VALSACOR DUO LEGRAND PHARMA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA - bula do profissional da saúde

valsartana + besilato de anlodipino

Comprimido revestido de 80 mg + 5 mg, 160 mg + 5 mg, 160 mg + 10 mg, 320 mg + 5 mg, 320 mg + 10 mg. Embalagem contendo 10, 30, 60, 90* ou 100** unidades.

*Embalagem fracionável

**Embalagem hospitalar

USO ORAL

USO ADULTO

Cada comprimido revestido de 80 mg + 5 mg contém:

excipiente*** q.s.p........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......... 1 com rev

Cada comprimido revestido de 160 mg + 5 mg contém:

excipiente*** q.s.p........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......... 1 com rev

Cada comprimido revestido de 160 mg + 10 mg contém:

excipiente*** q.s.p........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......... 1 com rev

Cada comprimido revestido de 320 mg + 5 mg contém:

excipiente*** q.s.p........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......... 1 com rev

Cada comprimido revestido de 320 mg + 10 mg contém:

excipiente*** q.s.p........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......... 1 com rev

* equivalente a 5 mg de anlodipino.

* equivalente a 10 mg de anlodipino.

**celulose microcristalina, lactose monoidratada, crospovidona, croscarmelose sódica, dióxido de silício, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho.

Tratamento da hipertensão arterial essencial.

2. resultados de eficácia

Mais de 1.400 pacientes hipertensos receberam valsartana + besilato de anlodipino uma vez ao dia em dois estudos clínicos placebo-controlados. O efeito anti-hipertensivo de uma dose única da combinação persistiu por 24 horas.

O valsartana + besilato de anlodipino foi estudado em pacientes hipertensos com pressão arterial diastólica > 95 mmHg e < 110 mmHg em dois estudos clínicos placebo-controlados. No primeiro estudo (pressão arterial inicial de 153/99 mmHg), valsartana + besilato de anlodipino em doses de 80/5 mg, 160/5 mg e 320/5 mg reduziu a pressão arterial em 20 – 23/14 – 16 mmHg comparado a 7/7 mmHg do placebo. No segundo estudo (pressão arterial inicial de 157/99 mmHg), valsartana + besilato de anlodipino em doses de 160/10 mg e 320/10 mg reduziu a pressão arterial em 28/18 – 19 mmHg comparado a 13/9 mmHg do placebo.

Um estudo grupo-paralelo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por ativo mostrou normalização da pressão arterial (redução da pressão arterial diastólica em repouso a níveis abaixo de 90 mmHg no final do estudo) em pacientes não controlados adequadamente com valsartana 160 mg em 75% dos pacientes tratados com valsartana/an­lodipino 160/10 mg e 62% dos pacientes tratados com valsartana/an­lodipino 160/5 mg, comparados a 53% dos pacientes que continuaram o tratamento com valsartana 160 mg. A adição de anlodipino 10 mg e 5 mg produziu uma redução adicional na pressão arterial sistólica/dias­tólica de 6,0/4,8 mmHg e 3,9/2,9 mmHg, respectivamente, comparado a pacientes que permaneceram apenas com valsartana 160 mg.

Um estudo grupo-paralelo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por ativo mostrou normalização da pressão arterial (redução da pressão arterial diastólica em repouso a níveis abaixo de 90 mmHg no final do estudo) em pacientes não controlados adequadamente com anlodipino 10 mg em 78% dos pacientes tratados com valsartana/an­lodipino 160/10 mg, comparados a 67% dos pacientes que continuaram o tratamento com anlodipino 10 mg. A adição de valsartana 160 mg produziu uma redução adicional na pressão arterial sistólica/dias­tólica de 2,9/2,1 mmHg comparados a pacientes que permaneceram apenas com anlodipino 10 mg.

O valsartana + besilato de anlodipino também foi estudado em 130 pacientes hipertensos com pressão arterial diastólica > 110 mmHg e < 120 mmHg em um estudo controlado por ativo. Nesse estudo (pressão arterial inicial de 171/113 mmHg), um regime de valsartana + besilato de anlodipino titulado de 160/5 mg a 160/10 mg reduziu a pressão arterial no repouso em 36/29 mmHg comparado a 32/28 mmHg com um regime de lisinopril/hi­droclorotiazi­da titulado de 10 mg/12,5 mg a 20 mg/12,5 mg.

Em outros estudos, a probabilidade de atingir o controle da pressão arterial sistólica ou diastólica foi maior com a combinação inicial da terapia do que com valsartana e anlodipino na monoterapia, em todos os níveis de pressão arterial basal.

Em dois estudos de longa duração de acompanhamento, o efeito de valsartana + besilato de anlodipino foi mantido por mais de um ano. A interrupção abrupta de valsartana + besilato de anlodipino não foi associada com o rápido aumento da pressão arterial.

Em pacientes cuja pressão arterial é adequadamente controlada com anlodipino, mas que apresentaram edema inaceitável, a terapia combinada pode atingir o controle da pressão arterial similar com menos edema.

1. A randomized, double-blind, multicenter, multifactorial, placebo-controlled, parallel group study to evaluate the efficacy and safety of valsartan and amlodipine combined and alone in hypertensive patients. Study VAA2201. 15-Jun-05. Module 5, Volume 31, Section 5.3.5.1 pp 1. [1]

2. A randomized, double-blind, multicenter, active-controlled, parallel design trial to evaluate the safety and efficacy of the combination of valsartan and amlodipine 160/5 mg or 160/10 mg versus valsartan 160 mg alone for 8 weeks in hypertensive patients who are not adequately controlled on valsartan 160 mg monotherapy. Study VAA2305. 30-Nov-05. Module 5, Volume 44, Section 5.3.5.1 pp 5724. [2]

3. A randomized, double-blind, multicenter, active-controlled, parallel design trial to evaluate the safety and efficacy of the combination of valsartan and amlodipine 160/10 mg versus amlodipine 10 mg alone for 8 weeks in hypertensive patients who are not adequately controlled on amlodipine 10 mg monotherapy. Study VAA2306. 5-Dec-05. Module 5, Volume 48, Section 5.3.5.1 pp 7742. [3]

4. A randomized, double-blind, multicenter, multifactorial, placebo-controlled, parallel group study to evaluate the efficacy and safety of valsartan (160 mg and 320 mg) and amlodipine (10 mg) combined and alone in hypertensive patients. Study VAA2307. 28-Oct-05. Module 5, Volume 39, Section 5.3.5.1 pp 3651. [4]

5. A randomized, double-blind, multicenter, active-controlled, parallel group study to evaluate the safety and efficacy of valsartan/amlo­dipine compared to lisinopril/hy­drochlorothia­zide given once daily for six weeks in patients with severe hypertension. Study VAA2308. 11-Nov-05. Module 5, Volume 43, Section 5.3.5.1 pp 5222. [5]

6. A 52-week open label extension to the randomized, double-blind, multicenter, multifactorial, placebo-controlled, parallel group study to evaluate the efficacy and safety of valsartan and amlodipine combine and alone in hypertensive patients. Study VAA2201. 15-Jun-05. Module 5, Volume 54, Section 5.3.5.2 pp

1. [6]

7. A 54-week open label extension to the randomized, double-blind, multicenter, multifactorial, placebo-controlled, parallel group study to evaluate the efficacy and safety of valsartan and amlodipine combined and alone in hypertensive patients. Study VAA2307. 28-Oct 05. Module 5, Volume 60, Section 5.3.5.2 pp 2682. [7]

8. Exforge. 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information – Initial therapy hypertension. Novartis. 15-Nov-2011[8].

3. características farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: bloqueador dos receptores da angiotensina II (valsartana) em combinação com derivados da di-hidropiridina (anlodipino). Código ATC: C09DB01.

VALSACOR DUO combina dois fármacos anti-hipertensivos com mecanismos complementares para controlar a pressão arterial em pacientes com hipertensão arterial essencial: o anlodipino, da classe dos antagonistas de cálcio, e a valsartana, da classe dos bloqueadores dos receptores da angiotensina II (Ang II). A combinação desses fármacos tem um efeito anti-hipertensivo aditivo, reduzindo a pressão arterial em um nível maior do que ambos os componentes isolados.

O anlodipino, componente de VALSACOR DUO , inibe a entrada transmembrana de íons cálcio para dentro do músculo cardíaco e dos músculos lisos vasculares. O mecanismo de ação anti-hipertensiva do anlodipino é devido ao efeito relaxante direto sobre os músculos lisos vasculares, causando uma redução na resistência vascular periférica e redução na pressão arterial. Dados experimentais sugerem que o anlodipino se liga a ambos os sítios de ligação, di-hidropiridina e não di-hidropiridina. O processo de contração do músculo cardíaco e dos músculos lisos vasculares é dependente do movimento extracelular de íons cálcio para dentro dessas células, através de canais de íons específicos.

Após a administração de doses terapêuticas a pacientes com hipertensão, o anlodipino produz uma vasodilatação resultando na redução da pressão arterial em posição tanto de decúbito quanto ortostática. Essas reduções na pressão arterial não são acompanhadas por uma alteração significativa nas concentrações plasmáticas de catecolamina ou na frequência cardíaca em doses crônicas.

A concentração plasmática se correlaciona com o efeito tanto em pacientes jovens quanto em idosos.

Em pacientes hipertensos com função renal normal, as doses terapêuticas do anlodipino resultam na redução da resistência vascular renal e na elevação da taxa de filtração glomerular e no fluxo plasmático renal efetivo sem alteração na fração de filtração ou proteinúria.

Assim como outros bloqueadores de canais de cálcio, medidas hemodinâmicas da função cardíaca em repouso e durante o exercício (ou caminhada), em pacientes com função ventricular normal tratados com anlodipino, demonstraram geralmente um pequeno aumento no índice cardíaco sem influência significativa no dP/dt ou no volume ou na pressão diastólica final do ventrículo esquerdo. Em estudos hemodinâmicos, o anlodipino não foi associado a efeitos inotrópicos negativos quando administrado a animais e humanos na faixa de dose terapêutica, mesmo quando coadministrado com betabloqueadores a humanos.

O anlodipino não altera a função do nó sinoatrial ou a condução atrioventricular em humanos ou animais. Em estudos clínicos nos quais foi administrado o anlodipino em combinação com betabloqueadores a pacientes tanto com hipertensão ou angina, não foi observado efeito adverso nos parâmetros eletrocardiográ­ficos.

O anlodipino demonstrou efeitos clínicos benéficos em pacientes com angina crônica estável, angina vasoespástica e doença arterial coronariana documentada por angiografia.

A valsartana é um potente e específico antagonista dos receptores de angiotensina II ativo por via oral. Ela atua seletivamente no receptor subtipo AT1, responsável pelas conhecidas ações da angiotensina II. Os níveis plasmáticos aumentados de angiotensina II após bloqueio do receptor AT1 pela valsartana podem estimular o receptor AT2 não-bloqueado, o que parece contrabalançar o efeito do receptor AT1. A valsartana não apresenta atividade agonista parcial sobre os receptores AT1 e possui afinidade muito maior (aproximadamente 20.000 vezes) aos receptores AT1 do que aos receptores AT2.

A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte angiotensina I a angiotensina II e degrada a bradicinina. Uma vez que não existe efeito sobre a ECA e nenhuma potencialização da bradicinina ou da substância P, é improvável que os antagonistas de angiotensina II estejam associados à tosse. Em estudos clínicos em que a valsartana foi comparada aos inibidores da ECA, a incidência de tosse seca foi significativamente menor (P < 0,05) em pacientes tratados com valsartana do que naqueles tratados com inibidores da ECA (2,6% versus 7,9%, respectivamente). Em um estudo clínico em pacientes com história de tosse seca durante terapia com inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam valsartana e 19,0% daqueles que recebiam um diurético tiazídico apresentaram episódios de tosse, comparados a 68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (P < 0,05). A valsartana não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons, importantes na regulação cardiovascular.

A administração de valsartana a pacientes com hipertensão ocasiona a redução da pressão arterial sem alterar a frequência cardíaca.

Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose oral única, o início da atividade anti-hipertensiva ocorre em até duas horas e o pico de redução da pressão arterial é atingido em 4 – 6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste por 24 horas após a administração. Durante administrações repetidas, a redução máxima da pressão arterial com qualquer dose é, geralmente, atingida em 2 – 4 semanas e se sustenta durante a terapia de longo prazo. A retirada abrupta da valsartana não foi associada com hipertensão rebote ou outro efeito clínico adverso.

Em pacientes com insuficiência cardíaca crônica (classe NYHA II-IV), a valsartana demonstrou redução significativa de hospitalização em pacientes com insuficiência cardíaca crônica (NYHA classes II – IV). Os benefícios foram maiores em pacientes que não recebiam um inibidor da ECA e nem um betabloqueador. Em pacientes pós IM a valsartana também demonstrou redução da mortalidade cardiovascular em pacientes clinicamente estáveis com insuficiência ou disfunção do ventrículo esquerdo após o infarto do miocárdio.

Linearidade

A valsartana e o anlodipino mostram uma farmacocinética linear.

Absorção: após a administração oral de doses terapêuticas de anlodipino em monoterapia, picos de concentrações plasmáticas de anlodipino são atingidos em 6 – 12 horas. A biodisponibi­lidade absoluta foi calculada entre 64% e 80%. A biodisponibi­lidade do anlodipino não é afetada pela ingestão de alimentos. Distribuição: o volume de distribuição é aproximadamente 21 L/kg. Estudos in vitro com anlodipino mostraram que, aproximadamente 97,5% do fármaco circulante se liga às proteínas plasmáticas. O anlodipino atravessa a placenta e é excretado no leite materno.

Biotransformação: o anlodipino é extensivamente (aproximadamente 90%) metabolizado pelo fígado a metabólitos inativos.

Eliminação: a eliminação do anlodipino do plasma é bifásica com uma meia-vida terminal de eliminação de aproximadamente 30 a 50 horas. Os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio são alcançados após administração contínua por 7 – 8 dias. Dez por cento do anlodipino original e 60% dos metabólitos do anlodipino são excretados na urina.

Absorção: após a administração oral de valsartana em monoterapia, os picos de concentrações plasmáticas de valsartana são atingidos em 2 – 4 horas. A biodisponibi­lidade absoluta média é de 23%. Os alimentos reduzem a exposição (medida pela ASC) à valsartana a aproximadamente 40% e o pico de concentração plasmática (Cmáx) a aproximadamente 50%, embora a partir de 8 horas as concentrações plasmáticas de valsartana após doseamento sejam similares entre o grupo alimentado e o grupo em jejum. Essa redução na ASC, entretanto, não é acompanhada de uma diminuição clinicamente significativa no efeito terapêutico e a valsartana pode, então, ser administrada com ou sem alimentos.

Distribuição: o volume de distribuição no estado de equilíbrio após administração intravenosa é aproximadamente 17 litros, indicando que a valsartana não é extensivamente distribuída nos tecidos. A valsartana possui alta taxa de ligação às proteínas séricas (94 – 97%), principalmente à albumina sérica. Biotransformação: a valsartana não é transformada em grande extensão uma vez que, somente aproximadamente 20% da dose é recuperada como metabólito. Um hidróxi-metabólito foi identificado no plasma em concentrações baixas (menos de 10% da ASC da valsartana). Esse metabólito é farmacologicamente inativo.

Eliminação: a valsartana apresenta um declínio cinético multiexponencial (t 1/2a < 1 h e t1/zp

aproximadamente 9 h). A valsartana é eliminada inalterada principalmente nas fezes (aproximadamente 83% da dose) e na urina (aproximadamente 13%) principalmente como fármaco inalterado. Após administração intravenosa, a depuração plasmática da valsartana é cerca de 2 L/h e a depuração renal é 0,62 L/h (aproximadamente 30% da depuração total). A meia-vida da valsartana é 6 horas.

Após a administração oral de VALSACOR DUO , os picos de concentração da valsartana e do anlodipino são atingidos em 3 e 6 – 8 horas, respectivamente. A taxa e extensão da absorção de VALSACOR DUO são equivalentes à biodisponibilidade da valsartana e anlodipino quando administrados em comprimidos individuais.

Pacientes pediátricos: não há dados farmacocinéticos disponíveis na população pediátrica.

Pacientes geriátricos: o tempo para alcançar o pico de concentração plasmática de anlodipino é similar em pacientes idosos e jovens. Em pacientes idosos, a depuração do anlodipino tende a declinar, causando aumento na ASC e meia-vida de eliminação.

A exposição sistêmica à valsartana é levemente elevada em idosos quando comparada a jovens, mas isso não apresentou nenhum significado clínico.

Pacientes com comprometimento renal: a farmacocinética do anlodipino não é significativamente influenciada pelo comprometimento renal. Não há correlação aparente entre a função renal (medida pela depuração da creatinina) e exposição (medida pela ASC) à valsartana em pacientes com graus diferentes de comprometimento renal. Pacientes com comprometimento renal de leve a moderado podem, então, receber a dose inicial usual (vide “Posologia e modo de usar” e “Advertências e precauções”).

Pacientes com comprometimento hepático: pacientes com comprometimento hepático reduziram a depuração do anlodipino resultando em um aumento na ASC de aproximadamente 40 – 60%. Em média, em pacientes com doença hepática crônica, leve a moderada, a exposição (medida pelos valores de ASC) à valsartana é duas vezes àquela encontrada em voluntários sadios (pareados por idade, sexo e peso). Deve-se ter cautela em pacientes com doenças hepáticas (vide “Posologia e modo de usar” e “Advertências e precauções”).

Em uma variedade de estudos de segurança pré-clínicos conduzidos em muitas espécies de animais com valsartana/an­lodipino, não foram encontrados achados que pudessem excluir o uso de doses terapêuticas de valsartana/an­lodipino em humanos. Estudos em animais com duração de 13 semanas foram conduzidos com essa combinação em ratos e saguis, assim como estudos em ratos para investigar o desenvolvimento de toxicidade embrionária e fetal.

Em um estudo de 13 semanas de duração de toxicidade oral em ratos, inflamações glandulares da mucosa estomacal relacionadas à valsartana/an­lodipino foram observadas em machos em doses > 48/3 mg/kg/dia e em fêmeas em doses de > 120/7,5 mg/kg/dia. Nenhum efeito foi observado no estudo de 13 semanas em macacos saguis em nenhuma dose, embora inflamações do intestino grosso tenham sido observadas em doses elevadas em saguis (nenhum efeito em doses < 80/5 mg/kg/dia). As reações adversas

gastrintestinais observadas em estudos clínicos com valsartana + besilato de anlodipino não foram mais frequentes com a combinação do que com as respectivas monoterapias.

A combinação de valsartana/an­lodipino não foi testada para mutagenicidade, clastogenicidade, carcinogenicidade e potencial reprodutivo já que não havia evidência de qualquer interação entre os dois compostos.

Os dados de segurança para o anlodipino foram bem estabelecidos tanto nos estudos clínicos quanto nos estudos não-clínicos. Não foram observados achados relevantes nos estudos de carcinogenicidade e mutagenicidade.

Não há efeitos na fertilidade de ratos tratados com anlodipino (machos por 64 dias e fêmeas 14 dias antes do acasalamento) nas doses até 10 mg/kg/dia (8 vezes a dose máxima recomendada para humanos de 10 mg em uma base de mg/m2, baseada em pacientes com peso de 50 kg).

O anlodipino foi testado individualmente para mutagenicidade, clastogenicidade, potencial reprodutivo e carcinogenicidade com resultados negativos.

Dados pré-clínicos não revelaram riscos especiais para humanos, baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, genotoxicidade, potencial carcinogênico e efeitos na fertilidade.

Segurança farmacológica e toxicidade de longo prazo: Em uma variedade de estudos de segurança pré-clínicos, conduzidos em diversas espécies de animais, não houve achados que pudessem excluir o uso de doses terapêuticas de valsartana em humanos. Nos estudos de segurança pré-clínicos, altas doses de valsartana (200 a 600 mg/kg/dia de peso corporal) causaram, em ratos, uma redução nos parâmetros dos glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina e hematócrito) e evidência de alterações na hemodinâmica renal (nitrogênio na ureia levemente aumentado no sangue e hiperplasia tubular renal e basofilia nos machos). Estas doses em ratos (200 e 600 mg/kg/dia) são aproximadamente 6 e 18 vezes a dose máxima recomendada para humanos em uma base mg/m2 (os cálculos pressupõem uma dose oral de 320 mg/dia em um paciente de 60 kg). Em macacos saguis, em doses comparáveis, as alterações foram semelhantes, embora mais graves particularmente nos rins, onde as alterações evoluíram para nefropatia incluindo aumento de nitrogênio na ureia e creatinina. Hipertrofia das células justaglomerulares renais também foi observada em ambas as espécies. Todas as alterações foram consideradas como sendo causadas pela ação farmacológica da valsartana, que produz hipotensão prolongada, particularmente em macacos saguis. Para doses terapêuticas de valsartana em humanos, a hipertrofia das células justaglomerulares renais não parece ter nenhuma relevância.

Toxicidade reprodutiva: Em um estudo de toxicidade em ratos a valsartana não teve reações adversas sobre o desempenho reprodutivo de ratos machos ou fêmeas em doses orais de até 200 mg/kg/dia, aproximadamente 6 vezes a dose humana máxima recomendada em mg/m2 (os cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia e um paciente de 60 kg).

Mutagenicidade: A valsartana foi isenta de potencial mutagênico em estudos de genotoxicidade, quer ao nível de gene ou cromossomo quando investigada em vários padrões in vitro e in vivo.

Carcinogenici­dade: Não houve evidência de carcinogenicidade quando a valsartana foi administrada na dieta a camundongos e ratos por 2 anos em doses de até 160 e 200 mg/kg/dia, respectivamente.

A hipertensão na gravidez aumenta o risco materno de pré-eclâmpsia, diabetes gestacional, parto prematuro e complicações do parto (por exemplo, necessidade de cesariana e hemorragia pós-parto). A hipertensão aumenta o risco fetal para restrição do crescimento intrauterino e morte intrauterina.

Oligodrâmnio em gestantes que usam drogas que afetam o sistema renina-angiotensina no segundo e terceiro trimestres da gravidez pode resultar em: redução da função renal fetal levando a anúria e insuficiência renal, hipoplasia pulmonar fetal, deformações esqueléticas, incluindo hipoplasia craniana, hipotensão e morte. Em caso de exposição acidental à terapia BRA, deve ser considerada uma monitorização fetal apropriada.

Os bebês cujas mães utilizaram a terapia BRA no primeiro trimestre devem ser observados de perto para a hipotensão.

valsartana e anlodipino: Em um estudo de desenvolvimento oral embriofetal em ratos com níveis de dose de 80/5 mg/kg/dia de valsartana/an­lodipino, 160/10 mg/kg/dia de valsartana/an­lodipino e 320/20 mg/kg/dia valsartana/an­lodipino, efeitos maternos e fetais relacionados ao tratamento (retardo do desenvolvimento e alterações notadas na presença de toxicidade materna significativa) foram percebidos com as altas doses combinadas. O nível de efeito adverso não observado (NEANO) para os efeitos embriofetal foram 160/10 mg/kg/dia de valsartana/an­lodipino.

Estas doses são, respectivamente, 4,3 e 2,7 vezes a exposição sistêmica em humanos recebendo a dose máxima recomendada para humanos (DMRH) (320/10 mg/60 kg).

– valsartana: Em estudos de desenvolvimento embriofetal em camundongos, ratos e coelhos, observou-se fetotoxicidade associada à toxicidade materna em ratos com doses de valsartana de 600 mg/kg/dia, aproximadamente 18 vezes a dose humana máxima recomendada em mg/m2 (os cálculos pressupõem uma dose oral de 320 mg/dia e um paciente de 60 kg) e em coelhos com doses de 10 mg/kg/dia aproximadamente 0,6 vezes a dose humana máxima recomendada em mg/m2 (os cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia e um paciente de 60 kg). Não houve evidência de toxicidade materna ou fetotoxicidade em camundongos até um nível de dose de 600 mg/kg/dia, aproximadamente 9 vezes a dose humana máxima recomendada em mg/m2 (os cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia e um paciente de 60 kg).

– anlodipino: Não foram encontradas evidências de teratogenicidade ou toxicidade embriofetal quando ratas e coelhas prenhas foram tratadas oralmente com maleato de anlodipino em doses de até 10 mg/kg/dia durante os respectivos períodos de organogênese. No entanto, o tamanho da ninhada foi significantemente reduzido (para aproximadamente 50%) e o número de morte intrauterina foi aumentado significativamente (aproximadamente 5 vezes). O anlodipino demonstrou prolongar ambos, o período de gestação e a duração do parto em ratas nesta dose.

4. contraindicações

Hipersensibilidade conhecida ao anlodipino, valsartana ou a qualquer excipiente.

Gravidez (vide “Advertências e precauções – Gravidez e Lactação”).

Uso concomitante de bloqueadores do receptor de angiotensina (BRAs) – incluindo valsartana – ou inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECAs) com alisquireno em pacientes com diabetes tipo 2 (vide “Interações medicamentosas”).

Este medicamento pertence à categoria de risco D na gravidez, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

5. advertências e precauções

Pacientes com depleção de sódio e/ou hipovolemia

Em estudos placebo-controlados foi observada hipotensão excessiva em 0,4% dos pacientes com hipertensão não-complicada tratados com VALSACOR DUO. Em pacientes com um sistema renina-angiotensina ativado (como pacientes com depleção de sal e/ou volume recebendo altas doses de diuréticos), que estão recebendo antagonistas do receptor de angiotensina pode ocorrer hipotensão sintomática. É recomendada a correção dessa condição antes da administração de VALSACOR DUO ou a supervisão médica antes do início do tratamento.

Se ocorrer hipotensão com VALSACOR DUO , o paciente deve ser colocado em posição supina e, se necessário, deve-se administrar infusão intravenosa de solução fisiológica. Pode-se continuar o tratamento, uma vez que a pressão arterial tenha sido estabilizada.

Deve-se ter cautela e monitorar os níveis de potássio quando do uso concomitante de suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio, substitutos de sal contendo potássio, ou outros medicamentos e substâncias que possam elevar os níveis de potássio (heparina, etc.).

VALSACOR DUO deve ser usado com cautela para tratar hipertensão em pacientes com estenose unilateral ou bilateral da artéria renal, estenose em rim único, visto que os níveis de ureia no sangue e creatinina sérica podem aumentar nestes pacientes.

Não há dados disponíveis para casos graves (depuração de creatinina < 10 mL/min) e, portanto, deve-se ter cautela. Não é necessário o ajuste de dose em pacientes com comprometimento renal de leve a moderado.

O uso de BRAs – incluindo valsartana – ou inibidores da ECA juntamente com alisquireno deve ser evitado em pacientes com comprometimento renal grave (TFG < 30 mL/min) (vide “Interações medicamentosas”).

Não há experiências, até o momento, do uso seguro de VALSACOR DUO em pacientes que tenham recebido transplante renal recentemente.

A valsartana é eliminada, na sua maior parte, via bile enquanto o anlodipino é extensivamente metabolizado pelo fígado. Deve-se ter cautela ao administrar VALSACOR DUO a pacientes com comprometimento hepático ou distúrbios biliares obstrutivos (vide “Características farmacológicas”).

Angioedema

Tem sido reportado em pacientes tratados com valsartana, angioedema, incluindo inchaço de laringe e glote, causando obstrução das vias áreas e/ou inchaço de face, lábios, faringe e/ou língua. Alguns destes pacientes apresentaram previamente angioedema com outros medicamentos, incluindo inibidores da ECA. VALSACOR DUO deve ser imediatamente descontinuado em pacientes que desenvolverem angioedema, e não deve ser readministrado.

Em geral os bloqueadores dos canais de cálcio, incluindo anlodipino, devem ser usados com cautela em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva grave (classes funcionais III-IV da Associação do Coração de NovaYork (NYHA)).

Em pacientes nos quais a função renal pode depender da atividade do sistema angiotensina-renina-aldosterona (por exemplo: pacientes com insuficiência cardíaca congestiva), o tratamento com inibidores da enzima conversora de angiotensina ou antagonistas dos receptores de angiotensina tem sido associado com oligúria e/ou azotemia progressiva, e em casos raros com insuficiência renal aguda e/ou morte. A avaliação dos pacientes com insuficiência cardíaca ou pós-infarto do miocárdio deve sempre incluir uma avaliação da função renal.

Piora da angina pectoris e infarto agudo do miocárdio pode se desenvolver após o início ou aumento da dose de anlodipino, particularmente em pacientes com doença arterial coronariana obstrutiva grave.

Assim como outros vasodilatadores, especial cuidado é necessário quando anlodipino é usado em pacientes que sofrem de estenose mitral ou aórtica, ou de cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva.

É necessário precaução na coadministração de BRAs, incluindo valsartana, com outros agentes inibidores do SRA como IECAs ou alisquireno (vide “Interações medicamentosas”).

Nenhum estudo sobre o efeito na habilidade de dirigir ou operar máquinas foi realizado. Deve-se levar em consideração, quando se dirigir veículos ou operar máquinas, que podem ocorrer tonturas ocasionais ou cansaço.

Assim como qualquer fármaco que tenha ação direta no sistema SRAA, VALSACOR DUO não deve ser utilizado durante a gravidez (vide “Contraindicações”) ou em mulheres que planejam engravidar. Devido ao mecanismo de ação dos antagonistas da angiotensina II, não se pode excluir o risco ao feto. A administração de inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) (uma classe específica de fármacos que atua no sistema renina-angiotensina -aldosterona, SRAA) a mulheres grávidas durante o segundo e terceiro trimestre de gravidez, mostrou causar danos e morte ao feto em desenvolvimento. Além disso, nos dados retrospectivos, o uso de inibidores da ECA no primeiro trimestre foi associado a um risco potencial de anomalias congênitas. Foram reportados abortos espontâneos, oligohidrâmnios e disfunções renais neonatais quando mulheres grávidas tomaram valsartana inadvertidamente. Se a gravidez for detectada durante o tratamento, deve-se descontinuar VALSACOR DUO assim que possível.

Não é conhecido se a valsartana é transferida para o leite humano. É relatado que o anlodipino é transferido para o leite humano. A proporção da dose materna recebida pelo bebê foi estimada com um intervalo interquartílico de 3 a 7%, com um máximo de 15%. O efeito do anlodipino em crianças é desconhecido. A valsartana foi transferida para o leite de ratas lactantes. Portanto, não é recomendado que mulheres que estejam amamentando utilizem VALSACOR DUO (vide “Contraindicações”).

Assim como qualquer medicamento que atue diretamente no SRAA, VALSACOR DUO não deve ser usado em mulheres que planejem engravidar. Os profissionais de saúde que prescrevem qualquer agente que atue no SRAA devem aconselhar as mulheres em idade fértil sobre o risco potencial desses agentes durante a gravidez.

Não há informação dos efeitos do anlodipino ou da valsartana na fertilidade humana. Estudos em ratos não mostraram qualquer efeito do anlodipino ou da valsartana na fertilidade (vide “Dados de segurança pré-clínicos”).

6. interações medicamentosas

sinvastatina: a coadministração de doses múltiplas de 10 mg de anlodipino com 80 mg de sinvastatina resultou em um aumento de 77% na exposição da sinvastatina comparada com a sinvastatina sozinha. É recomendada uma dose limite de 20 mg de sinvastatina por dia em pacientes com anlodipino.

Inibidores da CYP3A4: a coadministração de uma dose de 180 mg de diltiazem com 5 mg de anlodipino em idosos hipertensos resultou em um aumento de 1,6 vezes a exposição sistêmica de anlodipino. Entretanto, os inibidores fortes da CYP3A4 (por ex.: cetoconazol, itraconazol e ritonavir) podem aumentar as concentrações plasmáticas de anlodipino para uma extensão maior que diltiazem. Cautela deve ser exercida quando anlodipino é coadministrado com inibidores da CYP3A4.

Suco de toranja: a exposição do anlodipino pode ser aumentada quando coadministrado com suco de toranja devido à inibição da CYP3A4. No entanto, a coadministração de 240 mL de suco de toranja com uma dose oral única de 10 mg de anlodipino em 20 voluntários saudáveis, não demonstrou qualquer efeito significativo na farmacocinética do anlodipino.

Indutores da CYP3A4: não há informações disponíveis sobre os efeitos quantitativos dos indutores da CYP3A4 no anlodipino. Os pacientes devem ser monitorados adequadamente para os efeitos clínicos quando o anlodipino é coadministrado com indutores da CYP3A4 (por ex: rifampicina, Hypericum perforatum ).

Em monoterapia, o anlodipino é seguramente administrado com diuréticos tiazídicos, betabloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina, nitratos de longa ação, nitroglicerinas sublinguais, digoxina, varfarina, atorvastatina, sildenafila, Maalox® (hidróxido de alumínio gel, hidróxido de magnésio e simeticona), cimetidina, medicamentos anti-inflamatórios não-esteroidais, antibióticos e medicamentos hipoglicemian­tes orais.

Duplo bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina (SRA) com BRAs, IECAs ou alisquireno: o uso concomitante de BRAs, incluindo valsartana, com outros medicamentos que agem no SRA é associado com o aumento da incidência de hipotensão, hipercalemia e alterações na função renal em comparação com à monoterapia. É recomendada a monitoração da pressão arterial, função renal e eletrólitos em pacientes em tratamento com VALSACOR DUO e outros inibidores do SRA (vide “Advertências e precauções”).

O uso concomitante de BRAs, incluindo valsartana, ou IECAs com alisquireno deve ser evitado em pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min) (vide “Advertências e precauções”).

O uso concomitante de BRAs, incluindo valsartana, ou IECAs com alisquireno é contraindicado em pacientes com diabetes tipo 2 (vide “Contraindicações”).

potássio: O uso concomitante com suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio, substitutos de sal contendo potássio ou outros medicamentos ou substâncias que podem elevar os níveis de potássio (heparina, etc.) requer cautela e o monitoramento frequente dos níveis de potássio.

agentes anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), incluindo inibidores seletivos da cicloxigenase-2 (inibidores COX-2): Quando os antagonistas da angiotensina II são administrados simultaneamente com AINEs, pode ocorrer atenuação do efeito anti-hipertensivo. Além disso, em pacientes idosos, com depleção do volume (incluindo aqueles em uso de diuréticos), ou com comprometimento da função renal, o uso concomitante de antagonistas da angiotensina II e AINEs pode levar a um aumento do risco de piora da função renal. Assim, a monitoração da função renal é recomendada quando iniciar ou modificar o tratamento com valsartana em pacientes que estejam tomando AINEs concomitantemente.

lítio: foram relatados aumentos reversíveis nas concentrações séricas de lítio e toxicidade durante a administração concomitante de lítio e inibidores da ECA ou antagonistas do receptor de angiotensina II. Portanto, recomenda-se monitoração cuidadosa das concentrações séricas de lítio durante o uso concomitante. Se um diurético também for usado, o risco de toxicidade por lítio pode presumidamente ser aumentado ainda mais com VALSACOR DUO.

transportadores: Os resultados de um estudo in vitro com tecido de fígado humano indicaram que a valsartana é substrato do transportador hepático de captação OATP1B1 e do transportador hepático de efluxo MRP2. A coadministração de inibidores do transportador de captação (por exemplo, rifampicina e ciclosporina) ou do transportador de efluxo (por exemplo, ritonavir) pode aumentar a exposição sistêmica à valsartana.

Na monoterapia com valsartana, nenhuma interação de importância clínica foi encontrada com os seguintes fármacos: cimetidina, varfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina,

hidroclorotiazida, anlodipino, glibenclamida.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

O prazo de validade do medicamento a partir da data de fabricação é de 24 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas:

Comprimido revestido de 80 mg + 5 mg: cor amarelada, circular, biconvexo e sem vinco.

Comprimido revestido de 160 mg + 5 mg: cor amarelada, circular, biconvexo e sem vinco.

Comprimido revestido de 160 mg + 10 mg: cor alaranjada, circular, biconvexo e sem vinco.

Comprimido revestido de 320 mg + 5 mg: cor amarelada, circular, biconvexo e sem vinco. Comprimido revestido de 320 mg + 10 mg: cor alaranjada, circular, biconvexo e sem vinco.

Sabor e odor característicos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Administrar por via oral.

Tanto o anlodipino quanto a valsartana podem ser tomados com ou sem alimentos. É recomendado administrar VALSACOR DUO com um pouco de água.

Um paciente cuja pressão arterial não é adequadamente controlada com monoterapia pode passar à terapia combinada com VALSACOR DUO. A dose recomendada é de um comprimido por dia (80 mg de valsartana e 5 mg de anlodipino, ou 160 mg de valsartana e 5 mg de anlodipino, ou 160 mg de valsartana e 10 mg de anlodipino ou 320 mg de valsartana e 5 mg de anlodipino ou 320 mg de valsartana e 10 mg de anlodipino). Pode-se considerar, quando clinicamente apropriado, a alteração direta da monoterapia para a combinação com dose fixa.

Por conveniência, pacientes recebendo valsartana e anlodipino em comprimidos separados podem ter o tratamento substituído por VALSACOR DUO , que contém as mesmas doses dos componentes.

VALSACOR DUO pode ser utilizado como terapia inicial em pacientes que são propensos a necessidade de vários medicamentos para atingir as metas de pressão arterial. A escolha de VALSACOR DUO como tratamento inicial para hipertensão deve ser baseada em uma avaliação dos potenciais riscos e benefícios. Para o tratamento inicial, a dose inicial habitual é VALSACOR DUO 80/5 mg uma vez ao dia. A dose pode ser aumentada após 1 a 2 semanas de tratamento para um máximo de um comprimido de 320/10 mg, uma vez ao dia conforme necessário para controlar a pressão arterial. VALSACOR DUO não é recomendado como tratamento inicial em pacientes com depleção do volume intravascular (vide “Advertências e precauções”).

A dose máxima recomendada é de 320 mg de valsartana + 10 mg de anlodipino.

Não são requeridos ajustes de dose para pacientes com comprometimento renal leve a moderado.

Devido ao anlodipino e à valsartana, deve-se ter cautela quando da administração de VALSACOR DUO a pacientes com comprometimento hepático ou distúrbios biliares obstrutivos. Começar com a dose mais baixa disponível de anlodipino. A menor concentração de VALSACOR DUO contém 5 mg de anlodipino (vide “Advertências e precauções” e “Características farmacológicas”).

VALSACOR DUO não é recomendado a pacientes com idade inferior a 18 anos devido à falta de dados de segurança e eficácia nesta população.

• Pacientes geriátricos (com 65 anos ou mais)

  Como ambos os componentes da combinação são igualmente tolerados quando administrados, em doses similares, em idosos (com 65 anos ou mais) ou pacientes jovens, não é necessário ajustar a dose inicial. Começar com a dose mais baixa disponível de anlodipino. A menor concentração de VALSACOR DUO contém 5 mg de anlodipino (vide “Características farmacológicas”).

  Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

9. reações adversas

A segurança de valsartana + besilato de anlodipino foi avaliada em cinco estudos clínicos controlados com 5.175 pacientes, 2.613 desses receberam valsartana em combinação com anlodipino.

As reações adversas ao medicamento ou experiências adversas (Tabela 1) estão listadas conforme a frequência, a mais frequente primeiro, usando a seguinte convenção: muito comum (> 1/10); comum (> 1/100, < 1/10); incomum (> 1/1.000, < 1/100); rara (> 1/10.000, < 1/1.000) e muito rara (< 1/10.000), incluindo relatos isolados. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão dispostas em ordem decrescente de gravidade.

Tab

Em estudos clínicos duplo-cegos, ativo ou placebo controlados finalizados, a incidência de edema periférico foi estatisticamente menor em pacientes tratados com a combinação (5,8%) do que em pacientes tratados com anlodipino em monoterapia (9%).

Poucos pacientes com hipertensão tratados com valsartana/an­lodipino apresentaram alterações significativas nos resultados de testes laboratoriais quando comparados com o período basal. Houve uma incidência levemente maior, principalmente, na ureia sérica nos grupos tratados com valsartana/an­lodipino (5,5%) e valsartana em monoterapia (5,5%) quando comparados com o grupo placebo (4,5%).

Reações adversas, relatadas anteriormente, com um dos componentes individuais podem ocorrer com VALSACOR DUO mesmo que não tenham sido observadas em estudos clínicos.

Outras reações adversas adicionais relatadas com anlodipino em monoterapia, desconsiderando-se a associação causal com o medicamento, são apresentadas na Tabela 2.

Devido aos estudos clínicos do anlodipino que foram conduzidos sob uma grande variedade de condições, variações de experiências adversas observadas nos estudos clínicos com o fármaco não podem ser diretamente comparadas com as variações nos estudos clínicos de outros fármacos e não pode refletir as variações observadas na prática.

Ta bela 2 – Experiências adversas na monoterapia com anlodipino _____________­_________________

Outras reações adversas foram relatadas nos estudos clínicos, na experiência pós-comercialização e nos achados laboratoriais na indicação de hipertensão estão apresentados na Tabela 3 de acordo com a classe de sistemas de órgãos.

Para todas as reações adversas relatadas na experiência pós-comercialização e nos achados laboratoriais, não foi possível aplicar qualquer frequência e, portanto, elas são mencionadas como frequência desconhecida.

Ta

Os seguintes eventos também têm sido observados durante os estudos clínicos em pacientes hipertensos independente de uma relação causal associada com o medicamento em estudo: insônia, diminuição da libido, faringite, rinite, sinusite, infecções do trato respiratório superior e infecções virais.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

Não há experiência de superdose com VALSACOR DUO até o momento. O principal sintoma de superdose com valsartana é, provavelmente, a hipotensão pronunciada com tontura. A superdose com anlodipino pode resultar na excessiva vasodilatação periférica e, possivelmente, taquicardia reflexa. Foi relatada hipotensão sistêmica significativa e potencialmente prolongada, incluindo choque com resultado fatal.

A ocorrência de hipotensão clinicamente significativa devido à superdose de anlodipino requer medida de suporte cardiovascular ativa, incluindo monitorização frequente das funções cardíaca e respiratória, elevação das extremidades, atenção para o volume de fluido circulante e eliminação urinária.

Um vasoconstritor pode ser útil na recuperação do tônus vascular e pressão sanguínea, desde que o uso do mesmo não seja contraindicado.

Se a ingestão for recente, a indução do vômito ou lavagem gástrica devem ser consideradas.

A administração de carvão vegetal a voluntários sadios imediatamente ou até duas horas após a ingestão de anlodipino demonstrou uma diminuição significativa da absorção do anlodipino.

O gluconato de cálcio intravenoso pode ser benéfico na reversão dos efeitos dos bloqueadores do canal de cálcio.

A remoção tanto da valsartana quanto do anlodipino por hemodiálise é improvável.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Rod. Jornalista Francisco Aguirre Proença, KM 08

Bairro Chácara Assay

Hortolândia/SP – CEP: 13186–901

CNPJ: 05.044.984/0001–26

INDÚSTRIA BRASILEIRA

Fabricado e embalado por: EMS S/A

Hortolândia/SP

Ou

Para as concentrações 160 mg + 5 mg, 320 mg + 5 mg e 320 mg + 10 mg:

Fabricado por: NOVAMED FABRICAÇÃO DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS LTDA Manaus/AM

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

0800–050 06 00

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 29/10/2021.

bula-prof-434007-LEG-291021

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