VZOM Camber Farmaceutica Ltda - bula do profissional da saúde

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA

Pó liofilizado para solução injetável. Embalagem contendo 1 frasco-ampola de 200 mg de voriconazol

Cada frasco-ampola de Vzom® contém o equivalente a 200 mg de voriconazol.

Após reconstituição com 19 mL de água para injetáveis, cada mL da solução contém o equivalente a 10 mg de voriconazol e um volume extraível de 20 mL.

Excipientes: éter sulfobutílico sódico betaciclodextrina.

Vzom® (voriconazol) é um agente antifúngico triazólico de amplo espectro, e é indicado para tratamento de aspergilose invasiva; tratamento de infecções invasivas graves por Candida , incluindo candidemia e candidíase esofágica (incluindo C. krusei ) e; tratamento de infecções fúngicas graves causadas por Scedosporium spp. E Fusarium spp.

Vzom® deve ser administrado principalmente a pacientes com infecções progressivas e passíveis de causar a morte.

2. resultados de eficácia

O estudo envolveu 55 pacientes com infecções sistêmicas refratárias graves por Candida (incluindo candidemia, candidíase disseminada e outras candidíases invasivas) em que o tratamento antifúngico anterior, particularmente com fluconazol, foi ineficaz. Foi observada resposta com êxito em 24 pacientes (15 respostas completas, 9 respostas parciais). Em espécies não albicans resistentes ao fluconazol obteve-se sucesso no tratamento de 3/3 infecções por C. krusei (respostas completas) e de 6/8 infecções por C. glabrata (5 respostas completas, 1 resposta parcial). Os dados de eficácia clínica foram baseados em dados de sensibilidade limitados.

O voriconazol mostrou-se eficaz contra os seguintes patógenos fúngicos raros:

A maioria dos pacientes medicados com voriconazol para as infecções raras acima mencionadas era intolerante ou refratária à terapêutica antifúngica anterior.

Sessenta e um pacientes pediátricos, com idades entre 9 meses e 15 anos, que apresentavam infecções fúngicas invasivas comprovadas ou prováveis, foram tratados com voriconazol. Esta população incluía 34 pacientes de 2 a < 12 anos de idade e 20 pacientes dos 1215 anos de idade. Para a maioria (57/61), as terapias antifúngicas prévias foram ineficazes. Os estudos terapêuticos incluíram 5 pacientes com idades entre 12–15 anos; os outros pacientes receberam voriconazol nos estudos de uso compassionado. As doenças preexistentes nestes pacientes incluíam doença hematológica maligna e anemia aplástica (27 pacientes) e doença granulomatosa crônica (14 pacientes). A infecção fúngica mais frequentemente tratada foi a aspergilose (43/61; 70%).

Um estudo cruzado, placebo-controlado, randomizado, de dose única, para avaliar o efeito no intervalo QT em voluntários sadios foi conduzido com três doses orais de voriconazol e cetoconazol. Os aumentos máximos médios no intervalo QTc ajustados pelo placebo a partir do pré-tratamento, após 800, 1200 e 1600 mg de voriconazol foram de 5,1; 4,8 e 8,2 ms, respectivamente, e de 7,0 ms para 800 mg de cetoconazol. Nenhum voluntário de qualquer grupo apresentou um aumento no intervalo QTc > 60 ms em relação ao pré-tratamento.

Nenhum dos voluntários apresentou um intervalo que excedeu o limiar de prolongamento do intervalo QTc de relevância clínica de 500 ms.

1. Pfizer Clinical Overview (fluconazole DDI, Everolimus DDI, Rifabutin DDI, EUCAST CSLI Breakpoints, DDI Table Format, Periostitis, Adult Dosing Clarification, and Pediatric Dosing update) January 2012.

2. Protocols 150–309 and 150–604 Summary: An Open Label, Non-Comparative, Multicentre, Phase III Trial of the Efficacy, Safety and Toleration of voriconazole in the Primary or Secondary Treatment of Invasive Fungal Infections.

3. Final Study Report: voriconazole Protocol A1501041. A Multi-Centre, Randomised, Single-blind, Single Dose, Placebo-Controlled, Five-Way Crossover Study To Investigate the Effect of Three Oral Doses of voriconazole (800mg, 1200mg and 1600mg) and Active Comparator (Oral Ketoconazole 800mg) on QTc Interval in Healthy Subjects Aged 18 to 65 Years. Report Date: 24 February 2003.

4. HERBRECHT, RAOUL ET AL. voriconazole Versus Amphotericin B For Primary Therapy Of Invasive Aspergillosis. N Engl J Med, Vol. 347, No. 6, pages 408–415. August, 2002.

5. KULLBERG, B J. ET AL. voriconazole versus a regimen of amphotericin B followed by fluconazole for candidaemia in non-neutropenic patients: a randomised non-inferiority trial. The Lancet, Vol. 366, No. 9495, pages 1435–1442. October, 2005.

6. Pfaller, MA et al. Progress in Antifungal Susceptibility Testing of Candida spp. by Use of Clinical and Laboratory Standards Institute Broth Microdilution Methods, 2010 to 2012. Journal of Clinical Microbiology. Setembro, 2012. 50(9): 2846–2856.

7. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). Antifungal Agents. Breakpoint tables for interpretation of MICs. Version 7.0, valid from 2014–08–12.

3. características farmacológicas

O voriconazol é um agente antifúngico triazólico. O principal modo de ação de voriconazol está na inibição da desmetilação de 14-alfa-lanosterol mediada pelo citocromo P-450 fúngico, uma etapa essencial na biossíntese do ergosterol fúngico. O acúmulo de 14-alfa-metil-esterois está correlacionado com a subsequente perda de ergosterol na membrana celular fúngica e pode ser responsável pela atividade antifúngica de voriconazol. Foi demonstrado que voriconazol é mais seletivo para enzimas do citocromo P-450 fúngico do que para vários sistemas enzimáticos do citocromo P-450 de mamíferos.

Em 10 estudos terapêuticos, a mediana para a concentração plasmática média e máxima em sujeitos individuais em todos os estudos foi 2.425 ng/mL (faixa interquartil de 1193 a 4.380 ng/mL) e 3.742 ng/mL (faixa interquartil de 2.027 a 6.302 ng/mL), respectivamente. Não foi encontrada uma associação positiva entre a concentração plasmática média, máxima ou mínima de voriconazol e a eficácia em estudos terapêuticos.

Análises farmacocinéticas-farmacodinâmicas de dados de ensaios clínicos identificaram associações positivas entre as concentrações plasmáticas de voriconazol e anormalidades de testes de função hepática e distúrbios visuais.

In vitro , o voriconazol apresenta atividade antifúngica de amplo espectro contra as espécies de Candida (incluindo cepas resistentes ao fluconazol, C. krusei e as cepas resistentes de C. glabrata e C. albicans ) e atividade fungicida contra todas as espécies de Aspergillus testadas. Além disso, o voriconazol apresenta atividade fungicida in vitro contra patógenos fúngicos emergentes, incluindo o Scedosporium ou o Fusarium, que apresentam sensibilidade limitada aos agentes antifúngicos existentes.

A eficácia clínica (com resposta completa ou parcial, vide item 2. Resultados de Eficácia) foi demonstrada contra Aspergillus spp. incluindo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; contra Candida spp., incluindo C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, e um número limitado de C. dubliniensis, C. inconspicua e C. guilliermondii; e contra Scedosporium spp., incluindo S. apiospermum, S. prolificans e Fusarium spp.

Outras infecções fúngicas tratadas (com frequente resposta completa ou parcial) incluíram casos isolados de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluindo P. marneffei Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e Trichosporon spp., incluindo infecções por T. beigelii. A atividade in vitro contra isolados clínicos foi observada para Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, sendo a maioria das cepas inibidas por concentrações de voriconazol que variaram de 0,05 a 2 mcg/mL.

Foi observada atividade in vitro contra os seguintes patógenos, porém, a significância clínica é desconhecida: Curvularia spp. e Sporothrix spp.

Os espécimes para cultura fúngica e outros estudos laboratoriais relevantes (sorologia, histopatologia) devem ser obtidos antes da terapia, para se isolar e identificar os organismos causadores. A terapia pode ser iniciada antes que os resultados das culturas e outros estudos laboratoriais sejam conhecidos; entretanto, uma vez que estes resultados se tornem disponíveis, a terapia anti-infectiva deve ser ajustada apropriadamente.

As espécies mais frequentemente envolvidas na causa de infecções humanas incluem C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C. krusei , todas as quais geralmente exibem concentrações inibitórias mínimas (CIMs) de menos de 1 mg/mL para voriconazol.

Entretanto, a atividade in vitro de voriconazol contra espécies de Candida não é uniforme. Especificamente, para C. glabrata , as CIMs de voriconazol para isolados resistentes a fluconazol são proporcionalmente maiores do que aquelas de isolados suscetíveis a fluconazol. Por isto, devem envidados todos os esforços para identificar a espécie de Candida. Se existir teste de suscetibilidade antifúngica, os resultados de CIMs podem ser interpretados usando os critérios de limites de suscetibilidade (breakpoints ).

Espécies de Candida : os padrões de interpretação de voriconazol contra espécies de Candida são aplicáveis somente a testes realizados pelo método de referência de diluição de micromeios líquidos EUCAST para concentrações inibitórias mínimas (CIMs) lidas após 24 horas.

Critérios de limites de suscetibilidade ( breakpoints) estabelecidos pelo EUCAST

Limites de suscetibilidade (breakpoints) do Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)

Critérios de limites de suscetibilidade ( breakpoints ) estabelecidos pelo CLSI

Métodos dos testes de suscetibilidade

Espécies de Aspergillus e outros fungos filamentosos: não foram estabelecidos critérios interpretativos para espécies de Aspergillus e outros fungos filamentosos.

Espécies de Candida : os padrões interpretativos para voriconazol contra espécies de Candida se aplicam somente a testes realizados usando o método de referência de microdiluição M 27 do Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) lidos após 48 horas ou o método de referência de difusão em disco M44 para diâmetro da zona lido após 24 horas.

Técnicas de Diluição de meios líquidos: métodos quantitativos são usados para determinar concentrações inibitórias mínimas (CIMs) antifúngicas. Estas CIMs fornecem uma estimativa da suscetibilidade de espécies de Candida a agentes antifúngicos. Os CIMs devem ser determinados utilizando-se procedimentos padrões após 48 horas. Procedimentos padrões são baseados num método de microdiluição ou concentração de inoculação padronizada e concentrações padronizadas de voriconazol pó. Os valores da CIMs devem ser interpretados de acordo com os critérios fornecidos na tabela abaixo.

Técnicas de Difusão: métodos qualitativos que requerem medida da zona de diâmetro também fornecem estimativas reprodutíveis da suscetibilidade de espécies Candida a um agente antifúngico. Um dos procedimentos padrões requer o uso de concentrações padronizadas de inóculo e discos impregnados com 1 mcg de voriconazol para testar a suscetibilidade de leveduras ao voriconazol. Os critérios interpretativos dos discos também são fornecidos na tabela a seguir.

Critérios para Interpretação da Suscetibilidade ao voriconazol

Obs. 1: os breakpoints (mcg/mL) para voriconazol contra espécies Candida são mostrados. Se CIMs são medidas usando uma escala que resulta em cepas entre as categorias, a cepa está envolvida na próxima categoria mais alta. Assim, um isolado com CIM de voriconazol de 1,5 mcg/mL seria classificado na categoria S-DD.

A categoria de suscetibilidade implica que isolados são inibidos pelas concentrações geralmente alcançadas com os agentes antifúngicos testados quando a dosagem recomendada é utilizada no local da infecção. A categoria suscetível dose-dependente implica que uma infecção devido a um isolado pode ser tratada apropriadamente em locais do corpo onde os medicamentos estão fisiologicamente concentrados ou quando é administrada uma alta dose. A categoria resistente implica que isolados não são inibidos pelas concentrações geralmente alcançadas pelo agente com o esquema de dosagem normal e a eficácia clínica do agente contra o isolado não foi demonstrada em estudos.

Procedimentos de testes padrões de suscetibilidade requerem o uso de organismos de controle de qualidade para controlar os aspectos técnicos dos procedimentos dos testes. Pó padrão de voriconazol e discos de 1 mcg devem fornecer a seguinte faixa de valores na tabela abaixo.

Obs.: controle de qualidade de microrganismos é específico para cada cepa de organismo com propriedades biológicas intrínsecas relacionadas a mecanismos de resistência e sua expressão genética dentro do fungo, cepas específicas usadas para controle microbiológico não são clinicamente significativas.

Variações Aceitáveis no Controle de Qualidade para voriconazol a ser usado na Validação dos Resultados dos Testes de Suscetibilidade

* os limites do controle de qualidade não foram estabelecidos para esta cepa/combinação de agente antifúngico devido a sua extensa variação interlaboratorial durante estudos de controle de qualidade iniciais.

ATCC é uma marca registrada da American Type Culture Collection.

A farmacocinética do voriconazol foi caracterizada em indivíduos sadios, populações especiais e nos pacientes portadores de infecções fúngicas. Durante a administração oral de 200 mg ou 300 mg, a cada 12 horas, por 14 dias, em pacientes com risco de aspergilose (principalmente pacientes com neoplasias malignas do tecido linfático ou hematopoiético), as características farmacocinéticas observadas de absorção rápida e consistente, acúmulo e farmacocinética não linear, estiveram de acordo com aquelas observadas em indivíduos sadios.

A farmacocinética do voriconazol é não linear, devido à saturação do seu metabolismo. Observa-se um aumento proporcionalmente maior na exposição com o aumento da dose. Estima-se que, em média, aumentando-se a dose oral de 200 mg a cada 12 horas para 300 mg a cada 12 horas, promoveremos um aumento aproximado de 2,5 vezes na exposição (AUCt). A dose oral de manutenção de 200 mg (ou 100 mg para pacientes com peso inferior a 40 kg) atinge uma exposição de voriconazol similar à dose IV de 3mg/kg. A

dose oral de manutenção de 300 mg (ou 150 mg para indivíduos com peso inferior a 40 kg) atinge uma exposição similar à dose IV de 4 mg/kg (vide tabela abaixo).

Parâmetros farmacocinéticos de voriconazol em adultos recebendo diferentes regimes de dose

a Parâmetros foram estimados com base na análise não-compartimental de 5 estudos farmacocinéticos.

AUC12 = área sob a curva de intervalo entre as doses durante 12 horas, Cmáx = concentração plasmática máxima, Cmín = concentração plasmática mínima, Q12h = a cada 12 horas.

Quando são administrados os regimes de dose de ataque intravenoso recomendado, obtêm-se concentrações plasmáticas próximas do estado de equilíbrio dentro das primeiras 24 horas após a dosagem (por exemplo: 6 mg/kg por via intravenosa a cada 12 horas no dia 1 seguido de 3 mg/kg por via intravenosa a cada 12 horas).

Sem a dose de ataque, o acúmulo ocorre durante a terapia de doses múltiplas a cada 12 horas, com as concentrações plasmáticas de voriconazol no estado de equilíbrio sendo atingidas por volta do 6° dia, na maioria dos pacientes.

O volume de distribuição do voriconazol no estado de equilíbrio é estimado em 4,6 L/kg, sugerindo uma extensa distribuição nos tecidos. A ligação às proteínas plasmáticas é estimada em 58%.

Num programa de uso compassionado, as amostras do líquido cefalorraquidiano de 8 pacientes apresentaram concentrações detectáveis de voriconazol em todos estes pacientes.

Estudos in vitro mostraram que o voriconazol é metabolizado pelas isoenzimas hepáticas do citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e

CYP3A4.

A variabilidade da farmacocinética do voriconazol entre indivíduos é elevada.

Estudos in vivo indicaram que a CYP2C19 está significativamente envolvida no metabolismo do voriconazol. Esta enzima exibe polimorfismo genético. Por exemplo, espera-se que uma porcentagem de 15–20% das populações asiáticas apresente baixos níveis de metabolização. Para caucasianos e negros, a prevalência de indivíduos com baixos níveis de metabolização é de 3–5%. Os estudos realizados em indivíduos sadios caucasianos e japoneses demonstraram que indivíduos com baixos níveis de metabolização apresentam, em média, índices 4 vezes mais elevados de exposição ao voriconazol (AUCt) quando comparados aos indivíduos homozigotos que apresentam metabolização extensa. Indivíduos heterozigotos que apresentam metabolização extensa do voriconazol demonstram, em média, índices 2 vezes mais elevados de exposição do que os indivíduos homozigotos que sejam metabolizadores extensos.

O principal metabólito do voriconazol é o N-óxido, que representa 72% dos metabólitos radiomarcados circulantes no plasma. Este metabólito tem atividade antifúngica mínima e não contribui para a eficácia geral do voriconazol.

O voriconazol é eliminado através do metabolismo hepático, sendo que menos de 2% da dose é excretada pela urina, sob forma inalterada.

Após a administração de uma dose de voriconazol radiomarcado, aproximadamente 80% da radioatividade é recuperada na urina após administração múltipla intravenosa e 83% após administração múltipla oral. A maior parte da radioatividade total (> 94%) é excretada nas primeiras 96 horas após a administração oral ou intravenosa.

A meia-vida terminal do voriconazol depende da dose e é de aproximadamente 6 horas para 200 mg (oral). Devido à farmacocinética não linear, a meia-vida terminal não pode ser utilizada na previsão do acúmulo ou da eliminação do voriconazol.

Em um estudo de dose múltipla oral, os valores de Cmáx e AUCt para mulheres jovens sadias foram, respectivamente, 83% e 113% mais elevados do que em homens jovens sadios (18–45 anos) após a administração do comprimido. No mesmo estudo, não foram observadas diferenças significativas na Cmáx e na AUCt entre homens idosos sadios e mulheres idosas sadias (> 65 anos). A Cmín do voriconazol no estado de equilíbrio em mulheres foi 100% superior à de homens recebendo comprimidos.

No programa clínico, nenhum ajuste de dose foi realizado em função do sexo. O perfil de segurança e as concentrações plasmáticas observadas em pacientes homens e mulheres foram semelhantes. Portanto, o ajuste na dose não se faz necessário, com base no sexo.

Em um estudo de dose múltipla oral, a Cmáx e a AUCt em homens idosos sadios (> 65 anos) foram, respectivamente, 61% e 86% mais elevadas do que em homens jovens sadios (18–45 anos). Não foram observadas diferenças significativas na Cmáx e na AUCt entre mulheres idosas sadias (> 65 anos) e mulheres jovens sadias (18– 45 anos).

Nos estudos terapêuticos, não foi efetuado ajuste de dose com base na idade. Foi observada uma relação entre as concentrações plasmáticas e a idade. No entanto, o perfil de segurança do voriconazol em pacientes jovens e idosos foi similar e, portanto, não é necessário ajuste na dosagem para pacientes idosos.

As doses recomendadas para pacientes pediátricos e adolescentes são baseadas na análise da farmacocinética populacional dos dados compilados a partir de 112 pacientes pediátricos imunocomprometidos 2 a < 12 anos e, 26 pacientes adolescentes

imunocomprometidos de 12 a < 17 anos. Doses intravenosas múltiplas de 3, 4, 6, 7 e 8 mg/kg a cada 12 horas e doses múltiplas orais (usando a formulação pó para suspensão oral) de 4 mg/kg, 6 mg/kg e 200 mg a cada 12 horas foram avaliadas em 3 estudos de farmacocinética pediátrica. A dose de ataque intravenosa de 6 mg/kg IV a cada 12 horas no Dia 1 seguida da dose intravenosa de 4 mg/kg a cada 12 horas e comprimidos orais de 300 mg a cada 12 horas foi avaliada em um estudo de farmacocinética em adolescentes.

A maior variabilidade interindividual foi observada em pacientes pediátricos comparados a adultos. Uma comparação entre os dados farmacocinéticos pediátricos e da população adulta indicaram que a exposição total prevista (AUCt) em crianças após a administração de uma dose de ataque IV de 9 mg/kg foi comparável ao de adultos após uma dose de ataque IV de 6 mg/kg. As exposições totais previstas em crianças seguindo a dose de manutenção IV de 4 e 8 mg/kg a cada 12 horas foram comparáveis aos adultos após 3 e 4 mg/kg IV a cada 12 horas, respectivamente. A exposição total prevista em crianças, após uma dose oral de manutenção de 9 mg/kg (máximo de 350 mg) a cada 12 horas foi comparável ao dos adultos seguindo 200 mg por via oral a cada 12 horas. Uma dose intravenosa de 8 mg/kg proporcionará a exposição ao voriconazol aproximadamente 2 vezes maior do que uma dose oral de 9 mg/kg.

A maior dose de manutenção intravenosa em pacientes pediátricos em comparação a dos adultos reflete a maior capacidade de eliminação dos pacientes pediátricos devido a maior razão entre a massa de fígado e a massa corpórea. A biodisponibi­lidade oral pode, no entanto, estar limitada em pacientes pediátricos com má-absorção e peso corporal muito baixo para a idade. Neste caso, recomenda-se a administração de voriconazol intravenoso.

Exposições ao voriconazol na maioria dos pacientes adolescentes foram comparáveis a dos adultos recebendo os mesmos regimes de dosagem. No entanto, a menor exposição ao voriconazol foi observada em alguns jovens adolescentes com baixo peso corporal em relação aos adultos. É provável que estes sujeitos metabolizem o voriconazol de forma mais semelhante às crianças do que adultos. Com base na análise farmacocinética da população, adolescentes de 12 a 14 anos de idade, com peso inferior a 50 kg devem receber doses das crianças (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

Em um estudo de dose única oral (200 mg) em pacientes com função renal normal e com disfunção renal entre leve (clearance de creatinina 41–60 mL/min) a grave (clearance de creatinina < 20 mL/min), verificou-se que a farmacocinética do voriconazol não foi afetada significativamente pela insuficiência renal. A ligação do voriconazol às proteínas plasmáticas foi similar em pacientes com diferentes graus de insuficiência renal (vide recomendações de dosagem e monitoração no item 8. Posologia e Modo de Usar e item 5. Advertências e Precauções).

Em pacientes com insuficiência renal moderada a grave (concentrações séricas de creatinina > 220 micromol/L (2,5 mg/dL)) ocorre acúmulo do veículo utilizado na formulação intravenosa SBECD (éter sulfobutílico sódico betaciclodextrina). Vide recomendações de dosagem e monitoração no item 8. Posologia e Modo de Usar e item 5. Advertências e Precauções.

Após uma dose única oral (200 mg), o valor da AUC foi 233% maior em pacientes com cirrose hepática de grau leve a moderado (classe A e B de Child-Pugh), quando comparado ao valor de indivíduos com função hepática normal. A ligação proteica do voriconazol não foi afetada pela função hepática comprometida.

Em um estudo de dose múltipla oral, a AUCt de pacientes com cirrose hepática moderada (classe B de Child-Pugh) que receberam doses de manutenção de 100 mg, a cada 12 horas, foi similar a de pacientes com função hepática normal que receberam 200 mg, a cada 12 horas. Dados de farmacocinética em pacientes com cirrose hepática grave (classe C de Child-Pugh) não estão disponíveis. Para informações sobre dosagem, vide item 8. Posologia e Modo de Usar – Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática.

Os estudos de toxicidade por doses repetidas com voriconazol revelaram que o fígado é o órgão-alvo. À semelhança de outros agentes antifúngicos, ocorreu hepatotoxicidade com exposições plasmáticas semelhantes às obtidas com doses terapêuticas no ser humano. Em ratos, camundongos e cães, o voriconazol também induziu alterações suprarrenais mínimas. Estudos convencionais de segurança farmacológica, genotoxicidade ou potencial carcinogênico não revelaram perigo especial para o ser humano.

Nos estudos de reprodução, o voriconazol mostrou-se teratogênico em ratos e embriotóxico em coelhos para exposições sistêmicas iguais as obtidas no ser humano após administração de doses terapêuticas. No estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos para exposições inferiores as obtidas no ser humano com administração de doses terapêuticas, o voriconazol prolongou a duração da gestação e do trabalho de parto e produziu distocia, com consequente mortalidade materna e redução da sobrevivência perinatal dos filhotes. Estes efeitos no trabalho de parto são provavelmente mediados por mecanismos espécie-específicos, envolvendo redução dos níveis de estradiol, e são consistentes com aqueles observados com outros agentes antifúngicos azólicos.

A administração de voriconazol não induziu nenhum comprometimento da fertilidade masculina ou feminina em ratos em exposições semelhantes àquelas obtidas em humanos em doses terapêuticas.

Dados pré-clínicos do veículo intravenoso, SBECD, em estudos de toxicidade com dose repetida, indicam que os principais efeitos foram a vacuolização do epitélio do trato urinário e ativação dos macrófagos hepáticos e pulmonares.

4. contraindicações

Vzom® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao voriconazol ou a qualquer componente da fórmula.

A coadministração de substratos do CYP3A4, tais como terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, quinidina ou ivabradina com voriconazol é contraindicada, uma vez que o aumento da concentração plasmática desses fármacos pode levar ao prolongamento do intervalo QTc e ocorrências raras de Torsade de Pointes (vide item 6. Interações Medicamentosas).

A coadministração de voriconazol e sirolimo está contraindicada uma vez que voriconazol pode causar aumento significativo das concentrações plasmáticas de sirolimo em indivíduos sadios (vide item 6. Interações Medicamentosas).

A coadministração de voriconazol com rifabutina, rifampicina, carbamazepina e barbitúricos de longa ação (ex.: fenobarbital) e erva de São João é contraindicada, uma vez que estes fármacos podem provocar decréscimo significativo das concentrações plasmáticas de voriconazol (vide item 6. Interações Medicamentosas).

A coadministração de doses padrão de voriconazol com doses de efavirenz de 400 mg uma vez ao dia ou superior é contraindicada, porque o efavirenz reduz significativamente a concentração plasmática de voriconazol em indivíduos saudáveis nestas doses. O voriconazol também aumenta significativamente a concentração plasmática de efavirenz. (vide item 6. Interações Medicamentosas e item 5. Advertências e Precauções).

A coadministração de voriconazol e altas doses de ritonavir (400 mg e mais que duas vezes ao dia) está contraindicada uma vez que o ritonavir diminui significativamente a concentração plasmática de voriconazol nesta dose em indivíduos sadios (vide item 6. Interações Medicamentosas, para doses menores vide item 5. Advertências e Precauções).

A coadministração de alcaloides do ergot (ergotamina, diidroergotamina), os quais são substratos de CYP3A4, é contraindicada, uma vez que o aumento das concentrações plasmáticas desses fármacos pode levar ao ergotismo (vide item 6. Interações Medicamentosas).

A coadministração de voriconazol com naloxegol é contraindicada porque o voriconazol pode aumentar significativamente as concentrações plasmáticas de naloxegol, o que pode precipitar os sintomas de abstinência de opioides (vide item 6. Interações Medicamentosas).

A coadministração de voriconazol com tolvaptan está contraindicada porque o voriconazol pode aumentar significativamente as concentrações plasmáticas de tolvaptan (vide item 6. Interações Medicamentosas).

A coadministração de voriconazol com venetoclax é contraindicada no início e durante a fase de titulação da dose de venetoclax, uma vez que o voriconazol pode aumentar significativamente as concentrações plasmáticas de venetoclax e aumentar o risco de síndrome de lise tumoral (vide item 6. Interações Medicamentosas).

A coadministração de voriconazol com lurasidona é contraindicada, pois pode resultar em aumentos significativos na exposição à lurasidona e no potencial para reações adversas graves (vide item 6. Interações Medicamentosas).

Este medicamento é contraindicado para menores de 2 anos.

5. advertências e precauções

Hipersensibili­dade: a prescrição de Vzom® a pacientes com hipersensibilidade a outros agentes azólicos deve ser feita com cautela.

Reações relacionadas com a infusão: durante a administração da formulação intravenosa de voriconazol foram observadas reações relacionadas com a infusão, predominantemente rubor e náuseas. Dependendo da gravidade dos sintomas deve-se considerar a interrupção do tratamento (vide item 9. Reações Adversas).

Cardiovascular: alguns agentes azólicos, incluindo voriconazol, estão associados ao prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma. Foram relatados casos raros durante o desenvolvimento clínico e estudos pós-comercialização de Torsade de Pointes em pacientes em tratamento com voriconazol que apresentavam fatores de risco, tais como histórico de quimioterapia cardiotóxica, cardiomiopatia, hipocalemia e em tratamento com medicações concomitantes que podem contribuir. Vzom® deve ser administrado com cautela a pacientes com condições potenciais para o desenvolvimento de pró-arritmias tais como:

Distúrbios eletrolíticos, como hipocalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, devem ser monitorados e corrigidos, se necessário, antes do início e durante a terapia com Vzom® (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

Foi conduzido um estudo em voluntários sadios que investigou o efeito no intervalo QT de doses únicas de voriconazol até 4 vezes a dose diária usual. Nenhum indivíduo dos grupos apresentou um aumento no intervalo QTc > 60 ms em relação ao pré-tratamento. Nenhum voluntário apresentou um intervalo que excedeu o limiar de potencial de relevância clínica de 500 ms (vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacodinâmicas).

Toxicidade hepática : nos estudos clínicos houve casos de reações hepáticas graves durante o tratamento com voriconazol (envolvendo hepatite clínica, colestase e insuficiência hepática fulminante, incluindo morte). Foram observados casos de reações hepáticas principalmente em pacientes com condições clínicas subjacentes graves (predominantemente com doença hematológica maligna). Ocorreram reações hepáticas transitórias, incluindo hepatite e icterícia em pacientes sem outros fatores de risco identificáveis. A disfunção hepática foi geralmente reversível com a descontinuação do tratamento.

Monitoramento da função hepática: pacientes que estejam recebendo Vzom® devem ser cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade hepática. O acompanhamento clínico deve incluir avaliação laboratorial da função hepática (especialmente AST e ALT) no início do tratamento com Vzom® e pelo menos semanalmente no primeiro mês do tratamento. Se o tratamento for continuado, a frequência do monitoramento poderá ser reduzida para uma vez por mês se não houver alterações nos testes da função hepática.

Se os testes da função hepática passarem a apresentar valor notavelmente alto, Vzom® deverá ser descontinuado, a não ser que a avaliação médica dos riscos e benefícios do tratamento para o paciente justifique seu uso continuado (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

Eventos adversos visuais: há relatos na pós-comercialização de eventos adversos visuais prolongados, incluindo neurites ópticas e papiledema. Estes eventos ocorreram principalmente em pacientes com doenças graves que possuíam comorbidades e/ou medicações concomitantes que causaram ou contribuíram com estes eventos (vide item 9. Reações Adversas).

Eventos adversos renais: foi observada insuficiência renal aguda em pacientes em estado grave submetidos ao tratamento com voriconazol. Pacientes sendo tratados com voriconazol podem também ser tratados com medicamentos nefrotóxicos e ter condições concomitantes que podem resultar em diminuição da função renal.

Monitoramento da função renal: os pacientes devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de alterações na função renal. A monitoração deve incluir avaliação laboratorial, particularmente da creatinina sérica (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

Monitoramento da função pancreática : adultos e crianças com fatores de risco para pancreatite aguda (p. ex. quimioterapia recente, transplante de células tronco hematopoiéticas) devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de pancreatite durante tratamento com voriconazol.

Eventos adversos dermatológicos: Durante o tratamento com voriconazol, os pacientes podem desenvolver reações adversas cutâneas severas, tais como Síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólise epidérmica tóxica (NET) e reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), que podem causar risco de vida ou serem fatais. (vide item 9. Reações Adversas). Se o paciente desenvolver uma reação adversa cutânea severa, Vzom® deve ser descontinuado.

Além disso, o voriconazol foi associado a reações de fotossensibilidade cutânea. Recomenda-se que os pacientes, incluindo crianças, evitem exposição à luz solar direta durante o tratamento com Vzom® e usem medidas como roupas de proteção e filtro solar com alto fator de proteção solar (FPS).

Eventos adrenais: Foram relatados casos reversíveis de insuficiência adrenal em pacientes recebendo azóis, inclusive voriconazol. Foi relatada insuficiência adrenal em pacientes recebendo azóis com ou sem corticosteroides concomitantes. Em pacientes recebendo azóis sem corticosteroides, a insuficiência adrenal está relacionada à inibição direta da esteroidogênese pelos azóis. Em pacientes tomando corticosteroides, a inibição do metabolismo do CYP3A4 associada ao voriconazol pode causar excesso de corticosteroides e supressão adrenal (vide item 6. Interações Medicamentosas). A síndrome de Cushing com e sem insuficiência adrenal subsequente também foi relatada em pacientes recebendo voriconazol concomitantemente com corticosteroides.

Os pacientes em tratamento a longo prazo com voriconazol e corticosteroides (incluindo corticosteroides inalados, por exemplo, budesonida) devem ser cuidadosamente monitorados quanto à disfunção do córtex adrenal durante o tratamento e quando Vzom® é descontinuado (vide item 6. Interações Medicamentosas).

Os pacientes devem ser instruídos a procurar atendimento médico imediato se desenvolverem sinais e sintomas da síndrome de Cushing ou insuficiência adrenal.

Os seguintes eventos adversos graves referentes ao tratamento de longo prazo com voriconazol foram relatados:

Carcinoma de pele de células escamosas (CCE): em pacientes com reações cutâneas devido à fotossensibilidade e fatores de risco adicionais, carcinoma de pele de células escamosas (incluindo CCE cutâneo in situ ou doença de Bowen ) e melanoma foram relatados durante terapias de longo prazo. Caso ocorram reações fototóxicas, deve-se buscar aconselhamento multidisciplinar e o paciente deve ser encaminhado a um dermatologista. A descontinuação de Vzom® deve ser considerada. Avaliações dermatológicas devem ser realizadas de forma sistemática e regular sempre que o voriconazol for continuado apesar da ocorrência de lesões relacionadas à fototoxicidade, de forma a permitir a detecção antecipada e o gerenciamento de lesões pré-malignas. Se o paciente desenvolver lesão cutânea compatível com lesões de pele pré-malignas, carcinoma de células escamosas da pele ou melanoma, a descontinuação de Vzom® deve ser considerada.

Periostite não-infecciosa: periostite foi reportada em pacientes transplantados durante o tratamento de longo prazo com voriconazol. Se um paciente desenvolver dor esquelética e achados radiológicos compatíveis com periostite, voriconazol deve ser descontinuado.

Uso pediátrico: a segurança e a eficácia em pacientes pediátricos com idade inferior a 2 anos ainda não foram estabelecidas (vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacodinâmicas). Vzom ® é indicado para pacientes pediátricos com idade superior a 2 anos de idade. A maior frequência de elevações de enzimas hepáticas foi observada na população pediátrica (vide item 9. Reações adversas). A função hepática deve ser monitorada tanto em crianças quanto em adultos. A bioequivalência oral pode ser limitada em pacientes pediátricos de 2 a 12 anos com má-absorção e com peso muito baixo para a idade. Nestes casos, a administração intravenosa de Vzom® é recomendada.

A frequência das reações de fototoxicidade é mais alta na população pediátrica. Uma vez que uma evolução para CCE foi relatada, medidas rigorosas de fotoproteção são justificadas para essa população de pacientes. Em crianças com lesões de fotoenvelhecimento, como lentigo ou nevus, recomenda-se evitar exposição ao sol e acompanhamento dermatológico mesmo após a descontinuação do tratamento.

everolimo (substrato da CYP3A4, substrato da P-gp): a coadministração de voriconazol com everolimo não é recomendada, pois voriconazol pode aumentar significativamente as concentrações de everolimo. Atualmente existem dados insuficientes para permitir recomendações posológicas nesta situação (vide item 6. Interações Medicamentosas).

fluconazol (inibidor da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): a coadministração de voriconazol oral e fluconazol oral resultou em um aumento significativo na Cmax e na AUCt de voriconazol em sujeitos sadios. A redução da dose e/ou da frequência de voriconazol e

FARMACÊUTICA LIDA

de fluconazol que poderia eliminar este efeito não foi estabelecida. Recomenda-se a monitoração de eventos adversos associados com voriconazol se voriconazol for utilizado em seguida a fluconazol (vide item 6. Interações Medicamentosas).

efavirenz (indutora do CYP450, inibidor e substrato do CYP3A4): quando voriconazol é coadministrado com efavirenz a dose de voriconazol deve ser aumentada para 400 mg a cada 12 horas e a dose de efavirenz deve ser diminuída para 300 mg a cada 24 horas (vide item 8. Posologia e Modo de Usar, item 4. Contraindicações e item 6. Interações Medicamentosas).

glasdegib (substrato do CYP3A4): espera-se que a coadministração de voriconazol aumente as concentrações plasmáticas de glasdegib e aumente o risco de prolongamento do intervalo QTc (vide item 6. Interações Medicamentosas). Se o uso concomitante não puder ser evitado, o monitoramento frequente de ECG é recomendado.

Inibidores da tirosina quinase ( substrato de CYP3A4): Espera-se que a coadministração de voriconazol com inibidores da tirosina quinase metabolizados pelo CYP3A4 aumente as concentrações plasmáticas dos inibidores da tirosina quinase e o risco de reações adversas. Se a utilização concomitante não puder ser evitada, recomenda-se a redução da dose do inibidor da tirosina quinase e acompanhamento clínico próximo (vide item 6. Interações medicamentosas).

fenitoína (substrato do CYP2C9 e potente indutora do CYP450): recomenda-se a monitoração cuidadosa das concentrações de fenitoína, quando esta for coadministrada com voriconazol. O uso concomitante de ambos deve ser evitado, a menos que o benefício supere o risco (vide item 6. Interações Medicamentosas).

ritonavir (potente indutor CYP450, inibidor e substrato da CYP3A4): coadministração de voriconazol e baixas doses de ritonavir (100 mg a cada 12 horas) deve ser evitada a menos que uma avaliação do risco/benefício justifique o uso de voriconazol (vide item 6. Interações Medicamentosas, para doses maiores vide item 4. Contraindi­cações).

metadona (substrato da CYP3A4): o aumento da concentração plasmática da metadona foi associado com toxicidade incluindo prolongamento do intervalo QT. É recomendado durante a coadministração o frequente monitoramento dos eventos adversos e da toxicidade da metadona. A redução da dose da metadona pode ser necessária (vide item 6. Interações Medicamentosas).

Opioides de ação curta (substrato de CYP3A4): a redução na dose da alfentanila, fentanila e outros opioides de ação curta com estrutura similar a alfentanila, e metabolizados pelo CYP3A4 (p. ex. sufentanila) deve ser considerada quando coadministrado com voriconazol (vide item 6. Interações Medicamentosas). Como a meia-vida da alfentanila é prolongada em quatro vezes quando a alfentanila é coadministrada com voriconazol e em um estudo publicado independente, o uso concomitante de voriconazol com fentanila resultou em um aumento de 1,4 vezes da AUC0-x média de fentanila, pode ser necessária uma frequente monitoração das reações adversas associadas aos opioides (incluindo período prolongado de monitoração respiratória).

Opioides de ação longa (substrato do CYP3A4): a redução na dose de oxicodona e outros opioides de ação longa metabolizados pelo CYP3A4 (p. ex. hidrocodona) deve ser considerada quando coadministrado com voriconazol. Pode ser necessária uma frequente monitoração das reações adversas associadas aos opioides (vide item 6. Interações Medicamentosas).

Não estão disponíveis informações adequadas sobre a utilização de voriconazol em mulheres grávidas.

Os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva em altas doses (vide item 3. Características Farmacológicas - Dados de Segurança Pré-Clínicos). O risco potencial para seres humanos é desconhecido.

Vzom® não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o benefício para a mãe supere claramente o risco potencial para o feto.

Vzom ®é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. A paciente deve informar imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

As mulheres com potencial para engravidar devem sempre utilizar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento.

A excreção do voriconazol no leite materno não foi investigada. A amamentação deve ser interrompida ao iniciar o tratamento com Vzom®.

Em um estudo em animais não foi demonstrado comprometimento da fertilidade em ratos machos e fêmeas (vide item 3. Características Farmacológicas – Dados de Segurança Pré-Clínicos).

O voriconazol pode causar alterações transitórias e reversíveis na visão, incluindo visão embaçada, aumento ou alteração da percepção visual e/ou fotofobia. Os pacientes devem evitar as tarefas potencialmente perigosas, tais como dirigir ou operar máquinas, enquanto estiverem apresentando estes sintomas. Os pacientes não devem dirigir à noite durante o tratamento com Vzom®.

6. interações medicamentosas

O voriconazol é metabolizado pelas e inibe a atividade das isoenzimas do citocromo P450 CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4. Inibidores ou indutores destas isoenzimas podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de voriconazol, respectivamente, e existe potencial do voriconazol aumentar as concentrações plasmáticas de substâncias metabolizadas por estas isoenzimas do CYP450, em particular para substâncias metabolizadas pelo CYP3A4 uma vez que o voriconazol é um forte inibidor do CYP3A4 embora o aumento na AUC seja dependente do substrato (ver Tabela de Interação abaixo).

A não ser quando especificado de outro modo, estudos de interações medicamentosas foram realizados em homens adultos sadios usando administrações múltiplas até o estado de equilíbrio com voriconazol oral a 200 mg duas vezes ao dia. Estes resultados são relevantes para outras populações e vias de administração.

O voriconazol deve ser administrado com cuidado em pacientes com medicação concomitante que conhecidamente prolonga o intervalo QT. Quando também houver um potencial de voriconazol aumentar as concentrações plasmáticas de substâncias metabolizadas por isoenzimas da CYP3A4 (certos anti-histamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida e ivabradina), a coadministração é contraindicada (vide item 4. Contraindi­cações).

Interações entre voriconazol e outros medicamentos são relacionadas na tabela abaixo (QD = uma vez ao dia, BID = duas vezes ao dia, TID = três vezes ao dia, e ND = não determinado). A direção da seta para cada parâmetro farmacocinético é baseada no intervalo de confiança de 90% da razão da média geométrica, sendo dentro (^), abaixo (j) ou acima (f) da faixa de 80–125%.

O asterisco () indica uma interação de duas vias.

AUCt, AUCt e AUCo-z: representam a área sob a curva de um intervalo de administração, do tempo zero até o tempo com medição detectável e do tempo zero até infinito, respectivamente.

As interações na tabela são apresentadas na seguinte ordem: contraindicações, aquelas que necessitam de ajuste da dose e monitoração clínica e/ou biológica cuidadosa e finalmente aquelas que não têm interação farmacocinética significativa, mas podem ser de interesse clínico neste campo terapêutico.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Vzom® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e umidade e pode ser utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação.

Vzom® é um pó liofilizado estéril, de uso único, sem conservante. Portanto, sob o ponto de vista microbiológico, uma vez reconstituído, o produto deve ser utilizado imediatamente após reconstituição e diluição. Se não for utilizado imediatamente, o período e as condições de armazenamento “em uso” são de responsabilidade do usuário e normalmente não deve exceder 24 horas quando armazenado a 2 a 8°C, a menos que a reconstituição e a diluição sejam realizadas em condições assépticas controladas e validadas.

A estabilidade física e química após a reconstituição foi demonstrada para 24 horas de 2 a 8°C.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características físicas e organolépticas do produto: sólido branco à esbranquiçado, armazenado em um frasco de vidro tubular com tampa emborrachada acinzentada e selo de abertura colorido. Após reconstituição: solução clara e incolor.

8. posologia e modo de usar

Vzom® pó liofilizado para solução injetável deve ser reconstituído e diluído (vide “Instruções para Administração”) antes da administração por infusão intravenosa. Não administrar por injeção em “bolus”.

Recomenda-se que Vzom®, pó liofilizado para solução injetável, seja administrado a uma taxa de no máximo 3 mg/kg por hora, durante 1 a 3 horas.

Vzom® não deve ser infundido concomitantemente com qualquer derivado sanguíneo ou qualquer infusão rápida de suplementação eletrolítica, ainda que as duas infusões estejam correndo em linhas intravenosas separadas (ou cânulas). Os distúrbios eletrolíticos tais como hipocalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia devem ser monitorados e corrigidos, se necessário, antes do início e durante o tratamento com Vzom® (vide item 5. Advertências e Precauções).

Vzom® pode ser infundido simultaneamente com outras soluções eletrolíticas intravenosas (não concentradas), porém deve ser infundido através de linha separada.

Vzom® pode ser infundido simultaneamente com nutrição parenteral total, porém deve ser infundido através de linha separada. Se a NTP for infundida através de cateter de múltiplo lúmen, é necessário que a NPT seja administrada utilizando-se um canal diferente daquele utilizado para Vzom®. (vide “Incompatibili­dades”).

A terapia com Vzom®, por via intravenosa deve ser iniciada com o regime de dose de ataque especificado, para se obter no Dia 1, concentrações plasmáticas adequadas. O tratamento intravenoso deve continuar por pelo menos 7 dias antes da troca para a terapia oral (vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacodinâmicas). Uma vez que o paciente está clinicamente

melhor e torna-se tolerante a medicação administrada por via oral, o comprimido de voriconazol pode ser utilizado. Devido à alta biodisponibilidade oral (96%), a troca entre a administração intravenosa e a oral é adequada, quando indicada clinicamente (vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas).

Informações detalhadas das recomendações de dosagem são apresentadas na tabela a seguir:

a. Em estudos com voluntários sadios, a dose oral de 200 mg a cada 12 horas resultou em uma exposição (AUCt) similar à dose IV de 3 mg/kg a cada 12 horas, a dose oral de 300 mg a cada 12 horas resultou em uma exposição (AUCt) similar à dose IV de 4 mg/kg a cada 12 horas (vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas).

b. Em um estudo clínico pivotal de aspergilose invasiva, a duração mediana do tratamento de voriconazol intravenoso foi de 10 dias (variação de 2 – 85 dias). A duração mediana da terapia oral de voriconazol foi de 76 dias (variação 2 – 232 dias) (vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacodinâmicas).

c. Em estudos clínicos, pacientes com candidemia receberam como terapia inicial 3 mg/kg a cada 12 horas, enquanto pacientes com outras infecções profundas por Candida receberam 4 mg/kg como terapia de salvamento. Dose apropriada deve basear-se na gravidade e natureza da infecção.

Se os pacientes não tolerarem o tratamento de 4 mg/kg a cada 12 horas, reduzir a dose intravenosa de manutenção para o mínimo de 3 mg/kg a cada 12 horas.

A fenitoína pode ser coadministrada com voriconazol, se a dose de manutenção do Vzom® for aumentada para 5 mg/kg por via intravenosa, a cada 12 horas (vide itens 5. Advertências e Precauções e 6. Interações Medicamentosas).

Quando Vzom® é coadministrado com doses ajustadas de efavirenz, a dose de manutenção de Vzom® deve ser aumentada para 400 mg a cada 12 horas (vide itens 4. Contraindi­cações, 5. Advertências e Precauções e 6. Interações Medicamentosas).

A duração do tratamento depende da resposta clínica e micológica dos pacientes. A duração do tratamento com a formulação intravenosa não deve ser superior a 6 meses (vide item 3. Características Farmacológicas – Dados de Segurança Pré-Clínicos).

Não é necessário ajuste da dose em pacientes idosos.

Em pacientes com insuficiência renal moderada a grave (clearance de creatinina < 50 mL/min) ocorre acúmulo do veículo utilizado na formulação intravenosa, SBECD (éter sulfobutílico sódico betaciclodextrina). Nestes pacientes deve ser administrada a formulação oral de voriconazol, exceto quando a avaliação de risco-benefício para o paciente justifique o uso da formulação intravenosa. As concentrações séricas de creatinina devem ser rigorosamente monitoradas nestes pacientes e se forem verificados aumentos, deve ser considerada a mudança para tratamento por via oral.

O voriconazol é hemodialisável com um clearance de 121 mL/min. Uma sessão de hemodiálise com a duração de 4 horas não remove uma quantidade de voriconazol suficiente que justifique um ajuste posológico.

O veículo intravenoso, SBECD, é hemodialisável com um clearance de 55 mL/min.

Em pacientes com resposta inadequada, a dose pode ser aumentada em intervalos de 1 mg/kg (ou intervalos de 50 mg se a dose oral máxima de 350 mg foi usada inicialmente). Se os pacientes não conseguirem tolerar o tratamento, reduzir a dose em intervalos de 1 mg/kg (ou em intervalos de 50 mg se a dose oral máxima de 350 mg foi usada inicialmente).

Vzom®, pó liofilizado para solução injetável, é apresentado em frasco-ampola para uso único e qualquer solução não utilizada deve ser descartada. O conteúdo do frasco deve ser reconstituído com 19 mL de água para injetáveis, obtendo uma solução cristalina contendo 10 mg/mL de voriconazol e um volume extraível de 20 mL.

Descarte o frasco-ampola de Vzom® caso o vácuo não empurre o diluente para dentro do frasco. Antes da administração, o volume de solução reconstituída (vide tabela adiante) deve ser adicionado a um diluente de infusão compatível, recomendado a seguir, para produzir, quando apropriado, uma solução final de Vzom® equivalente a 0,5–5 mg/mL de voriconazol.

Volumes Requeridos da solução reconstituída de Vzom® 10 mg/mL

VZOM®, PÓ LIOFILIZADO PARA SOLUÇÃO INJETÁVEL, APÓS RECONSTITUIÇÃO E DILUIÇÃO, DESTINA-SE À ADMINISTRAÇÃO POR INFUSÃO INTRAVENOSA. VZOM® NÃO DEVE SER ADMINISTRADO COMO INJEÇÃO EM “BOLUS” OU INJEÇÃO INTRAMUSCULAR.

RECOMENDA-SE QUE VZOM®, PÓ LIOFILIZADO PARA SOLUÇÃO INJETÁVEL, SEJA ADMINISTRADO A UMA

VELOCIDADE DE INFUSÃO MÁXIMA EQUIVALENTE A 3 MG/KG POR HORA, DURANTE 1 A 2 HORAS.

Preparar a solução inicial de Vzom®, pó liofilizado para solução injetável, adicionando 19 mL de água para injetáveis ao frasco com o pó com 200 mg e agitar até completa dissolução. Cada mL da solução reconstituída contém 10 mg de voriconazol.

Os medicamentos para administração parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de micropartículas antes da administração. Se houver evidência de micropartículas nos líquidos reconstituídos, a solução deve ser descartada.

Diluir essa solução imediatamente antes da administração.

A solução reconstituída é compatível e pode ser diluída com as seguintes soluções:

– cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) para Infusão Intravenosa;

– ringer lactato para infusão intravenosa;

– glicose 5% e ringer lactato de sódio para infusão intravenosa;

– glicose 5% e cloreto de sódio a 0,45% para Infusão Intravenosa;

– glicose 5% para Infusão Intravenosa;

– glicose 5% em 20 mEq de cloreto de potássio para Infusão Intravenosa;

– cloreto de sódio 0,45% para Infusão Intravenosa;

– glicose 5% e cloreto de sódio a 0,9% para Infusão Intravenosa.

A compatibilidade de voriconazol com outros diluentes que não os descritos acima, é desconhecida.

Vzom® não deve ser infundido simultaneamente com qualquer derivado sanguíneo ou qualquer infusão rápida de suplementação eletrolítica, ainda que as duas infusões estejam correndo em linhas separadas (ou cânulas). Distúrbios eletrolíticos tais como hipocalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia devem ser corrigidas antes do início do tratamento com Vzom® (vide itens 8. Posologia e Modo de Usar e 5. Advertências e Precauções).

Vzom® pode ser infundido simultaneamente com outras soluções eletrolíticas intravenosas (não concentradas), porém deve ser infundido através de linha separada.

Vzom® pode ser infundido simultaneamente com nutrição parenteral total, porém deve ser infundido através de linha separada. Se a NTP for infundida através de cateter de múltiplo lúmen, é necessário que a NTP seja administrada utilizando-se um canal diferente daquele utilizado para o voriconazol.

Vzom® não deve ser diluído com infusão intravenosa de bicarbonato de sódio a 4,2%. A compatibilidade com outras concentrações é desconhecida.

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto aqueles mencionados no item “Diluição”.

NÃO ADICIONAR MEDICAÇÃO SUPLEMENTAR (EXCETO AQUELAS CITADAS NO ITEM “DILUIÇÃO”) OU UTILIZAR A MESMA LINHA INTRAVENOSA PARA ADMINISTRAÇÃO DE OUTRA MEDICAÇÃO SIMULTANEAMENTE.

9. reações adversas

O perfil de segurança do voriconazol em adultos está baseado em um banco de dados de segurança integrado composto de mais de 2000 indivíduos (1.603 pacientes adultos em estudos terapêuticos). Isto representa uma população heterogênea, abrangendo pacientes com doença hematológica maligna, pessoas vivendo com HIV com candidíase esofágica e infecções fúngicas refratárias, pacientes não neutropênicos com candidemia ou aspergilose e voluntários sadios.

Os eventos adversos mais comumente relatados foram os distúrbios visuais, teste de função hepática anormal, febre, rash, vômitos, náusea, diarreia, cefaleia, edema periférico e dor abdominal. A gravidade dos eventos adversos foi geralmente de leve a moderada. Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na análise dos dados de segurança por idade, raça ou sexo.

As reações adversas pela classe de sistema de órgãos e a frequência de categoria CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences) estão listadas em ordem decrescente de gravidade médica dentro de cada frequência de categoria e classe de sistema de órgãos:

*Reações adversas identificadas pós comercialização

a Inclui neutropenia febril e neutropenia.

b Inclui púrpura trombocitopênica imune.

c Inclui encefalopatia hipóxico-isquêmica e encefalopatia metabólica.

d Inclui acatisia e parkinsonismo.

e Inclui rigidez de nuca e tétano.

f Neurite óptica prolongada foi notificado na pós-comercialização. Vide item 5. Advertências e Precauções.

g Vide item 5. Advertências e Precauções.

h Vide „distúrbios visuais“ no item 9. Reações adversas.

i Inclui lesão hepática induzida por medicamentos, hepatite tóxica, lesão hepatocelular e hepatotoxicidade.

j Inclui edema periorbital, edema de lábios e edema de boca.

Em estudos clínicos, distúrbios visuais (incluindo visão turva, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, daltonismo, cianopsia, distúrbio ocular, visão de halo, cegueira noturna, oscilopsia, fotopsia, escotoma cintilante, acuidade visual reduzida, brilho visual, defeito no campo visual, flocos vítreos, e xantopsia) com voriconazol foram muito comuns.

Estes distúrbios visuais foram temporários e totalmente reversíveis, sendo que a maioria foi resolvida espontaneamente dentro de 60 minutos. Houve evidência de atenuação com doses repetidas de voriconazol. Os distúrbios visuais foram geralmente leves, resultando raramente em descontinuação do tratamento e não foram associados a sequelas em longo prazo. Os distúrbios visuais podem estar associados aos níveis plasmáticos e/ou doses mais elevadas.

Há relatos de eventos visuais prolongados no período pós-comercialização (vide item 5. Advertências e Precauções).

O mecanismo de ação é desconhecido, embora o local de ação mais provável seja dentro da retina.

Num estudo realizado em voluntários sadios em que foi analisado o impacto do voriconazol sobre a função da retina, verificou-se que o voriconazol causou diminuição da amplitude das ondas do eletroretinograma (ERG). O ERG permite medir as correntes elétricas na retina. As alterações do ERG não progrediram ao longo dos 29 dias de tratamento e foram totalmente revertidas com a descontinuação do tratamento com voriconazol.

O efeito em longo prazo de voriconazol (média de 169 dias; variando de 5–353 dias) na função visual foi avaliado em indivíduos com paracoccidioi­domicose. O voriconazol não apresentou efeitos clinicamente relevantes na função visual conforme avaliado por testes de acuidade visual, campos visuais, cores visuais e sensibilidade de contraste. Não houve sinais de toxicidade na retina. Dezessete dos 35 pacientes tratados com voriconazol apresentaram eventos adversos visuais. Estes eventos não levaram à descontinuação do medicamento; foram geralmente leves, ocorreram durante a primeira semana de tratamento e desapareceram durante o tratamento contínuo com voriconazol.

Reações dermatológicas foram muito comuns nos pacientes tratados com voriconazol nos estudos clínicos, porém, estes pacientes apresentavam doenças de base graves e estavam recebendo medicações múltiplas concomitantes. A gravidade da maioria dos rashes (erupções cutâneas) foi de leve à moderada. Pacientes desenvolveram reações adversas cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson (incomum), necrólise epidérmica tóxica (raro), reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) que foram relatados pós-comercialização (frequência não conhecida) e eritema multiforme (raro), durante o tratamento com voriconazol (vide item 5. Advertências e Precauções).

Caso os pacientes desenvolvam rash cutâneo, eles devem ser monitorados cuidadosamente e Vzom® deve ser descontinuado se as lesões progredirem. Foram relatadas reações cutâneas de fotossensibilidade, especialmente em tratamentos de longo prazo (vide item 5. Advertências e Precauções).

Reações adversas dermatológicas potencialmente relacionadas com a fototoxicidade (pseudoporfiria, queilite, e lúpus eritematoso cutâneo) também foram relatadas com voriconazol. Evitar exposição ao sol e fotoproteção são recomendados para todos os pacientes. Se ocorrer fototoxicidade, a descontinuação do voriconazol e avaliação dermatológica devem ser consideradas (vide item 5. Advertências e Precauções).

A incidência geral de aumento das transaminases > 3 x LSN (não necessariamente compreendendo um evento adverso) no programa clínico do voriconazol foi de 18,0% (319/1.768) em indivíduos adultos e 25,8% (73/283) em pacientes pediátricos que receberam voriconazol para uso terapêutico e profilático combinados. As anormalidades nos testes de função hepática podem estar associadas ao aumento das concentrações plasmáticas e/ou doses. A maioria dos testes de função hepática anormal foi resolvida ou durante o tratamento, sem ajuste da dose, ou após um ajuste da dose, incluindo a descontinuação da terapia.

O voriconazol tem sido associado com casos de toxicidade hepática grave em pacientes com outras condições graves de base. Isto inclui casos de icterícia, hepatite e insuficiência hepática que ocasionaram óbito.

A segurança de voriconazol foi analisada em 285 pacientes pediátricos com idade variando de 2 a < 12 anos, tratados com voriconazol em estudos farmacocinéticos (127 pacientes pediátricos) e em programa de uso por compaixão (158 pacientes pediátricos). O perfil das reações adversas dos 285 pacientes pediátricos foi similar ao dos adultos. Os dados pós-comercialização sugerem que pode haver maior ocorrência de reações de pele na população pediátrica quando comparada aos adultos.

Houve relatos pós-comercialização de pancreatite em pacientes pediátricos.

Durante a infusão da formulação intravenosa do voriconazol em indivíduos sadios, ocorreram reações do tipo anafilactoide, incluindo rubor, febre, transpiração, taquicardia, opressão torácica, dispneia, desmaios, náuseas, prurido e rash cutâneo. Os sintomas surgiram imediatamente após o início da infusão (vide item 5. Advertências e Precauções).

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

Nos estudos clínicos ocorreram 3 casos de superdose acidental. Todos aconteceram em pacientes pediátricos, que receberam até cinco vezes a dose intravenosa recomendada de voriconazol. Um único evento adverso de fotofobia, com 10 minutos de duração, foi relatado.

Não há antídoto conhecido para o voriconazol. É recomendado que o tratamento da superdose seja sintomático e de suporte.

^^FARMACÊUTICA LTDAjX

O voriconazol é hemodialisável com um clearance de 121 mL/min. O veículo utilizado na formulação intravenosa, SBECD, é hemodialisado com um clearance de 55 mL/min. Em caso de superdose, a hemodiálise pode contribuir na remoção do voriconazol e do SBECD do organismo.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Registro MS n° 1.6507.0005

Farmacêutico responsável: Thiago Giovannetti M. Ricardo CRF-SP 67.256

Aspiro Pharma Ltd.

Biotech Park, Phase III

Survey no – 321, Karkapatla Village

Mulugu Mandal, Medak District

Telangana, Índia