XEFO BIOLAB SANUS FARMACÊUTICA LTDA - bula do profissional da saúde

FARMACÊUTICA

XEFO® lornoxicam

Biolab Sanus Farmacêutica Ltda.

Comprimido Revestido

8 mg

Xefo® lornoxicam

Identificação do Medicamento

Comprimidos revestidos de 8 mg em embalagens com 20 e 30 comprimidos

USO ORAL

USO ADULTO

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4– Branebjerg, P. E. A multicentre, randomised, double-blind, parallel group design study comparing the therapeutic efficacy and safety of Lornoxicam and Naproxen in patients suffering from acute low-back pain. Data on File. 30–6–1993.

5– Cooper SA, Lucyk D, Smith B, Fielding A, Hersh EV, Macafee K et al. An analgesic evaluation of lornoxicam. Clinical Pharmacology and Therapeutics 1994; 55(2):126 (Abstr. PI-12).

6– Desjardins PJ, Norris L, Doku HC, Papageorge M, Chase J. Analgesic efficacy of lornoxicam in dental impaction pain. Clinical Pharmacology & Therapeutics 1992; 51(2):123 (Abstr. PI-7)

7– Kidd B, Frenzel W. A multicenter, randomized, double blind study comparing lornoxicam with diclofenac in osteoarthritis. J Rheumatol 1996; 23(9):1605–1611.

8– Norholt SE, Sindet-Pedersen S, Bugge C, Branebjerg PE, Ersboll BK, Bastian HL. A randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-response study of the analgesic effect of lornoxicam after surgical removal of mandibular third molars. J Clin Pharmacol 1995; 35(6):606–614.

9– Krimmer, J. A prospective, double-blind, place controlled, dose range finding study with lornoxicam in active rheumatoid arthritis (RA) patients (anatomical stage II) using a fixed dosage regime in parallel treatment groups with 4 days wash-out and an active medication phase of 3 week (CT 60). Data on File. 6–2–1995.

3. CARACTERISTICAS FARMACOLÓGICAS

Lornoxicam é um anti-inflamatório não esteroide (AINE) pertencente à classe dos oxicams com propriedades analgésicas e anti-inflamatórias. O modo de ação do lornoxicam é parcialmente baseado na inibição da síntese de prostaglandina (inibição da enzima cicloxigenase), levando à dessensibilização dos nociceptores periféricos e, consequentemente, de inibição da inflamação. Um efeito central na nocicepção que parece ser independente dos efeitos anti-inflamatórios também foi sugerido.

Lornoxicam não tem efeito sobre os sinais vitais (por exemplo, temperatura corporal, frequência respiratória, frequência cardíaca, pressão arterial, ECG, espirometria).

As propriedades analgésicas do lornoxicam foram demonstradas com sucesso em vários ensaios clínicos durante o desenvolvimento do medicamento.

Devido a uma irritação gastrintestinal local e um efeito ulcerogênico sistêmico relacionado com a inibição da síntese de prostaglandinas, as alterações gastrintestinais são reações adversas comuns após o tratamento com lornoxicam, como pode ser visto com outros AINEs.

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lornoxicam é 90–100%. Nenhum efeito de primeira passagem foi observado. A meia vida de eliminação média é de 3 a 4 horas.

A administração de lornoxicam simultaneamente com as refeições reduz o Cmax em aproximadamente 30% e aumenta o Tmax de 1,5 para 2,3 horas. A absorção do lornoxicam (calculado no AUC) pode ser reduzida em até 20%.

Lornoxicam é encontrado no plasma na forma inalterada e como seu metabólito hidroxilado. A ligação à proteína plasmática do lornoxicam é 99% e não é dependente da concentração.

Lornoxicam é extensivamente metabolizado no fígado, primeiramente ao metabólito inativo 5-hidroxilornoxicam por hidroxilação. O citocromo CYP2C9 está envolvido nesta metabolização do lornoxicam. Devido ao polimorfismo genético, metabolizadores lentos e extensivos existem para esta enzima, o que pode resultar em acentuado aumento dos níveis plasmáticos de lornoxicam em metabolizadores lentos. O metabólito hidroxilado não apresenta atividade farmacológica. Lornoxicam é metabolizado completamente, e aproximadamente 2/3 são eliminados via fígado e 1/3 via rim como substância inativa.

Quando testado em modelos animais, lornoxicam não induziu enzimas do fígado. Não há evidências nos dados de estudos clínicos, do acúmulo de lornoxicam após administrações repetidas, quando o medicamento é dado de acordo com a dosagem recomendada. Esta informação está apoiada pelos dados de monitoramento do medicamento de 1 ano de estudo.

A meia-vida média do metabólito principal é de 3 a 4 horas. Após a administração oral cerca de 50% são excretados nas fezes e 42% através dos rins, principalmente como 5-hidroxilornoxicam. A meia-vida de eliminação da 5-hidroxilornoxicam é de cerca de 9 horas após uma dose parenteral única ou duas vezes por dia.

Em pacientes idosos, com mais de 65 anos, o clearance é reduzido em 30–40%. Além deste clearance reduzido, não há mudança significante no perfil cinético de pacientes idosos.

Não há mudança significativa no perfil cinético do lornoxicam em pacientes com falência renal ou hepática, exceto pela acumulação em pacientes com doença hepática crônica após 7 dias de tratamento com doses diárias de 12 e 16 mg.

DADOS PRÉ-CLÍNICOS DE SEGURANÇA

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Os dados pré-clínicos baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogênico não mostraram riscos especiais para os seres humanos.

Lornoxicam causou toxicidade renal e ulceração gastrintestinal em estudos de toxicidade de dose única e de doses repetidas em várias espécies.

Em animais, a administração de inibidor da síntese de prostaglandinas mostrou o resultado do aumento da perda pré e pós-implantação do embrião e letalidade embrionária-fetal. Além disso, foram relatados em animais que receberam um inibidor da síntese das prostaglandinas durante o período organogênico (desenvolvimento fetal), aumento da incidência de malformações diversas, inclusive cardiovasculares.

Em ratos, lornoxicam comprometeu a fertilidade (efeitos sobre a ovulação e implantação), e afetou a gravidez e o parto. Em coelhos e ratos, lornoxicam causou o fechamento prematuro do canal arterial devido à inibição da cicloxigenase.

4. contraindicações

– Hipersensibilidade ao lornoxicam ou a qualquer um de seus componentes;

– Trombocitopenia;

– Hipersensibilidade (sintomas como asma, rinite, angioedema ou urticária) a outros medicamentos anti-inflamatórios não esteroides, incluindo o ácido acetilsalicílico;

– Insuficiência cardíaca severa;

– Hemorragia gastrintestinal, hemorragia cerebrovascular e outras doenças hemorrágicas;

– História de hemorragia gastrintestinal ou perfuração, referente à terapia anterior com medicamentos anti-inflamatórios não esteroides;

– Úlcera péptica/ hemorragia ativa ou história de úlcera péptica/ hemorragia recorrente (dois ou mais episódios distintos de ulceração ou sangramentos comprovados);

– Insuficiência hepática grave;

– Insuficiência renal grave (creatinina sérica > 700 ^mol/L);

– o terceiro trimestre de gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

5. advertências e precauções

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dependência à prostaglandina renal para manutenção do fluxo sanguíneo renal. O tratamento com lornoxicam deve ser descontinuado se houver deterioração da função renal durante o tratamento.

– A função renal deve ser monitorada em pacientes submetidos a grandes cirurgias, com insuficiência cardíaca, recebendo tratamento com diuréticos, recebendo tratamento concomitante com medicamentos que são suspeitos ou conhecidamente capazes de causar danos aos rins.

– Pacientes com doença de coagulação do sangue: cuidadoso monitoramento clínico e avaliação laboratorial são recomendados (exemplo: tempo de trombina parcial ativada – TTPa).

– Insuficiência hepática (por exemplo, cirrose hepática): monitoramento clínico e avaliação laboratorial em intervalos regulares devem ser considerados em pacientes com insuficiência hepática visto que acúmulo de lornoxicam (aumento da AUC) pode ocorrer após tratamento com doses diárias de 12–16 mg. Apesar disso, a insuficiência hepática parece não afetar os parâmetros farmacocinéticos do lornoxicam quando comparado a indivíduos saudáveis.

– Tratamentos longos (mais que 3 meses): são recomendadas avaliações laboratoriais regulares da hematologia (hemoglobina), funções renais (creatinina) e enzimas hepáticas.

– Pacientes idosos com mais de 65 anos: é recomendado o monitoramento das funções renais e hepáticas. É aconselhado precaução em pacientes idosos após cirurgia.

O uso de lornoxicam concomitante a medicamentos anti-inflamatórios não esteroides, incluindo inibidores seletivos da 2-cicloxigenase, deve ser evitado.

Eventos adversos podem ser minimizados usando a menor dose efetiva pela menor duração necessária para o controle de sintomas (ver “Posologia e Modo de Usar”, e risco gastrintestinal e cardíaco abaixo).

Administração de um medicamento anti-inflamatório não esteroide pode causar uma redução da formação de prostaglandina dose dependente e precipitar a insuficiência renal. Pacientes com grande risco desta reação são aqueles com função renal debilitada, insuficiência cardíaca, disfunção hepática, aqueles tomando diuréticos e os idosos. A função renal deve ser monitorada nestes pacientes.

Hemorragia gastrintestinal, ulceração e perfuração: hemorragia gastrintestinal, ulceração e perfuração, que podem ser fatais, foram reportadas com todos AINEs a qualquer tempo durante o tratamento, com ou sem sintomas de advertência ou uma história anterior de eventos gastrintestinais graves.

O risco de hemorragia gastrintestinal, ulceração e perfuração é maior com o aumento da dose de AINEs em pacientes com história de úlcera, principalmente se complicada com hemorragia ou perfuração (ver “Posologia e Modo de Usar”) e em pacientes idosos. Estes pacientes devem começar o tratamento com a menor dose disponível. Combinação terapêutica com agentes de proteção gástrica (por exemplo, misoprostol ou inibidores da bomba de prótons) deve ser considerada nestes pacientes, e também para pacientes que necessitem e fazem uso concomitante de pequena dose de ácido acetilsalicílico ou outro

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Até o momento, a contribuição dos AINEs no agravamento destas infecções não pode ser descartada. Assim, é aconselhável evitar o uso de lornoxicam em caso de varicela.

Gravidez

Categoria de risco na gravidez: C

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Anomalias congênitas têm sido relatadas em associação com administração de AINEs no homem, no entanto, em frequência baixa e parecem não seguir qualquer sistema discernível. Entretanto, devido ao risco de fechamento do canal arterial, o uso de AINEs no último trimestre de gravidez é contraindicado. O início do parto pode ser atrasado e a duração aumentada com uma tendência de aumento da hemorragia em mãe e filho (ver item “Contraindicações”). AINEs não deve ser utilizado durante os dois primeiros trimestres da gravidez ou parto, a menos que o benefício potencial para a paciente supere os potenciais riscos para o feto.

Além disso, o uso de AINEs sugere um risco aumentado de aborto espontâneo, malformações cardíacas e de gastrosquise.

Em estudos limitados até agora disponíveis, AINEs podem aparecer no leite materno em concentrações muito baixas. AINEs devem, se possível, ser evitado durante a amamentação.

Ver no item “Advertências e precauções”, sobre a fertilidade feminina.

Eventos adversos tais como tonturas, sonolência, fadiga e distúrbios visuais são possíveis depois de tomar AINEs. Se o paciente for afetado, não deve dirigir ou operar máquinas.

6. interações medicamentosas

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– inibidores da ECA: o efeito anti-hipertensivo de inibidores da ECA pode diminuir.

– diuréticos: diminuição dos efeitos diuréticos e anti-hipertensivos dos diuréticos de alça e diuréticos tiazídicos. Diuréticos podem aumentar o risco de nefrotoxicidade dos AINEs.

– bloqueadores beta-adrenérgicos: diminuição da eficácia anti-hipertensiva.

– digoxina: diminuição do clearance renal da digoxina.

– corticoides: aumento do risco de ulceração ou de hemorragia gastrintestinal (ver item “Advertências e Precauções”).

– antibióticos da classe das quinolonas: dados em animais indicam que os AINEs podem aumentar o risco de convulsões quando associados com antibióticos quinolonas. Os pacientes tomando AINEs e quinolonas podem ter risco aumentado de desenvolver convulsões.

– agentes antiplaquetários: risco aumentado de hemorragia gastrintestinal (ver item “Advertências e Precauções”).

– outros AINEs: risco aumentado de hemorragia gastrintestinal.

– metotrexato: diminuição da eliminação do metotrexato e possível toxicidade do metotrexato (leucopenia, trombocitopenia, anemia, nefrotoxicidade, hepatotoxicidade, ulcerações na mucosa). Quando a terapia concomitante precisar ser usada, cuidadoso monitoramento deve ser realizado.

– Inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS): aumento do risco de hemorragia gastrointestinal (ver item “Advertências e Precauções”).

– lítio: diminuição da eliminação de lítio e risco aumentado de toxicidade do lítio (tremor, fraqueza, sede excessiva, confusão). Consequentemente, é necessário o acompanhamento dos níveis séricos de lítio, especialmente durante o início, ajuste e retirada do tratamento.

– ciclosporina: aumento da concentração sérica de ciclosporina. A nefrotoxicidade da ciclosporina pode ser potencializada pelos efeitos mediados pela inibição da prostaglandina renal. Durante o tratamento combinado, a função renal deve ser monitorada.

– sulfanilureias: risco aumentado de hipoglicemia.

– Indutores e inibidores conhecidos das isoenzimas CYP2C9: lornoxicam (como outros AINEs, depende do citocromo P450 2C9 (isoenzima CYP2C9)) tem interação com conhecidos indutores e inibidores da isoenzima CYP2C9 (ver item “Farmacocinética”).

– tacrolimo: possível risco aumentado de nefrotoxicidade quando AINEs são dadas com tacrolimo. Durante o tratamento combinado, a função renal deve ser monitorada.

– mifepristona: AINEs não devem ser usados por 8–12 dias após a administração do mifepristona porque os AINEs podem reduzir o efeito do mifepristona.

– zidovudina: risco aumentado de toxicidade hematológica quando os AINEs são dados com zidovudina. Há evidências de um aumento do risco de hemartroses e hematomas pelos hemofílicos HIV (+) que recebem tratamento concomitante com zidovudina e ibuprofeno.

Alimentação pode reduzir a absorção do lornoxicam em cerca de 20% e aumentar o Cmax.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

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Manter o medicamento acondicionado na embalagem original, em temperatura ambiente (15–30°C) e protegido da umidade.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Xefo® 8 mg é um comprimido revestido de cor branca a levemente amarelada, circular, biconvexo, sulcado contendo núcleo amarelo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

Para todos os pacientes um sistema de dosagem apropriada deve ser baseado na resposta individual ao tratamento.

Xefo® 8 mg comprimido revestido oral deve ser ingerido com um copo de água, podendo ser tomado antes, durante ou após as refeições. O médico irá definir quando o medicamento deve ser tomado, verificando o item “Advertências e Precauções” da bula, e observando que o lornoxicam é absorvido rapidamente e que quando administrado com alimento tem sua absorção diminuída.

A dose usual é de 8 mg a 16 mg dividido em 2 doses ao dia. A dose máxima recomendada é 16 mg por dia.

A dose inicial recomendada é de 12 mg de lornoxicam por dia, dividido em 3 doses. A dose de manutenção não deve exceder 16 mg ao dia (2 comprimidos de 8 mg).

Não é recomendado o uso de lornoxicam em crianças e adolescentes abaixo de 18 anos devido à falta de dados de segurança e eficácia.

Não é necessária uma dose especial para pacientes idosos acima de 65 anos, mas lornoxicam deve ser administrado com precaução visto que eventos adversos gastrintestinais são menos bem tolerados neste grupo. Os idosos têm aumentado risco de sérias consequências de eventos adversos. Se um AINE for

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considerado necessário, a menor dose efetiva deve ser usada e pela menor duração. O paciente deve ser monitorado regularmente para hemorragia gastrintestinal durante a terapia com AINE.

Para pacientes com insuficiência renal leve a moderada, a máxima dose diária recomendada é 12 mg, dividido em 3 vezes.

Para pacientes com moderada insuficiência hepática a máxima dose diária recomendada é 12 mg, dividido em 3 doses.

Eventos adversos podem ser minimizados usando a menor dose efetiva pela menor duração necessária para controlar os sintomas.

9. reações adversas

Os eventos adversos mais frequentemente observados com AINEs são de natureza gastrintestinal. Úlceras pépticas, perfuração ou hemorragia gastrointestinal, por vezes fatais, particularmente nos idosos, podem ocorrer (ver item “Advertências e Precauções”). Náuseas, vômitos, diarreia, flatulência, obstipação, dispepsia, dor abdominal, melena, hematêmese, estomatite ulcerativa, exacerbação da colite e doença de Crohn (ver item “Advertências e Precauções”) foram relatados após a administração de AINEs. Menos frequentemente, a gastrite tem sido observada. Pancreatite foi relatada muito raramente.

Aproximadamente 21% dos pacientes tratados com lornoxicam reportaram eventos adversos avaliados como, pelo menos, possivelmente relacionados ao tratamento com lornoxicam em estudos clínicos controlados. As reações adversas mais frequentes do lornoxicam incluem náuseas, dispepsia, indigestão, dor abdominal, vômito e diarreia. Estes sintomas ocorreram geralmente em menos de 10% dos pacientes em estudos disponíveis.

Hipersensibilidade: reações de hipersensibilidade foram relatadas após o tratamento com AINEs. Estes podem consistir em (a) reações alérgicas não específicas e anafilaxia (b) reatividade das vias respiratórias incluindo asma, agravamento da asma, broncoespasmo e dispneia, ou ©, variadas doenças de pele, incluindo erupções cutâneas de vários tipos, prurido, urticária, púrpura, angiodema e, mais raramente, dermatoses e bolhas (incluindo necrólise epidérmica e eritema multiforme).

Edema, hipertensão e insuficiência cardíaca têm sido relatados em associação ao tratamento com AINE.

Ensaios clínicos e dados epidemiológicos sugerem que o uso de alguns AINEs (particularmente em doses elevadas e em tratamentos de longa duração) podem estar associados com um risco aumentado de eventos trombóticos arteriais (por exemplo, infarto do miocárdio ou derrame cerebral) (ver item “Advertências e Precauções”).

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Excepcionalmente, podem ocorrer complicações de infecções graves dos tecidos cutâneos e tecidos moles durante a varicela.

Estão listados abaixo os efeitos adversos que geralmente ocorreram em mais de 0,05% dos 6.417 pacientes tratados em estudos clínicos de fase II, III e IV.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor de cabeça leve e transitória, tontura, sonolência, zumbido, retenção de fluido, edema, náuseas, dor abdominal, dispepsia, estomatite, diarreia, vômito.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): insônia, depressão, nervosismo, vertigem, insuficiência cardíaca (em pacientes com função cardíaca marginal), dor no peito, hipertensão, vasculite, ataque de asma, constipação, flatulência, gastrite, úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlcera na boca, elevação significativa nos testes do fígado (como por exemplo, três vezes o limite normal máximo em TGO e TGP), rash, prurido, eritema, edema facial, fotosensibilidade, artralgia, fadiga, indisposição, fe­bre.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): meningite asséptica (principalmente em pacientes com doença autoimune como lúpus eritematoso sistêmico, doença mista do tecido conjuntivo), com sintomas como torcicolo, dor de cabeça, náuseas, vômitos, febre e desorientação; neutropenia, agranulocitose, anemia aplástica, eosinofilia, defeitos de coagulação, aplasia exclusivamente em células brancas, trombocitopenia, pancitopenia, anemia hemolítica, febre, arrepios, hipersensibilidade, anafilaxia, reação anafilactoide, broncoespasmo, hiponatremia, confusão, incapacidade de concentração, disfunção cognitiva, alucinações, parestesias, disgeusia, tremor, enxaqueca, distúrbio de atenção, hipercinesia, hipoestesia, sonolência, toxicidade ocular incluindo visão turva, visão diminuída, visão alterada das cores, campo visual defeituoso, escotoma, ambliopia, diplopia, iridociclite, neurite óptica, melena, hematêmese, esofagite, refluxo gastroesofageal, disfagia, glossite, úlcera péptica, hemorragia gastrintestinal, sangramento da gengiva, hemorroidas, dermatite, transtorno da pele, rash maculo-papular, urticária, hiperidrose, dor óssea, dor nas costas, cãibra muscular, fraqueza muscular, mialgia, sinovite, pode precipitar insuficiência renal aguda em pacientes que são dependentes de prostaglandina renal para manter o fluxo renal, inflamação, nefrite intersticial, síndrome nefrótica, necrose papilar, nefropatia membranosa, astenia.

Reação muito rara (ocorre entre menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): tosse, rinite, reações severas no fígado (incluindo icterícia e casos fatais de hepatite), eczema, alterações na unha, psoríase, púrpura, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, alopecia.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

Há quatro relatos de overdose. Em uma mulher, 140 mg de lornoxicam causou apenas sintomas leves, enquanto que em outra, 800 mg de lornoxicam não causou nenhum sintoma. Duas crianças ingeriram acidentalmente 8 mg e 16 mg de lornoxicam, mas não apresentaram sintomas de toxicidade.

Sintomas: dor de cabeça, náusea, vômito, perturbações da visão, dor epigástrica, hemorragia gastrointestinal, raramente diarreia, desorientação, excitação, coma, sonolência, tontura, zumbido, desmaios, ocasionalmente convulsões. Em caso de envenenamento significativo, insuficiência renal aguda e danos ao fígado são possíveis.

Tratamento: nenhum antídoto específico é conhecido. Os pacientes devem ser tratados

sintomaticamente, conforme necessário. Dentro de uma hora de ingestão de uma quantidade potencialmente tóxicos, carvão ativado deve ser considerado. Alternativamente, em adultos, lavagem gástrica deve ser considerada dentro de uma hora após a ingestão de uma superdose potencialmente fatal a vida. Boa diurese deve ser assegurada. Funções renais e hepáticas devem ser cuidadosamente monitoradas. Os pacientes devem ser observados, pelo menos por quatro horas após a ingestão de quantidades potencialmente tóxicas.

Convulsões frequentes ou prolongadas devem ser tratadas com diazepam intravenoso. Outras medidas podem ser indicadas pela condição clínica do paciente.