VOTRIENT NOVARTIS BIOCIENCIAS S.A - bula do profissional da saúde

Comprimidos revestidos de 200 mg para uso oral, em cartuchos com 30 comprimidos.

Comprimidos revestidos de 400 mg para uso oral, em cartuchos com 30 e 60 comprimidos.

VIA ORAL

Votrient® 200 mg: Cada comprimido revestido contém 200 mg de pazopanibe equivalente a 216,7 mg de cloridrato de pazopanibe.

Excipientes: estearato de magnésio, celulose microcristalina, povidona (K30), amidoglicolato de sódio, Opadry® Rosa YS-1–14762-A* [hipromelose, óxido de ferro vermelho (E172), macrogol/PEG 400, polissorbato 80, dióxido de titânio (E171)], água purificada.

Votrient® 400 mg: Cada comprimido revestido contém 400 mg de pazopanibe equivalente a 433,4 mg de cloridrato de pazopanibe.

Excipientes: estearato de magnésio, celulose microcristalina, povidona (K30), amidoglicolato de sódio, Opadry® Branco YS-1–7706-G* [hipromelose, macrogol/PEG 400, polissorbato 80, dióxido de titânio (E171)], água purificada.

* Composição do revestimento.

Carcinoma de Células Renais (RCC)

Sarcoma de partes moles (STS)

Votrient® é indicado para o tratamento de pacientes adultos com subtipos específicos de sarcoma de partes moles (STS) avançado que receberam quimioterapia prévia para doença metastática ou que tenham progredido dentro de 12 meses após a terapia neoadjuvante ou adjuvante. A eficácia e a segurança foram estabelecidas apenas para certos subtipos histológicos de STS (ver Resultados de Eficácia).

2. resultados de eficácia

Tabela 1. Resultados gerais de eficácia sobre o RCC obtidos pelo Comitê de Avaliação Independente (IRC) (VEG105192)

IC: intervalo de confiança; HR: Hazard Ratio ; ITT: intenção de tratar; SLP: sobrevida livre de progressão da doença.

Os dados da mediana de sobrevida global (SG) na análise de sobrevida final especificada no protocolo foram de 22,9 meses e 20,5 meses [HR=0,91 (IC de 95%: 0,71–1,16; p=0,224)] para os pacientes randomizados nos grupos Votrient® e placebo, respectivamente. Os resultados da SG são sujeitos a possíveis vieses porque 54% dos pacientes do grupo placebo também receberam Votrient® na parte de extensão desse estudo depois da progressão da doença. Sessenta e seis por cento (66%) dos pacientes de placebo receberam terapia posterior ao estudo em comparação com 30% dos pacientes de Votrient®.

No estudo pivotal, as avaliações de qualidade de vida (QoL) foram baseadas nas pontuações globais obtidas de maneira cega e por autorelato por meio de dois questionários especificados segundo protocolo, EORTC QLQ-C30 e EuroQoL EQ-5D. A análise foi baseada em pacientes de ambos os grupos que continuaram em terapia antes da progressão. As avaliações mostraram que não há diferença entre o tratamento com Votrient® e o tratamento com placebo (p > 0.05), indicando que Votrient® não exerce impacto negativo sobre a qualidade de vida global.

Tabela 2: Resultados Gerais de Eficácia (VEG108844)

IC: intervalo de confiança; HR = Hazard Ratio ; ITT: intenção de tratar; SLP: sobrevida livre de progressão, baseada na revisão do Comitê de Avaliação Independente (IRC).

a valor de P = 0.245 (2-sided )

A segurança e eficácia de Votrient® em STS foram avaliadas em um estudo pivotal de fase III randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, multicêntrico (VEG110727). Um total de 369 pacientes com STS avançado foram randomizados para receber Votrient® 800 mg uma vez ao dia ou placebo. É importante destacar que foi permitida a participação no estudo apenas de pacientes com subtipos histológicos selecionados de STS, portanto a eficácia e a segurança do Votrient® podem ser consideradas estabelecidas apenas para estes subgrupos de STS e o tratamento com Votrient® deve ser restrito a tais subtipos de STS.

Fibroblástico (fibrossarcoma adulto, mixofibrossarcoma, fribrossarcoma epitelioide esclerosante, tumores fibrosos solitários malignos), os chamados fibrohistiocíticos (histiocitoma fibroso maligno pleomórfico [MFH], células gigantes MFH, MFH inflamatório), leiomiossarcoma, tumores gliômicos malignos, músculos esqueléticos (pleomórfico e rabdomiossarcoma alveolar), vascular (hemangioendo­telioma epitelioide, angiosarcoma), diferenciação incerta (sinovial, epitelioide, parte mole alveolar, de células claras, desmoplásicas de células pequenas e rodadas, rabdóide extrarrenal, mesenquimoma maligno, PEComa, sarcoma intimal), tumores da bainha dos nervos periféricos malignos, sarcomas de tecidos moles não especificadas (NOS) e outros tipos de sarcoma (não listados como não elegíveis).

HR = Razão de risco; ITT = Intenção de tratar; SLP = sobrevida livre de progressão; RC = resposta completas; RP = resposta parcial. SG = sobrevida global

Um estudo de Fase I (ADVL0815) de pazopanibe foi conduzido em 44 pacientes pediátricos com vários tumores sólidos recorrentes ou refratários. O objetivo principal foi investigar a dose máxima tolerada (DMT), o perfil de segurança e as propriedades farmacocinéticas do pazopanibe em crianças. A duração média da exposição neste estudo foi de 3 meses (1–23 meses).

Um estudo de Fase II (PZP034X2203) de pazopanibe foi conduzido em 57 pacientes pediátricos com tumores sólidos refratários incluindo rabdomiossarcoma (N = 12), sarcoma de tecidos moles não rabdomiossarcoma (N = 11), sarcoma de Ewing / pPNET (N = 10), osteossarcoma (N = 10), neuroblastoma (N = 8) e hepatoblastoma (N = 6). O estudo foi de agente único, não controlado e aberto para determinar a atividade terapêutica do pazopanibe em crianças e adolescentes com idade entre 1 e <18 anos. Pazopanibe foi administrado diariamente na forma de comprimido na dose de 450 mg/m2/dose ou como suspensão oral na dose de 225 mg/m2/dose. A dose diária máxima permitida foi de 800 mg para o comprimido e 400 mg para a suspensão oral. A duração média da exposição foi de 1,8 meses (1 dia-29 meses).

1. A Phase II Study of GW786034 Using a Randomized Discontinuation Design in Subjects with Locally Recurrent or Metastatic Clear-Cell Renal Cell Carcinoma. Study VEG102616.Report RM2007/00899/00, 2007.

2. A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Multi-center Phase III Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Pazopanib (GW786034) Compared to Placebo in Patients with Locally Advanced and/or Metastatic Renal Cell Carcinoma (RCC). Study Number: VEG105192. Report UM2008/00012/00

3. A randomized double blind phase III trial of pazopanib versus placebo in patients with soft tissue sarcoma whose disease has progressed during or following prior therapy. Study Number: VEG110727. Report 2010N109979/00.

3. características farmacológicas

Grupo farmacoterapêu­tico: agente antineoplásico – inibidor da proteína quinase - outro inibidor da proteína quinase. Código ATC: L01EX03.

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Votrient® , administrado por via oral, é um potente inibidor multialvo da tirosinoquinase (TKI) de receptores dos fatores de crescimento endotelial vascular 1, 2 e 3 (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), dos fatores de crescimento derivados de plaquetas a e 0 (PDGFR-alfa e PDGFR-beta) e do receptor do fator de célula-tronco (c-KIT), cujos valores IC50 são, respectivamente, de 10, 30, 47, 71, 84 e 74 nM.

Em experimentos pré-clínicos, o pazopanibe inibiu de modo dependente de dose a autofosforilação induzida por ligante dos receptores VEGFR-2, c-KIT e PDGFR-beta em células. In vivo , o pazopanibe inibiu a fosforilação de VEGFR-2 induzido por VEGF em pulmões de camundongos, a angiogênese em vários modelos animais e o crescimento de múltiplos xenoenxertos de tumor humano em camundongos.

Farmacocinética

Em uma meta-análise farmacogenética de dados de 31 estudos clínicos de Votrient® administrado em monoterapia ou em combinação com outros agentes, valores de ALT 5 vezes acima do limite superior normalidade (LSN)(NCI CTC Grau 3) ocorreram em 19% dos portadores do alelo HLA-B57:01 e em 10% dos não portadores. Nestes dados, 133/2235 (6%) dos pacientes eram portadores do alelo HLA-B57:01 (ver Advertências e Precauções).

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Eliminação

Populações especiais

Em uma análise farmacocinética da população, com 408 pacientes diagnosticados com variados tipos de câncer, o clearance de creatinina (30 a150 mL/min) não influenciou o clearance de pazopanibe. Não é esperado que a insuficiência renal influencie na farmacocinética do pazopanibe, não havendo necessidade de alterações na dose em pacientes com clearance de creatina > 30 mL/min (ver Posologia e Modo de Usar). no intervalo de 17,1 a 85,7 e 888,2 micrograma. /mL, no intervalo de 345.5 a 1482) (ver “Posologia e Modo de Usar”).

A dose máxima tolerada (DMT) de Votrient® por pacientes com insuficiência hepática moderada (definida como uma elevação de bilirrubina > 1,5 X a 3 X LSN, independente dos valores de ALT) foi de 200 mg, uma vez ao dia. Os valores da mediana no estado de equilíbrio da Cmáx (22,4 microgra­ma/mL, no intervalo de 6,4 a 32,9) e AUC(0–24) (350,0 microgra­ma.h/mL, no intervalo de 131,8 a 487,7), após a administração de 200 mg de Votrient® , uma vez ao dia, em indivíduos com insuficiência hepática moderada, foram de aproximadamente 45% e 39%, respectivamente, o que corresponde aos valores da mediana após administração de 800 mg, uma vez ao dia, em indivíduos com função hepática normal (ver Posologia e Modo de Usar).

Não existem dados suficientes sobre o uso de Votrient® em pacientes com insuficiência hepática grave (total de bilirrubina > 3 x LSN, independente do valor de ALT), portanto o uso de Votrient® não é recomendado para esses pacientes.

Após a administração de pazopanibe 225 mg / m2 (como suspensão oral) em pacientes pediátricos, os parâmetros farmacocinéticos (Cmax, Tmax e ASC) foram semelhantes aos previamente notificados em pacientes adultos tratados com 800 mg de pazopanibe. Os resultados não indicaram nenhuma diferença marcante na depuração de pazopanibe, normalizada pela área de superfície corporal, entre crianças e adultos (ver Posologia e Modo de usar e Resultados de Eficácia).

4. contraindicações

Categoria D de risco na gravidez:

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

5. advertências e precauções

Além de recomendar que os pacientes com insuficiência hepática leve sejam tratados com 800 mg de Votrient ® uma vez ao dia e reduzindo a dose inicial de 200 mg ao dia para pacientes com insuficiência moderada, não foram estabelecidas outras diretrizes de modificação de dose com base nos resultados dos testes hepático no soro durante a terapia para pacientes com insuficiência hepática pré-existente.

Em estudos clínicos com Votrient ® ocorreram eventos de hipertensão, incluindo crises hipertensivas. Aferir cuidadosamente a pressão arterial antes de iniciar o tratamento com Votrient ®. Os pacientes devem ser monitorizados quanto à hipertensão logo após o início do tratamento com Votrient ® (não mais que uma semana após o início) e com frequência, depois disso, para garantir o controle da pressão arterial. E caso apresentem hipertensão devem ser tratados por meio de terapia anti-hipertensiva padrão e redução ou interrupção de dose de Votrient ®, como justificado clinicamente (ver Posologia e Modo de Usar e Reações Adversas). A hipertensão (pressão sanguínea sistólica >150 mmHg ou diastólica >100 mmHg) surge logo no início do tratamento (aproximadamente 40% dos casos ocorrem no nono dia e em aproximadamente 90% dos casos, nas primeiras 18 semanas). O tratamento com Votrient ® deve ser interrompido caso o paciente apresente crise hipertensiva, hipertensão grave ou persistente mesmo com a terapia anti-hipertensiva e a redução da dose de Votrient ®.

Em estudos clínicos com Votrient ® ocorreram eventos de aumento do QT e torsades de pointes (ver Reações Adversas). Votrient ® deve ser usado com cautela em pacientes com histórico de prolongamento do QT, em pacientes sob tratamento com antiarrítmicos ou outros medicamentos com potencial de aumentar o QT e em pacientes com doença cardíaca preexistente relevante. Durante a administração de Votrient ® recomenda-se realizar a monitorização periódica de eletrocardiogramas e manter os eletrólitos (cálcio, magnésio, potássio) dentro dos limites normais.

Em estudos clínicos com Votrient ® observou-se a ocorrência de infarto do miocárdio, angina, acidente vascular cerebral isquêmico e ataque isquêmico transitório (ver Reações Adversas). Houve eventos fatais. O medicamento deve ser usado com cautela em pacientes com alto risco de eventos tromboembólicos ou com histórico desses eventos nos últimos 6 meses. A decisão sobre o tratamento deve ser tomada com base na avaliação dos benefícios/riscos individuais para o paciente.

Microangiopatia trombótica (MAT) foi relatada em estudos clínicos com Votrient ® em monoterapia, em combinação com bevacizumabe e em combinação com topotecano (ver Reações Adversas). O tratamento com Votrient ® deve ser permanentemente descontinuado em pacientes que desenvolvam MAT. A reversão dos efeitos da MAT foi observada após a descontinuação do tratamento. Votrient ® não é indicado para uso em combinação com outros agentes.

Dissecções de artérias e aneurismas foram relatados em associação com inibidores da via de VEGF, incluindo Votrient ® (ver Reações Adversas). O uso de inibidores da via de VEGF em pacientes com ou sem hipertensão pode promover a formação de aneurisma e/ou dissecções da artéria. Antes de iniciar o tratamento com Votrient® , este risco deve ser cuidadosamente considerado em pacientes com fatores de risco, como hipertensão ou histórico de aneurisma.

Não foram conduzidos estudos formais sobre o efeito de Votrient ® na cicatrização de feridas. Uma vez que os inibidores do fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) podem dificultar a cicatrização de feridas, o uso de Votrient ® deve ser interrompido pelo menos sete dias antes da data da cirurgia. A decisão de reiniciar o tratamento com Votrient ® após a cirurgia deve se basear no julgamento clínico da capacidade de cicatrização. O uso de Votrient ® deve ser interrompido em pacientes com deiscência de ferida cirúrgica.

Foram notificados casos de TLS, incluindo casos fatais, em pacientes tratados com Votrient ® (ver Reações Adversas). Os pacientes geralmente em risco de TLS são aqueles com tumores que crescem rapidamente, uma alta carga tumoral, disfunção renal ou desidratação. Medidas preventivas, como tratamento de altos níveis de ácido úrico e hidratação intravenosa, devem ser consideradas antes do início do Votrient®. Os pacientes em risco devem ser monitorados de perto e tratados como indicado clinicamente.

Os estudos clínicos com Votrient ® combinado com pemetrexede (câncer de pulmão de células não pequenas [NSCLC]), lapatinibe (câncer de colo do útero) ou pembrolizumabe (carcinoma avançado de células renais) foram interrompidos antes devido a preocupações com o aumento da toxicidade e/ou mortalidade, e não ficou estabelecida uma dose segura e eficaz, com esses esquemas. Votrient ® não é indicado para uso em combinação com outros agentes antineoplásicos.

Toxicidade em animais juvenis

Como o mecanismo de ação de Votrient ® pode afetar gravemente o crescimento e amadurecimento de órgãos durante o desenvolvimento pós-natal imediato, Votrient ® não deve ser administrado a pacientes pediátricos com menos de 2 anos de idade.

Em estudos de carcinogenicidade de dois anos com pazopanibe, houve um aumento no número de adenomas hepáticos observados em camundongos e adenocarcinomas duodenais observados em ratos. Baseado na patogênese específica aos roedores e no mecanismo desses achados, não se considera que estes representem um aumento no risco carcinogênico para pacientes fazendo uso de Votrient ®.

Em ratas, foi observada uma redução da fertilidade, (incluindo um aumento da perda de pré e pós-implantação e reabsorções precoces), em doses > 10 mg / kg / dia (cerca de 0,2 vezes a AUC na DMRH de 800 mg/dia). Foi observado também diminuição no corpo lúteo de macacas, quando receberam 500 mg /kg/ dia durante até 34 semanas, em camundongos que receberam > 100 mg / kg / dia durante 13 semanas e atrofia ovariana foi observado em ratas que receberam 300 mg / kg / dia durante 26 semanas (aproximadamente igual a 0,6, 1,4 e 0,9 vezes a AUC na DMRH de 800 mg/dia, respectivamente).

O pazopanibe não pareceu afetar o acasalamento ou a fertilidade em ratos machos. No entanto, foram observadas reduções nas taxas de produção de espermatozoides, motilidade espermática e concentrações de espermatozoides do epidídimo e testículo em doses > 100 mg / kg / dia (aproximadamente 0,5 vezes a AUC na DMRH de 800 mg/dia), após 15 semanas de administração. Após 26 semanas de administração, foram observados diminuição do peso dos testículos e epidídimo, atrofia e degeneração dos testículos com aspermia, hipospermia e alteração cribiforme no epidídimo de ratos machos que receberam doses > 30 mg / kg / dia (aproximadamente 0,4 vezes a AUC na DMRH de 800 mg/dia).

Farmacologia de segurança e toxicidade de dose repetida

Em estudos toxicológicos em ratos, houve efeitos em uma variedade de tecidos (ossos, dentes, medula óssea, leito ungueal, órgãos reprodutores, tecidos hematológicos, renais, glândulas adrenais, linfonodos, pituitária e pâncreas) consistentes com a inibição de VEGFR e/ou perturbação das vias de sinalização de VEGF com alguns efeitos que ocorrem com doses de 3 mg / kg / dia (cerca de 0,1 vezes a AUC na DMRH de 800 mg/dia).

Efeitos hepáticos, incluindo discretas elevações das transaminases hepáticas de roedores e elevações de bilirrubina em macacos sem histopatologia associada foram observadas em doses que produziram exposições sistêmicas aproximadamente 0,1 e 0,6 vezes a exposição clínica humana, respectivamente.

Estudos em animais juvenis

Em estudos de toxicidade juvenil, quando ratos em pré-desmame receberam pazopanibe a partir do dia 9 até 14 dias pós-parto, este causou mortalidade e crescimento/ma­turação anormal de alguns órgãos como rins, pulmão, fígado e coração, em uma dose de aproximadamente 0,1 vezes a AUC na DMRH de 800 mg/dia. Quando ratos em pós desmame foram tratados do dia 21 ao dia 62 dias pós-parto, os resultados toxicológicos foram semelhantes e com exposições comparáveis aos ratos adultos, com alterações em ossos, traqueia, dentes, suprarrenais, pâncreas, estômago, duodeno, linfonodo, glândula mamária masculina e órgãos reprodutivos. Em ratos, o desmame ocorre no dia 21 pós-parto, que equivale a cerca de uma idade pediátrica humana de 2 anos. Pacientes pediátricos humanos apresentam um maior risco de efeitos em ossos e dentes, quando comparados a adultos, incluindo encurtamento em membros, que foi observado em ratos juvenis em doses > 10 mg / kg / dia (igual à cerca de 0,1–0,2 vezes a AUC na DMRH de 800 mg/dia).

Gravidez, lactação, homens e mulheres com potencial reprodutivo

Gravidez

Com base nos estudos de reprodução animal e seu mecanismo de ação, Votrient ® pode causar dano fetal quando administrado em mulher grávida (ver Características farmacológicas). Não há dados adequados sobre o uso de Votrient ® em mulheres grávidas. Nos estudos de toxicidade para o desenvolvimento animal, a administração oral de pazapanibe em ratas grávidas e coelhos durante a organogênese resultou em teratogenicidade e aborto em exposições sistêmicas inferiores às observadas na dose máxima recomendada humana de 800 mg/dia (com base na AUC). Votrient® não deve ser usado durante a gravidez, a não ser que a condição clínica da mulher requeira o tratamento com Votrient®. A paciente grávida ou mulheres com potencial reprodutivo devem ser informadas dos riscos potenciais ao feto.

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Interações

O tratamento simultâneo com inibidores fortes da CYP3A4, glicoproteína P ou proteínas resistentes ao câncer de mama (BCRP) deve ser evitado devido ao risco de exposição aumentada ao Votrient® (ver Interações Medicamentosas). Recomenda-se a seleção de um medicamento alternativo para uso concomitante que tenha pouco ou nenhum potencial de inibição da CYP3A4, glicoproteína P ou BCRP.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não há estudos sobre os efeitos de Votrient ® sobre o desempenho ao dirigir veículos ou sobre a capacidade de operar máquinas. A farmacologia do pazopanibe não leva a crer que haja um efeito prejudicial sobre essas atividades. O estado clínico do paciente e o perfil do evento adverso de Votrient ® devem ser levados em consideração ao se avaliar a capacidade do paciente de desempenhar tarefas que requeiram discernimento e habilidades motoras e cognitivas.

6. interações medicamentosas

A administração de 1.500 mg de lapatinibe, um substrato e inibidor fraco de CYP3A4, Pgp e BCRP, com 800 mg de Votrient ® resultou em um aumento de 50% a 60% nos valores médios de AUC(0–24) e Cmáx, em comparação com a administração de 800 mg de Votrient ® apenas. A coadministração de Votrient ® com um inibidor de CYP3A4, Pgp e BCRP como o lapatinibe resultará em aumento das concentrações plasmáticas de pazopanibe.

O uso concomitante de Votrient ® com um inibidor forte da família CYP3A4 deve ser evitado. Se não tiver disponível uma medicação alternativa aceitável para o inibidor forte da família CYP3A4, a dose de Votrient ® deve ser reduzida para 400 mg/dia durante a administração concomitante (ver Advertências e Precauções). Uma maior redução de dose pode ser considerada se possíveis eventos adversos forem observados.

Efeitos de Votrient® sobre os substratos CYP: Estudos in vitro com microssomos do fígado humano demonstraram que o Votrient® inibiu as enzimas CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 2E1. Uma potencial indução de CYP3A4 humano foi demonstrada em um ensaio in vitro de PXR humano. Estudos clínicos farmacológicos que usaram Votrient ® 800 mg uma vez ao dia demonstraram que este não exerce efeito clínico relevante sobre a farmacocinética da cafeína (substrato de CYP1A2), da varfarina (substrato de CYP2C9) ou do omeprazol (substrato de CYP2C19) em pacientes com câncer. Votrient ® resultou em aumento de aproximadamente 30% na AUC e na Cmáx médias de midazolam (substrato de CYP3A4) e em aumentos de 33% a 64% na razão das concentrações de dextrometrofano para dextrorfano na urina após a administração oral de dextrometorfano (substrato de CYP2D6). A administração concomitante de Votrient ® 800 mg uma vez ao dia com paclitaxel 80 mg/m2 (substrato de CYP3A4 e CYP2C8) uma vez por semana resultou em aumento médio de 26% na AUC e 31% na Cmáx do paclitaxel.

Efeitos de Votrient ®sobre outras enzimas e transportadores: Estudos in vitro também demonstraram que o Votrient® age como um potente inibidor da UGT1A1 e OATP1B1 com IC50 de 1.2 e 0.79 microM, respectivamente. O pazopanibe pode aumentar as concentrações das drogas que são eliminadas, principalmente, através da UGT1A1 e OATP1B1.

Efeito do uso concomitante de Votrient ®com sinvastatina: o uso concomitante de Votrient ® com sinvastatina aumenta a incidência de elevações de ALT. Em estudos de monoterapia com Votrient ®, ALT > 3 x LSN foi relatado em 126 dos 895 pacientes (14%) que não usaram estatinas, comparado com os 11 dos 41 pacientes (27%) que fizeram uso concomitante de sinvastatina (p=0,038). Caso um paciente recebendo sinvastatina simultaneamente desenvolva elevações de ALT, siga as orientações da posologia de Votrient ® e interrompa o uso de sinvastatina (ver Advertências e Precauções). Não existem dados suficientes disponíveis para avaliar o risco da administração concomitante de estatinas alternativas e Votrient ®.

Os estudos clínicos com Votrient® combinado com pemetrexede (câncer de pulmão de células não pequenas [NSCLC]) e lapatinibe (câncer de colo do útero) foram interrompidos antes devido a preocupações com o aumento da toxicidade e/ou mortalidade, e não ficou estabelecida uma dose segura e eficaz com esses esquemas. Votrient® não é indicado para uso em combinação com outros agentes anti-neoplásicos.

A administração concomitante de Votrient ® com omeprazol reduz a biodisponibilidade do pazopanibe em aproximadamente 40% (AUC e Cmáx). A coadministração de Votrient ® com medicamentos que aumentam o pH gástrico deve ser evitada.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Cuidados de conservação

Mantenha o produto na embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

O prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem do produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos/carac­terísticas organolépticas

Os comprimidos de 200 mg são em formato modificado de cápsula, de cor rosa e com o código GS JT gravado em um dos lados.

Os comprimidos de 400 mg são em formato modificado de cápsula, de cor branca e com o código GS UHL gravado em um dos lados.

Não existem requisitos especiais para as instruções de uso e manipulação.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

8. posologia e modo de usar

Inibidor de CYP3A4: O uso concomitante de inibidores fortes de CYP3A4 (p. ex., cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) pode aumentar as concentrações de pazopanibe e deve ser evitado. Caso se justifique a administração concomitante de um inibidor forte de CYP3A4, recomenda-se, com base em estudos farmacocinéticos, reduzir a dose de Votrient® para 400 mg. Prevê-se que esta dose ajuste a AUC do pazopanibe para a faixa observada sem o uso desses inibidores (ver Interações Medicamentosas). Não há, contudo, dados clínicos sobre essa alteração de dose em pacientes tratados com inibidores fortes de CYP3A4.

Populações Especiais

Não há experiência com o uso de Votrient ® em pacientes com insuficiência renal grave ou submetidos à diálise peritoneal ou hemodiálise, portanto o uso de Votrient ®, nesses pacientes, não é recomendado. É pouco provável que a insuficiência renal exerça um efeito clínico relevante sobre a farmacocinética do pazopanibe, dada à baixa excreção renal de Votrient® e metabólitos, não havendo necessidade de alterações na dose em pacientes com clearance de creatinina > 30 mL/min (ver Eliminação, em Características farmacológicas).

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

9. reações adversas

A segurança e a eficácia de Votrient ® sobre o carcinoma de células renais (RCC) foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado com placebo. Pacientes com RCC localmente avançado e/ou metastático foram randomizados para receber Votrient ® 800 mg uma vez ao dia (N=290) ou placebo (N=145). A duração média do tratamento foi de 7,4 meses no grupo de Votrient® e 3,8 meses no de placebo.

A segurança e a eficácia de Votrient ® no sarcoma de partes moles (STS) foram avaliadas em um estudo clínico randomizado, duplo-cego e multicêntrico. Foram randomizados pacientes (N=369) com STS avançado que receberam tratamento prévio com antraciclina, ou não se adequaram a essa terapia para receber Votrient ® 800 mg uma vez ao dia (N=246) ou placebo (N=123). A duração mediana do tratamento foi de 4,5 meses no grupo Votrient ® e 1,9 meses no grupo placebo.

As reações adversas de estudos clínicos são listadas pela classe de sistemas de órgãos MedDRA. Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento é baseada na seguinte convenção (CIOMS III): Muito comum (> 1/10); Comum (> 1/100 e < 1/10); Incomum (> 1/1.000 e < 1/100); Rara (> 1/10.000 e < 1/1.000); Muito rara (< 1/10.000)

Pacientes pediátricos (abaixo de 18 anos)

O perfil de segurança em pacientes pediátricos foi semelhante ao relatado com pazopanibe em adultos nas indicações aprovadas com base em dados de 44 pacientes pediátricos do estudo ADVL0815 de Fase I e 57 pacientes pediátricos do estudo PZP034X2203 de Fase II (ver Posologia e Modo de usar e Resultados de Eficácia)

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

Doses de Votrient ® de até 2.000 mg foram avaliadas em ensaios clínicos. Fadiga grau 3 (toxicidade limitante de dose) e hipertensão grau 3 foram observadas em 1 de 3 pacientes medicados com 2.000 mg/dia e 1.000 mg/dia, respectivamente.

Sinais e Sintomas

A experiência atual com superdosagem de Votrient® é limitada.

Tratamento

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.