VICTOZA NOVO NORDISK FARMACÊUTICA DO BRASIL LTDA - bula do profissional da saúde

Victoza®

liraglutida

APRESENTAÇÕES

O sistema de aplicação Victoza® pode dispensar: 30 doses de 0,6 mg ou, 15 doses de 1,2 mg ou, 10 doses de 1,8 mg.

Embalagem com 2 sistemas de aplicação.

VIA SUBCUTÂNEA

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10 ANOS

COMPOSIÇÃO

Cada mL da solução injetável contém 6,0 mg de liraglutida (peptídeo glucagon símile humano (GLP-1) análogo produzido por tecnologia de DNA recombinante em Saccharomyces cerevisiae ). Excipientes: fosfato de sódio dibásico di-hidratado, propilenoglicol, fenol, hidróxido de sódio (ajuste de pH), ácido clorídrico (ajuste de pH) e água para injetáveis.

Um sistema de aplicação preenchido contém 18 mg de liraglutida em 3 mL.

2. resultados de eficácia

Cinco estudos clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados foram conduzidos com 3.992 adultos para avaliar o efeito da liraglutida no controle glicêmico. O tratamento com Victoza® produziu melhora clínica e estatisticamente significativa na hemoglobina glicada (HbA1C), glicemia de jejum e glicemia pós-prandial, em comparação ao placebo. Estes estudos incluíram 3.978 pacientes expostos (2.501 pacientes tratados com Victoza®), 53,7% de homens e 46,3% de mulheres, 797 pacientes (508 tratados com Victoza®) com idade > 65 anos e 113 pacientes (66 tratados com Victoza®) com idade > 75 anos.

Tabela 1. Resultados de um estudo clínico fase 3a de 52 semanas de monoterapia com Victoza® em pacientes com controle glicêmico inadequado a partir de dieta e exercício ou tratamento com um antidiabético oral (ADO) prévio _____________­___________________

1Todos os pacientes; 2Pacientes tratados com dieta

*Superioridade (p<0,01) versus comparador ativo; **Superioridade (p<0,0001) versus comparador ativo.

Figura 1. O nível de HbA 1c reduziu abaixo de 7% e sustentou após 12 meses quando Victoza® foi administrado a pacientes tratados previamente com dieta e exercícios (estudo 1573).

Em um estudo clínico de 104 semanas, 57% dos pacientes com diabetes tipo 2 tratados com insulina degludeca em combinação com metformina alcançaram o alvo de HbA1c <7%, e os pacientes remanescentes continuaram em um estudo clínico aberto por 26 semanas, randomizados para adição de liraglutida ou uma dose única de insulina asparte (em uma refeição principal). No grupo da insulina degludeca + liraglutida, a dose de insulina foi reduzida em 20% para minimizar o risco de hipoglicemia. A adição de liraglutida resultou em uma maior redução de HbA1c (-0,73% para liraglutida vs. –0,40% para o comparador) e peso corporal (-3,03 vs. 0,72 kg). A taxa de episódios de hipoglicemia (por paciente anos de exposição) foi mais baixa quando a liraglutida foi adicionada quando comparado a adição de dose única de insulina asparte (1,0 vs. 8,15; média: 0,13; 95% de IC: 0,08 para 0,21).

Em um estudo clínico de 52 semanas, a adição de insulina detemir à liraglutida 1,8 mg e metformina em pacientes que não atingiram a meta glicêmica com liraglutida e metformina em monoterapia, resultou na redução de HbA1c em 0,54% em relação ao valor basal, quando comparado com os 0,20% de liraglutida 1,8 mg com metformina e ao grupo de controle com metformina. A perda de peso foi sustentada. Houve um pequeno aumento na taxa de episódios de hipoglicemia leve (0,23 vs. 0,03 eventos por paciente anos).

No estudo LEADER (vide subseção “Avaliação cardiovascular”), 873 pacientes estavam utilizando uma pré-mistura de insulina (com ou sem combinação com antidiabéticos orais) durante o início do estudo e pelo menos nas 26 semanas seguintes. No início, a HbA1c média era de 8,7% para liraglutida e placebo. Na semana 26, a alteração média estimada de HbA1c foi de –1,4% e –0,5% para liraglutida e para o placebo, respectivamente, com uma diferença estimada entre os tratamentos de –0,9 [-1,00; –0,70]95% de IC. O perfil de segurança de liraglutida em combinação com a pré-mistura de insulina foi, de forma geral, comparável ao observado para o placebo em combinação com a pré-mistura de insulina (vide seção “9. Reações adversas”).

Após análise Post-hoc de eventos adversos principais cardiovasculares graves (morte cardiovascular, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral) de todos os estudos intermediários e de longa duração de fase 2 e 3 (variando de 26 até 100 semanas de duração) incluindo 5.607 pacientes (3.651 expostos a liraglutida), não mostraram aumento do risco cardiovascular (taxa de incidência de 0,75 (95% IC 0,35:1,63)) para liraglutida vs. todos os comparadores.

O estudo do efeito e ação da liraglutida na avaliação dos desfechos cardiovasculares em pacientes com diabetes (LEADER) foi um estudo multicêntrico, placebo-controlado e duplo-cego; 9.340 pacientes foram randomizados para liraglutida (4.668) ou placebo (4.672), ambos em adição ao tratamento padrão para HbA1c e apresentando fatores de risco cardiovascula­res (CV).

O desfecho primário ou status vital no final do estudo estava disponível para 99,7% e 99,6% dos participantes randomizados para Victoza® e placebo, respectivamente. A duração da observação foi de no mínimo 3,5 anos até um máximo de 5 anos. A população do estudo incluiu pacientes >65 anos (n=4.329) e >75 anos (n=836) e pacientes com insuficiência renal leve (n=3.907), moderada (n=1.934) ou grave (n=224). A idade média foi de 64 anos de idade e a média de IMC foi de 32,5

kg/m2. A duração média do diabetes era de 12,8 anos.

O desfecho primário foi o tempo desde a randomização até a primeira ocorrência de qualquer Evento Adverso Cardiovascular Maior (MACE, do inglês major adverse cardiovascular events ): morte CV, infarto do miocárdio não-fatal ou acidente vascular cerebral não-fatal. Victoza® reduziu significativamente o risco de MACE versus placebo (Figura 2). A razão do risco relativo foi consistentemente abaixo de 1 para todos os 3 componentes MACE.

Figura 2. Curva de Kaplan Meier do tempo para primeiro MACE – população FAS

Placebo 4672 4587 447­3 4352 4237 4­123 4010 3914 1543 407

Victoza 4668 4593 449­6 4400 4280 4­172 4072 3982 1562 424

FAS: conjunto de análise completa (do inglês full analysis set )

Figura 3. Gráfico Forest de análise individual dos tipos de eventos cardiovasculares -população FAS

%: proporção de pacientes com um evento N: número de individuo

Uma redução significante e sustentada na HbA1c a partir do basal até 36 meses foi observada com Victoza®versus placebo, em adição ao padrão de tratamento (-1,16% versus –0,77%, diferença estimada do tratamento [ETD] –0,40% [-0,45; –0,34]). A necessidade de intensificação do tratamento com insulina foi reduzida em 48% com Victoza®versus placebo em pacientes sem tratamento prévio com insulina (HR 0,52 [0,48;0,57]). Uma redução significante e sustentada no peso corporal a partir do basal até 36 meses foi observada também com Victoza® versus placebo (2,74 kg versus –0,47kg, respectivamente; ETD –2,26 [-2,54;-1,99]). O perfil de evento adverso reportado foi no geral comparável aquele observado nos estudos clínicos completos de Victoza® no diabetes mellitus tipo 2 (ver item 9. Reações Adversas).

Victoza® reduziu a pressão arterial sistólica com intervalo médio de 2,3–6,7 mmHg nas primeiras duas semanas de tratamento nos estudos clínicos de longa duração. Victoza® reduziu a ocorrência de síndrome metabólica de acordo com a definição do Painel de Tratamento para Adultos III (ATP III). A redução da pressão arterial sistólica ocorreu antes da perda de peso.

No estudo LEADER®, a pressão arterial sistólica foi reduzida com Victoza® versus placebo (-1,4 mmHg versus 0,2 mmHg; ETD: —1,20 mmHG [-1,92;-0,48]), enquanto a pressão diastólica diminuiu menos com liraglutida versus placebo (-0,8 mmHg versus –1,4 mmHg respectivamente, EDT: 0.59 [0.19; 0.99]) após 36 meses. Um aumento médio a partir do basal de 2 a 3 batimentos cardíacos por minuto foi observado com Victoza® nos estudos clínicos incluindo LEADER®. No estudo LEADER®, não foi observado qualquer impacto clínico em longo prazo do aumento da frequência cardíaca no risco de eventos cardiovasculares.

No estudo LEADER®, os eventos microvasculares incluíram desfechos de nefropatia e retinopatia. A análise do tempo para o primeiro evento microvascular para liraglutida versus placebo teve HR de 0,84 [0,73, 0,97]. A HR para liraglutida versus placebo foi de 0,78 [0,67, 0,92] do tempo até o primeiro evento de nefropatia e 1,15 [0,87, 1,52] para o tempo até o primeiro evento de retinopatia. A razão de tratamento estimada para a alteração da excreção urinária de albumina / creatinina desde o início até 36 meses foi de 0,81 [0,76, 0,86].

O estudo NN2211–3659 foi um estudo internacional, multicêntrico, randomizado, de grupos paralelos controlado por placebo, duplo-cego, com um período de 26 semanas, seguido de uma extensão aberta de 26 semanas em indivíduos com DM2 entre 10 e 17 anos. O objetivo primário do estudo foi confirmar a superioridade da liraglutida na dose máxima tolerada (0,6 mg, 1,2 mg ou 1,8 mg) versus placebo quando adicionado à metformina, com ou sem tratamento com insulina basal, no controle da glicemia em crianças e adolescentes (com idades entre os 10 e os 17 anos) com diabetes mellitus tipo 2. Os objetivos secundários foram avaliar e comparar o efeito da liraglutida versus placebo (ambos em combinação com metformina, com ou sem tratamento com insulina basal) em outros parâmetros de controle glicêmico, função das células beta, composição corporal, sinais vitais, crescimento (ou seja, velocidade de crescimento), segurança e tolerabilidade. No total, 134 crianças ou adolescentes maiores de 10 anos foram expostos à liraglutida ou ao placebo: 66 indivíduos foram expostos à liraglutida e 68 indivíduos ao placebo. Ao início do estudo, a proporção de indivíduos com idade superior a 14 anos (70%) era maior do que a dos indivíduos entre 10 e 14 anos (30%). Havia mais indivíduos do sexo feminino (62%) do que indivíduos do sexo masculino (38%). Os pacientes foram predominantemente brancos (64,9%), asiáticos (13,4%) e negros ou afro-americanos (11,9%). O peso médio foi de 91,5 kg, variando amplamente entre 41,80 e 201,70 kg. As variáveis foram distribuídas igualmente entre os grupos. A dose inicial de liraglutida ou placebo foi de 0,6 mg por dia, durante a primeira semana após a randomização, que foi aumentada em incrementos semanais de 0,6 mg, até uma dose máxima de 1,8 mg por dia durante as 2–3 semanas seguintes. A dose foi aumentada com base na resposta do indivíduo ao tratamento. Na semana 3, 28,6% dos indivíduos do grupo da liraglutida estavam na dose de 0,6 mg, 15,9% na dose de 1,2 mg e 55,6% na dose de 1,8 mg. A partir da semana 3 e ao longo da duração do ensaio (até a semana 48 no grupo da liraglutida e até a semana 26 no grupo do placebo), as doses de liraglutida e placebo permaneceram relativamente constantes. O tratamento com liraglutida levou a uma redução na média de HbA1c desde o início do tratamento até a semana 26, que foi mantida no período de tratamento aberto, até a semana 52; com placebo, a média de HbA1c aumentou desde o início até as semanas 26 e 52 (Tabela 7). As diferenças estimadas de tratamento foram estatisticamente significativas em favor da liraglutida nas semanas 26 e 52. A superioridade da liraglutida em relação ao placebo na redução da HbAic do início até a 26a semana foi confirmada na análise primária pré-especificada. Uma maior porcentagem de indivíduos do grupo tratado com liraglutida atingiu os alvos glicêmicos ADA/EASD e IDF de HbAic < 7,0% e HbAic < 6,5% aos seis meses ou um ano de tratamento. As probabilidades de atingir cada alvo glicêmico nesses momentos foram significativamente maiores com a liraglutida que o placebo. Reduções modestas no peso corporal, IMC e SDS IMC foram observadas com liraglutida em 6 meses e um ano de tratamento, alcançando diferença estaticamente positiva apenas em 1 ano de tratamento.

Tabela 7. HbA ic - alteração a partir do basal – PMM – FAS

* desfecho primário

Abreviações: IC: intervalo de confiança; FAS: Full Analysis Set (análise completa), PMM: Pattern Mixture Model (modelo de mistura de padrões)

Em um estudo clínico aberto, comparando a eficácia e segurança de Victoza® 1,8 mg com lixisenatida 20 ^g em 404 pacientes com controle glicêmico inadequado (média HbAic 8,4%) em tratamento com metformina, Victoza® foi superior a lixisenatida na redução de HbA1C após 26 semanas de tratamento (-1,83% vs.-1,21%, p < 0,0001). Um número significativamente maior de pacientes alcançou uma HbA1C abaixo de 7% com Victoza® quando comparado a lixisenatida (74,2% vs. 45,5%, p < 0,0001), assim como uma meta de HbA1C abaixo ou igual a 6,5% (54,6% vs. 26,2%, p < 0,0001). Foi alcançada uma redução significativamente maior na glicemia de jejum com Victoza® quando comparada a lixisenatida (-2,85 vs. –1,70 mmol/l, p < 0,0001). A perda de peso foi observada em ambos os braços de tratamento (-4,3 kg com Victoza® e –3,7 kg com lixisenatida). O perfil de segurança de Victoza® e lixisenatida foram em geral comparáveis. Nenhuma informação de segurança nova foi identificada com Victoza®.

Em um estudo comparando a eficácia e segurança de Victoza® (1,2 mg e 1,8 mg) e sitagliptina (um inibidor de DPP-4, 100 mg) em pacientes não controlados com metformina, Victoza® em ambas as doses foi superior ao tratamento com sitagliptina na redução da HbA1C após 26 semanas (-1,24%, –1,50% vs. –0,90%, p<0,0001). Significativamente mais pacientes alcançaram HbA1C abaixo de 7% com Victoza® comparado com sitagliptina (43,7% e 56,0% vs. 22,0%, p= 0,0001). Pacientes tratados com Victoza® tiveram uma diminuição significativa no peso corporal comparado com os pacientes tratados com sitagliptina (-2,9 kg e –3,4 kg vs. –1,0 kg, p<0,0001). Uma maior proporção de pacientes tratados com liraglutida relatou náusea transitória vs. pacientes tratados com sitagliptina (20,8% e 27,1% para liraglutida vs. 4,6% para sitagliptina). As reduções na HbA1C e a superioridade versus sitagliptina observadas após 26 semanas de tratamento com Victoza® (1,2 mg e 1,8 mg) foram mantidas após 52 semanas de tratamento (-1,29% e –1,51% versus –0,88%, p<0,0001). A transferência de pacientes de sitagliptina para Victoza® após 52 semanas de tratamento resultou em redução adicional e estatisticamente significativa na HbA1C (-0,24% e –0,45%, 95% IC; –0,41 a –0,07 e –0,67 a –0,23) na semana 78, mas um grupo controle formal não estava disponível.

Em um estudo comparando a eficácia e segurança de Victoza® 1,8 mg e exenatida 10^g duas vezes ao dia em pacientes inadequadamente controlados com metformina e/ou sulfonilureia (HbA1C média 8,3%), Victoza® foi superior ao tratamento com exenatida na redução da HbA1C após 26 semanas (-1,12% vs. –0,79%; diferença estimada de tratamento : –0,33; 95% IC: –0,47 para –0,18). Significativamente mais pacientes alcançaram HbA1C abaixo de 7% com Victoza® comparado com exenatida (54,2% vs. 43,4%, p= 0,0015). Ambos os tratamentos resultaram em perda média de peso corporal de aproximadamente 3 kg. A transferência de pacientes de exenatida para Victoza® após 26 semanas de tratamento resultou em redução adicional e estatisticamente significativa na HbA1C (-0,32%, 95% IC: –0,41 para –0,24) na semana 40, mas um grupo de controle formal não estava disponível. Durante as 26 semanas, ocorreram 12 eventos graves em 235 pacientes (5,1%) usando liraglutida, enquanto ocorreram 6 eventos graves em 232 pacientes (2,6%) usando exenatida. Não houve padrão consistente em relação à classe de sistemas de órgãos de eventos.

Em um estudo clínico comparando Victoza® com glimepirida em pacientes com diabetes tipo 2, Victoza® 1,8 mg por dia em monoterapia durante 52 semanas, melhorou significativamente a qualidade de vida global relacionada à saúde (p < 0,02) conforme definido pelas saúdes mental e emocional combinadas e pela saúde geral percebida. Saúde mental e emocional (p = 0,01) e o componente subescalas de angústia psicológica (p = 0,03) e bem-estar psicológico (p = 0,01), melhoraram significativamente com Victoza® 1,8 mg por dia em monoterapia em comparação com a glimepirida, assim como a saúde geral percebida. Tratamento com Victoza® 1,2 mg ou 1,8 mg por dia melhorou significativamente o conceito de peso comparado com glimepirida (p < 0,01), enquanto Victoza® 1,8 mg por dia também melhorou significativamente a imagem de peso (p < 0,01).

Resultados de outro estudo clínico comparando Victoza® 1,8 mg e 1,2 mg à glimepirida, ambos em combinação com metformina, mostraram que pacientes tratados com Victoza® 1,8 mg em combinação tiveram frequência significativamente menor e dose-dependente de hiperglicemia. Victoza® 1,2 mg e 1,8 mg, ambos em combinação com metformina, tiveram menor frequência de hiperglicemia do que com metformina isolada.

Referências:

Diabetes Care 2012. 35:1446–1454.

Blonde L, Belousova L, Fainberg U, Garcia-Hernandez PA, Jain SM, Kaltoft MS, Mosenzon O, Nafach J, Palle MS, Rea R. Liraglutide as add-on to SGLT2 inhibitors in patients with inadequately controlled type 2 diabetes: LIRA-ADD2SGLT2i, a 26-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2020 Jan 27.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Ao contrário do GLP-1 nativo, liraglutida tem um perfil farmacocinético e farmacodinâmico adequado em humanos para administração uma vez ao dia. Após a administração subcutânea, o perfil de ação prolongado é baseado em três mecanismos: autoassociação, resultando em absorção lenta; ligação à albumina e maior estabilidade enzimática para as enzimas dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) e endopeptidase neutra (NEP), resultando em uma meia-vida plasmática longa.

A ação da liraglutida é mediada por uma interação específica com receptores de GLP-1, levando a um aumento no monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). A liraglutida estimula a secreção de insulina de forma dependente de glicose e melhora a função das células beta. Simultaneamente, a liraglutida reduz a secreção indevidamente alta de glucagon, também de forma glicose-dependente. Assim, quando a glicemia está alta, a secreção de insulina é estimulada e a secreção de glucagon é inibida. Reciprocamente, durante a hipoglicemia, a liraglutida diminui a secreção de insulina e não prejudica a secreção de glucagon. O mecanismo de redução da glicose sanguínea também envolve um pequeno prolongamento do esvaziamento gástrico.

Os receptores de GLP-1 também são expressos em locais específicos no coração, vasculatura, sistema imunológico e rins. Estudos em humanos e animais demonstraram que a ativação destes receptores com a liraglutida pode mediar efeitos cardiovasculares e microvasculares, incluindo inflamação reduzida. Estudos em animais mostram que a liraglutida atenua o desenvolvimento da aterosclerose.

A liraglutida mostrou atrasar a progressão do diabetes em modelos animais de pré-diabetes. A liraglutida mostrou ser in vitro um agente potente para estimulação específica da proliferação da célula beta e prevenção da morte da célula beta (apoptose) induzida por citocina e ácido graxo livre. In vivo, a liraglutida aumenta a biossíntese de insulina e a massa da célula beta em modelos animais com diabetes. Quando a glicose está totalmente normalizada, a liraglutida não aumenta a massa de célula beta.

A diferença entre liraglutida 1,8 mg (Figura 2) / 1,2 mg e placebo na redução da glicose de jejum média mostrou ser 3,90 mmol/L (70 mg/dL) / 3,33 mmol/L (60 mg/dL). Seguindo uma refeição padrão, a diferença na concentração média de glicose pós-prandial de 2 horas foi de 6,02 mmol/L (108 mg/dL) / 5,63 mmol/L (101 mg/dL). Adicionalmente, a liraglutida diminuiu a excursão de glicose pós-prandial (glicose pós-prandial incremental) em média em 1,1 mmol/L (20 mg/dL) / 1,08 mmol/L (19 mg/dL).

Tempo desde o início da refeição (horas)

Dose de tratamento (mg): Liraglutida 1,8 ®-°-e Placebo 1,8

Tempo desde o início da refeição (horas) Dose de tratamento (mg): Liraglutida 1,8 e -®-0 Placebo 1,8

14

CH---------------------------------------------------------------------------------------------

80 100 120 14­0 160 180 200 220

A liraglutida melhorou a função da célula beta conforme medido pela resposta insulínica de primeira e segunda fase e pela capacidade secretória máxima da célula beta. Um estudo farmacodinâmico em pacientes com diabetes tipo 2 demonstrou restauração da secreção insulínica de primeira fase (bolus de glicose intravenoso), melhorou a secreção insulínica de segunda fase (clamp hiperglicêmico) e a capacidade secretória máxima de insulina (teste de estimulação de arginina).

Tratamento:… Liraglutida ^Placebo

Além disso, foi observada menor liberação de glicose endógena com liraglutida.

Em estudos clínicos de longa duração envolvendo pacientes com peso corporal elevado, Victoza® diminuiu significativamente o peso corporal. Varreduras de tomografia computadorizada e de absortometria de raios-X de dupla energia mostraram que esta perda de peso se deu primariamente do tecido adiposo. Esses achados são explicados por sensação reduzida da fome e redução da ingestão de energia, observadas durante o tratamento com liraglutida.

A absorção da liraglutida após administração subcutânea é lenta, atingindo a concentração máxima 8–12 horas após a dose. A concentração máxima estimada de liraglutida foi de 9,4 nmol/L (peso corporal médio de aproximadamente 73 kg) para uma dose única subcutânea de 0,6 mg. Na dose de 1,8 mg de liraglutida, a concentração média no estado de equilíbrio (AUCt/24) atingiu aproximadamente 34 nmol/L (peso corporal médio de aproximadamente 76 kg). A exposição de liraglutida diminui com o aumento do peso corporal. A exposição de liraglutida aumentou proporcionalmente com a dose. O coeficiente de variação intraindivíduo para a área sob a curva (AUC) da liraglutida foi de 11% após administração de dose única. A liraglutida pode ser administrada subcutaneamente no abdome, coxa ou parte superior do braço.

Durante um período de 24 horas após a administração de uma dose única de [3H]-liraglutida a indivíduos saudáveis, o principal componente no plasma foi a liraglutida inalterada. Dois metabólitos plasmáticos secundários foram detectados (< 9% e < 5% de exposição plasmática total ao radioisótopo). A liraglutida é metabolizada endogenamente de forma semelhante às proteínas grandes, sem que um órgão específico tenha sido identificado como via principal de eliminação.

– Idosos: nenhum ajuste de dose é requerido com base na idade. A idade não teve qualquer influência clinicamente relevante na farmacocinética da liraglutida, com base nos resultados de um estudo farmacocinético em indivíduos saudáveis e análise de dados de farmacocinética populacional de pacientes (18 a 80 anos).

farmacocinético em indivíduos saudáveis.

Dados não-clínicos não revelam qualquer risco especial para humanos, com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de doses repetidas ou genotoxicidade. Tumores não-letais de células C da tireoide foram vistos em estudos de carcinogenicidade de dois anos em ratos e camundongos. Em ratos, um nível de efeito adverso não observado (NOAEL) não foi observado. Estes tumores não foram vistos em macacos tratados durante 20 meses. Estes achados em roedores são causados por um mecanismo não-genotóxico específico mediado pelo receptor de GLP-1, ao qual os roedores são particularmente sensíveis. A relevância para humanos é provavelmente baixa, mas não pode ser completamente excluída. Nenhum outro tumor relacionado ao tratamento foi encontrado.

Estudos em animais não indicaram efeitos prejudiciais diretos na fertilidade, mas houve ligeiro aumento em mortes embrionárias precoces na dose mais alta. A administração de liraglutida no meio da gestação causou uma redução no peso materno e crescimento fetal, com efeitos questionáveis nas costelas em ratos e variação esquelética em coelhos. O crescimento neonatal foi reduzido em ratos enquanto expostos a liraglutida, e persistiu no período pós-desmame no grupo de dose alta. Não se sabe se estes efeitos estão relacionados à ingestão calórica reduzida como efeito direto do GLP-1.

4. contraindicações

5. advertências e precauções

O uso de agonistas do receptor de GLP-1 tem sido associado ao risco de desenvolvimento de

pancreatite aguda. Os pacientes devem ser informados sobre os sintomas característicos de pancreatite aguda. Se houver suspeita de pancreatite, a liraglutida deve ser descontinuada. Caso a pancreatite aguda seja confirmada, o uso da liraglutida não deve ser reiniciado. Na ausência de outros sinais e sintomas de pancreatite aguda, a isolada elevação das enzimas pancreáticas não é preditiva de pancreatite aguda.

Não há dados suficientes sobre o uso de Victoza® em mulheres grávidas. Estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva (vide “Dados de segurança pré-clínica” na seção “3. Características farmacológicas”). O risco potencial para humanos é desconhecido. Victoza® não deve ser usado durante a gravidez, sendo recomendado o uso de insulina. Se uma paciente desejar engravidar ou ocorrer gravidez, o tratamento com Victoza® deve ser interrompido.

Não foram realizados estudos a respeito de efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas. É improvável que a habilidade de dirigir ou operar máquinas seja afetada pela liraglutida. Os pacientes devem ser aconselhados a tomar precauções para evitar hipoglicemia ao dirigir veículos e operar máquinas, principalmente quando Victoza® for utilizado em combinação com uma sulfonilureia ou com a insulina.

6. interações medicamentosas

ajuste de dose. Poucos pacientes tratados com Victoza® relataram pelo menos um episódio de diarreia grave. A diarreia pode afetar a absorção de medicamentos orais concomitantes.

– Varfarina e outros derivados cumarínicos: nenhum estudo de interação foi realizado. A interação clinicamente relevante com substâncias ativas com baixa solubilidade ou com índice terapêutico estreito como a varfarina não pode ser excluída. Após o início do tratamento com Victoza® em paciente sob uso de varfarina ou outros derivados cumarínicos, é recomendado um monitoramento mais frequente da INR (razão normalizada internacional).

– Atorvastatina: a liraglutida não alterou a exposição global da atorvastatina em grau clinicamente relevante após administração de dose única de atorvastatina 40 mg. Portanto, não é necessário ajuste da dose de atorvastatina quando administrada com liraglutida. A Cmax da atorvastatina foi reduzida em 38% e o tmax mediano foi prolongado de 1 h para 3 h com liraglutida.

– Contraceptivos orais: a liraglutida reduziu a Cmax do etinilestradiol e do levonorgestrel em 12 e 13%, respectivamente, após administração de uma dose única de um produto contraceptivo oral. O tmax foi atrasado em 1,5 h com a liraglutida, para ambos compostos. Não houve efeito clinicamente relevante na exposição global do etinilestradiol ou do levonorgestrel. Acredita-se, portanto, que o efeito contraceptivo não seja afetado na coadministração com liraglutida.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

O transporte do medicamento deverá ser realizado através de uma embalagem que proporcione proteção térmica e evite alteração brusca de temperatura, incidência de luz direta e vibração excessiva. No caso de viagens aéreas, não despachar o produto dentro das malas. O compartimento de bagagem dos aviões atinge temperaturas muito baixas, podendo congelar o medicamento.

8. posologia e modo de usar

Victoza® é administrado uma vez ao dia a qualquer horário, independentemente das refeições, e pode ser injetado por via subcutânea no abdome, coxa ou parte superior do braço. O local de injeção e o horário podem ser alterados sem ajuste da dose. Entretanto, é preferível que Victoza® seja injetado em torno do mesmo horário do dia, quando o horário mais conveniente tiver sido escolhido.

O descarte de agulhas deve ser realizado através de embalagens coletoras resistentes, como latas e plásticos, para eliminar o risco de acidentes e contaminação. Os medicamentos usados, vencidos ou fora de uso, assim como seu sistema de aplicação e as embalagens coletoras contendo as agulhas, devem ser descartados em Postos de Coleta localizados em Farmácias, Drogarias, Postos de Saúde ou Hospitais, que possuem coletores apropriados. O cartucho e a bula, que não possuem contato direto com o medicamento, podem ser descartados no lixo reciclável.

No caso de esquecimento de uma dose, Victoza® deve ser administrado assim que possível, desde que não tenha passado mais do que 12 horas da hora da administração. Caso tenha passado mais de 12 horas, Victoza® deve ser administrado no dia seguinte normalmente. Um aumento de dose ou uma dose extra, no dia seguinte, para compensar a dose perdida não deve ser realizado.

Posologia:

Inicie Victoza® com uma dose de 0,6 mg por dia. Após pelo menos uma semana de tratamento com a dose de 0,6 mg por dia, se houver a necessidade de um controle glicêmico adicional, a dose pode ser aumentada para 1,2 mg por dia. Se após pelo menos uma semana de tratamento com a dose de 1,2 mg, ainda for necessário um controle glicêmico adicional, a dose pode ser aumentada para 1,8 mg por dia.

A dose inicial é de 0,6 mg por dia. Após pelo menos uma semana a dose deve ser aumentada para 1,2 mg. Com base na resposta clínica, espera-se que poucos pacientes se beneficiem com o aumento de 1,2 mg para 1,8 mg diários, uma vez que na maioria dos estudos clínicos não se observou diferença estatisticamente significante dos efeitos entre tais doses na redução de

hemoglobina glicada.

• Pacientes com insuficiência hepática: existe uma experiência limitada em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada ou grave. Portanto, Victoza deve ser usado com cautela nessa população de pacientes. Não é recomendado o ajuste da dose de Victoza em doentes com insuficiência hepática.

  – Crianças e adolescentes: não é necessário ajuste de dose para adolescentes e crianças acima de 10 anos de idade e pesando acima de 40 kg. Não há dados disponíveis para crianças abaixo de 10 anos de idade, ou crianças acima de 10 anos, mas que pesem menos de 40 kg. Em crianças e adolescentes, Victoza® pode ser adicionado ao tratamento existente com metformina, ou metformina em combinação com insulina basal. Quando Victoza® é adicionado ao tratamento com insulina basal, deve ser considerada a redução da dose de insulina para minimizar o risco de hipoglicemia (vide seção “5. Advertências e Precauções”). A automonitoração da glicemia não é necessária para ajustar a dose de Victoza®. Porém, ao iniciar o tratamento com Victoza® em combinação com insulina basal, a automonitoração da glicemia pode se tornar necessária para ajustar a dose da insulina.

9. reações adversas

Resumo do perfil de segurança:

No início da terapia com Victoza® estes eventos adversos gastrointestinais podem ocorrer com maior frequência; estas reações geralmente diminuem dentro de alguns dias ou semanas de tratamento contínuo. Cefaleia e infecções do trato respiratório superior também foram comuns. Além disso, hipoglicemia foi comum, e muito comum quando Victoza® foi utilizado em combinação com sulfonilureia. Hipoglicemia grave foi observada principalmente em combinação com sulfonilureia.

N = 2.501 pacientes tratados com Victoza®

#Vide seção 5. Advertência e Precauções.

A partir de estudos clínicos controlados de fase 3b e 4 somente quando esses foram medidos.

* Frequência muito comum quando usado em combinação com insulina

insulina no início e por pelo menos nas 26 semanas seguintes, a taxa de hipoglicemia grave tanto para liraglutida quanto para o placebo foi de 2,2 eventos por 100 paciente-anos.

Em um estudo clínico em pacientes pediátricos, duplo-cego, controlado por placebo de 26 semanas de duração mais 26 semanas de extensão, 21,2% dos pacientes tratados com Victoza® (idade média de 14,6 anos) com diabetes tipo 2 apresentaram hipoglicemia, com glicemia <54 mg/dL com ou sem sintomas (335 eventos por 1000 pacientes-ano). Nenhum episódio hipoglicêmico grave ocorreu no grupo de tratamento com Victoza® (hipoglicemia grave foi definida como um episódio que requer assistência de outra pessoa para administrar ativamente carboidratos, glucagon ou outras ações de ressuscitação).

Figura 7. Porcentagem de pacientes com náusea por semana – estudo clínico de longa duração

Pelo menos um episódio de náusea foi relatado em 20,7% dos pacientes tratados com o Victoza® em combinação com metformina e em 9,1% quando Victoza® foi combinado com uma

sulfonilureia. Pelo menos um episódio de diarreia foi relatado em 12,6% dos pacientes quando Victoza® foi combinado com metformina e em 7,9% quando Victoza® foi combinado com uma sulfonilureia.

A incidência de descontinuação devido a eventos adversos foi de 7,8% em pacientes tratados com Victoza® e de 3,4% para pacientes tratados com o comparador em estudos controlados de longa duração (26 semanas ou mais). As reações adversas mais frequentes que levaram à descontinuação em pacientes tratados com Victoza® foram náusea (2,8% dos pacientes) e vômito (1,5%).

Pouquíssimos casos de pancreatite aguda (< 0,2%) foram relatados durante estudos clínicos controlados fase 3 de longa duração com Victoza®. Pancreatite também foi relatada no uso comercial. No estudo clínico LEADER, a frequência de pancreatite aguda confirmada por adjudicação foi de 0,4% para liraglutida e 0,5% para placebo, respectivamente (vide seção “2. Resultados de Eficácia”).

A taxa de episódios hipoglicêmicos confirmados foi maior com liraglutida (0,58 eventos/pa­ciente ano) comparada ao placebo (0,29 eventos/pa­ciente ano). Em pacientes tratados com insulina antes de um episódio hipoglicêmico confirmado, a taxa foi maior com liraglutida (1,82 eventos/pa­ciente ano) comparada ao placebo (0,91 eventos/pa­ciente ano). Nenhum episódio hipoglicêmico grave aconteceu no grupo tratado com liraglutida.

10. superdose

Registro MS 1.1766.0028

Farm. Resp.: Laura F. O. Azevedo

CRF/SP n° 100487

Fabricado por:

Novo Nordisk A/S

Bagsv/crd, Dinamarca

ou

Novo Nordisk Pharmaceutical Industries, LP

Clayton, Estados Unidos da América

Importado por:

Novo Nordisk Farmacêutica do Brasil Ltda.

Rua Francisco Munõz Madrid, 625

São José dos Pinhais/PR

Registrado por:

Novo Nordisk Farmacêutica do Brasil Ltda.

Avenida Francisco Matarazzo, 1350

São Paulo/SP

CNPJ: 82.277.955/0001–55

SAC: 0800 0144488

Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 02/12/2021.

Victoza® e NovoFine® são marcas registradas de propriedade da Novo Nordisk A/S, Dinamarca.