XPREZA NATCOFARMA DO BRASIL LTDA - bula do profissional da saúde

Xpreza 100 mg

Xpreza pó liofilizado para suspensão injetável, disponível em frasco ampola com 100 mg de azacitidina.

USO SUBCUTÂNEO

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada frasco ampola contém 100 mg de azacitidina e 100 mg de manitol como excipiente.

1. INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

   Xpreza é indicado para o tratamento de pacientes com Síndrome Mielodisplásica dos subtipos: anemia refratária com excesso de blastos (AREB), de acordo com a classificação FAB; leucemia mielóide aguda com 20

   – 30% de blastos na medula óssea com displasia multilinhagem de acordo com a classificação OMS; e leucemia mielomonocítica crônica (classificação FAB modificada).

2. resultados de eficácia

Legenda: AZA = azacitidina; RCC = regimes de cuidados convencionais; IC = intervalo de confiança; IR = índice derisco.

O tratamento com azacitidina levou à redução da necessidade de transfusões de hemácias (veja a Tabela 4). Nos pacientes tratados com azacitidina que dependiam de transfusão de hemácias a nível basal e se tornaram independentes de transfusão, a duração mediana da independência de transfusão de hemácias foi de 13,0 meses.

1 Um paciente seria considerado como sendo independente de transfusão de hemácias durante o período de tratamento caso o paciente não tivesse recebido quaisquer transfusões de hemácias durante 56 dias consecutivos ou mais durante o período de tratamento. Caso contrário, o paciente seria considerado dependente de transfusão.

Referências bibliográficas:

1. Estudo clínico CALGB 9221: A Randomized Phase III Controlled Trial of Subcutaneous 5-Azacitidine (NSC#102816) vs. Observation in Myelodysplastic Syndromes, 2003.

2. Estudo clínico CALGB 8921: A Phase II Study of Subcutaneous 5-Azacitidine in Myelodisplastic Syndromes, 2003.

3. Estudo clínico CALGB 8421: 5-Azacitidine to Induce Differentiation in Myelodisplastic Syndromes: APhase II Pilot Study, 2003.

4. Fenaux, P. and Garcia-Manero,G. Hypomethylating Agents and Other Novel Strategies in Myelodysplasic­Syndromes. J Clin Oncol 29:516–523, 2011

5. Sullivan, M. et all. Azacitidine: A novel agent for myelodysplastic syndromes. Am J Health-Syst Pharm 62: 1567–1573, 2005.

3. características farmacológicas

Mecanismo de ação

Acredita-se que azacitidina exerça seus efeitos antineoplásicos por causar hipometilação do DNA e citotoxicidade direta em células hematopoiéticas anormais na medula óssea. A concentração de azacitidina requerida para inibição máxima da metilação do DNA in-vitro não causa supressão de porte na síntese de DNA. A hipometilação pode restaurar a função normal a genes que sejam críticos para diferenciação e proliferação. Os efeitos citotóxicos da azacitidina causam a morte de células que se dividem rapidamente, incluindo células cancerosas que não respondam aos mecanismos de controle de crescimento normal. As células não proliferativas são relativamente insensíveis ao azacitidina.

Farmacocinética

A farmacocinética da azacitidina foi estudada em seis pacientes com SMD (Síndrome Mielodisplásica) após uma dose subcutânea (SC) única de 75 mg/m2 e uma dose intravenosa (IV) única de 75 mg/m2. A azacitidina é rapidamente absorvida após administração SC; a concentração plasmática de pico da azacitidina de 750 ± 403 mg/mL ocorreu em 0,5 hora. A biodisponibi­lidade de azacitidina SC em relação á azacitidina IV é de aproximadamente 89% baseada na área sob a curva. O volume médio de distribuição após administração IV é de 76 ± 26 L. A depuração aparente média após administração SC é de 167 ± 49 L/hora e a meia-vida média após administração SC de 41± 8 minutos.

Estudos publicados indicam que a excreção urinária é a via primária de eliminação da azacitidina e seus metabólitos. Após administração IV de azacitidina radioativa a pacientes com câncer, a excreção urinária cumulativa foi 85% da dose radioativa. A excreção fecal foi responsável por < 1% da radioatividade

NATCOFARMA

F V BRASIL

administrada durante três dias. A excreção média de radioatividade na urina após administração SC de 14C-azacitidina foi de 50%. As meias-vidas de eliminação médias da radioatividade total (azacitidina e seus metabólitos) foram similares após administrações IV e SC, cerca de 4 horas.

4. contraindicações

Xpreza é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a azacitidina ou manitol. Xpreza é também contraindicado em pacientes com tumores hepáticos malignos avançados (Ver seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

5. advertências e precauções

Xpreza pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Estudos de embriotoxicidade iniciais em camundongos revelaram uma frequência de 44% de morte embrionária intrauterina (reabsorção aumentada) após injeção IP (intraperitoneal) única de 6 mg/m2 (aproximadamente 8% da dose diária humana recomendada com base em mg/m2) de azacitidina no dia 10 da gestação.

Anormalidades no desenvolvimento no cérebro foram detectadas em camundongos recebendo azacitidina no dia 15, ou antes, do dia 15 da gestação desta em doses de ~3 – 12 mg/m2 (aproximadamente 4% – 16% da dose diária humana recomendada com base em mg/m2).

Em ratos a azacitidina foi claramente embriotóxica quando administrada IP nos dias 4 – 8 da gestação (pós-implantação) a uma dose de 6 mg/m2 (aproximadamente 8% da dose diária humana recomendada com base em mg/m2), embora o tratamento no período pré-implantação (nos dias 1–3 de gestação) não tenha apresentado nenhum efeito adverso nos embriões. A azacitidina causou múltiplas anormalidades fetais em ratos após uma dose IP única de 3 a 12 mg/m2 (aproximadamente 8% da dose diária humana recomendada com base em mg/m2) administrado nos dias de gestação 9, 10, 11 ou 12. Neste estudo, a azacitidina causou morte fetal quando administrada a 3–12 mg/m2 nos dias 9 e 10 da gestação; a média de animais vivos por ninhada foi reduzida para 9%, do controle na dose mais alta no dia 9 da gestação. As anormalidades fetais incluíram anomalias no SNC (exencefalia / encefalocele), anormalidades nos membros (micromelia, pé torto, sindactilia, oligodactilia) e outros (micrognatia, gastrosquise, edema e anormalidades nas costelas).

Não houve nenhum estudo adequado e bem controlado em mulheres grávidas utilizando azacitidina.Se esta droga for utilizada durante a gravidez, ou se a paciente ficar grávida enquanto recebe esta droga a paciente deve ser avisada sobre o perigo potencial ao feto.

Mulheres com potencial de terem crianças devem ser aconselhadas a evitar a gravidez enquanto receberem o tratamento com azacitidina.

O tratamento com Xpreza está associado a neutropenia e trombocitopenia. Contagens sanguíneas completas devem ser realizadas, conforme necessidade a fim de monitorar a resposta e toxicidade, mas no mínimo, antes de cada ciclo de dosagem. Após administração da dosagem recomendada para o primeiro ciclo a dosagem para ciclossubsequentes deve ser reduzida ou retardada com base nas contagens de nadir e resposta hematológica conforme descrito em POSOLOGIA.

A segurança e eficácia de azacitidina em pacientes com SMD e comprometimento hepático ou renal não foram estudadas, pois estes pacientes foram excluídos dos estudos clínicos.

Como a azacitidina é potencialmente hepatotóxica em pacientes com comprometimento hepático pré-existente severo, cautela é necessária em pacientes com doença hepática. Pacientes com carga de tumor extensivo devido à doença metastática foram raramente relatados como apresentando coma hepático progressivo e morte durante tratamento com azacitidina, especialmente naqueles pacientes com albumina basal < 30 g/L. A azacitidina é contraindicada em pacientes com tumores hepáticos malignos avançados.

Anormalidades renais, variando de creatinina sérica elevada a insuficiência renal e morte, foram raramente relatadas em pacientes tratados com azacitidina intravenosa em combinação com outros agentes quimioterápicos para condição não SMD. Em adição, ocorreu desenvolvimento de acidose tubular renal definida como uma queda em bicarbonato sérico para <20 mEq/L em associação com urina alcalina e hipocalemia (potássio sérico < 3 mEq/L), em 5 pacientes com LMC tratados com azacitidina e etoposide.

Se ocorrerem reduções não explicadas no bicarbonato sérico < 20 mEq/L ou elevações de BUN ou creatinina sérica,a dosagem deve ser reduzida ou mantida conforme descrito em seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR.

Pacientes com comprometimento renal devem ser muito bem monitorados quanto à toxicidade, já que azacitidina e seus metabólitos são primariamente excretados pelos rins.

Casos de síndrome de diferenciação (também conhecida como síndrome do ácido retinóico) foram relatados em pacientes recebendo azacitidina injetável. A síndrome de diferenciação pode ser fatal e os sintomas e achados clínicos incluem dificuldade respiratória, infiltrados pulmonares, febre, erupção cutânea, edema pulmonar, edema periférico, rápido ganho de peso, derrames pleurais, derrames pericárdicos, hipotensão e disfunção renal (ver seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). O tratamento com altas doses de corticosteroides IV e o monitoramento hemodinâmico devem ser considerados no início dos sintomas ou sinais sugestivos de síndrome de diferenciação. A descontinuação temporária da azacitidina injetável deve ser considerada até a resolução dos sintomas e, se retomada, recomenda-se cautela.

Contagens sanguíneas completas devem ser realizadas conforme necessidade para monitorar a resposta e a toxicidade, mas no mínimo antes de cada ciclo. Química do fígado e creatinina sérica devem ser obtidos antes do início da terapia.

A carcinogenicidade potencial da azacitidina foi avaliada em camundongos e ratos. A azacitidina induziu tumores do sistema hematopoiético em camundongos fêmea a 2,2 mg/Kg (6,6 mg/m2 aproximadamente 8% dados e diária humana recomendada com base em mg/m2) administrada IP três vezes por semana por 52 semanas. Uma maior incidência de tumores no sistema linforreticular, pulmão, glândula mamária e pele foi observada em camundongos tratados com azacitidina IP a 2,0 mg/Kg (6,0 mg/m2, aproximadamente 8% da dose diária humana recomendada com base em mg/m2) uma vez por semana durante 50 semanas. Um estudo de tumorigenicidade em ratos administrados duas vezes por semana a 15 ou 60 mg/m2 (aproximadamente 20–80% da dose diária humana recomendada com base em mg/m2) revelou uma maior incidência de tumores testiculares em comparação aos controles.

O potencial mutagênico e clastogênico da azacitidina foi avaliado em sistemas bacterianos in vitro ,Salmonella typhimurium cepas TA100 e várias cepas de trpE8 , cepas de Escherichia coli WP14 Pro, WP3103P, WP3104P e CC103; ensaio de mutação genética forward in vitro em células de linfoma de camundongo e células linfoblásticas humanas, e em um ensaio de micronúcleo in vivo em células de linfoma de camundongo L5178Y e células embrionárias de hamster Sírio.

A azacitidina foi mutagênica em sistemas bacterianos e células de mamíferos. O efeito clastogênico da azacitidina foi mostrado pela indução do micronúcleo em células de camundongo L5178Y e células embrionárias de hamster Sírio.

A administração de azacitidina a camundongos machos a 9,9 mg/m2 (aproximadamente 9% da dose diária humanarecomendada com base em mg/m2) diariamente, por 3 dias antes do acasalamento com camundongos fêmeas não tratadas, resultou em uma fertilidade reduzida e perda da prole durante subsequente desenvolvimento embrionário e pós-natal. O tratamento de ratos machos três vezes por semana por 11 ou 16 semanas em doses de 15 a 30 mg/m2 (aproximadamente 20 – 40% da dose diária humana recomendada com base em mg/m2) resultou em peso reduzido dos testículos e epidídimos e contagem de esperma reduzida acompanhadas por menores taxas de gravidez e maior perda de embriões nas fêmeas acasaladas. Em um estudo relacionado, os ratos machos tratados por 16 semanas a 24 mg/m2 resultaram em um aumento em embriões anormais em fêmeas acasaladas quando examinados no dia 2 da gestação.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Do número total de pacientes dos três estudos clínicos descritos na seção 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA, 62% possuíam 65 anos ou mais e 21% possuíam 75 anos ou mais. Nenhuma diferença na eficácia foi observada entre estes pacientes e pacientes mais jovens. Em adição, não houve nenhuma diferença relevante na frequência de eventos adversos observada em pacientes com 65 anos ou mais em comparação com pacientes mais jovens.

A azacitidina e seus metabólitos são substancialmente excretados pelos rins e o risco de reações tóxicas a esta droga pode ser maior em pacientes com função renal comprometida. Como pacientes idosos possuem maior probabilidade de terem função renal comprometida pode ser útil monitorar a função renal (ver seção 8. POSOLOGIA).

Não é conhecido se a azacitidina ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Devido ao potencial para tumorigenicidade demonstrado para azacitidina em estudos animais e o potencial de reações adversas graves, mulheres tratadas com azacitidina não devem amamentar.

A segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Os efeitos do comprometimento renal ou hepático, sexo, idade ou raça na farmacocinética de azacitidina não foram estabelecidas.

Síndrome de lise tumoral

Pacientes em risco de síndrome de lise tumoral são aqueles com elevada carga tumoral antes do tratamento. Estes pacientes devem ser cuidadosamente monitorados e tomadas precauções apropriadas.

6. interações medicamentosas

Nenhum estudo clínico formal de interações medicamentosas com azacitidina foi conduzido.

Um estudo in vitro da incubação de azacitidina em frações de fígado humano indicou que azacitidina pode ser metabolizada pelo fígado. Se o metabolismo de azacitidina pode ser afetado por inibidores de enzimas microssomais conhecidas ou indutores não foi estudado.

Estudos in vitro com culturas de hepatócitos humanos indicam que a azacitidina a concentrações de 1,0 ^M a 100 ^M (ou seja, até 30 vezes maior que concentrações clinicamente viáveis) não induz o citocromo P450 (CYP) isoenzimas CYP 1A2, 2C19 ou 3A4/5.

Azacitidina não mostrou inibição notável de isoenzimas P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4)na faixa de concentração de 0,1 a 100 ^M.

Portanto, efeitos inibitórios ou indutivos clinicamente relevantes sobre o metabolismo de substratos do citocromo P450 são improváveis.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Xpreza é um pó ou pedaço liofilizado branco a esbranquiçado.

Armazene os frascos não reconstituídos em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C).

CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO

Estabilidade da Suspensão

Xpreza reconstituído com água para injetáveis para administração subcutânea pode ser armazenado por até 22 horas entre 2°C e 8°C, se a água para injetáveis for refrigerada, ou por até 8 horas entre 2°C e 8°C, se água utilizada não for refrigerada.

Descartar a porção não utilizada.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

Xpreza é uma droga citotóxica e, assim como outros compostos potencialmente tóxicos, cautela deve ser tomada durante a manipulação e preparação de suspensões de Xpreza. (Ver a seção Manipulação e Descarte). Se Xpreza reconstituído entrar em contato com a pele, lave muito bem com água e sabão imediatamente. Se entrar em contato com membranas mucosas, enxágue muito bem com água. O frasco ampola de Xpreza é para uso único e não contém conservantes. Porções não utilizadas de cada frasco devem ser adequadamente descartadas (ver a seção Manipulação e Descarte). Não armazene qualquer porção não usada para administração posterior.

Xpreza deve ser reconstituído assepticamente com 4 mL de água estéril para injeção. O diluente deve ser injetado lentamente no frasco. Agite vigorosamente o frasco ou rotacionando até obter uma suspensão uniforme. A suspensão será turva. A suspensão resultante irá conter 25 mg/mL de azacitidina. Não filtre a suspensão após a reconstituição. Fazer isso pode remover a substância ativa.

Quando mais de um frasco-ampola for necessário, os passos de preparação anteriores devem ser repetidos. Para doses que requeiram mais de um frasco-ampola, a dose deve ser dividida igualmente (ex.: dose de 150mg = 6mL, 2 seringas com 3 mL em cada seringa) e injetadas em dois locais separados. Devido à retenção no frasco e agulha, pode não ser viável remover toda a suspensão do frasco-ampola. O produto pode ser mantido à temperatura ambiente por até uma hora, mas deve ser administrado dentro de 1 hora após a reconstituição.

O produto reconstituído pode ser mantido no frasco ou ser retirado para uma seringa. Doses que requeiram mais de um frasco-ampola devem ser divididas igualmente em duas seringas. O produto deve ser refrigerado imediatamente e pode ser mantido sob condições refrigeradas (2°C – 8°C) por até (8 horas água para injetáveis não refrigerada) ou 22 horas (água para injetáveis refrigerada). Após remoção das condições refrigeradas, a suspensão pode ser deixada para equilibrar a temperatura ambiente (20°C a 25°C) por até 30 minutos antes da administração. Se o tempo decorrido for superior a 30 minutos, a suspensão deve ser descartada adequadamente e preparada uma nova dose.

Para proporcionar uma suspensão homogênea o conteúdo da seringa deve ser re-suspenso invertendo-se a seringa 2 – 3 vezes e, vigorosamente rolando a seringa entre as palmas da mão por 30 segundos imediatamente antes da administração.

A suspensão de Xpreza é administrada subcutaneamente. Doses que requeiram mais de um frasco-ampola devem ser divididas igualmente em duas seringas e ser injetadas em 2 locais separados. Faça um rodízio dos sítios para cada injeção (coxa, abdômen ou braço superior). Novas injeções devem ser administradas pelo menos uma polegada a partir de um local antigo e nunca devem ser administradas em áreas onde o local seja mole, lesionado, vermelho ou rígido.

Procedimentos para a manipulação e descarte de drogas anticâncer devem ser aplicados. Várias orientações sobre este assunto foram publicadas. Não existe nenhum acordo geral de que todos os procedimentos recomendados nas orientações sejam necessários ou apropriados.

POSOLOGIA

A dose inicial recomendada para o primeiro ciclo de tratamento, para todos os pacientes, independentemente dos valores laboratoriais hematológicos basais, é de 75 mg/m2 por via subcutânea diariamente, durante sete dias. Os pacientes devem ser pré-medicados para náusea e vômitos.

Os ciclos podem ser repetidos a cada quatro semanas. A dose pode ser aumentada para 100 mg/m2 se nenhum efeito benéfico for observado após dois ciclos de tratamento e se nenhuma toxicidade que não seja náusea e vômito ocorrer. É recomendado que os pacientes sejam tratados por um mínimo de 4 a 6 ciclos. Porém, resposta completa ou parcial pode requerer mais que 4 ciclos de tratamento. O tratamento pode continuar desde que o paciente continue a se beneficiar.

Os pacientes devem ser monitorados quanto a resposta hematológica e toxicidade renal, e retardo ou redução de administração, conforme descrito abaixo, pode ser necessário.

Se reduções inexplicadas nos níveis de bicarbonato sérico para menos de 20 mEq/L ocorrerem, a dosagem deve ser reduzida em 50% no próximo curso. Similarmente, se elevações inexplicadas de BUN ou creatinina sérica ocorrerem, o próximo ciclo deve ser retardado até que os valores retornem ao normal ou basal e a dose deve ser reduzida em 50% no próximo curso de tratamento (ver a seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

A Xpreza e seus metabólitos são substancialmente excretados pelos rins e o risco de reações tóxicas a esta droga pode ser maior em pacientes com função renal comprometida. Como pacientes idosos possuem maior probabilidadede apresentarem função renal reduzida, cuidado deve ser tomado na seleção de dose, e pode ser útil monitorar a função renal (ver a seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

9. reações adversas

Distúrbios no sistema circulatório e linfático

Agranulocitose, insuficiência medular, pancitopenia e esplenomegalia

Distúrbios cardíacos

Fibrilação atrial, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, parada cardiorrespira­tória, cardiomiopatia congestiva

Distúrbios oftálmicos

Hemorragia ocular

Distúrbios gastrointestinais

Diverticulite, hemorragia gastrointestinal, melena, abscesso perirretal

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Hemorragia no local do cateter, deterioração da saúde física geral, síndrome da resposta inflamatória sistêmica

Distúrbios hepatobiliares

Colicistite

Infecções e infestações

Abscesso em membro, infecção bacteriana, celulite, blastomicose, infecção no local da injeção, sepse por Klebsiella, sepse neutropênica, faringite estreptocócica, pneumonia por Klebsiella, sepse, choque séptico, bacteremia por estafilococos, infecção por estafilococos, toxoplasmose

Distúrbios metabólicos e de nutrição

Desidratação

Distúrbios do sistema musculoesquelético e de tecidos conectivos

Agravamento de dores ósseas, fraqueza muscular, dores cervicais

Neoplasmas benignos, malignos e não especificados

Leucemia cutis

Distúrbios do sistema nervoso

Hemorragia cerebral, convulsões, hemorragia intracranial

Distúrbios renais e urinários

Dor lombar, insuficiência renal

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Hemoptise, infiltração pulmonar, pneumonite, dificuldades respiratórias

Distúrbios cutâneos e nos tecidos

Pioderma gangrenoso, erupção cutânea prurítica, enrijecimento da pele, dermatose neutrofílica febril

Os seguintes eventos foram relatados no cenário pós- comercialização:

Infecções e infestações: fasciite necrosante

Transtornos do metabolismo e nutrição: síndrome de lise tumoral

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: doença pulmonar intersticial (DPI)

Pele e distúrbios do tecido subcutâneo: dermatose neutrofílica aguda febril e pioderma gangrenosa

Distúrbios gerais e condições no local da administração : necrose no local da injeção

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos): Síndrome de diferenciação

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

Um caso de superdosagem com azacitidina foi relatado durante estudos clínicos. Um paciente apresentou diarreia, náusea e vômitos após receber uma dose IV única de aproximadamente 290 mg/m2, quase 4 vezes a dose inicial recomendada. Os eventos foram resolvidos sem sequelas e a dose correta continuou no dia seguinte. No evento de superdosagem o paciente deve ser monitorado com contagens sanguíneas apropriadas e deve receber tratamento de suporte, conforme necessário. Não existe nenhum antídoto específico para superdosagem com azacitidina.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS – 1.8261.0013

Farm. Resp.: Monique Loss Stinghel – CRF/ES n° 4756

NATCO PHARMA LIMITED.

Kothur, Rangareddy District, Telangana, Índia

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