Vitrakvi BAYER S.A. - bula do profissional da saúde

(larotrectinibe)

Bayer S.A.

Solução Oral 20 mg/mL

Vitrakvi™ larotrectinibe

Vitrakvi™ (larotrectinibe) é apresentado na forma de solução oral de 20 mg/mL de larotrectinibe em cartucho com frascos de 100 mL.

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

Cada mL da solução oral de Vitrakvi™ contém 20 mg/mL de larotrectinibe (equivalente a 24,6 mg/mL de sulfato de larotrectinibe).

Excipientes: água purificada, hidroxipropil­betaciclodextri­na, ORA-SWEET® (água purificada, sacarose, glicerina, sorbitol, flavorizante, ácido cítrico, fosfato de sódio, metilparabeno e sorbato de potássio), citrato de sódio di-hidratado, flavorizantes 231a12 e 231a39 (glicerina, flavorizantes naturais), flavorizante 936.0504U (propilenoglicol, flavorizante natural) e flavorizante FONATECH® (propilenoglicol, glicerina e flavorizante natural).

Vitrakvi™ (larotrectinibe) é indicado para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos com tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos que apresentam fusão do gene NTRK.

2. resultados de eficácia

3. características farmacológicas

A biodisponibi­lidade média absoluta de larotrectinibe foi de 34% (faixa: 32% a 37%) após uma dose oral única de 100 mg. Vitrakvi™ (larotrectinibe) está disponível nas

formas de cápsulas e solução oral. Em voluntários adultos sadios, a biodisponibilidade de larotrectinibe na forma de solução oral foi semelhante à da cápsula, com Cmáx 36% mais alta com a solução.

A Cmáx de larotrectinibe foi reduzida em aproximadamente 35% e não houve efeito sobre a AUC em voluntários sadios que receberam Vitrakvi™ (larotrectinibe) após uma refeição rica em gordura e calorias, em comparação com a Cmáx e a AUC após jejum durante a noite.

O volume médio de distribuição (Vss) de larotrectinibe em voluntários adultos sadios foi de 48 L após a administração intravenosa de um microrastreador IV, em conjunto com uma dose oral de 100 mg, indicando distribuição moderada do plasma para os tecidos. A ligação de larotrectinibe às proteínas plasmáticas humanas in vitro foi de aproximadamente 70% e foi independente da concentração do medicamento. A relação da concentração sangue para plasma foi de aproximadamen­te 0,9.

In vitro, o larotrectinibe foi metabolizado predominantemente por CYP3A4/5. Após a administração oral de uma dose única de 100 mg de larotrectinibe radiomarcado em voluntários adultos sadios, larotrectinibe inalterado (19%) e um O-glicuronídeo que é formado após a perda da parte hidroxipirrolidina-ureia (26%) foram os principais componentes radioativos circulantes do medicamento.

A meia-vida de larotrectinibe no plasma em pacientes com câncer que receberam 100 mg, duas vezes ao dia, de Vitrakvi™ (larotrectinibe) foi de aproximadamente 3 horas. A depuração média de larotrectinibe foi de aproximadamente 34 L/h após a administração intravenosa de um microrastreador IV em conjunto com uma dose oral de 100 mg de Vitrakvi™ (larotrectinibe).

Após a administração oral de 100 mg de larotrectinibe radiomarcado em voluntários adultos sadios, 58% da radioatividade administrada foi recuperada nas fezes e 39% foi recuperada na urina. A fração excretada como substância inalterada na urina foi 29% após a dose de microrastreador IV, indicando que a excreção renal direta representou 29% da depuração total.

- Linearidade / Não linearidade

A Cmáx e a AUC do larotrectinibe em voluntários adultos sadios foram proporcionais à dose até 400 mg e foram ligeiramente maiores que o proporcional em doses de 600 a 900 mg.

A AUC em pacientes com mais de 65 ou 80 anos de idade foi semelhante à dos pacientes mais jovens (<65 anos).

A exposição (Cmáx e AUC) em pacientes pediátricos (1 mês até 18 anos de idade) com a dose recomendada de 100 mg/m2, dose máxima de 100 mg duas vezes ao dia, foi semelhante à de adultos que receberam a dose de 100 mg, duas vezes ao dia.

Um estudo farmacocinético foi conduzido com pacientes com insuficiência hepática leve (Child Pugh A), moderada (Child Pugh B) e grave (Child Pugh C) e com pacientes-controle adultos sadios com função hepática normal, compatível com a idade, índice de massa corporal e gênero. Foi administrada em todos os pacientes uma dose única de 100 mg de larotrectinibe. Foi observado um aumento de AUC0-inf em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada e grave de 1,3, 2 e 3,2 vezes, respectivamente, quando comparados com pacientes com função hepática normal. Foi observado um leve aumento da Cmax de 1,1, 1,1 e 1,5 vezes, respectivamente.

Um estudo farmacocinético foi conduzido com pacientes com doenças renais em estágio terminal que necessitam de diálise e com pacientes-controle adultos saudáveis com função renal normal, compatível com a idade, índice de massa corporal e gênero. Foi administrada em todos os pacientes uma dose única de 100 mg de larotrectinibe. Foi observado um aumento do Cmax e AUC0-inf de larotrectinibe em 1,25 e 1,46 vezes, respectivamente, em pacientes com insuficiência renal quando comparados com pacientes com função renal normal.

• Toxicidade reprodutiva

  Não foram realizados estudos de fertilidade com larotrectinibe. Em um estudo de toxicidade, de 3 meses, com doses repetidas em ratos, o larotrectinibe não teve efeitos sobre a espermatogênese a 75 mg/kg/dia.

  Além disso, larotrectinibe não teve efeito histológico no aparelho reprodutor masculino de ratos e macacos com 75 e 100 mg/kg/dia, respectivamente. Essas doses resultaram em exposições sistêmicas de aproximadamente 7 e 14 vezes a exposição humana (AUC0–24), respectivamente, na dose recomendada.

  Em um estudo de doses repetidas de 1 mês em ratos, observou-se diminuição de peso uterino e atrofia uterina com 200 mg/kg/dia. Também se observou menos corpos lúteos e aumento na incidência de anestro com 60 e 200 mg/kg/dia. Essas doses se correlacionaram com exposições sistêmicas de aproximadamente 8 e 37 vezes a exposição humana (AUC0–24), respectivamente, na dose recomendada.

  Em estudos de 1 e 3 meses, com repetição de dose, em macacos, não houve achados nos órgãos reprodutores femininos. A dose alta no estudo de 3 meses em macaco resultou em exposições sistêmicas de aproximadamente 14 vezes a exposição humana (AUC0–24) na dose recomendada.

  Em um estudo de toxicologia juvenil em que o larotrectinibe foi administrado em ratos do 7° ao 70° dia pós-natal, um estudo de acasalamento foi conduzido 28 dias após o último dia de administração. Não foram observados efeitos toxicológicos relevantes na reprodução.

  Os parâmetros reprodutivos reduzidos com a dose média de 2/6 mg/kg, duas vezes ao dia, e com a dose alta de 7,5/22,5 mg/kg, duas vezes ao dia (reduções em fertilidade masculina e feminina, e nos índices de copulação masculina e concepção feminina) estavam dentro da faixa do controle histórico e não foram observados efeitos sobre outros parâmetros que incluíram histopatologia de órgãos reprodutores, intervalos de pré-coito, durações de ciclo estral e espermatogênese. Nos níveis de dose média e alta, as exposições sistêmicas foram aproximadamente 0,5 e 3,3 vezes a exposição humana pediátrica (AUC0–24) no fim do tratamento.

4. contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa (larotrectinibe) ou a qualquer outro componente do medicamento.

5. advertências e precauções

> Reações neurológicas

> Elevações de transaminases

> Gravidez, lactação e fertilidade

- Contracepção

Considerando o mecanismo de ação do larotrectinibe, dano fetal não pode ser excluído quando o medicamento é administrado à gestante. Mulheres em idade reprodutiva devem realizar teste de gravidez antes de iniciar o tratamento com Vitrakvi™ (larotrectinibe).

As mulheres em idade reprodutiva devem ser orientadas a utilizar método contraceptivo altamente efetivo durante o tratamento e por pelo menos 1 mês após o término do tratamento.

Os homens em idade reprodutiva, parceiros de mulheres não grávidas em idade reprodutiva, devem ser orientados a utilizar método contraceptivo altamente efetivo durante o tratamento e por pelo menos 1 mês após o término do tratamento.

- Gravidez

Não há dados clínicos sobre o uso de larotrectinibe em gestantes. A administração de larotrectinibe em fêmeas prenhas de ratos e coelhos durante o período de

organogênese não demonstrou teratogenicidade ou efeitos adversos no desenvolvimento fetal em doses que produzam exposição materna até aproximadamente 32 (ratos) e 16 (coelhos) vezes a exposição humana (AUC 0–24 ), respectivamente, na dose recomendada.

O risco de estimado de antecedentes de defeitos congênitos maiores e de aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de defeitos congênitos maiores e abortos espontâneos em gestações clinicamente reconhecidas é de 2% a 4% e de 15% a 20%, respectivamente.

Dados animais:

Em estudos de desenvolvimento embriofetal em fêmeas prenhas de ratos (dose oral materna de 240 mg/kg/dia) tratadas durante o período de organogênese dos dias 6 a 17 de gestação, larotrectinibe não foi teratogênico nem afetou a sobrevivência fetal em exposições sistêmicas até 32 vezes a exposição humana (AUC 0–24 ) na dose recomendada. O larotrectinibe a uma dose de 240 mg/kg/dia produziu toxicidade materna em fêmeas prenhas de ratos. Em um estudo de desenvolvimento embriofetal em fêmeas prenhas de coelhos (dose oral materna de 150 mg/kg/dia) tratadas durante o período de organogênese dos dias 7 a 20 de gestação, larotrectinibe não foi teratogênico nem afetou o desenvolvimento ou a sobrevivência fetal em exposições sistêmicas até 16 vezes a exposição humana (AUC 0–24 ) na dose recomendada. O larotrectinibe a uma dose de 150 mg/kg/dia produziu toxicidade materna em fêmeas prenhas de coelhos. Larotrectinibe atravessa a placenta em animais.

Categoria C – „Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.“

- Lactação

Não há dados sobre a presença de larotrectinibe no leite humano, os efeitos de larotrectinibe em lactentes ou os efeitos de larotrectinibe na produção de leite. Como não é conhecido o risco do larotrectinibe em lactentes, é aconselhável a interrupção da amamentação durante o tratamento com larotrectinibe e por 3 dias (6 meias-vidas plasmáticas de larotrectinibe e seus metabólitos) após a dose final.

- Fertilidade

- Toxicidade em animais jovens

Em um estudo de toxicidade juvenil em ratos, o larotrectinibe foi administrado, duas vezes ao dia, nas doses de 0,2, 2 e 7,5 mg/kg do 7° ao 27° dia pós-natal (DPN) e duas vezes ao dia, nas doses de 0,6, 6 e 22,5 mg/kg entre o 28° e o 70° DPN. O período de administração foi equivalente ao das populações pediátricas humanas, do recém-nascido à idade adulta. As doses de 2 / 6 mg/kg, duas vezes ao dia (aproximadamente 0,7 vezes a exposição humana (AUC) em doses clínicas de 100 mg, duas vezes ao dia) e 7,5 / 22,5 mg/kg, duas vezes ao dia (aproximadamente 4 vezes a exposição humana (AUC) em doses clínicas de 100 mg, duas vezes ao dia) resultaram em mortalidade do 9° ao 99° DPN, cuja causa definitiva da morte não foi identificada na maioria dos casos.

Os principais achados foram sinais transitórios relacionados ao sistema nervoso central, incluindo movimentação, tremor e circulação de cabeça, em ambos os sexos. Houve um aumento no número de erros em um teste de natação no labirinto em fêmeas com exposições de aproximadamente 4 vezes a exposição humana (AUC) em dose clínica de 100 mg, duas vezes ao dia. Crescimento diminuído e atrasos no desenvolvimento sexual ocorreram nos grupos com doses médias e altas. O acasalamento era normal nos animais tratados, mas ocorreu uma redução na taxa de gravidez com dose alta de 7,5 / 22,5 mg / kg, duas vezes ao dia (aproximadamente 4 vezes a exposição humana em dose clínica de 100 mg, duas vezes ao dia).

> Habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Foram relatadas reações neurológicas em pacientes recebendo larotrectinibe, que podem influenciar a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas. Os pacientes devem ser advertidos sobre terem cautela ao dirigir veículos ou operar máquinas, até que eles estejam razoavelmente certos que a terapia com Vitrakvi™ (larotrectinibe) não os afeta negativamente.

“Atenção diabéticos: contém açúcar.”

6. interações medicamentosas

> Medicamentos que podem aumentar as concentrações plasmáticas de

larotrectinibe

Os dados clínicos, em indivíduos adultos saudáveis, indicam que a coadministração de uma dose única de 100 mg de Vitrakvi™ (larotrectinibe) com itraconazol (um inibidor potente do CYP3A e inibidor da P-gp e BCRP) 200 mg, uma vez por dia durante 7 dias, aumentou a C max 

Os dados clínicos, em indivíduos adultos saudáveis, indicam que a coadministração de uma dose única de 100 mg de Vitrakvi™ (larotrectinibe) com uma dose única de 600 mg de rifampicina (inibidor da P-gp e BCRP) aumentou a C max 

> Medicamentos que podem reduzir as concentrações plasmáticas de

larotrectinibe

A coadministração de Vitrakvi™ (larotrectinibe) com indutores potentes de CYP3A e P-gp reduz a concentração plasmática do larotrectinibe. Evite o uso concomitante de indutores potentes do CYP3A e da P-gp (por exemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina ou erva de São João).

Os dados clínicos, em indivíduos adultos saudáveis, indicam que a coadministração de uma dose única de 100 mg de Vitrakvi™ (larotrectinibe) com rifampicina (um indutor potente do CYP3A e da P-gp) 600 mg, duas vezes ao dia durante 11 dias, diminuiu a C max 

> Medicamentos cujas concentrações plasmáticas podem ser alteradas por

larotrectinibe

O larotrectinibe inibe fracamente o CYP3A in vitro e in vivo.

Os dados clínicos, em indivíduos adultos saudáveis, indicam que a coadministração de Vitrakvi™ (larotrectinibe) (100 mg, duas vezes ao dia, por 10 dias) aumentou a C max e a AUC do midazolam (um substrato sensível do CYP3A), por via oral, em

1,7 vezes em comparação com o midazolam isolado, sugerindo que o larotrectinibe é um inibidor fraco do CYP3A.

> Efeito do larotrectinibe em outros substratos da CYP e transportadores

Estudos in vitro indicam que o larotrectinibe não inibe CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6, em concentrações clinicamente relevantes, e é improvável que afete a depuração de substratos desses CYPs.

Estudos in vitro indicam que o larotrectinibe induz o CYP2B6, mas não induz o CYP1A2.

Estudos in vitro indicam que o larotrectinibe não inibe os transportadores BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MATE1 e MATE2-K, em concentrações clinicamente relevantes e é improvável que afete a depuração dos substratos desses transportadores.

O larotrectinibe não é um substrato para os transportadores OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1 ou OATP1B3.

> Efeitos de agentes que elevam o pH gástrico no larotrectinibe:

O larotrectinibe tem solubilidade dependente do pH. Estudos in vitro mostram que o larotrectinibe é totalmente solúvel no volume do trato gastrintestinal, independentemente do pH, e é improvável que seja afetado por agentes que modificam o pH.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar sob refrigeração (entre 2°C e 8°C). Não congelar.

Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação.

Após aberto, válido por 30 dias.

“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.”

“Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.”

> Características organolépticas

Solução de cor amarela a laranja.

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.”

“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

8. posologia e modo de usar

• Pacientes com insuficiência renal

  Dados clínicos de um estudo de farmacocinética indicam que a exposição ao larotrectinibe foi aumentada 1,46 vezes em pacientes com insuficiência renal em estágio

  terminal (veja o item “3. Características farmacológicas”). Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência re­nal.

9.   reações adversas

>

- Reações neurológicas

No banco de dados de segurança global (N = 279), o Grau máximo de reação neurológica observado foi Grau 3, que foi encontrado em oito pacientes (3%) e incluiu tonturas (1%), distúrbio da marcha (1%) e parestesia (1%).

- Elevação de transaminases

No banco global de dados de segurança (N = 279), os Graus máximos de elevação das transaminases observados foram de Grau 4 para aumento de ALT em 2 pacientes (<1%) e aumento de AST em 1 paciente (<1%). Eventos de Grau 3 ocorreram em 7 pacientes (3%) por aumento de ALT e 6 pacientes (2%) por aumento de AST. A maioria das elevações de Grau 3 foi transitória, aparecendo nos ciclos 1–2 do tratamento e resolvendo para o Grau 1 nos ciclos 3–4.

Aumentos de ALT e AST de Grau 2 foram observados em 13 pacientes (5%) cada, e aumentos de ALT e AST de Grau 1 foram observados em 57 (20%) e 51 (18%)

- Anormalidades laboratoriais

Tabela 5 – Anormalidades laboratoriais baseadas nos resultados de laboratório

Inclui anormalidades laboratoriais que foram relatadas como relacionadas ao tratamento para pelo menos 5% dos pacientes.

Os dados são baseados no grau máximo de toxicidade relatado durante o estudo, incluindo pacientes que não tiveram alteração em relação ao nível basal (tabelas de parâmetros laboratoriais).

Não ocorreram eventos de Grau 5.

(NCI CTCAE) versão 4.03

> Informação adicional em populações especiais

- Pacientes pediátricos

Elevação das enzimas hepáticas em crianças menores de 1 ano de idade pode ser devida à imaturidade da função hepática.

- Pacientes idosos

“Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.”

10. superdose

Não há nenhum antídoto conhecido para Vitrakvi™ (larotrectinibe). O tratamento da superdose com Vitrakvi™ (larotrectinibe) deve ser constituído de medidas gerais de suporte.

“Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.”

DIZERES LEGAIS

MS – 1.7056.0116

Farm. Resp.: Dra. Dirce Eiko Mimura

CRF-SP N° 16.532

Fabricado e embalado (embalagem primária) por:

Penn Pharmaceutical Services Limited

Tredegar – Reino Unido

Embalado (embalagem secundária) por:

Orion Corporation

Salo – Finlândia

Importado por:

Bayer S.A.

Rua Domingos Jorge, 1.100

04779–900 – Socorro – São Paulo – SP

C.N.P.J. n° 18.459.628/0001–15

SAC 0800 7021241

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

VE0121-CCDS03