VIMIZIM BIOMARIN BRASIL FARMACÊUTICA LTDA - bula do profissional da saúde

alfaelosulfase

APRESENTAÇÃO

Solução para diluição para infusão de 1 mg/mL de alfaelosulfase em embalagem contendo 1 frasco-ampola com 5 mL.

USO INTRAVENOSO

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO

Cada frasco-ampola contém 5 mg de alfaelosulfase em 5 mL de solução para diluição para infusão.

A alfaelosulfase é a forma recombinante de N-acetilgalactosamina-6-sulfatase humana (rhGALNS) e é produzida em cultura de células de mamíferos (Ovário de Hamster Chinês-OHC) por tecnologia de DNA recombinante.

Excipientes: acetato de sódio tri-hidratado, fosfato de sódio monobásico mono-hidratado, cloridrato de arginina, sorbitol e polissorbato 20.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DA SAÚDE

1. indicações

Vimizim (alfaelosulfase) é indicado para pacientes com mucopolissacaridose tipo IVA (MPS

IVA; síndrome de Morquio A).

2. resultados de eficácia

Os estudos clínicos realizados com Vimizim avaliaram o impacto do tratamento nas manifestações sistêmicas da MPS IVA em vários domínios, incluindo resistência física, função respiratória, velocidade de crescimento e mobilidade, bem como sulfato de queratano (SQ) na urina.

Um total de 235 pacientes com MPS IVA foi inscrito e exposto a Vimizim em seis estudos clínicos.

A segurança e a eficácia de Vimizim foram avaliadas em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de fase 3 que incluiu 176 pacientes com MPS IVA, com idades entre 5 e 57 anos. A maioria dos pacientes apresentava baixa estatura, resistência física debilitada e sintomas musculoesquelé­ticos. Os pacientes que conseguiam caminhar mais de 30 metros (m) e menos de 325 m em um Teste de Caminhada de 6 Minutos (TC 6) no início do estudo foram inscritos no estudo.

Os pacientes receberam 2 mg/kg de Vimizim semanalmente (n=58) ou 2 mg/kg a cada duas semanas (n=59) ou placebo (n=59) durante um total de 24 semanas. Todos os pacientes foram tratados com anti-histamínicos antes de cada infusão. O desfecho primário foi a mudança, desde o início do estudo, na distância do TC 6 comparado ao placebo na Semana 24. Os desfechos secundários foram a mudança, desde o início do estudo, no Teste de Escada (TE) de 3 minutos e nos níveis de SQ na urina na Semana 24. Um total de 173 pacientes foi inscrito posteriormente em um estudo de extensão no qual os pacientes recebiam 2 mg/kg de Vimizim semanalmente ou 2 mg/kg a cada duas semanas, e depois foram migrados para 2 mg/kg a cada semana sob disponibilidade dos resultados da Semana 24.

Os desfechos primários e secundários foram avaliados na Semana 24. O efeito do tratamento observado na distância percorrida em 6 minutos de caminhada, comparado ao placebo, foi de 22,5 m (IC 95, 4,0, 40,9; p=0,0174) no regime de 2 mg/kg/semana. O efeito do tratamento observado na subida de escada por minuto, comparado ao placebo, foi de 1,1 degrau/min (IC95, –2,1, 4,4; p=0,4935) no regime de 2 mg/kg/semana. O efeito do tratamento observado no percentual de alteração no sulfato de queratano (SQ) na urina, comparado ao placebo, foi de –40,7% (IC 95, –49,0, –32,4; p<0,0001) no regime de 2 mg/kg/semana. A diferença foi maior entre o grupo de placebo e o grupo de tratamento semanal em todos os desfechos. Os resultados do regime a cada duas semanas na distância percorrida em 6 minutos de caminhada ou nos degraus de escada por minuto foram comparáveis ao placebo.

Tabela 1: Resultados do estudo clínico controlado por placebo de 2 mg por kg por semana

Sulfato de Queratano na urina

* Um paciente no grupo de Vimizim desistiu após uma infusão.

f Média observada de Vimizim – Placebo.

J Média baseada no modelo de Vimizim – Placebo, ajustado para o início do estudo.

§ Valor p baseado na diferença média com base no modelo.

H Resultados não disponíveis de todos os pacientes inscritos.

Figura 1: Alteração média nas medições ANCOVA repetidas no teste de caminhada de 6

minutos (população selecionada para tratamento)

As barras de erro representam o desvio padrão da alteração média dos mínimos quadrados desde o início do estudo.

Nos estudos de extensão, os pacientes que receberam 2 mg/kg de Vimizim semanalmente mostraram manutenção da melhoria inicial na resistência e permanência na redução de SQ na urina até 156 semanas.

Em um estudo aberto, 15 pacientes pediátricos com MPS IVA com menos de 5 anos de idade (9 meses a < 5 anos) receberam 2 mg/kg de Vimizim uma vez por semana por 52 semanas. Os pacientes neste estudo demonstraram uma redução na média de SQ normalizado na urina. Os resultados de segurança e de farmacodinâmica nestes pacientes foram consistentes com os resultados observados em pacientes de 5 a 57 anos de idade.

3. características farmacológicas

Mecanismo de ação

As mucopolissaca­ridoses abrangem um grupo de distúrbios de depósito lisossômico causados pela deficiência de enzimas lisossômicas específicas necessárias para o catabolismo de glicosaminoglicanos (GAG). A MPS IVA é caracterizada pela falta ou pela redução acentuada na atividade da N-acetilgalactosamina-6-sulfatase. A deficiência na atividade da sulfatase resulta no acúmulo de substratos de GAG, SQ e de sulfato de condroitina-6 (SC6) no compartimento lisossômico das células em todo o corpo. O acúmulo leva à disfunção generalizada de células, tecidos e órgãos. Vimizim destina-se a fornecer a enzima exógena N-acetilgalactosamina-6-sulfatase que entraria nos lisossomos e aumentaria o catabolismo do SQ e SC6 (GAGs). A absorção da alfaelosulfase pelas células nos lisossomos é provavelmente mediada pela ligação de cadeias de oligossacarídeos terminadas em manose-6-fosfato da alfaelosulfase para seus receptores.

Na falta de um modelo animal da doença, a atividade farmacológica de Vimizim foi confirmada usando condrócitos primários humanos de um paciente com MPS IVA. O tratamento de condrócitos na MPS IVA com Vimizim induziu a depuração (clearance) de depósito lisossômico de SQ dos condrócitos e restaurou a expressão de alguns genes condrogênicos. O SQ extracelular não foi afetado pelo tratamento com Vimizim , demonstrando que a atividade de Vimizim foi restrita ao lisossomo.

Propriedades farmacodinâmicas

O efeito farmacodinâmico de Vimizim foi avaliado por reduções nos níveis de SQ na urina. A relação de SQ na urina com outras medições de resposta clínica não foi estabelecida. Nenhuma associação foi observada entre o desenvolvimento de anticorpos e os níveis de SQ na urina.

Propriedades farmacocinéticas

O s parâmetros farmacocinéticos de Vimizim foram avaliados em 23 pacientes com MPS IVA que receberam infusões intravenosas semanais de 2 mg/kg de Vimizim por aproximadamente 4 horas durante 22 semanas. Os parâmetros farmacocinéticos na Semana 0 e na Semana 22 são apresentados na Tabela 2. Na Semana 22, a AUC0-t média e a Cmáx aumentaram de 181% para 192%, respectivamente, quando comparado à Semana 0. A meia-vida média (t1/2) aumentou de 7,52 min na Semana 0 para 35,9 min na Semana 22. Pacientes do sexo masculino e feminino tiveram depuração (clearance ) comparável de Vimizim , e a depuração (clearance ) não variou com idade ou peso na Semana 22. Foi avaliado o impacto dos anticorpos na farmacocinética de Vimizim. Nenhuma associação foi aparente entre a titulação total de anticorpos e a depuração (clearance ) de Vimizim. Entretanto, os pacientes tratados com 2 mg/kg de Vimizim semanalmente, com respostas positivas de anticorpos neutralizadores, tiveram valores diminuídos de depuração (clearance ) total (CL) e t1/2 prolongada. Apesar da alteração do perfil farmacocinético, a presença de anticorpos neutralizadores não afetou a farmacodinâmica, a eficácia e a segurança nos pacientes tratados com Vimizim. Nenhum acúmulo de Vimizim no plasma foi evidente após a dosagem semanal.

Tabela 2: Parâmetros de farmacocinética

*AUC0-t, área sob a curva de concentração-tempo no plasma do tempo zero ao tempo da última concentração mensurável;

T Cmáx, concentração máxima observada no plasma;

1 CL, depuração (clearance ) total do medicamento após administração intravenosa;

§ Vdss, volume aparente de distribuição em estado de equilíbrio;

' Vdz, volume aparente de distribuição com base na fase terminal;

# t1/2 , meia-vida de eliminação;

5 Tmáx, tempo de zero à concentração máxima no plasma.

Toxicologia

Dados pré-clínicos não revelaram nenhum risco especial a humanos com base nos estudos convencionais de farmacologia de segurança que avaliaram os sistemas nervoso central, respiratório e cardiovascular, toxicidade de dose única e repetida em ratos e macacos ou fertilidade e desenvolvimento embriofetal em ratos ou coelhos. Um estudo de desenvolvimento peri e pós-natal em ratos não mostrou nenhuma evidência de quaisquer efeitos no desenvolvimento pré e pós-natal em doses de até 20 mg/kg.

Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade

Estudos de longo prazo em animais para avaliar o potencial carcinogênico ou estudos para avaliar o potencial mutagênico não foram realizados com Vimizim. Estudos de reprodução foram realizados em ratos em doses até 10 vezes a dose humana e não revelaram nenhuma evidência de fertilidade ou desempenho reprodutivo deficientes.

4. contraindicações

HIPERSENSIBILIDADE GRAVE OU COM RISCO À VIDA AO PRINCÍPIO ATIVO OU A QUALQUER EXCIPIENTE LISTADO NA COMPOSIÇÃO, SE A HIPERSENSIBI­LIDADE NÃO FOR CONTROLÁVEL.

5. advertências e precauções

Avisos gerais

ANAFILAXIA E REAÇÕES ALÉRGICAS GRAVES: COMO OCORRE COM QUALQUER PRODUTO PROTEICO INTRAVENOSO, REAÇÕES ALÉRGICAS GRAVES DE HIPERSENSIBILIDADE SÃO POSSÍVEIS. SE OCORREREM ESSAS REAÇÕES, INTERROMPA IMEDIATAMENTE A INFUSÃO E INICIE TRATAMENTO MÉDICO ADEQUADO. PARA OS PACIENTES QUE TIVERAM REAÇÕES ALÉRGICAS GRAVES DURANTE A INFUSÃO COM VIMIZIM, DEVE-SE TOMAR CUIDADO AO REINTRODUZIR O MEDICAMENTO.

Reações à infusão

As reações à infusão (RIs) são definidas como reações que ocorrem desde o início da infusão até o final do dia após a infusão. As RIs foram as reações adversas mais comumente observadas em pacientes tratados com Vimizim nos estudos clínicos. AS RIs PODEM INCLUIR REAÇÕES ALÉRGICAS. RIs GRAVES FORAM OBSERVADAS NOS ESTUDOS CLÍNICOS, E INCLUEM ANAFILAXIA, HIPERSENSIBILIDADE E VÔMITO.

Os sintomas mais comuns de RIs (ocorrendo em >10% dos pacientes tratados com Vimizim e >5% mais quando comparado ao placebo) foram cefaleia, náusea, vômito, pirexia, calafrios e dor abdominal. As RIs foram, em geral, leves ou moderadas, e a frequência foi maior durante as 12 primeiras semanas de tratamento e com tendência a ocorrerem menos frequentemente com o tempo. Nos pacientes que tiveram RIs, as infusões posteriores foram gerenciadas com velocidade de infusão contínua mais lenta, tratamento com anti-histamínicos profiláticos adicionais e, em caso de reação mais grave, tratamento com corticosteroides profiláticos.

DEVIDO AO POTENCIAL PARA RIs COM VIMIZIM, OS PACIENTES DEVEM RECEBER ANTI-HISTAMÍNICOS COM OU SEM ANTIPIRÉTICOS ANTES DA INFUSÃO. O CUIDADO DAS RIs DEVE SER BASEADO NA GRAVIDADE DA REAÇÃO E INCLUIR DIMINUIÇÃO DA VELOCIDADE OU MESMO INTERRUPÇÃO TEMPORÁRIA DA INFUSÃO E/OU ADMINISTRAÇÃO DE ANTI-HISTAMÍNICOS, ANTIPIRÉTICOS E/OU CORTICOSTEROIDES ADICIONAIS. CASO OCORRAM RIs GRAVES, INTERROMPER IMEDIATAMENTE A INFUSÃO DE VIMIZIM E INICIAR O TRATAMENTO ADEQUADO. DEVEM SER LEVADOS EM CONSIDERAÇÃO OS RISCOS E BENEFÍCIOS DA READMINISTRAÇÃO DE VIMIZIM APÓS UMA REAÇÃO GRAVE.

Compressão da medula espinhal ou cervical

A compressão da medula espinhal ou cervical (CMC) é uma complicação conhecida e grave da MPS IVA e pode ocorrer como parte da história natural da doença. Em estudos clínicos, a CMC foi observada em pacientes que receberam Vimizim e em pacientes que receberam placebo. Os pacientes com MPS IVA devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de CMC (incluindo dor nas costas, paralisia dos membros abaixo do nível da compressão, incontinência urinária e fecal) e receber cuidados clínicos adequados.

Populações especiais

Gravidez

Estudos de reprodução foram realizados em ratos e coelhos em doses até 10 vezes a dose humana, e não revelaram nenhuma evidência de fertilidade deficiente ou dano ao feto devido a Vimizim. Contudo, não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução animal nem sempre preveem a resposta humana, este medicamento deve ser usado durante a gravidez somente se claramente necessário.

Categoria B: Esse medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem a orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Dados reprodutivos disponíveis em animais mostraram excreção de Vimizim no leite. Não se sabe se Vimizim é excretado no leite materno humano, por isso a decisão sobre continuar/des­continuar a amamentação ou continuar/des­continuar a terapia com Vimizim deve ser tomada considerando-se o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia com Vimizim para a mãe.

Uso pediátrico

É importante iniciar o tratamento o mais cedo possível. A maioria dos pacientes tratados com Vimizim em estudos clínicos estava na faixa etária pediátrica e adolescente (5 a 17 anos). Em um estudo aberto, 15 pacientes pediátricos com MPS IVA com idade inferior a 5 anos (9 meses a <5 anos) receberam 2 mg/kg de Vimizim semanalmente por 52 semanas. Os resultados de segurança e farmacodinâmica nesses pacientes são consistentes com os resultados observados em pacientes com 5 a 57 anos.

Uso geriátrico

Os estudos clínicos de Vimizim não incluem nenhum paciente com 65 anos ou mais. Não se sabe se respondem de modo diferente dos pacientes mais jovens.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram conduzidos estudos com Vimizim referente aos efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

6. interações medicamentosas

Nenhum estudo de interação foi realizado.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar Vimizim sob refrigeração (entre 2°C e 8°C).

Não congelar ou agitar. Proteger da luz.

Esse medicamento é válido por 36 meses, a partir da data de fabricação impressa no cartucho.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Vimizim é fornecido como solução para diluição para infusão (1 mg/mL).

Uma vez preparado, Vimizim diluído deve ser usado imediatamente. Se o uso imediato não for possível, Vimizim diluído pode ser armazenado por até 24 horas em temperatura de 2 °C a 8 °C seguido de 24 horas em temperatura de 23 °C a 27 °C durante a administração.

Vimizim é apresentado sob a forma de solução para diluição para infusão. A solução para diluição para infusão é estéril, não pirogênica, transparente a levemente opalescente e incolor a amarelo-claro e não deve conter partículas visíveis. A solução deve ser diluída antes de poder ser utilizada para infusão.

Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de crianças.

8. posologia e modo de usar

A prescrição de Vimizim deverá ocorrer após a comprovação do diagnóstico mediante dois resultados de exames laboratoriais, realizados em dias diferentes, comprovando a deficiência da enzima N-acetilgalactosamina 6-sulfatase.

A dose recomendada de Vimizim é de 2 mg por kg de peso corporal, administrados uma vez por semana em infusão intravenosa durante aproximadamente 4 horas.

Instruções de uso

Vimizim deve ser diluído com solução de cloreto de sódio a 0,9% para injeção, até volume final de 100 mL ou 250 mL baseado no peso do paciente, antes da infusão (Vide “Diluição e Administração”) e administrado via infusão intravenosa.

Para pacientes com menos de 25 kg, Vimizim não deve ser preparado em bolsas de solução salina maiores que 100 mL.

Quando diluído em 100 mL, a velocidade de infusão inicial deve ser de 3 mL/h e pode ser aumentada conforme tolerância, a cada 15 minutos, como segue (Tabela 3): primeiro, aumentar a velocidade para 6 mL/h, depois, a cada 15 minutos, em incrementos de 6 mL/h até a velocidade máxima de 36 mL/h ser atingida.

Quando diluído em 250 mL, a velocidade de infusão inicial deve ser de 6 mL/h e pode ser aumentada conforme tolerância, a cada 15 minutos, como segue (Tabela 3): primeiro, aumentar a velocidade para 12 mL/h, depois, a cada 15 minutos, em incrementos de 12 mL/h até a velocidade máxima de 72 mL/h ser atingida.

Tabela 3: Volumes e velocidades recomendados de infusão*

* A velocidade de infusão pode ser aumentada conforme tolerado pelo paciente

Vimizim deve ser preparado e administrado sob a supervisão de um profissional da saúde capacitado para lidar com emergências médicas. A administração domiciliar sob a supervisão de um profissional de saúde pode ser considerada para pacientes que estão tolerando bem as infusões.

Diluição e administração

Prepare e use Vimizim de acordo com as seguintes etapas. Use técnicas assépticas. Vimizim deve ser diluído antes da administração. A solução de Vimizim diluído deve ser administrada nos pacientes usando-se um equipo de infusão com filtro de linha de 0,2 |im.

1. Determine o número de frascos a ser diluído com base no peso do paciente e na dose recomendada de 2 mg/kg usando o seguinte cálculo:

2. Arredonde para cima para obter o número inteiro de frascos. Retire do refrigerador o número estimado de frascos. Não aqueça os frascos nem os coloque em micro-ondas.

3. Pegue uma bolsa de infusão contendo solução de cloreto de sódio a 0,9% para injeção, adequada para administração intravenosa. O volume total da infusão é determinado pelo peso corporal do paciente.

4. Antes de retirar Vimizim do frasco, inspecione visualmente cada frasco quanto a material particulado e alteração na coloração. Como esta é uma solução proteica, pode ocorrer pequena floculação (fibras finas translúcidas). A solução de Vimizim deve estar transparente a levemente opalescente, incolor a amarelo pálido. Não use se a solução estiver com alteração na coloração ou se houver material particulado na solução.

5. Retire e descarte o volume de solução de cloreto de sódio a 0,9% para injeção, da bolsa de infusão, igual ao volume da solução para diluição para infusão de Vimizim a ser adicionado.

6. Retire lentamente o volume calculado de Vimizim do número apropriado de frascos, com cuidado para evitar agitação excessiva.

7. Adicione lentamente Vimizim à bolsa de infusão com cuidado para evitar agitação.

8. Com cuidado, gire a bolsa de infusão para garantir a distribuição adequada de Vimizim. Não agite a solução.

9. Administre a solução diluída de Vimizim aos pacientes usando um equipo com filtro de linha de 0,2 |im.

Vimizim não contém conservantes; por isso, o produto deve ser usado imediatamente após a diluição. Se o uso imediato não for possível, o produto diluído pode ser armazenado por até 24 horas em temperatura de 2 °C a 8 °C seguido de 24 horas em temperatura de 23 °C a 27 °C. A administração de Vimizim deve ser concluída dentro de 48 horas após a diluição. Os frascos são para uso único. Não congele nem agite. Proteja da luz.

Descarte qualquer produto não utilizado.

9. reações adversas