VENTAVIS BAYER S.A. - bula do profissional da saúde

APRESENTAÇÃO

Ventavis® (iloprosta 10 mcg) é apresentado na forma de solução para nebulização em cartucho contendo 30 ampolas de vidro incolor com 1 mL.

USO INALATÓRIO

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada mL da solução para nebulização contém 13 mcg de trometamol iloprosta que equivale a 10 mcg de iloprosta.

Excipientes: trometamol, álcool etílico, cloreto de sódio, ácido clorídrico, água para injetáveis.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. indicações

Ventavis®(ilo­prosta) é indicado para o tratamento de hipertensão arterial pulmonar (grupo I OMS) em pacientes com sintomas classe funcional III ou IV (NYHA). Estudos clínicos controlados demonstraram melhora considerando tolerância ao exercício físico, sintomas de classe funcional (NYHA) e pela falta de deterioração.

2. resultados de eficácia

Os efeitos farmacológicos após inalação de Ventavis®(ilo­prosta) são: vasodilatação direta do leito arterial pulmonar, seguida da melhora significativa da pressão arterial pulmonar, da resistência vascular pulmonar e do débito cardíaco, assim como da saturação venosa mista de oxigênio. Os efeitos na resistência vascular sistêmica e na pressão arterial sistêmica foram menores.

Um estudo de fase III (estudo RRA02997) randomizado, duplo-cego, multicêntrico, controlado com placebo foi conduzido com 203 voluntários adultos com hipertensão pulmonar estável (um braço com iloprosta inalado: N = 101; outro braço com placebo n = 102). A

iloprosta inalada (ou placebo) foi adicionada à terapia em uso pelos voluntários, o que poderia incluir uma combinação de anticoagulantes, vasodilatadores (por exemplo, bloqueadores do canal de cálcio), diuréticos, oxigênio, e digitálicos, mas não PGI2 (prostaciclina ou seus análogos). 108 dos pacientes incluídos foram diagnosticados com hipertensão pulmonar primária, 95 foram diagnosticados com hipertensão pulmonar secundária, dos quais 56 foram associados com doença tromboembólica crônica, 34 com doença do tecido conjuntivo (incluindo CREST e esclerodermia) e 4 foram considerados relacionados a medicamentos supressores do apetite. A linha de base de valores do teste de caminhada de 6 minutos reflete uma limitação moderada ao exercício: no grupo iloprosta a média foi de 332 metros (valor médio: 340 metros) e no grupo placebo a média foi de 315 metros (valor médio: 321 metros). No grupo iloprosta, a dose diária média inalada foi de 30 microgramas (variação de 12,5–45 microgramas/dia). O endpoint de eficácia primário definido para este estudo, foi um critério de resposta combinado que consiste em melhora na capacidade de exercício (teste de caminhada de 6 minutos) em 12 semanas de, pelo menos, 10% versus valor basal, e melhora de pelo menos uma classe funcional NYHA, e nenhuma piora da hipertensão pulmonar ou morte a qualquer momento antes de 12 semanas.

A taxa de resposta à iloprosta foi de 16,8% (17/101) e a taxa de resposta no grupo placebo foi de 4,9% (5/102) (p = 0,007).

No grupo iloprosta, a alteração média do valor basal após 12 semanas de tratamento no teste de caminhada de 6 minutos foi um aumento de 22 metros (-3,3 metros no grupo placebo, sem dados por morte ou valores em falta).

No grupo iloprosta a classe NYHA foi melhorada em 26% dos voluntários (placebo: 15%) (p = 0,032), inalterada em 67,7% dos voluntários (placebo: 76%) e piorou em 6,3% dos voluntários (placebo: 9%).

Parâmetros hemodinâmicos invasivos foram avaliados no início e após 12 semanas de tratamento.

Uma análise de subgrupo mostrou que no subgrupo de pacientes com hipertensão pulmonar secundária não foi observado efeito do tratamento quando comparado ao placebo no teste de caminhada de 6 minutos.

Um aumento médio no teste de caminhada de 6 minutos de 44,7 metros de um valor médio inicial de 329 metros contra uma alteração de –7,4 metros de um valor médio inicial de 324 metros no grupo placebo (sem dados por morte ou valores em falta), foi observado no subgrupo de 49 pacientes com hipertensão pulmonar primária que recebem tratamento de iloprosta inalada durante 12 semanas (46 pacientes no grupo placebo).

Em um pequeno estudo clínico (STEP) controlado com placebo, duplo-cego e randomizado, 34 pacientes tratados com bosentana 125 mg, duas vezes ao dia, por no mínimo 16 semanas, toleraram a associação com iloprosta inalável (até 5 microgramas, 6 a 9 vezes por dia, estando o paciente acordado). A média diária da dose inalada foi de 27 microgramas e o número médio de inalações de 5,6 vezes ao dia. A tendência do perfil de segurança em pacientes tratados concomitantemente com bosentana e iloprosta foi consistente com aquela observada em um estudo mais amplo de fase III com pacientes tratados somente com iloprosta.

3. características farmacológicas

> Propriedades Farmacodinâmicas

A iloprosta, princípio ativo de Ventavis®, é um análogo sintético da prostaciclina. Os efeitos farmacológicos observados são:

– inibição da agregação e adesão plaquetária e da reação de liberação;

– dilatação das arteríolas e vênulas;

– aumento da densidade capilar e redução da permeabilidade vascular aumentada devido a mediadores como serotonina ou histamina na microcirculação;

– estímulo do potencial fibrinolítico endógeno;

– efeitos anti-inflamatórios, tais como inibição da adesão de leucócitos após lesão endotelial e do acúmulo de leucócitos em tecidos lesados; diminuição da liberação do fator de necrose tumoral.

> Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Foram observadas concentrações médias de picos séricos de cerca de 100 a 200 picogramas/mL ao término da inalação, quando iloprosta é administrada em pacientes com hipertensão pulmonar ou voluntários sadios (dose de iloprosta no bocal: 5 microgramas, tempo de inalação entre 4,6 – 10,6 minutos). Essas concentrações diminuem com meias-vidas entre aproximadamente 5 e 25 minutos. Dentro de 30 minutos a 2 horas após o término da inalação, iloprosta não é mais detectada no compartimento central (limite de quantificação 25 picogramas/mL).

Distribuição

Nenhum estudo foi realizado após a inalação.

Após a infusão intravenosa, o volume aparente de distribuição no estado de equilíbrio foi de 0,6 a 0,8 L/kg em voluntários sadios. A ligação de iloprosta à proteína plasmática total é

independente da concentração na faixa de 30 a 3.000 picogramas/mL e totaliza aproximadamente 60%, dos quais 75% deve-se à ligação à albumina.

Metabolismo

Nenhum estudo para investigar o metabolismo da iloprosta foi realizado após a inalação de Ventavis® (iloprosta).

Entretanto, estudos in vitro sugerem que o metabolismo da iloprosta nos pulmões é similar tanto após administração intravenosa quanto inalação.

Após administração intravenosa, a iloprosta é extensivamente metabolizada por beta-oxidação da cadeia lateral de carboxila. Não há eliminação de substância inalterada. O metabólito principal é o tetranor-iloprosta, que é encontrado na urina na forma livre e conjugada. O tetranor-iloprosta é farmacologicamente inativo, como demonstrado em experimentos animais. Estudos in vitro revelaram que o metabolismo dependente do citocromo P450 desempenha apenas um pequeno papel na biotransformação da iloprosta.

Eliminação

Nenhum estudo foi realizado após a inalação.

Em indivíduos com funções hepática e renal normais, a eliminação de iloprosta após infusão intravenosa é caracterizada, na maioria dos casos, por perfil bifásico com meias-vidas médias de 3 a 5 minutos e de 15 a 30 minutos. A depuração total de iloprosta é de aproximadamente 20 mL/kg/minuto, o que indica uma contribuição extrahepática ao metabolismo de iloprosta. Um estudo de equilíbrio de massa foi realizado usando 3H-iloprosta em voluntários sadios. Após infusão intravenosa, a recuperação da radioatividade total é de 81%, e as recuperações respectivas na urina e nas fezes são de 68% e 12%. Os metabólitos são eliminados do plasma e com a urina em 2 fases para as quais foram calculadas meias-vidas de aproximadamente 2 e 5 horas (plasma) e 2 e 18 horas (urina).

- Características em grupos de pacientes específicos

Disfunção renal

Em um estudo com infusão intravenosa de iloprosta, os pacientes com insuficiência renal em estágio avançado que foram submetidos à diálise intermitente apresentaram depuração significativamente mais baixa (clearance médio = 5 ± 2 mL/minuto/kg) do que aquela observada nos pacientes com insuficiência renal que não foram submetidos à diálise intermitente (clearance médio = 18 ± 2 mL/minuto/kg).

Disfunção hepática

Os níveis plasmáticos do fármaco são influenciados pelas alterações da função hepática, uma vez que iloprosta é extensivamente metabolizada pelo fígado. Em um estudo com administração intravenosa, os resultados obtidos envolveram 8 pacientes com cirrose hepática. A depuração média de iloprosta é estimada em 10 mL/minuto/kg.

Idade e gênero

O gênero não é de relevância clínica para a farmacocinética de iloprosta. Não foi investigada a farmacocinética em pacientes idosos.

> Dados de segurança pré-clínica

Dados não clínicos revelaram não haver risco especial para o uso em humanos, baseado em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade por doses repetidas, genotoxicidade e potencial carcinogênico. Os efeitos somente foram observados nos estudos não clínicos em exposições consideradas excessivas em relação à exposição máxima humana, indicando pequena relevância no uso clínico.

> Toxicologia reprodutiva

Em estudos de embriotoxicidade e fetotoxicidade em ratos, a administração intravenosa contínua de iloprosta causou anomalia das falanges únicas da pata dianteira em poucos fetos/filhotes, independentemente da dose. Estas alterações não são consideradas efeitos teratogênicos, mas estão mais provavelmente relacionadas ao retardamento do crescimento induzido pela iloprosta na fase final da organogênese, devido a alterações hemodinâmicas na unidade fetoplacentária. Não foi observado distúrbio do desenvolvimento pós-natal e desempenho reprodutivo nos descendentes que foram levantados, indicando que o retardo observado nos ratos foi compensado durante o desenvolvimento pós-natal. Em estudos de embriotoxicidade semelhantes realizados em coelhos e macacos não foram observadas estas anomalias digitais nem outras anomalias em macro estruturas, mesmo após níveis consideravelmente mais elevados de dose, as quais excederam em várias vezes a dose utilizada em humanos.

Foi observada, em ratos, a passagem para o leite de níveis baixos de iloprosta e/ou metabólitos (menos de 1% da dose de iloprosta administrada por via intravenosa). Não foi observado

distúrbio do desenvolvimento pós-natal e desempenho reprodutivo em animais expostos durante a lactação.

4. contraindicações

- condições em que os efeitos de Ventavis ® (iloprosta) sobre as plaquetas possam aumentar o risco de hemorragia (por exemplo, úlcera péptica ativa, trauma, hemorragia intracraniana);

- doença coronariana grave ou angina instável;

- infarto do miocárdio ocorrido nos últimos seis meses;

- insuficiência cardíaca descompensada caso o paciente não esteja sob rigorosa supervisão médica;

- arritmias graves;

- suspeita de congestão pulmonar;

- eventos cerebrovasculares (por exemplo, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório) ocorrido nos últimos três meses;

- hipertensão pulmonar devido à doença venosa oclusiva;

- defeitos valvulares congênitos ou adquiridos, com alterações clínicas relevantes da função do miocárdio não-relacionadas à hipertensão pulmonar;

- hipersensibilidade à iloprosta ou a qualquer outro componente da formulação de Ventavis ® (iloprosta).

5. advertências e precauções

Ventavis ® (iloprosta) não deve entrar em contato com a pele e os olhos. Deve-se evitar a ingestão oral de Ventavis ® (iloprosta). As sessões de inalação devem ser realizadas utilizando somente o bocal de inalação; o uso de máscara facial deve ser evitado.

> Risco de síncope

A síncope é também um sintoma comum da própria doença. Pacientes que apresentam síncope associada à hipertensão pulmonar devem evitar qualquer esforço excepcional, por exemplo, durante a prática de atividade física. Antes de iniciar a atividade física, pode ser útil fazer uma sessão de inalação. O efeito vasodilatador pulmonar da iloprosta

> Hipotensão

No início do tratamento é necessário o acompanhamento dos sinais vitais do paciente. Deve-se ter cuidado para evitar uma hipotensão adicional em pacientes com hipotensão sistêmica. O tratamento com Ventavis ® (iloprosta) não deve ser iniciado em pacientes com pressão sanguínea sistólica inferior a 85 mmHg.

> Broncoespasmo

Pode haver risco de indução de broncoespasmo com a inalação de Ventavis ®

Pacientes com infecção pulmonar aguda, DPOC e asma grave concomitantes devem ser cuidadosamente monitorados.

> Doença pulmonar veno-oclusiva

Deve-se considerar a possibilidade de existência de doença pulmonar veno-oclusiva associada se ocorrerem sinais de edema pulmonar quando iloprosta for administrada por inalação em pacientes com hipertensão pulmonar. O tratamento deve ser interrompido.

> Pacientes com insuficiência renal e hepática

> Gravidez e lactação

- Gravidez

Não há dados suficientes do uso de Ventavis® (iloprosta) em gestantes.

Portanto, durante o tratamento com Ventavis® (iloprosta), mulheres em idade fértil devem utilizar método contraceptivo eficaz.

Se ocorrer gravidez, Ventavis® (iloprosta) apenas deve ser utilizado após cuidadosa avaliação risco/benefício.

Mulheres com hipertensão pulmonar (HP) devem evitar engravidar, uma vez que a gestação pode levar à piora da doença e trazer risco para a vida.

Estudos em ratos com administração intravenosa contínua de iloprosta mostraram anomalias digitais em alguns fetos/filhotes, independente da dose. Estes efeitos não são considerados como teratogênicos, mas estão provavelmente relacionados ao retardamento do crescimento induzido pela iloprosta devido a alterações hemodinâmicas na unidade fetoplacentária e não foram observados em outras espécies (veja o subitem “Dados de Segurança Pré-clínica”). O risco potencial para humanos é desconhecido.

Categoria de risco na gravidez: C – “Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.”

- Lactação

Não se sabe se a iloprosta/meta­bólitos são excretados no leite materno. Há evidências de dados pré-clínicos que a iloprosta e/ou seus metabólitos são excretados no leite em uma pequena quantidade (menos que 1% da dose de iloprosta administrada por via intravenosa).

Portanto, mulheres não devem amamentar durante o tratamento com Ventavis® (iloprosta) (veja o subitem “Dados de Segurança Pré-clinica”).

> Crianças e adolescentes

A experiência em crianças e adolescentes (pacientes abaixo de 18 anos de idade) é limitada. Desta forma, Ventavis® (iloprosta) não é recomendado para uso nesta faixa etária.

> Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Deve-se ter cuidado no início da terapia, até que os efeitos no paciente estejam determinados. Em pacientes com sintomas de hipotensão, como vertigem, a habilidade para dirigir ou operar máquinas pode estar seriamente afetada.

6. interações medicamentosas

É recomendado um cuidadoso monitoramento dos pacientes que utilizam anticoagulantes ou outros inibidores da agregação plaquetária de acordo com a prática médica.

Foi observado que o uso prévio de ácido acetilsalicílico via oral em doses de até 300 mg por dia, durante 8 dias, não interferiu com a farmacocinética de iloprosta.

Em estudos com animais, foi relatado que a administração de iloprosta pode resultar na redução da concentração plasmática no estado de equilíbrio do ativador tecidual de plasminogênio (t-PA).

Os resultados de estudos realizados em humanos demonstraram que infusões de iloprosta não afetam a farmacocinética de doses orais múltiplas de digoxina em pacientes e que iloprosta não apresenta qualquer interferência na farmacocinética de t-PA administrado concomitantemente.

Em experimentos com animais, o efeito vasodilatador de iloprosta é diminuído quando os animais são pré-tratados com glicocorticoides, enquanto o efeito de inibição da agregação plaquetária permanece inalterado. O significado deste resultado para o uso de Ventavis® (iloprosta) em humanos não é conhecido.

Apesar de não haver estudos clínicos disponíveis, as investigações in vitro sobre o potencial inibitório de iloprosta na atividade enzimática do citocromo P450 indicaram que não é esperada inibição relevante do metabolismo de fármacos por esta via devido ao uso de iloprosta.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

O medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). O prazo de validade é de 48 meses a partir da data de fabricação.

“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.”

“Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.”

Ventavis® (iloprosta) é uma solução incolor e límpida.

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.”

“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

8. posologia e modo de usar

9. reações adversas

casos com risco para a vida e/ou fatais foram reportados

Edema periférico foi relatado nos estudos clínicos, em 12,2% dos pacientes que usaram iloprosta e 16,2% dos pacientes que usaram placebo.

Edema periférico é um sintoma muito frequente da própria doença, mas pode também estar relacionado ao tratamento.

“Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. „Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.“

10. superdose

> Sintomas

Casos de superdose foram relatados. Os sintomas frequentemente observados após a superdosagem são tonturas, dor de cabeça, rubor, náusea, dor no maxilar ou dor nas costas.

Também é possível que ocorra hipotensão, aumento da pressão arterial, bradicardia ou taquicardia, vômitos, diarreia e dor nos membros.

> Terapia

Não é conhecido um antídoto específico. Interrupção da administração de iloprosta, monitoramento e tratamento sintomático são recomendados.

“Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.”

DIZERES LEGAIS

MS-1.7056.0076

Farm. Resp.: Dra. Dirce Eiko Mimura

CRF-SP n° 16532

Fabricado por:

Alcalá de Henares – Espanha

Importado por:

Bayer S.A.

Rua Domingos Jorge, n° 1.100

04779–900 – Socorro – São Paulo – SP

C.N.P.J. n° 18.459.628/0001–15

SAC 0800 7021241