em caso de distúrbios gastrintestinais

No caso de distúrbios gastrintestinais graves, a absorção pode não ser completa e medidas contraceptivas adicionais devem ser tomadas.

Se ocorrer vômito dentro de 3 a 4 horas após a ingestão de um comprimido, deve-se seguir o mesmo procedimento usado no item “Comprimidos esquecidos”. Se a usuária não quiser alterar seu esquema habitual de ingestão, deve retirar o(s) comprimido(s) adicional (is) de outra cartela.

> Informações adicionais para populações especiais

– Usuárias pediátricas- Crianças e adolescentes

Yaz® é indicado apenas para uso após a menarca. Não há dados que sugerem a

necessidade de ajuste de dose.

– Pacientes idosas

Não aplicável. Yaz® não é indicado para uso após a menopausa.

– Pacientes com insuficiência hepática

Yaz® é contraindicado em mulheres com doença hepática grave. Veja item “4. Contraindicações” e “3. Características Farmacológicas”.

– Pacientes com insuficiência renal

Yaz® é contraindicado em mulheres com insuficiência renal grave ou com insuficiência renal aguda. Veja item “4. Contraindicações” e “3. Características farmacológicas”.

“Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.”

9. reações adversas

- Resumo do perfil de segurança:

* -frequência estimada, a partir de estudos epidemiológicos envolvendo um

grupo de usuárias de contraceptivo oral combinado. A frequência foi limítrofe a muito rara.

-“Eventos tromboembólicos arteriais e venosos” resumem as seguintes entidades médicas: oclusão venosa periférica profunda, trombose e embolia pulmonar vascular oclusiva, trombose, embolia e infarto do miocárdio, infarto cerebral e acidente vascular cerebral não especificado como hemorrágico.

Tumores:

- A frequência de diagnóstico de câncer de mama é ligeiramente maior em usuárias de CO. Como o câncer de mama é raro em mulheres abaixo de 40 anos o aumento do risco é pequeno em relação ao risco geral de câncer de mama. A causalidade com uso de COC é desconhecida.

- Tumores hepáticos (benigno e maligno)

Outras condições:

- eritema nodoso;

- mulheres com hipertriglice­ridemia (aumento do risco de pancreatite em usuárias de COCs);

- hipertensão;

- ocorrência ou piora de condições para as quais a associação com o uso de COC não é conclusiva: icterícia e/ou prurido relacionado à colestase; formação de cálculos biliares, porfiria, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome hemolítico-urêmica, coreia de Sydenham, herpes gestacional, otosclerose – relacionada à perda de audição;

- em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos podem induzir ou intensificar sintomas de angioedema;

- distúrbios das funções hepáticas;

- alterações na tolerância à glicose ou efeitos sobre a resistência periférica a insulina;

- doença de Crohn , colite ulcerativa;

- cloasma;

- hipersensibilidade (incluindo sintomas como rash, urticária).

Interações:

"Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa”.

10. superdose

Não há relatos de efeitos deletérios graves decorrentes da superdose. Os sintomas que podem ocorrer nestes casos são: náuseas, vômitos e sangramento por privação, que pode ocorrer até em meninas antes da menarca, se elas ingerirem acidentalmente o medicamento. Não existe antídoto e o tratamento deve ser sintomático.

“Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.”

DIZERES LEGAIS

MS – 1.7056.0069

Farm. Resp.: Dra. Dirce Eiko Mimura

CRF-SP n° 16532

Fabricado por:

Schering do Brasil, Química e Farmacêutica Ltda.

São Paulo – SP

Registrado por:

Bayer S.A.

Rua Domingos Jorge, 1.100 – Socorro

04779–900 – São Paulo – SP

C.N.P.J. n° 18.459.628/0001–15

Indústria Brasileira

SAC 0800 7021241

Venda sob prescrição médica

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 25/05/2021

VE0221-CCDS18

Contraceptivo oral, com efeitos antimineralocor­ticoide e antiandrogênico que beneficiam também as mulheres que apresentam retenção de líquido de origem hormonal e seus sintomas.

Tratamento de acne vulgaris moderada em mulheres que buscam adicionalmente proteção contraceptiva.

2. resultados de eficácia

Os contraceptivos orais combinados (COCs) são utilizados para prevenir a gravidez. Quando usados corretamente, o índice de falha é de aproximadamente 1% ao ano. O índice de falha pode aumentar quando há esquecimento de tomada dos comprimidos ou quando estes são tomados incorretamente, ou ainda em casos de vômito dentro de 3 a 4 horas após a ingestão de um comprimido ou diarreia intensa, bem como interações medicamentosas.

> Estudos Clínicos para Contracepção:

No estudo preliminar de eficácia contraceptiva de Yaz® (3 mg drospirenona/0,02 mg de etinilestradiol) de até um ano de duração, foram recrutadas 1.027 pacientes, entre 17 e 36 anos, e 11.480 ciclos de 28 dias de uso foram completados. Destas, 87,8% eram caucasianas, 4,6% hispânicas, 4,3% negras, 1,2% asiáticas e 2,1% outras. Mulheres com IMC (Índice de Massa Corporal) maior que 35 foram excluídas do estudo. A taxa de gestações (índice de Pearl) foi de 1,41% mulheres/ano de uso baseado em 12 gestações que ocorreram após o início do tratamento e dentro dos 14 dias após a última dose de Yaz® em mulheres com 35 anos de idade ou menos durante os ciclos nos quais nenhuma outra forma de contracepção foi utilizada.

> Estudos Clínicos para Acne:

Em dois estudos multicêntricos, duplo-cego, radomizados, controlados com placebo, 889 pacientes com idade entre 14 e 45 anos, com acne moderada receberam Yaz® ou placebo durante 6 ciclos de 28 dias. Os endpoints primários de eficácia foram a porcentagem de alteração das lesões inflamatórias, das lesões não-inflamatórias, do total de lesões e a porcentagem de pacientes com índice de regressão total ou quase total na avaliação global estabelecida pelo investigador (ISGA) no 15° dia do 6° ciclo, como apresentado na tabela

a seguir:

3. características farmacológicas

4. contraindicações

Contraceptivos orais combinados (COCs) não devem ser utilizados na presença das condições listadas abaixo. Se qualquer uma destas condições ocorrer pela primeira vez durante o uso de COCs, a sua utilização deve ser descontinuada imediatamente. – presença ou história de processos trombóticos/trom­boembólicos arteriais ou venosos como, por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, infarto do miocárdio; ou de acidente vascular cerebral;

- presença ou história de sintomas e/ou sinais prodrômicos de trombose (p.ex., episódio isquêmico transitório, angina pectoris);

–

- história de enxaqueca com sintomas neurológicos focais;

- diabetes mellitus com alterações vasculares;

- doença hepática grave, enquanto os valores da função hepática não retornarem ao normal;

- insuficiência renal grave ou insuficiência renal aguda;

–

- presença ou história de tumores hepáticos (benignos ou malignos);

- diagnóstico ou suspeita de neoplasias dependentes de esteroides sexuais (p.ex., dos órgãos genitais ou das mamas);

- sangramento vaginal não-diagnosticado;

- suspeita ou diagnóstico de gravidez;

- hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos componentes do produto.

5. advertências e precauções

Em caso de ocorrência de qualquer uma das condições ou fatores de risco mencionados a seguir, os benefícios da utilização de COCs devem ser avaliados frente aos possíveis riscos para cada usuária individualmente e discutidos com a mesma antes de optar pelo início de sua utilização. Em casos de agravamento, exacerbação ou aparecimento pela primeira vez de qualquer uma dessas condições

ou fatores de risco, a usuária deve entrar em contato com seu médico. Nestes casos, a continuação do uso do produto deve ficar a critério médico.

> Distúrbios circulatórios

Estudos epidemiológicos sugerem associação entre a utilização de COCs e um aumento do risco de distúrbios tromboembólicos e trombóticos arteriais e venosos, como infarto do miocárdio, acidentes vasculares cerebrais, trombose venosa profunda e embolia pulmonar. A ocorrência destes eventos é rara.

O risco de ocorrência de tromboembolismo venoso (TEV) é mais elevado durante o primeiro ano de uso do contraceptivo hormonal. Este risco aumentado está presente após iniciar pela primeira vez o uso de COC ou ao reiniciar o uso (após um intervalo de 4 semanas ou mais sem uso de pílula) do mesmo COC ou de outro COC. Dados de um grande estudo coorte, prospectivo, de 3 braços sugerem que este risco aumentado está presente principalmente durante os 3 primeiros meses.

O risco geral de TEV em usuárias de COCs contendo estrogênio em baixa dose (< 0,05 mg de etinilestradiol) é duas a três vezes maior que em não usuárias de COCs que não estejam grávidas e continua a ser menor do que o risco associado à gravidez e ao parto.

O TEV pode provocar risco para a vida da usuária ou pode ser fatal (em 1 a 2% dos casos).

O tromboembolismo venoso (TEV) se manifesta como trombose venosa profunda e/ou embolia pulmonar, e pode ocorrer durante o uso de qualquer COC.

Em casos extremamente raros, tem sido observada a ocorrência de trombose em outros vasos sanguíneos como, por exemplo, em veias e artérias hepáticas, mesentéricas, renais, cerebrais ou retinianas, em usuárias de COCs.

Sintomas de trombose venosa profunda (TVP) podem incluir: inchaço unilateral em membro inferior ou ao longo da veia da perna, dor ou sensibilidade na perna que pode ser sentida apenas quando se está em pé ou andando, calor aumentado na perna afetada, descoloração ou hiperemia da pele da perna.

Sintomas de embolia pulmonar (EP) podem incluir: início súbito inexplicável de dispneia ou taquipneia; tosse de início abrupto que pode levar hemoptise; angina aguda que pode aumentar com a respiração profunda; ansiedade, tontura severa ou vertigem; batimento cardíaco rápido ou irregular. Alguns destes sintomas (p.ex., dispneia, tosse) não são específicos e podem ser erroneamente interpretados como eventos mais comuns ou menos graves (p.ex., infecções do trato respiratório). Um evento tromboembólico arterial pode incluir acidente vascular cerebral, oclusão vascular ou infarto do miocárdio (IM). Sintomas de um acidente vascular cerebral podem incluir: diminuição da sensibilidade ou da força motora afetando, de forma súbita a face, braço ou perna, especialmente em um lado do corpo; confusão súbita, dificuldade para falar ou compreender; dificuldade repentina para enxergar com um ou ambos os olhos; súbita dificuldade para caminhar, tontura, perda de equilíbrio ou de coordenação, cefaleia repentina, intensa ou prolongada, sem causa conhecida, perda de consciência ou desmaio, com ou sem convulsão. Outros sinais de oclusão vascular podem incluir: dor súbita, inchaço e cianose de uma extremidade, abdome agudo.

Sintomas de IM podem incluir: dor, desconforto, pressão, peso, sensação de aperto ou estufamento no peito, braço ou abaixo do esterno; desconforto que se irradia

para as costas, mandíbula, garganta, braços, estômago; sensação de saciedade, indigestão ou asfixia; sudorese, náuseas, vômitos ou tontura; fraqueza extrema, ansiedade ou dispneia, batimentos cardíacos rápidos ou irregulares.

Eventos tromboembólicos arteriais podem provocar risco para a vida da usuária ou podem ser fatais.

O risco de processos trombóticos/trom­boembólicos arteriais ou venosos, ou de acidente vascular cerebral, aumenta com:

- idade;

- obesidade (índice de massa corpórea superior a 30 kg/m2);

- história familiar positiva (isto é, tromboembolismo venoso ou arterial detectado em um(a) irmão(ã) ou em um dos progenitores em idade relativamente jovem). Se há suspeita ou conhecimento de predisposição hereditária, a usuária deve ser encaminhada a um especialista antes de decidir pelo uso de qualquer COC;

- imobilização prolongada, cirurgia de grande porte, qualquer intervenção cirúrgica em membros inferiores ou trauma extenso. Nestes casos, é aconselhável descontinuar o uso do COC (em casos de cirurgia programada com pelo menos 4 semanas de antecedência) e não reiniciá-lo até duas semanas após o total restabelecimento;

- tabagismo (com consumo elevado de cigarros e aumento da idade, o risco torna-se ainda maior, especialmente em mulheres com idade superior a 35 anos);

- dislipoprotei­nemia;

- hipertensão;

- enxaqueca;

- valvopatia;

- fibrilação atrial.

Não há consenso quanto à possível influência de veias varicosas e de tromboflebite superficial na gênese do tromboembolismo venoso.

Deve-se considerar o aumento do risco de tromboembolismo no puerpério (para informações sobre gravidez e lactação veja o item “Gravidez e lactação”).

Outras condições clínicas que também têm sido associadas aos eventos adversos circulatórios são: diabetes mellitus , lúpus eritematoso sistêmico, síndrome hemolítico-urêmica, patologia intestinal inflamatória crônica (doença de Crohn ou colite ulcerativa) e anemia falciforme.

Um aumento da frequência ou da intensidade de enxaqueca durante o uso de COCs pode ser motivo para a suspensão imediata do mesmo, dada a possibilidade deste quadro representar o início de um evento vascular cerebral.

Os fatores bioquímicos que podem indicar predisposição hereditária ou adquirida para trombose arterial ou venosa incluem: resistência à proteína C ativada (PCA), hiper-homocisteinemia, deficiências de antitrombina III, de proteína C e de proteína S, anticorpos antifosfolipídios (anticorpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico). Na avaliação da relação risco-benefício, o médico deve considerar que o tratamento adequado de uma condição clínica pode reduzir o risco associado de trombose e que

o risco associado à gestação é mais elevado do que aquele associado ao uso de COCs de baixa dose (menor que 0,05 mg de etinilestradiol).

> Tumores

O fator de risco mais importante para o câncer cervical é a infecção persistente por HPV (Papiloma Vírus Humano). Alguns estudos epidemiológicos indicaram que o uso de COCs por período prolongado pode contribuir para este risco aumentado, mas continua existindo a controvérsia sobre a extensão em que esta ocorrência possa ser atribuída aos fatores confundidores (viéses), por exemplo, da realização de citologia cervical e do comportamento sexual, incluindo a utilização de contraceptivos de barreira.

Uma meta-análise de 54 estudos epidemiológicos demonstrou que existe pequeno aumento do risco relativo (RR = 1,24) para câncer de mama diagnosticado em mulheres que estejam usando COCs. Este aumento desaparece gradualmente nos 10 anos subsequentes à suspensão do uso do COC. Uma vez que o câncer de mama é raro em mulheres com idade inferior a 40 anos, o aumento no número de diagnósticos de câncer de mama em usuárias atuais e recentes de COCs é pequeno, se comparado ao risco total de câncer de mama. Estes estudos não fornecem evidências de causalidade. O padrão observado de aumento do risco pode ser devido ao diagnóstico precoce de câncer de mama em usuárias de COCs, aos efeitos biológicos dos COCs ou à combinação de ambos. Os casos de câncer de mama diagnosticados em usuárias de que já utilizaram alguma vez os COCs tendem a ser clinicamente menos avançados do que os diagnosticados em mulheres que nunca utilizaram COCs.

Foram observados, em casos raros, tumores hepáticos benignos e, mais raramente, malignos em usuárias de COCs. Em casos isolados, estes tumores provocaram hemorragias intra-abdominais com risco para a vida da usuária. A possibilidade de tumor hepático deve ser considerada no diagnóstico diferencial de usuárias de COCs que apresentarem dor intensa em abdome superior, aumento do tamanho do fígado ou sinais de hemorragia intra-abdominal.

Tumores malignos podem provocar risco para a vida da usuária ou podem ser fatais.

> Outras condições

A capacidade de excretar potássio pode estar limitada em usuárias com insuficiência renal. Em um estudo clínico, a ingestão de drospirenona não apresentou efeito sobre a concentração sérica de potássio em usuárias com insuficiência renal leve ou moderada. Pode existir risco teórico de hipercalemia apenas em usuárias com insuficiência renal, cujo nível de potássio sérico, antes do início do uso do COC, encontre-se no limite superior da normalidade e que adicionalmente estejam utilizando medicamentos poupadores de potássio.

Mulheres com hipertriglice­ridemia, ou com história familiar , podem apresentar risco aumentado de desenvolver pancreatite durante o uso de COCs. Embora tenham sido relatados discretos aumentos da pressão arterial em muitas usuárias de COCs, os casos de relevância clínica são raros. O efeito antimineralocor­ticoide da drospirenona pode neutralizar o aumento da pressão arterial induzido pelo etinilestradiol, observado em mulheres normotensas que utilizam outros COCs.

Entretanto, no caso de desenvolvimento e manutenção de hipertensão clinicamente significativa, durante o uso de COC, é prudente que o médico descontinue o uso do produto e trate a hipertensão. Se for considerado apropriado, o uso do COC pode ser reiniciado, caso os níveis pressóricos se normalizem com o uso de terapia anti-hipertensiva.

Foi descrita a ocorrência ou agravamento das seguintes condições, tanto durante a gestação quanto durante o uso de COC, no entanto, a evidência de uma associação com o uso de COC é inconclusiva: icterícia e/ou prurido relacionados à colestase; formação de cálculos biliares; porfiria; lúpus eritematoso sistêmico; síndrome hemolítico-urêmica; coreia de Sydenham ; herpes gestacional; perda da audição relacionada com a otosclerose.

Em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos podem induzir ou intensificar os sintomas de angioedema.

Os distúrbios agudos ou crônicos da função hepática podem requerer a descontinuação do uso de COC, até que os marcadores da função hepática retornem aos valores normais. A recorrência de icterícia colestática que tenha ocorrido pela primeira vez durante a gestação, ou durante o uso anterior de esteroides sexuais, requer a descontinuação do uso de COCs.

Embora os COCs possam exercer efeito sobre a resistência periférica à insulina e sobre a tolerância à glicose, não há qualquer evidência da necessidade de alteração do regime terapêutico em usuárias de COCs de baixa dose (menor que 0,05 mg de etinilestradiol) que sejam diabéticas. Entretanto, deve-se manter monitoramento cuidadoso enquanto estas usuárias estiverem utilizando COCs.

O uso de COCs foi associado à doença de Crohn e à colite ulcerativa. Ocasionalmente, pode ocorrer cloasma, sobretudo em usuárias com história de cloasma gravídico. Mulheres predispostas ao desenvolvimento de cloasma devem evitar exposição ao sol ou à radiação ultravioleta enquanto estiverem usando COCs.

> Consultas/exames médicos

As usuárias devem ser informadas de que os contraceptivos orais não protegem contra infecções causadas pelo HIV (AIDS) e outras doenças sexualmente transmissíveis.

> Redução da eficácia

A eficácia dos COCs pode ser reduzida nos casos de esquecimento de tomada dos comprimidos ativos rosa claro (contendo hormônio) (veja subitem “Comprimidos

> Redução do controle de ciclo

Como ocorre com todos os COCs, pode surgir sangramento irregular (gotejamento ou sangramento de escape), especialmente durante os primeiros meses de uso. Portanto, a avaliação de qualquer sangramento irregular somente será significativa após um período de adaptação de cerca de três ciclos.

Se o sangramento irregular persistir ou ocorrer após ciclos anteriormente regulares, devem ser consideradas causas não-hormonais e, nestes casos, são indicados procedimentos diagnósticos apropriados para exclusão de neoplasia ou gestação. Estas medidas podem incluir a realização de curetagem.

> Gravidez e lactação

- Gravidez

Yaz ® é contraindicado durante a gravidez. Caso a usuária engravide durante o uso de Yaz ® , deve-se descontinuar o seu uso. Entretanto, estudos epidemiológicos abrangentes não revelaram risco aumentado de malformações congênitas em crianças nascidas de mulheres que tenham utilizado COC antes da gestação. Também não foram verificados efeitos teratogênicos decorrentes da ingestão acidental de COCs no início da gestação.

Os dados disponíveis sobre o uso de Yaz ® durante a gravidez são muito limitados para extrair conclusões sobre efeitos negativos do produto na gravidez, saúde do feto ou do neonato. Ainda não existem dados epidemiológicos relevantes.

“Categoria X (Em estudos em animais e mulheres grávidas, o fármaco provocou anomalias fetais, havendo clara evidência de risco para o feto que é maior do que qualquer benefício possível para a paciente) – Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.”

- Lactação

Os COCs podem afetar a lactação, uma vez que podem reduzir a quantidade e alterar a composição do leite materno. Portanto, em geral, não é recomendável o uso de COCs até que a lactante tenha suspendido completamente a amamentação do seu filho. Pequenas quantidades dos esteroides contraceptivos e/ou de seus metabólitos podem ser excretadas com o leite materno.

> Alterações em exames laboratoriais

O uso de esteroides presentes nos contraceptivos pode influenciar os resultados de certos exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções hepática, tireoidiana, adrenal e renal; níveis plasmáticos de proteínas (transportadoras), por exemplo, globulina de ligação a corticosteroides e frações lipídicas/lipo­protéicas; parâmetros do metabolismo de carboidratos e parâmetros da coagulação e fibrinólise. As alterações geralmente permanecem dentro do intervalo laboratorial considerado normal. A drospirenona provoca aumento na aldosterona plasmática e na atividade da renina plasmática, induzidos pela sua leve atividade antimineralocor­ticoide.

> Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não foram conduzidos estudos sobre os efeitos na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Não foram observados efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas em usuárias de COCs.

6. interações medicamentosas

> Efeitos de outros medicamentos sobre Yaz ®

A indução enzimática já pode ser observada após alguns dias de tratamento. Geralmente, a indução enzimática máxima é observada dentro de poucas semanas. Após a interrupção da administração do medicamento a indução enzimática pode ser mantida por cerca de 4 semanas.

Usuárias sob tratamento com qualquer uma destas substâncias devem utilizar temporária e adicionalmente um método contraceptivo de barreira ou escolher um outro método contraceptivo. O método de barreira deve ser usado concomitantemente, assim como nos 28 dias posteriores à sua descontinuação. Se a necessidade de utilização do método de barreira estender-se além do final dos comprimidos ativos (contendo hormônio) do COC, a usuária deverá iniciar a cartela seguinte descartando os comprimidos inativos (sem hormônio).

> Substâncias que aumentam a depuração dos COCs (eficácia dos COCs diminuída por indução enzimática), por exemplo:

fenitoínas, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e também, possivelmente oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos contendo Erva-de-São-João.

> Substâncias com efeito variável na depuração dos COCs, por exemplo: Quando coadministrados com COCs, muitos inibidores das HIV/HCV proteases e inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de estrogênios ou progestógenos. Essas alterações podem ser clinicamente relevantes em alguns casos.

> Substâncias que diminuem a depuração dos COCs (inibidores enzimáticos)

Inibidores potentes e moderados do CYP 3A4 tais como antifúngicos azólicos (como por exemplo, itraconazol, voriconazol, fluconazol), verapamil, antibióticos macrolídeos (como por exemplo, claritromicina, eritromicina), diltiazem e suco de toronja (“grapefruit”) podem aumentar as concentrações plasmáticas do estrogênio ou progestógeno ou de ambos.

Em um estudo de múltiplas doses com uma combinação de drospirenona (3 mg/dia) / etinilestradiol (0,02 mg/dia), coadministrada com cetoconazol, um potente inibidor do CYP 3A4, por 10 dias resultou em um aumento da ASC (0 – 24h) de 2,68 vezes (90%IC: 2,44 – 2,95) para drospirenona e 1,40 vezes (90%IC: 1,31 – 1,49) para o etinilestradiol.

Doses de 60 a 120 mg/dia de etoricoxibe tem demostrado um aumento na concentração do plasma do etinilestradiol de 1,4 – 1,6 vezes, respectivamente, quando tomado concomitantemente com um contraceptivo hormonal combinado contendo 0,035 mg de etinilestradiol.

> Efeitos dos COCs sobre outros medicamentos:

COCs podem interferir no metabolismo de outros fármacos; consequentemente, as concentrações plasmática e tecidual podem aumentar (p.ex., ciclosporina) ou diminuir (p.ex., lamotrigina).

A drospirenona, in vitro, é capaz de inibir fraca ou moderadamente enzimas do citocromo P450, CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

Observou-se em estudos de interações in vivo, em voluntárias que utilizavam omeprazol, sinvastatina ou midazolam como substratos marcadores, que é pouco provável uma interação clinicamente relevante da drospirenona, em doses de 3 mg, com o metabolismo de outros fármacos mediados pelo citocromo P450.

O etinilestradiol, in vitro, é um inibidor reversível do CYP2C19, CYP1A1 e CYP1A2, bem como um inibidor, baseado no mecanismo do CYP3A4/5, CYP2C8 e CYP2J2. Em estudos clínicos, a administração de contraceptivos hormonais contendo etinilestradiol não levou a qualquer aumento ou somente um discreto aumento das concentrações plasmáticas dos substratos do CYP3A4 (por exemplo, midazolam) enquanto que as concentrações plasmáticas dos substratos do CYP1A2 podem aumentar discretamente (por exemplo, teofilina) ou moderadamente (por exemplo, melatonina e tizanidina).

> Interações farmacodinâmicas

> Outras Interações:

Potássio sérico:

Existe um potencial teórico para aumento no potássio sérico em usuárias de Yaz ® que estejam tomando os comprimidos ativos (contendo hormônio) com outros medicamentos que podem aumentar os níveis séricos de potássio. Tais medicamentos incluem antagonistas do receptor de angiotensina II, diuréticos poupadores de

potássio e antagonistas da aldosterona. Entretanto, em estudos avaliando a interação da drospirenona (combinada com estradiol) com um inibidor da enzima conversora de angiotensina ou indometacina, nenhuma diferença clínica ou estatisticamente significativa nas concentrações séricas de potássio foi observada.

Deve-se avaliar também as informações contidas na bula do medicamento utilizado concomitantemente a fim de identificar interações em potencial.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

O medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da umidade.

Este medicamento tem prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.”

“Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.”

> Características Organolépticas

Comprimidos revestidos de cor rosa claro (ativos); comprimidos revestidos de cor branca (inativo), sem cheiro (odor) ou gosto característico.

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.”

“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

8. posologia e modo de usar

> Como usar Yaz ®:

Uso oral

Os comprimidos revestidos devem ser ingeridos na ordem indicada na cartela, por 28 dias consecutivos, mantendo-se aproximadamente o mesmo horário e, se necessário, com pequena quantidade de líquido. Cada nova cartela é iniciada no dia seguinte após a ingestão do último comprimido da cartela anterior. Em geral, o sangramento por privação hormonal deve ocorrer em 2–3 dias após o início da ingestão dos comprimidos brancos (inativos). Este sangramento pode não haver cessado antes do início de uma nova cartela. > Início do uso de Yaz ®

- Quando nenhum outro contraceptivo hormonal foi utilizado no mês anterior ao uso de Yaz ®

No caso da usuária não ter utilizado contraceptivo hormonal no mês anterior, a ingestão de comprimido rosa claro ativo (contendo hormônio) deve ser iniciada no 1° dia do ciclo (1° dia de sangramento menstrual).

- Mudando de outro contraceptivo oral combinado, anel vaginal ou adesivo transdérmico (contraceptivo) para Yaz ®

Se a paciente estiver mudando de um outro COC, deve começar preferencialmente no dia posterior à ingestão do último comprimido ativo do contraceptivo usado anteriormente ou, no máximo, no dia seguinte ao último dia de pausa ou de tomada de comprimidos inativos (sem hormônio). Se a usuária estiver mudando de anel vaginal ou adesivo

transdérmico, deve começar preferencialmente no dia da retirada do último anel ou adesivo do ciclo ou, no máximo, no dia previsto para a próxima aplicação.

- Mudando de um método contraceptivo contendo somente progestógeno (minipílula, injeção, implante ou Sistema Intrauterino com liberação de progestógeno)

Se a paciente estiver mudando de um método contraceptivo contendo somente progestógeno (minipílula, injeção, implante ou sistema intrauterino (SIU) com liberação de progestógeno), poderá iniciar o COC em qualquer dia no caso da minipílula, ou no dia da retirada do implante ou do SIU, ou no dia previsto para a próxima injeção. Nestes casos (uso anterior de minipílula, injeção, implante ou sistema intrauterino com liberação de progestógeno), recomenda-se usar adicionalmente um método de barreira nos 7 primeiros dias de ingestão.

- Após abortamento de primeiro trimestre:

Após abortamento de primeiro trimestre, pode-se iniciar o uso de Yaz® imediatamente, sem necessidade de adotar medidas contraceptivas adicionais.

- Após parto ou abortamento de segundo trimestre:

Após parto ou abortamento de segundo trimestre, é recomendável iniciar o COC no período entre o 21° e o 28° dia após o procedimento. Se começar em período posterior, deve-se aconselhar o uso adicional de um método de barreira nos 7 dias iniciais de ingestão. Se já tiver ocorrido relação sexual, deve se certificar de que a mulher não esteja grávida antes de iniciar o uso do COC ou, então, aguardar a primeira menstruação.

Para amamentação, veja “Gravidez e lactação”, no item “5. Advertências e precauções”.

> Comprimidos esquecidos

Comprimidos inativos (sem hormônio) esquecidos podem ser desconsiderados. Todavia, estes comprimidos devem ser descartados a fim de evitar que a fase de ingestão de comprimidos inativos seja prolongada equivocadamente. As recomendações a seguir referem-se somente a comprimidos ativos rosa claro (contendo hormônio) esquecidos: Se houver transcorrido menos de 12 horas do horário habitual de ingestão do comprimido contendo hormônio, a proteção contraceptiva não será reduzida. A usuária deve tomar imediatamente o comprimido esquecido e continuar o restante da cartela no horário habitual.

Se houver transcorrido mais de 12 horas do horário habitual de ingestão do comprimido contendo hormônio, a proteção contraceptiva pode estar reduzida neste ciclo. Neste caso, deve-se ter em mente duas regras básicas:

1) a ingestão dos comprimidos rosa claro (ativos) nunca deve ser interrompida por mais de 4 dias;

2) são necessários 7 dias de ingestão contínua dos comprimidos rosa claro (ativos) para conseguir supressão adequada do eixo hipotálamo-hipófise-ovário.

Se o esquecimento ocorreu entre o 1° e 7° dia, a usuária deve ingerir imediatamente o último comprimido rosa claro (ativo) esquecido, mesmo que isto signifique a ingestão

simultânea de 2 comprimidos. Os comprimidos restantes devem ser tomados no horário habitual. Além disso, deve-se adotar um método de barreira (p.ex., preservativo) durante os 7 dias subsequentes. Se tiver ocorrido relação sexual nos 7 dias anteriores, deve-se considerar a possibilidade de gravidez. Quanto mais comprimidos rosa claro ativos forem esquecidos e mais perto estiver do período de ingestão dos comprimidos brancos (inativos), maior será o risco de gravidez.

Se o esquecimento ocorreu entre o 8° e 14° dia, a usuária deve tomar imediatamente o último comprimido rosa claro (ativo) esquecido, mesmo que isto signifique a ingestão simultânea de dois comprimidos e deve continuar tomando o restante da cartela no horário habitual. Se, nos 7 dias precedentes ao primeiro comprimido rosa claro (ativo) esquecido, todos os comprimidos tiverem sido tomados conforme as instruções, não é necessária qualquer medida contraceptiva adicional. Porém, se isto não tiver ocorrido, ou se mais do que um comprimido rosa claro (ativo) tiver sido esquecido, deve-se aconselhar a adoção de precauções adicionais por 7 dias.

Se o esquecimento ocorreu entre o 15° e 24° dia, o risco de redução da eficácia é iminente pela proximidade do período de ingestão dos comprimidos brancos (inativos). No entanto, ainda se pode evitar a redução da proteção contraceptiva ajustando o esquema de ingestão dos comprimidos. Se nos 7 dias anteriores ao primeiro comprimido esquecido a ingestão foi feita corretamente, a usuária poderá seguir qualquer uma das duas opções abaixo, sem precisar usar métodos contraceptivos adicionais. Se não for este o caso, ela deve seguir a primeira opção e usar medidas contraceptivas adicionais durante os 7 dias seguintes.

1) Tomar o último comprimido rosa claro (ativo) esquecido imediatamente, mesmo que isto signifique a ingestão simultânea de dois comprimidos e continuar tomando os comprimidos seguintes no horário habitual, até o término dos comprimidos rosa claro (ativos), descartando os 4 comprimidos brancos (inativos). A nova cartela deve ser iniciada assim que acabar a ingestão dos comprimidos rosa claro (ativos). É pouco provável que ocorra sangramento por privação até o final da tomada dos comprimidos rosa claro (ativos) da segunda cartela, mas pode ocorrer gotejamento ou sangramento de escape.

2) Suspender a ingestão dos comprimidos da cartela atual, fazer um intervalo de até 4

dias de pausa sem ingestão de comprimidos (incluindo os dias em que esqueceu de tomá-los) e, a seguir, iniciar uma nova cartela.

Se não ocorrer sangramento por privação durante a ingestão dos comprimidos brancos (inativos), deve-se considerar a possibilidade de gravidez.

> Procedimento em caso de distúrbios gastrintestinais

No caso de distúrbios gastrintestinais graves, após a ingestão de um comprimido rosa claro (ativo), a absorção pode não ser completa e medidas contraceptivas adicionais devem ser tomadas.

Se ocorrer vômito dentro de 3 a 4 horas após a ingestão de um comprimido rosa claro (ativo), deve-se seguir o mesmo procedimento usado no item “Comprimidos esquecidos”. Se a usuária não quiser alterar seu esquema habitual de ingestão, deve retirar o(s) comprimido(s) adicional (is) de outra cartela.

> Informações adicionais para populações especiais

– Usuárias pediátricas

Yaz® é indicado apenas para uso após a menarca. Não há dados que sugerem a necessidade de ajuste de dose.

– Pacientes idosas

Não aplicável. Yaz® não é indicado para uso após a menopausa.

– Pacientes com insuficiência hepática

Yaz® é contraindicado em mulheres com doença hepática grave. Veja item “4.

Contraindicações” e “3. Características Farmacológicas”.

– Pacientes com insuficiência renal

Yaz® é contraindicado em mulheres com insuficiência renal grave ou com insuficiência renal aguda. Veja item “4. Contraindicações” e “3. Características farmacológicas”. “Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.”

9. reações adversas

- Resumo do perfil de segurança:

* – frequência estimada a partir de estudos epidemiológicos envolvendo um

grupo de usuárias de contraceptivo oral combinado. A frequência foi limítrofe a muito rara.

Tumores:

- A frequência de diagnósticos de câncer de mama é ligeiramente maior em usuárias de CO. Como o câncer de mama é raro em mulheres abaixo de 40 anos o aumento do risco é pequeno em relação ao risco geral de câncer de mama. A causalidade com uso de COC é desconhecida,

- Tumores hepáticos (benigno e maligno)

Outras condições:

- eritema nodoso;

- mulheres com hipertriglice­ridemia (aumento do risco de pancreatite em usuárias de COCs);

- hipertensão;

- ocorrência ou piora de condições para as quais a associação com o uso de COC não é conclusiva: icterícia e/ou prurido relacionado à colestase; formação de cálculos biliares, porfiria, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome hemolítico-urêmica, coreia de Sydenham, herpes gestacional, otosclerose – relacionada à perda de audição;

- em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos podem induzir ou intensificar sintomas de angioedema;

- distúrbios das funções hepáticas;

- alterações na tolerância à glicose ou efeitos sobre a resistência periférica à insulina;

- doença de Crohn , colite ulcerativa;

- cloasma;

- hipersensibilidade (incluindo sintomas como rash, urticária).

Interações:

"Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa”.

10. superdose

Não existe ainda experiência clínica de superdose com Yaz®. Baseando-se na experiência geral com contraceptivos orais combinados, os sintomas que podem ocorrer no caso de superdose de comprimidos ativos são: náuseas, vômitos e sangramento por privação, que pode ocorrer até em meninas antes da menarca, se elas ingerirem acidentalmente o medicamento. Não existe antídoto e o tratamento deve ser sintomático.

“Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.”

DIZERES LEGAIS

MS – 1.7056.0069

Farm. Resp.: Dra. Dirce Eiko Mimura

CRF-SP n° 16532

rnouioí

Fabricado por:

Schering do Brasil, Química e Farmacêutica Ltda.

São Paulo – SP

Registrado por:

Bayer S.A.

Rua Domingos Jorge, 1.100 – Socorro

04779–900 – São Paulo – SP

C.N.P.J. n° 18.459.628/0001–15

Indústria Brasileira

SAC 0800 7021241

Venda sob prescrição médica

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 30/06/2021.

VE0421-CCDS18

Histórico de Alteração da Bula

Yaz ® FLEX

Bayer S.A. Comprimido revestido

3 mg drospirenona + 0,02 mg clatrato de etinilestradiol betaciclodextrina

APRESENTAÇÕES

Yaz® Flex (drospirenona 3mg + clatrato de etinilestradiol betaciclodextrina 0,02mg) é apresentado na forma de comprimidos revestidos em cartucho contendo 1 blister com 30 comprimidos revestidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém 3mg de drospirenona e 0,02mg de etinilestradiol (equivalente a 0,173mg de clatrato de etinilestradiol betaciclodextrina).

Excipientes: lactose monoidratada, amido, estearato de magnésio, hipromelose, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÃO

Contraceptivo oral, com efeitos antimineralocor­ticoide e antiandrogênico que beneficiam também as mulheres que apresentam retenção de líquido de origem hormonal e seus sintomas.

Tratamento de acne vulgaris moderada em mulheres que buscam proteção contraceptiva.

2. resultados de eficácia

Os contraceptivos orais combinados (COCs) são utilizados para prevenir a gravidez. Quando usados corretamente, o índice de falha é de aproximadamente 1% ao ano. O índice de falha pode aumentar quando há esquecimento de tomada dos comprimidos ou quando estes são tomados incorretamente, ou ainda em casos de vômito dentro de 3 a 4 horas após a ingestão de um comprimido ou diarreia intensa, bem como interações medicamentosas.

> Estudos Clínicos para Contracepção

A eficácia contraceptiva e a segurança de Yaz® Flex foram avaliadas em dois estudos multicêntricos abertos para avaliar o registro de Yaz® Flex. A confiabilidade contraceptiva foi analisada utilizando-se dois métodos diferentes, o índice de Pearl (PI) e a análise na tabela de vida.

O primeiro estudo pivotal A40196 foi um estudo randomizado, grupo paralelo para avaliar o padrão de sangramento, eficácia contraceptiva e segurança do regime de Yaz® Flex (Yaz® Flex, Yaz® Extend e Yaz®) em 1.067 mulheres entre 18 e 35 anos de idade. Este estudo foi conduzido na Europa e no Canadá. As mulheres do grupo Yaz®Flex (grupo A) foram orientadas a agendar seus períodos de sangramento por privação entre os dias 25 e 120 do ciclo na ocorrência de sangramentos intracíclicos. O regime de dose do grupo de Yaz® Extend (grupo B) consistiu de 120 dias de ingestão sem interrupção, independente da ocorrência (não intencional) de episódios de sangramento. O grupo de Yaz® (grupo C) ingeriu 24 dias de comprimidos ativos seguidos por 4 comprimidos placebo. Esse foi um estudo de dois anos. O primeiro ano com o compromisso da randomização dos grupos paralelos e o segundo foi um período de extensão no qual todas as pacientes que continuaram, receberam Yaz® Flex. O índice de Pearl (PI) foi calculado no grupo Yaz® Flex em ambos os anos, totalizando 1.268 mulheres/ano de exposição. O índice de Pearl não ajustado foi 0,63 com um intervalo de confiança 95% de 1,24, baseado em 8 gestações. O índice de Pearl ajustado foi 0,59 com um intervalo de confiança 95% de 1,22. A proba­bilidade de gravidez foi calculada usando estimativa por Kaplan Meier. A estimativa por Kaplan Meier após um ano de tratamento com Yaz®Flex foi 1,4%, a probabilidade de proteção contraceptiva foi 98,58% com um intervalo de confiança 95% de (0,9709; 0,9931).

O segundo estudo pivotal (A48294) foi um estudo de 3 braços, controlado que avaliou a eficácia e a segurança da posologia de Yaz® Flex em 1.864 mulheres com idades entre 18 e 45 anos. O estudo foi conduzido nos Estados Unidos. O grupo de Yaz® Extend (Grupo B) no estudo A40196 foi substituído pelo grupo de estudo de posologia Yaz® Stop&Go. O regime de posologia de Yaz® Stop&Go é similar a posologia de Yaz® Flex (Grupo A) exceto pelas mulheres terem permissão de programar seus sangramentos por privação a qualquer momento entre os dias 25 e 120 do ciclo de tomada independente da ocorrência do sangramento intracíclico. O Índice de Pearl não ajustado (PIu) para Yaz® Flex foi estimado como 1,65, com intervalo de confiança 95% de 2,64, baseado em 17 gestações e na exposição de 1.032 mulheres por ano. O Índice de Pearl não ajustado (PIu) para os dois regimes flexíveis estendidos do estudo A48294 reunidos resultou em um PIu estimado de 1,92 com um intervalo de confiança 95% de 2,98, baseado em 23 gestações e na exposição de 1195 mulheres por ano, considerando a exposição para ambos como sendo, 14 dias após a última dose do medicamento em estudo e 4 dias após a última data do medicamento em estudo3.

A probabilidade de gravidez foi calculada utilizando o método de estimativa Kaplan Meier, a estimativa da taxa cumulativa de falha foi de 1,63% (95% IC: 1,01, 2,61), indicando uma probabilidade de proteção contraceptiva de 98,4%, Para as populações agrupadas Yaz® Flex/Yaz® Stop&Go, foi de 1,83% (95% IC: 1,21 , 2,75), e a probabilidade de proteção 98,2%3.

O cálculo o índice de Pearl ajustado (PIa) baseou-se em gestações que não puderam ser atribuídas a falhas da usuária (identificadas como falhas de método). Além disso, o cálculo do índice de Pearl ajustado (PIa) baseou-se em ciclos de tratamento compatíveis, isto é, apenas nos indivíduos sem grandes desvios do protocolo. O PIa para o tratamento com Yaz® Flex foi de 5,36 (intervalo de confiança 95% [2,93; 8,99]), baseado em 14 gestações e em uma exposição de 261 mulheres por ano, considerando a exposição para ambos como sendo 14 dias após a última dose do medicamento em estudo e 4 dias após a última data do medicamento em estudo.

Um estudo multicêntrico aberto, randomizado, paralelo comparando Yaz® Flex com Yaz®, demonstrou que o regime flexível, quando usado para alcançar o máximo de intervalo sem sangramento, foi capaz de reduzir o número total de dias de sangramento menstrual por ano de uma média de 66 dias (Yaz®), para uma média de 41 dias (Yaz® Flex)2.

Um estudo multicêntrico aberto, randomizado, paralelo comparando Yaz® Flex com Yaz®, demonstrou que mulheres que utilizam regime flexível para programar ativamente seus períodos sem sangramento menstrual durante a fase flexível de ingestão puderam reduzir o número total de dias de sangramento por ano de uma média de 52 dias (Yaz®), para uma média de 40 dias.

Em um estudo de inibição da ovulação de 3 ciclos comparando Yaz® com um COC contendo 3 mg de drospirenona / 0,020 mg de etinilestradiol em um regime convencional de 21 dias, o regime de 24 dias de Yaz® foi associado a maior supressão do desenvolvimento folicular. Após a introdução intencional de erros de dosagem durante o terceiro ciclo de tratamento, uma maior proporção de mulheres no regime de 21 dias apresentou atividade ovariana, incluindo ovulações de escape, em comparação com as mulheres que tomaram Yaz®4.

Um grande estudo coorte, prospectivo, comparativo, não intervencional americano em usuárias de COC, identificou Índice de Pearl de uso típico para Yaz® que foi estatisticamente e significativamente menor quando comparado ao índice de Pearl de todos os outros COCs neste estudo. Estes resultados indicam que Yaz® tem maior eficácia contraceptiva sob condições médicas de rotina, comparado a outros COCs5.

Além da ação contraceptiva, os COCs apresentam diversas propriedades positivas. O ciclo menstrual torna-se mais regular, a menstruação apresenta-se frequentemente menos dolorosa e o sangramento menos intenso.

Além da ação contraceptiva, a drospirenona apresenta outras propriedades benéficas: atividade antimineralocor­ticoide6–11, que pode prevenir o ganho de peso e outros sintomas causados pela retenção de líquido11–13, contrapõe-se à retenção de sódio relacionada ao estrogênio10, 11, proporcionando tolerabilidade muito boa11, 13 e efeitos positivos na síndrome pré-menstrual (SPM)13. Em combinação com o etinilestradiol, a drospirenona exibe um perfil lipídico favorável caracterizado pelo aumento do HDL11, 13. A drospirenona exerce atividade antiandrogênica6, 7, 14 produzindo efeito positivo sobre a pele, reduzindo as lesões acneicas e a produção sebácea15. Além disso, a drospirenona não se contrapõe ao aumento das globulinas de ligação aos hormônios sexuais (SHBG)16–18 induzido pelo etinilestradiol, o que auxilia a ligação e a inativação dos andrógenos endógenos.

A drospirenona é desprovida de qualquer atividade androgênica, estrogênica, glicocorticoide e antiglicocorti­coide. Isto, em conjunto com suas propriedades antimineralocor­ticoide e antiandrogênica, lhe confere um perfil bioquímico e farmacológico muito similar ao do hormônio natural progesterona. Além disso, há evidência da redução do risco de ocorrência de câncer de endométrio e de ovário. Os COCs de dose mais elevada (0,05mg de etinilestradiol) têm demonstrado diminuir a incidência de cistos ovarianos, doença inflamatória pélvica, doença benigna da mama, e gravidez ectópica. Ainda não existe confirmação de que isto também se aplique aos contraceptivos orais combinados de dose mais baixa14.

> Estudos Clínicos para Acne

Em dois estudos multicêntricos, duplo-cego, randomizados, controlados com placebo, 889 pacientes com idade entre 14 e 45 anos, com acne moderada receberam Yaz® ou placebo durante 6 ciclos de 28 dias. Os endpoints primários de eficácia foram a porcentagem de alteração das lesões inflamatórias, das lesões não-inflamatórias, do total de lesões e a porcentagem de pacientes com índice de regressão total ou quase total na avaliação global estabelecida pelo investigador (ISGA) no 15° dia do 6° ciclo, como apresentado na tabela a seguir22–28:

4

> Segurança

Estudos de segurança pós-autorização (PASS)7, 19 demonstrou que a frequência de diagnóstico de TEV (Tromboembolismo Venoso) varia entre 7 e 10 por 10.000 mulheres por ano que utilizam COC com baixa dose de estrogênio (< 0,05mg de etinilestradiol). Dados mais recentes sugerem que a frequência de diagnóstico de TEV é de aproximadamente 4 por 10.000 mulheres por ano em não usuárias de COCs e não grávidas7. Essa faixa está entre 20 a 30 por 10.000 mulheres grávidas ou no pós-parto7, 20, 21

O risco aumentado de TEV associado ao uso de COC é atribuído ao componente estrogênico. Ainda há discussões científicas referentes a qualquer efeito modulador do componente progestogênico dos COCs sob o risco de TEV. Estudos epidemiológicos que compararam o risco de TEV associado ao uso de etinilestradiol / drospirenona ao risco do uso de COCs contendo levonorgestrel relataram resultados que variam de sem diferença no risco a aumento de três vezes no risco. A maioria dos estudos investigou o Yasmin®20.

Referências Bibliográficas

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2. Clinicai Research Report A40196 – Protocol 308683: A multicenter, open, randomized, parallel-group comparison to assess the safety and efficacy of the oral contraceptive SH T00186D (0.02 mg ethinylestradiol as betadex clathrate and 3 mg drospirenone) in two variations of an extended regimen vs. a standard regimen (24 + 4 days) in 1122 healthy female volunteers for one year, followed by a one-year safety extension. August 2010.

3. Clinical Research Report A48294 – Protocol 311642: A multicenter, open-label, three-arm, active-controlled study to assess the efficacy and safety of the oral contraceptive SH T00186D (0.02 mg ethinyl estradiol as betadex clathrate and 3 mg drospirenone) in two flexible extended regimens and a conventional regimen of Yaz in 1756 healthy females for 1 year, January 2010.

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10. Oelkers W, Berger V, Bolik A et al. Dihydrospirorenone, a new progestogen with antimineralocor­ticoid activity: effects on ovulation, electrolyte excretion, and the renin-aldosterone system in normal women. J. Clin. Endocrinol Metab 1991;73:837–842.

11. Oelkers W, Foidart JM, Dombrovicz N et al. Effects of a new oral contraceptive containing an antimineralocor­ticoid progestogen, drospirenone, on the renin-aldosterone system, body weight, blood pressure, glucose tolerance, and lipid metabolism. J. Clin Endocrinol Metab 1995;80:1816–1821.

12. Oelkers WKH, Effects of estrogens and progestogens on the renin-aldosterone system and blood pressure. Steroids 1996;61:166–171.

13. Clinical Research Report AI51. A multi-center, open-labelled, randomized study on cycle control and tolerance of SH T 470 FA in comparison with Marvelon® in up to 26 cycles under long-term contraceptive use.

14. Fuhrmann U, Krattenmacher R, Slater EP, Fritzemeier KH. The novel progestin drospirenone and its natural counterpart progesterone: antiandrogenic potential and biochemical profile. Contraception 1996;54:243–251.

15. Clinical Research Report AH37. A single-blind, randomized, comparative study with the oral contraceptives SH T 470 F and SH T 470 I in in women with acne and seborrhea over 9 treatment comparison with Marvelon cycles.

16. Clinical Research Report 9970. Study of the influence of SHT470F, SHT470I and

SHT470K on parameters of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) electrolyte metabolism and lipid and carbohydrate metabolism.

17. Clinical Research Report 9274. Controlled study on pharmacodynamics and pharmacokinetics of the combination drospirenone/et­hinylestradiol over 3 months with Microgynon as a reference.

18. Clinical Research Report A892. A multicenter, open-label randomized study of the dose-dependency of the ovulation-inhibitory effect under oral administration of drospirenone for one cycle.

19. Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann K. Cardiovascular and general safety of a 24-day regimen of drospirenone-containing combined oral contraceptives: final results from

6

the International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives.

Contraception 89 (2014) 253–263.

20. Petersdorf K, Justification Document No. 014 – Pharmacodynamic properties -Adjustment of incidence rates of VTE in COC users and non-pregnant non-users, dated 28 Apr 2014, xCCDS version 05 to 06.

21. Heit J A et al. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30 year population-based study. Annals of Internal Medicine:2005;143/­10:697–708.

22. Clinical Research Report A25083 – Protocol 306820: A Multicenter, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Safety and Efficacy of an Oral Contraceptive Preparation, Containing Drospirenone 3 mg/Ethinyl Estradiol 20 p.g (as Beta-Cyclodextrin Clathrate) for 6 Treatment Cycles in Women with Moderate Acne Vulgaris – Amendment 1, November 2005.

23. Clinical Research Report A25152 – Protocol 306996: A Multicenter, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Safety and Efficacy of an Oral Contraceptive Preparation, Containing Drospirenone 3 mg/Ethinyl Estradiol 20 microgram (as Beta-Cyclodextrin Clathrate) for 6 Treatment Cycles in Women with Moderate Acne Vulgaris, August 2005.

24. Koltun W, Maloney JM, Marr J, et al. Treatment of moderate acne vulgaris using a combined oral contraceptive containing ethinylestradiol 20 p.g plus drospirenone 3mg administered in a 24/4 regimen: a pooled analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2011;155:171–5.

25. Maloney JM, Dietze P, Watson D, et al. A randomized controlled trial of a low dose combined oral contraceptive containing 3 mg drospirenone plus 20 mcg ethinylestradiol in the treatment of acne vulgaris: lesion counts, investigator ratings, and subject self-assessment. J Drugs Dermatol 2009;8:837–44.

26. Lucky AW, Koltun W, Thiboutot D, et al. A combined oral contraceptive containing 3-mg drospirenone/ 20-microg ethinyl estradiol in the treatment of acne vulgaris: a randomized, double-blind, placebo-controlled study evaluating lesion counts and participant self-assessment. Cutis 2008;82:143–50.

27. Maloney JM, Dietze P, Jr., Watson D, et al. Treatment of acne using a 3-milligram drospirenone/20-microgram ethinyl estradiol oral contraceptive administered in a 24/4 regimen: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2008;112:773–81.

28. Koltun W, Lucky AW, Thiboutot D, et al. Efficacy and safety of 3 mg drospirenone/20 mcg ethinylestradiol oral contraceptive administered in 24/4 regimen in the treatment of acne vulgaris: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Contraception 2008;77:249–56.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

4. contraindicações

Contraceptivos orais combinados (COCs) não devem ser utilizados na presença de qualquer uma das condições listadas abaixo. Se qualquer uma destas condições ocorrer pela primeira vez durante o uso de COCs, a sua utilização deve ser descontinuada imediatamente.

- presença ou história de processos trombóticos/trom­boembólicos arteriais ou venosos (como, por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, infarto do miocárdio); ou de acidente vascular cerebral;

- presença ou história de sintomas e/ou sinais prodrômicos de trombose (p. ex.: episódio isquêmico transitório, angina pectoris);

–

- história de enxaqueca com sintomas neurológicos focais;

- diabetes mellitus com alterações vasculares;

- doença hepática grave, enquanto os valores da função hepática não retornarem ao normal;

–

- insuficiência renal grave ou insuficiência renal aguda;

- presença ou história de tumores hepáticos (benignos ou malignos);

- diagnóstico ou suspeita de neoplasias influenciadas por esteroides sexuais (p. ex., dos órgãos genitais ou das mamas);

- sangramento vaginal não-diagnosticado;

- suspeita ou confirmação de gravidez;

- hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes.

5. advertências e precauções

11

Em caso de ocorrência de qualquer uma das condições ou fatores de risco mencionados a seguir, os benefícios da utilização de COCs devem ser avaliados frente aos possíveis riscos para cada paciente individualmente e discutidos com a mesma antes de optar pelo início de sua utilização. Em casos de agravamento, exacerbação ou aparecimento pela primeira vez de qualquer uma dessas condições ou fatores de risco, a paciente deve entrar em contato com seu médico. Nestes casos, a continuação do uso do produto deve ficar a critério médico.

O risco do uso de Yaz® Flex no tratamento da acne só é justificável quando associado ao desejo do efeito contraceptivo, pois os benefícios no tratamento da acne isoladamente não superam os riscos de ocorrência de eventos tromboembólicos com o uso de COC.

> Distúrbios circulatórios

Estudos epidemiológicos sugerem associação entre a utilização de COCs e um aumento do risco de distúrbios tromboembólicos e trombóticos arteriais e venosos, como infarto do miocárdio, trombose venosa profunda, embolia pulmonar e acidentes vasculares cerebrais. A ocorrência destes eventos é rara.

O risco de ocorrência de tromboembolismo venoso (TEV) é mais elevado durante o primeiro ano de uso do contraceptivo hormonal. Este risco aumentado está presente após iniciar pela primeira vez o uso de COC ou ao reiniciar o uso (após um intervalo de 4 semanas ou mais sem uso de pílula) do mesmo ou de outro COC. Dados de um grande estudo coorte, prospectivo, de 3 braços sugerem que este risco aumentado está presente principalmente durante os 3 primeiros meses de uso.

O risco geral de TEV em usuárias de contraceptivos orais combinados contendo estrogênio em baixa dose (< 0,05 mg de etinilestradiol) é duas a três vezes maior que em não usuárias de COCs que não estejam grávidas e continua a ser menor do que o risco associado à gravidez e ao parto.

O TEV pode provocar risco para a vida da paciente ou pode ser fatal (em 1 a 2% dos casos).

O tromboembolismo venoso (TEV) se manifesta como trombose venosa profunda e/ou embolia pulmonar, e pode ocorrer durante o uso de qualquer COC.

Em casos extremamente raros, tem sido observada a ocorrência de trombose em outros vasos sanguíneos como, por exemplo, em veias e artérias hepáticas, mesentéricas, renais, cerebrais ou retinianas em usuárias de COCs.

Sintomas de trombose venosa profunda (TVP) podem incluir: inchaço unilateral na perna ou ao longo da veia da perna, dor ou sensibilidade na perna que pode ser sentida apenas quando se está em pé ou andando, calor aumentado na perna afetada; descoloração ou hiperemia da pele da perna.

Sintomas de embolia pulmonar (EP) podem incluir: início súbito inexplicável de

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dispneia ou taquipneia; tosse de início abrupto que pode levar a hemoptise; angina aguda que pode aumentar com a respiração profunda; sensação de ansiedade; tontura severa ou vertigem; batimento cardíaco rápido ou irregular. Alguns destes sintomas (por exemplo, dispneia, tosse) não são específicos e podem ser erroneamente interpretados como eventos mais comuns ou menos graves (por exemplo, infecções do trato respiratório).

Um evento tromboembólico arterial pode incluir acidente vascular cerebral, oclusão vascular ou infarto do miocárdio (IM). Sintomas de um acidente vascular cerebral podem incluir: diminuição da sensibilidade ou da força motora afetando, de forma súbita a face, braço ou perna, especialmente em um lado do corpo; confusão súbita, dificuldade para falar ou compreender; dificuldade repentina para enxergar com um ou ambos os olhos; súbita dificuldade para caminhar, tontura, perda de equilíbrio ou de coordenação, cefaleia repentina, intensa ou prolongada, sem causa conhecida, perda de consciência ou desmaio, com ou sem convulsão. Outros sinais de oclusão vascular podem incluir: dor súbita, inchaço e cianose de uma extremidade, abdome agudo.

Sintomas de IM podem incluir: dor, desconforto, pressão, peso, sensação de aperto ou estufamento no peito, braço ou abaixo do esterno; desconforto que se irradia para as costas, mandíbula, garganta, braços, estômago; saciedade, indigestão ou sensação de asfixia; sudorese, náuseas, vômitos ou tontura; fraqueza extrema, ansiedade ou dispneia; batimentos cardíacos rápidos ou irregulares.

Eventos tromboembólicos arteriais podem provocar risco para a vida da paciente ou podem ser fatais.

O risco de processos trombóticos/trom­boembólicos arteriais ou venosos, ou de acidente vascular cerebral, aumenta com:

- idade;

- obesidade (índice de massa corpórea superior a 30 kg/m2);

- história familiar positiva (isto é, tromboembolismo venoso ou arterial detectado em um(a) irmão(ã) ou em um dos progenitores em idade relativamente jovem). Se há suspeita ou conhecimento de predisposição hereditária, a usuária deve ser encaminhada a um especialista antes de decidir pelo uso de qualquer COC;

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- imobilização prolongada, cirurgia de grande porte, qualquer intervenção cirúrgica em membros inferiores ou trauma extenso. Nestes casos, é aconselhável descontinuar o uso do COC (em casos de cirurgia programada com pelo menos 4 semanas de antecedência) e não reiniciá-lo até duas semanas após a recuperação completa;

- tabagismo (com o consumo elevado de cigarros e aumento da idade, o risco torna-se ainda maior, especialmente em mulheres com idade superior a 35 anos);

- dislipoprotei­nemia;

- hipertensão;

- enxaqueca;

- valvopatia; – fibrilação atrial.

Não há consenso quanto à possível influência de veias varicosas e de tromboflebite superficial na gênese do tromboembolismo venoso.

Outras condições clínicas que também têm sido associadas aos eventos adversos circulatórios são: diabetes mellitus, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome hemolítico-urêmica, patologia intestinal inflamatória crônica (doença de Crohn ou colite ulcerativa) e anemia falciforme.

Um aumento da frequência ou da intensidade de enxaqueca durante o uso de COCs pode ser motivo para a suspensão imediata do mesmo, dada a possibilidade deste quadro representar o início de um evento vascular cerebral.

Os fatores bioquímicos que podem indicar predisposição hereditária ou adquirida para trombose arterial ou venosa incluem: resistência à proteína C ativada (PCA); hiper-homocisteinemia; deficiências de antitrombina III, de proteína C e de proteína S; anticorpos antifosfolipídios (anticorpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico). Na avaliação da relação risco-benefício, o médico deve considerar que o tratamento adequado de uma condição clínica pode reduzir o risco associado de trombose e que o risco associado à gestação é mais elevado do que aquele associado ao uso de COCs de baixa dose (menor que 0,05mg de etinilestradiol).

> Tumores

O fator de risco mais importante para o câncer cervical é a infecção persistente por HPV (Papiloma Vírus Humano). Alguns estudos epidemiológicos indicaram que o uso de COCs por período prolongado pode contribuir para este risco aumentado, mas continua existindo a controvérsia sobre a extensão em que esta ocorrência possa ser atribuída aos fatores que causam confusão, por exemplo, da realização de citologia cervical e do comportamento sexual, incluindo a utilização de contraceptivos de barreira.

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Uma meta-análise de 54 estudos epidemiológicos demonstrou que existe pequeno aumento do risco relativo (RR = 1,24) de câncer de mama diagnosticado em mulheres que estejam usando COCs. Este aumento desaparece gradualmente nos 10 anos subsequentes à suspensão do uso do COC. Uma vez que o câncer de mama é raro em mulheres com idade inferior a 40 anos, o aumento no número de diagnósticos de câncer de mama em usuárias atuais e recentes de COCs é pequeno, se comparado ao risco total de câncer de mama. Estes estudos não fornecem evidências de causalidade. O padrão observado de aumento do risco pode ser devido ao diagnóstico precoce de câncer de mama em usuárias de COCs, aos efeitos biológicos dos COCs ou à combinação de ambos. Os casos de câncer de mama diagnosticados em usuárias eventuais de COCs tendem a ser clinicamente menos avançados do que os diagnosticados em mulheres que nunca utilizaram COCs. Foram observados, em casos raros, tumores hepáticos benignos e, mais raramente, malignos em usuárias de COCs. Em casos isolados, estes tumores provocaram hemorragias intra-abdominais com risco para a vida da paciente. A possibilidade de tumor hepático deve ser considerada no diagnóstico diferencial de usuárias de COCs que apresentarem dor intensa em abdome superior, aumento do tamanho do fígado ou sinais de hemorragia intra-abdominal.

Tumores malignos podem provocar risco para a vida da paciente ou podem ser fatais.

> Outras condições

A capacidade de excretar potássio pode estar limitada em pacientes com insuficiência renal. Em um estudo clínico, a ingestão de drospirenona não apresentou efeito sobre a concentração sérica de potássio em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Pode existir risco teórico de hipercalemia apenas em pacientes com insuficiência renal, cujo nível de potássio sérico antes do início do uso do COC encontre-se no limite superior da janela de referência, e que adicionalmente estejam utilizando medicamentos poupadores de potássio. Mulheres com hipertriglice­ridemia, ou com história familiar da mesma, podem apresentar risco aumentado de desenvolver pancreatite durante o uso de COCs. Embora tenham sido relatados discretos aumentos da pressão arterial em muitas usuárias de COCs, os casos de relevância clínica são raros. O efeito antimineralocor­ticoide da drospirenona pode neutralizar o aumento da pressão arterial induzido pelo etinilestradiol, observado em mulheres normotensas que utilizam outros COCs. Entretanto, no caso de desenvolvimento e manutenção de hipertensão clinicamente significativa, durante o uso de COC, é prudente que o médico descontinue o uso do produto e trate a hipertensão. Se for considerado apropriado, o uso do COC pode ser reiniciado, caso os níveis pressóricos se normalizem com o uso de terapia anti-hipertensiva.

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Foi descrita a ocorrência ou agravamento das seguintes condições, tanto durante a gestação quanto durante o uso de COC, no entanto, a evidência de uma associação com o uso de COC é inconclusiva: icterícia e/ou prurido relacionados à colestase; formação de cálculos biliares; porfiria; lupus eritematoso sistêmico; síndrome hemolítico-urêmica; Coreia de Sydenham; herpes gestacional; perda da audição relacionada com a otosclerose.

Em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos podem induzir ou intensificar os sintomas de angioedema.

Os distúrbios agudos ou crônicos da função hepática podem requerer a descontinuação do uso de COC, até que os marcadores da função hepática retornem aos valores normais. A recorrência de icterícia colestática que tenha ocorrido pela primeira vez durante a gestação, ou durante o uso anterior de esteroides sexuais, requer a descontinuação do uso de COCs.

Embora os COCs possam exercer efeito sobre a resistência periférica à insulina e sobre a tolerância à glicose, não há qualquer evidência da necessidade de alteração do regime terapêutico em usuárias de COCs de baixa dose (menor que 0,05mg de etinilestradiol) que sejam diabéticas. Entretanto, deve-se manter cuidadosa vigilância enquanto estas pacientes estiverem utilizando COCs.

O uso de COCs foi associado à doença de Crohn e à colite ulcerativa. Ocasionalmente, pode ocorrer cloasma, sobretudo em usuárias com história de cloasma gravídico. Mulheres predispostas ao desenvolvimento de cloasma devem evitar exposição ao sol ou à radiação ultravioleta enquanto estiverem usando COCs.

> Consultas/exames médicos

As usuárias devem ser informadas de que os contraceptivos orais não protegem contra infecções causadas pelo HIV (AIDS) e outras doenças sexualmente transmissíveis.

> Redução da eficácia

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> Redução do controle de ciclo

O regime flexível foi desenhado para adiar a menstruação. Em várias mulheres, o adiamento do período menstrual é limitado pela ocorrência de gotejamento ou sangramento de escape. O início deste tipo de sangramento não ocorre em intervalo regular e não pode ser previsto. Somente o sangramento por privação hormonal que ocorre a partir do intervalo de 4 dias de pausa pode ser previsto. O regime flexível de Yaz® Flex permite o planejamento do sangramento por privação durante a fase flexível entre os dias 25 e 120 do ciclo de ingestão.

Como ocorre com todos os COCs, pode surgir sangramento irregular (gotejamento ou sangramento de escape), mesmo durante a fase fixa do ciclo de ingestão entre os dias 1 e 24, especialmente nos primeiros meses de uso. Portanto, a avaliação de qualquer sangramento irregular somente será significativa após um intervalo de adaptação de cerca de três ciclos.

Se o sangramento irregular persistir mesmo após a indução do sangramento por privação então devem ser consideradas causas não-hormonais e, nestes casos, são indicados procedimentos diagnósticos apropriados para exclusão de neoplasia ou gestação. Estas medidas podem incluir a realização de curetagem.

O sangramento por privação planejado pode não ocorrer com o uso de Yaz ® Flex nos intervalos mensais. Portanto, a ausência do sangramento por privação pode não ser um sinal de gravidez não esperada, pois esta pode ser difícil de ser identificada, Para usuárias de medicamentos teratogênicos este fato é particularmente importante. Embora uma gestação seja pouco provável se Yaz ® Flex for tomado conforme orientado, se por qualquer razão, há suspeita de gravidez, um teste de gravidez deve ser realizado.

> Gravidez e lactação Gravidez

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Yaz ® Flex é contraindicado durante a gravidez. A possibilidade de gravidez deve ser considerada em qualquer usuária que possa ter apresentado sintoma de gravidez, especialmente se a ingestão não foi seguida corretamente conforme prescrito. Caso a paciente engravide durante o uso de Yaz ® Flex, deve-se descontinuar o seu uso. Entretanto, estudos epidemiológicos abrangentes não revelaram risco aumentado de malformações congênitas em crianças nascidas de mulheres que tenham utilizado COC antes da gestação. Também não foram verificados efeitos teratogênicos decorrentes da ingestão acidental de COCs no início da gestação.

Os dados disponíveis sobre o uso de Yaz ® Flex durante a gravidez são muito limitados para extrair conclusões sobre efeitos negativos de Yaz ® Flex na gravidez, saúde do feto ou do neonato. Ainda não existem dados epidemiológicos relevantes. Durante a utilização de Yaz ® Flex, normalmente não ocorre o sangramento por privação a cada 4 semanas, mas sim em uma frequência reduzida com intervalos de até 120 dias (dependendo de quando a usuária decidir ter seu intervalo de 4 dias de pausa). Portanto, a ausência de sangramento por privação pode nem sempre ser usada como um sinal de gravidez não esperada, pois esta é difícil de ser identificada. Embora uma gestação seja pouco provável se Yaz ® Flex for tomado conforme orientado, se por qualquer razão há suspeita de gravidez em mulheres utilizando Yaz ® Flex, um teste de gravidez deve ser realizado.

“Categoria X (Em estudos em animais e mulheres grávidas, o fármaco provocou anomalias fetais, havendo clara evidência de risco para o feto que é maior do que qualquer benefício possível para a paciente) – Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.”

Lactação

Os COCs podem afetar a lactação, uma vez que podem reduzir a quantidade e alterar a composição do leite materno. Portanto, em geral, não é recomendável o uso de COCs até que a lactante tenha suspendido completamente a amamentação do seu filho. Pequenas quantidades dos esteroides contraceptivos e/ou de seus metabólitos podem ser excretadas com o leite materno.

> Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não foram conduzidos estudos sobre os efeitos na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Não foram observados efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas em usuárias de COCs.

6. interações medicamentosas

Deve-se avaliar também as informações contidas na bula do medicamento utilizado concomitantemente a fim de identificar interações em potencial.

Efeitos de outros produtos medicinais sobre Yaz ® Flex

A indução enzimática já pode ser observada após alguns dias do uso do medicamento. A indução enzimática máxima geralmente pode ser observada em poucas semanas. A indução enzimática pode ser mantida por cerca de 4 semanas após descontinuação do medicamento.

Usuárias sob tratamento com qualquer uma destas substâncias devem utilizar temporária e adicionalmente um método contraceptivo de barreira ou escolher um outro método contraceptivo. O método de barreira deve ser usado concomitantemente, assim como nos 28 dias posteriores à sua descontinuação. Durante o período de utilização do método de barreira, a ingestão de comprimidos não deve ser interrompida por um período de pausa sem a ingestão de comprimidos.

> Substâncias que aumentam a depuração dos COCs (diminuição da eficácia dos COCs por indução enzimática), por exemplo fenitoínas, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e também possivelmente com oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos contendo Erva de São João.

> Substâncias com efeito variável na depuração dos COCs, por exemplo Quando coadministrado com COCs, muitos inibidores das HIV/HCV proteases e inibidores não nucleosídios da transcriptase reversa podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de estrogênios e progestógenos. Essas alterações podem ser clinicamente relevantes em alguns casos.

> Substâncias que diminuem a depuração dos COCs (inibidores enzimáticos) Inibidores potentes e moderados do CYP 3A4 como antifúngicos azólicos (como por exemplo, itraconazol, voriconazol, fluconazol), verapamil, macrolídeos (como por exemplo, claritromicina, eritromicina), diltiazem e suco de toronja (grapefruit) podem aumentar as concentrações plasmáticas do estrogênio ou progestógeno ou de ambos.

Em um estudo de múltipla dose com uma combinação de drospirenona (3mg/dia) / etinilestradiol (0,02 mg/dia), coadministrada com cetoconazol, um potente inibidor do CYP 3A4, por 10 dias, resultou em um aumento da ASC (0 – 24h) de 2,68 vezes (90%IC: 2,44 – 2,95) para drospirenona e 1,40 vezes (90%IC: 1,31 – 1,49) para o etinilestradiol.

Doses de 60 a 120 mg/dia de etoricoxibe tem demostrado um aumento na concentração plasmática do etinilestradiol de 1,4 – 1,6 vezes, respectivamente quando tomado concomitantemente com um contraceptivo hormonal combinado contendo 0,035 mg de etinilestradiol.

> Efeitos dos contraceptivos sobre outros produtos medicinais

COCs podem interferir no metabolismo de outros fármacos; consequentemente, as concentrações plasmática e tecidual podem aumentar (p.ex., ciclosporina) ou diminuir (p.ex., lamotrigina).

A drospirenona, in vitro, é capaz de inibir fraca ou moderadamente enzimas do citocromo P450, CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

Observou-se em estudos de interações in vivo, em voluntárias que utilizavam omeprazol, sinvastatina ou midazolam como substratos marcadores, que é pouco provável uma interação clinicamente relevante da drospirenona, em doses de 3 mg, com o metabolismo de outros fármacos mediados pelo citocromo P450.

O etinilestradiol, in vitro, é um inibidor reversível do CYP2C19, CYP1A1 e CYP1A2, bem como um inibidor, baseado no mecanismo, do CYP3A4/5, CYP2C8, e CYP2J2.

Em estudos clínicos, a administração de contraceptivos hormonais contendo etinilestradiol não levou a qualquer aumento ou somente um discreto aumento das concentrações plasmáticas dos substratos do CYP3A4 (por exemplo, midazolam) enquanto que as concentrações plasmáticas dos substratos do CYP1A2 podem aumentar discretamente (por exemplo, teofilina) ou moderadamente (por exemplo, melatonina e tizanidina).

> Interações Farmacodinâmicas

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Outras Interações Potássio sérico

Existe um potencial teórico para aumento no potássio sérico em usuárias de Yaz ® Flex que estejam tomando outros medicamentos que podem aumentar os níveis séricos de potássio. Tais medicamentos incluem antagonistas do receptor de angiotensina II, diuréticos poupadores de potássio e antagonistas da aldosterona. Entretanto, em estudos avaliando a interação da drospirenona (combinada com estradiol) com um inibidor da enzima conversora de angiotensina ou indometacina, nenhuma diferença clínica ou estatisticamente significativa nas concentrações séricas de potássio foi observada.

> Alterações em exames laboratoriais

O uso de esteroides presentes nos contraceptivos pode influenciar os resultados de certos exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções hepática, tireoidiana, adrenal e renal; níveis plasmáticos de proteínas (transportadoras), por exemplo, globulina de ligação a corticosteroides e frações lipídicas/lipo­proteicas; parâmetros do metabolismo de carboidratos e parâmetros da coagulação e fibrinólise. As alterações geralmente permanecem dentro do intervalo laboratorial considerado normal. A drospirenona provoca aumento na aldosterona plasmática e na atividade da renina plasmática, induzidos pela sua leve atividade antimineralocor­ticoide.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

O medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da umidade.

Este medicamento tem o prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.” “Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.”

> Características Organolépticas

Comprimidos revestidos de cor rosa claro, sem cheiro (odor) ou gosto característico.

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.”

“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

8. posologia e modo de usar

> Como usar Yaz ® Flex

Uso oral

Ingerir um comprimido por dia, aproximadamente no mesmo horário, com um pouco de líquido. A ingestão dos comprimidos é contínua pelo menos por 24 dias.

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Durante o período entre os dias 25 e 120, a usuária pode decidir quando fará a pausa de 4 dias. Esse intervalo de pausa (sem ingestão de comprimidos) não pode ser maior do que 4 dias.

O intervalo de pausa de 4 dias deve ser realizado no máximo após 120 dias de ingestão contínua dos comprimidos.

Após cada intervalo de 4 dias sem ingestão de comprimidos, inicia-se um novo ciclo de tomada de comprimidos por no mínimo 24 dias até no máximo de 120 dias.

Durante o intervalo de 4 dias sem ingestão de comprimidos, geralmente ocorre sangramento e este pode não haver cessado antes do início da tomada do próximo comprimido revestido.

Caso ocorra gotejamento e/ou sangramento de escape contínuo (três dias consecutivos) durante os dias 25 a 120, é aconselhável fazer o intervalo de 4 dias de pausa (sem a ingestão de comprimidos). Isso reduzirá o número total de dias com sangramento.

Yaz® Flex possui um aplicativo que auxilia a usuária na tomada da pílula. Baixe gratuitamente no Google Play ou na App Store e conheça. Google Play é uma marca registrada da Google LLC e App Store é uma marca registrada da Apple Inc.

> Início do uso de Yaz ® Flex

- Quando nenhum outro contraceptivo hormonal foi utilizado no mês anterior ao uso de Yaz ® Flex

No caso da usuária não ter utilizado contraceptivo hormonal no mês anterior, a ingestão deve ser iniciada no 1° dia do ciclo menstruai natural (1° dia de sangramento menstruai).

- Mudando de outro contraceptivo oral combinado (COC), anel vaginal ou adesivo transdérmico contraceptivo para Yaz ® Flex

Se a usuária estiver mudando de um outro COC, deve começar no dia seguinte ao último dia de pausa ou de tomada de comprimidos inativos (sem hormônio) do COC anterior. Se a usuária estiver mudando de anel vaginal ou adesivo transdérmico, deve começar após a retirada do último anel ou adesivo do ciclo ou, no máximo, no dia previsto para a próxima aplicação.

- Mudando de um método contraceptivo contendo somente progestógeno (minipílula, injeção, implante ou Sistema Intrauterino com liberação de progestógeno (SI­U))

A usuária poderá iniciar o COC em qualquer dia no caso da minipílula, ou no dia da retirada do implante ou do SIU, ou no dia previsto para a próxima injeção. Em todos estes casos (uso anterior de minipílula, injeção, implante ou sistema intra-uterino com liberação de progestógeno), recomenda-se usar adicionalmente um método contraceptivo de barreira nos 7 primeiros dias de ingestão.

- Após abortamento durante o primeiro trimestre

Pode-se iniciar o uso de Yaz® Flex imediatamente. Fazendo isso, não há necessidade de adotar medidas contraceptivas adicionais.

- Pós-parto ou abortamento durante o segundo trimestre

Para amamentação, veja subitem “Gravidez e lactação” no item “5. Advertências e Precauções”.

As mulheres devem ser orientadas a iniciar o uso no período entre o 21° e o 28° dia do pós-parto ou do abortamento durante o segundo trimestre. Se a paciente começar a usar depois deste período, deve ser aconselhada a utilizar um método contraceptivo de barreira adicionalmente nos primeiros 7 dias de ingestão. No entanto, se já tiver ocorrido relação sexual, deve se excluir a suspeita de gravidez antes de iniciar o uso do COC ou, então, aguardar a primeira menstruação.

> Conduta nos casos de Comprimidos esquecidos

Se houver transcorrido menos de 24 horas do horário habitual de ingestão, a proteção contraceptiva não será reduzida. A usuária deve tomar imediatamente o comprimido esquecido e continuar a tomada do restante dos comprimidos no horário habitual.

Se houver transcorrido mais de 24 horas do horário habitual de ingestão, a proteção contraceptiva pode estar reduzida neste ciclo. Neste caso, deve-se ter em mente duas regras básicas:

1) a ingestão dos comprimidos nunca deve ser interrompida por mais de 7 dias (observar que o intervalo recomendado sem a ingestão de pílulas é de 4 dias);

2) são necessários 7 dias de ingestão contínua dos comprimidos para conseguir supressão adequada do eixo hipotálamo-hipófise-ovário.

Assim, as seguintes recomendações podem ser dadas para a prática diária:

Se o esquecimento ocorreu entre o 1° e 7° dia , a usuária deve ingerir imediatamente o último comprimido esquecido, assim que se lembrar, mesmo que isto signifique a ingestão simultânea de 2 comprimidos. Os comprimidos restantes devem ser tomados no horário habitual. Além disso, deve-se adotar um método contraceptivo de barreira (p.ex., preservativo) durante os 7 dias subsequentes. Se tiver ocorrido relação sexual nos 7 dias anteriores, deve-se considerar a possibilidade de gravidez. Quanto mais comprimidos forem esquecidos e mais perto estiverem do intervalo normal sem tomada de comprimidos (pausa), maior será o risco de gravidez.

Se o esquecimento ocorreu entre o 8° e 24° dia , a usuária deve tomar imediatamente o último comprimido esquecido, assim que se lembrar, mesmo que isto signifique a ingestão simultânea de 2 comprimidos e deve continuar tomando o restante dos comprimidos no horário habitual. Se, nos 7 dias precedentes ao primeiro comprimido esquecido, todos os comprimidos tiverem sido tomados conforme as instruções, não é necessária qualquer medida contraceptiva adicional. Porém, se isto não tiver ocorrido, ou se mais do que um comprimido tiver sido esquecido, deve-se aconselhar a adoção de

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precauções adicionais até que a usuária tenha tomado os comprimidos continuamente sem interrupção por pelo menos 7 dias.

Se o esquecimento ocorreu entre o 25° e 120° dia , o risco de redução da eficácia pode ser iminente pela possibilidade de proximidade do intervalo sem ingestão de comprimidos (pausa). No entanto, ainda se pode evitar a redução da proteção contraceptiva ajustando o esquema de ingestão dos comprimidos. Se, nos 7 dias anteriores ao primeiro comprimido esquecido, a ingestão foi feita corretamente, a usuária poderá seguir qualquer uma das duas opções abaixo, sem precisar usar método contraceptivo adicional. Se não for este o caso, ela deve seguir a primeira opção e usar medida contraceptiva adicional durante os 7 dias seguintes.

1) Tomar o último comprimido esquecido imediatamente, mesmo que isto signifique

a ingestão simultânea de dois comprimidos. Então a usuária deve continuar com a ingestão dos comprimidos no horário habitual até que pelo menos 7 comprimidos tenham sido tomados sucessivamente sem interrupção.

2) A usuária pode decidir fazer um intervalo de pausa de 4 dias sem ingestão de

comprimidos (incluindo os dias em que esqueceu de tomá-los) a fim de induzir um sangramento por privação e subsequentemente iniciar um novo ciclo de ingestão de comprimidos de Yaz® Flex.

Se a usuária se esquecer de tomar o comprimido e subsequentemente não ocorrer sangramento por privação no primeiro intervalo normal sem ingestão de comprimido (pausa), deve-se considerar a possibilidade de gravidez.

> Procedimento em caso de distúrbios gastrintestinais

No caso de distúrbios gastrintestinais graves, como vômito ou diarreia intensa, a absorção pode não ser completa e medidas contraceptivas adicionais devem ser tomadas.

Se ocorrer vômito dentro de 3 a 4 horas após a ingestão de um comprimido, deve-se seguir o mesmo procedimento usado no item “Conduta nos casos de comprimidos esquecidos” no item “8. Posologia e modo de usar”. Se a usuária não quiser alterar seu esquema habitual de ingestão, deve tomar o(s) comprimido(s) adicional(is) de outra cartela. No caso de diarreia intensa a usuária deve ser orientada a contatar seu médico para orientações sobre como proceder.

> Informações adicionais para populações especiais

– Crianças e adolescentes

Não foram conduzidos estudos clínicos para investigar a eficácia contraceptiva e a segurança do uso de Yaz® Flex em crianças e adolescentes menores de 18 anos.

– Pacientes idosas

Não aplicável. Yaz® Flex não é indicado para uso após a menopausa.

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– Pacientes com insuficiência hepática

Yaz® Flex é contraindicado em mulheres com doença hepática grave. Veja itens “4.

Contraindicações” e “2. Características Farmacológicas”.

– Pacientes com insuficiência renal

Yaz® Flex é contraindicado em mulheres com insuficiência renal grave ou com insuficiência renal aguda. Veja itens “4. Contraindicações” e “2. Características farmacológicas”.

“Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.”

9. reações adversas

Resumo do perfil de segurança

(*) – Frequência estimada, a partir de estudos epidemiológicos envolvendo

um grupo de usuárias de contraceptivo oral combinado. A frequência foi limítrofe a muito rara.

- “Eventos tromboembólicos arteriais e venosos” resumem as seguintes entidades médicas: oclusão venosa periférica profunda, trombose e embolia pulmonar vascular oclusiva, trombose, embolia e infarto do miocárdio, infarto cerebral e acidente vascular cerebral não especificado como hemorrágico.

>

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Tumores

- A frequência de diagnóstico de câncer de mama é ligeiramente maior em usuárias de CO. Como o câncer de mama é raro em mulheres abaixo de 40 anos o aumento do risco é pequeno em relação ao risco geral de câncer de mama. A causalidade com uso de COC é desconhecida.

- Tumores no fígado (benignos e malignos).

Outras condições **

- eritema nodoso, eritema multiforme;

- mulheres com hipertriglice­ridemia (aumento do risco de pancreatite em usuárias de COCs);

- hipertensão;

- ocorrência ou piora de condições para as quais a associação com o uso de COC não é conclusiva: icterícia e/ou prurido relacionado à colestase; formação de cálculos biliares, porfiria, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome hemolítico-urêmica, Coreia de Sydenham, herpes gestacional, otosclerose – relacionada à perda de audição;

- em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos podem induzir ou intensificar sintomas de angioedema;

- distúrbios das funções hepáticas;

- alterações na tolerância à glicose ou efeitos sobre a resistência periférica a insulina;

- doença de Crohn, colite ulcerativa;

- cloasma;

- hipersensibilidade (incluindo sintomas como rash, urticária).

Interações

"Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa”.

10. SUPERDOSE

Não existe ainda experiência clínica de superdose com Yaz® Flex. Baseando-se na experiência geral com contraceptivos orais combinados, os sintomas que podem ocorrer

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nestes casos são: náuseas, vômitos e sangramento por privação. Este último pode ocorrer em meninas antes mesmo da menarca, caso elas ingiram acidentalmente o produto. Não existe antídoto e o tratamento deve ser sintomático.

“Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.”

DIZERES LEGAIS

MS – 1.7056.0069

Farm. Resp.: Dra. Dirce Eiko Mimura

CRF-SP n° 16532

Fabricado por:

Schering do Brasil, Química e Farmacêutica Ltda.

São Paulo – SP

Registrado por:

Bayer S.A.

Rua Domingos Jorge, 1.100 – Socorro

04779–900 – São Paulo – SP

C.N.P.J. n° 18.459.628/0001–15

Indústria Brasileira

SAC 0800 7021241

Venda sob prescrição médica

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 10/02/2021.