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1. INDICAÇÕES

Este medicamento é indicado para o tratamento das infecções listadas a seguir:

Pacientes adultos (> 18 anos) e pediátricos (1 a 17 anos) com infecção de pele e partes moles complicadas (IPPMc) causadas por bactérias isoladas Gram-positivas sensíveis.

Trisk (daptomicina) é ativa apenas contra bactérias Gram-positivas. A terapia combinada pode ser clinicamente indicada se os patógenos documentados ou presumidos incluírem organismos Gram-negativos ou anaeróbios.

Pacientes adultos (> 18 anos) com infecções de corrente sanguínea (bacteremia) por Staphylococcus aureus , incluindo aquelas associadas à endocardite infecciosa do lado direito, causadas por isolados sensíveis à meticilina e resistentes à meticilina.

Pacientes pediátricos (1 a 17 anos) com infecções da corrente sanguínea (bacteremia) por S. aureus causadas por isolados sensíveis à meticilina e resistentes à meticilina.

A daptomicina é ativa apenas contra bactérias Gram-positivas. A terapia combinada pode ser clinicamente indicada se os patógenos documentados ou presumidos incluírem organismos Gram-negativos ou anaeróbios.

As orientações oficiais do uso apropriado de agentes antibacterianos devem ser consideradas.

2. resultados de eficácia

Pacientes adultos com infecções de pele e partes moles complicadas (IPPMc) clinicamente documentadas participaram de dois estudos randomizados, multinacionais, multicêntricos, cegos ao investigador, de grupos paralelos, para comparar daptomicina (4 mg/kg IV a cada 24 horas) com vancomicina (1g IV a cada 12 horas) ou uma penicilina semissintética anti-estafilococo (isto é, nafcilina, oxacilina, cloxacilina ou flucloxacilina; 4 a 12 g IV por dia) por até 14 dias de tratamento. Os pacientes poderiam alterar para uma terapia oral após 4 dias de tratamento IV se a melhora clínica fosse demonstrada. Pacientes com bacteremia diagnosticada no início do estudo foram excluídos.

Houve um total de 534 pacientes tratados com daptomicina e 558 tratados com comparador nos dois estudos (população ITT), dos quais 90% receberam exclusivamente medicação IV. As comorbidades incluíram diabetes mellitus e doença vascular periférica.

Tabela 1 – Diagnóstico primário no basal (população ITTa)

a: população ITT – inclui todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos uma dose da medicação em estudo.

b: a maioria dos casos foi posteriormente classificada como celulite complicada, abscessos, ou infecções de feridas traumáticas.

Os desfechos primários de eficácia foram as taxas de sucesso clínico (cura ou melhora sem a necessidade de outros antibióticos) na população com intenção de tratar modificada (ITT-M) e na população clinicamente avaliável (CA) na visita de teste de cura (TOC). Em ambos os estudos, os critérios de não inferioridade pré-especificados entre daptomicina e o comparador foram atendidos, como mostra a Tabela 2.

Ta bela 2 – Taxas de sucesso clínico na visita de TOCa para as populações ITT-M e CA

a: TOC: teste de cura, 7–12 dias após a conclusão do tratamento em estudo.

b: intervalo de confiança de 95% (IC) em torno da diferença nas taxas de sucesso (comparador – daptomicina) sem continuidade na correção; para limite superior de não inferioridade de 95% IC < 10% exigidos.

c: população ITT-M: inclui todos os indivíduos da população ITT com patógeno Gram-positivo identificado no período basal.

d: população CA: inclui todos os indivíduos da população ITT reunindo os seguintes critérios: critérios de estudo para infecção encontrada, medicação correta para estudo de duração adequada, sem alteração de antibióticos, avaliações clínicas necessárias realizadas.

As taxas de sucesso por patógeno para pacientes microbiologicamente avaliáveis estão apresentadas na Tabela 3.

Tabela 3 – Taxas de sucesso clínico por patógeno infeccioso, estudos comparativos primários IPPMc (População: microbiologicamente avaliável)

a. conforme determinado pelo laboratório central.

A segurança e eficácia da daptomicina foram avaliadas em pacientes pediátricos de 1 a 17 anos de idade (DAP-PEDS-07–03) com infecções de pele e partes moles complicadas causadas por patógenos Gram-positivos. Os pacientes foram incluídos em uma abordagem gradual em grupos etários bem definidos e foram administradas doses idade-dependentes, uma vez por dia por até 14 dias, como segue:

Os pacientes foram randomizados em proporção 2:1 para receber daptomicina ou terapia padrão comparadora, a qual incluiu terapia intravenosa com vancomicina, clindamicina, ou uma penicilina semissintética antiestafilococo (nafcilina, oxacilina ou cloxacilina). Os pacientes poderiam trocar para terapia oral após demonstração de melhora clínica (nenhuma dose mínima IV requerida). Também era necessário a confirmação da susceptibilidade do microorganismo ao agente oral a ser administrado.

O objetivo primário desse estudo foi avaliar a segurança de daptomicina. O desfecho clínico foi determinado pela resolução ou melhora dos sintomas no final do tratamento (EOT), 3 dias após a última dose e na visita de teste de cura (TOC), 7–14 dias após a última dose. Os desfechos observados pelo investigador foram verificados de forma cega. Dos 396 indivíduos randomizados no estudo, 389 indivíduos foram tratados com daptomicina ou com o comparador e incluídos na população ITT. Desses, 257 indivíduos foram randomizados para o grupo de daptomicina e 132 indivíduos foram randomizados para o grupo do comparador. Dentre os indivíduos recebendo o medicamento do estudo intravenosamente, a duração mediana do tratamento foi de dias em ambos os braços de tratamento com a daptomicina e com o comparador. A população de segurança (n=389) incluiu todos os indivíduos que receberam qualquer dose do medicamento do estudo e os quais pelo menos uma avaliação de segurança pós-dose foi concluída. Um total de 369 indivíduos trocaram para a terapia oral (94,9% dos indivíduos gerais), incluindo 244 (95,3%) indivíduos tratados com daptomicina e 125 (94%) indivíduos tratados com o comparador. Dentre os indivíduos recebendo terapia oral subsequente, a duração mediana do tratamento observada na fase de tratamento oral foi de 9 dias em ambos braços de tratamento com a daptomicina e com o comparador. O dia médio da troca ocorreu no dia 4 e variou do dia 1 ao dia 14. As taxas de sucesso clínico determinadas em 7–14 dias após a última dose da terapia (IV e oral) (visita de TOC) foi de 88% (227/257) para daptomicina e 86% (114/132) para o comparador.

O desfecho chave de eficácia foi o resultado clínico definido pelo responsável do estudo na visita de teste de cura (TOC), que foi definido de forma cega pelo diretor médico.

Em todas as populações as taxas de sucesso clínico foram comparáveis entre os braços de tratamento da daptomicina e da terapia padrão, suportando a análise de eficácia primária na população ITT (Tabela4).

Tabela 4 – Resumo do resultado clínico definido pelo responsável do estudo na visita de teste de cura em pacientes pediátricos com IPPMc

População com Intenção de Tratar (ITT): todos os indivíduos randomizados que receberam qualquer dose do medicamento do estudo.

População com Intenção de Tratar Modificada (MITT): indivíduos da população ITT que têm um patógeno Gram-positivo cultivado na linha de base.

População Clinicamente Avaliável (CA): subpopulação dos indivíduos da ITT que atenderam aos seguintes critérios: atenderam aos critérios clínicos de infecção do estudo (IPPMc confirmada); receberam o medicamento correto do estudo, de forma randomizada, e na dose correta; receberam > 3 dias do medicamento do estudo (IV e oral combinados) ou foram classificados como “falha” (caso tenham recebido < 3dias da medicação do estudo); tiveram necessariamente as avaliações clínicas realizadas na visita de teste de cura e não foram classificados como “não é possível avaliar”; não receberam potencialmente antibióticos não relacionados ao estudo; e não realizaram um procedimento cirúrgico curativo para remover o local de infecção primário

População Microbiologicamente Avaliável (MA): indivíduos CA que apresentaram um patógeno Gram-positivo isolado em cultura basal.

A taxa global de resposta terapêutica também foi semelhante para os braços de tratamento da daptomicina e da terapia padrão para infecções causadas por MRSA, MSSA e Streptococcus pyogenes (Tabela 5); as taxas de resposta foram > 94% para ambos os braços de tratamento para todos esses patógenos frequentes.

Tabela 5 – Resumo da resposta terapêutica global por tipo de patógeno em pacientes pediátricos com IPPMc (população MA) _____________­________________________­________________________­___________________

a: Indivíduos que alcançaram sucesso clínico (resposta clínica “Cura” ou “Melhora”) e sucesso microbiológico (resposta por patógeno, como “Erradicado” ou “Presumidamente Erradicado”) são classificados como sucesso terapêutico geral.

Adultos com Bacteremia/En­docardite por S aureus

Pacientes adultos com bacteremia por S. aureus foram incluídos em um estudo randomizado, multicêntrico, multinacional, aberto, de grupos paralelos para comparar daptomicina (6 mg/kg IV a cada 24h) com vancomicina (1 g IV a cada 12 h), ou uma penicilina semissintética anti-estafilocócica (nafcilina, oxacilina, cloxacilina ou flucloxacilina 2 g IV a cada 4 h por dia). O tratamento comparador deveria ser combinado com gentamicina a 1 mg/kg a cada 8 h para os primeiros 4 dias. Os pacientes com válvulas cardíacas protéticas, material intravascular externo que não estava planejado para a remoção dentro de 4 dias após a primeira dose da medicação do estudo, neutropenia grave, osteomielite, infecções sanguíneas polimicrobianas, clearence (depurção) de creatinina < 30 mL/min e pneumonia, foram excluídos.

A duração do tratamento do estudo foi baseada no diagnóstico clínico do investigador. O diagnóstico final e as avaliações do resultado da visita de Teste de Cura (6 semanas após a última dose do tratamento) foram realizados por um Comitê de Adjudicação cego para o tratamento, utilizando definições clínicas especificadas no protocolo e um desfecho primário de eficácia composto de sucessos clínico e microbiológico (ITT e população por protocolo-PP). Um total de 246 pacientes (124 receberam daptomicina, 122 receberam o comparador) com bacteremia causada por S. aureus foram randomizados. Na população ITT (pacientes randomizados recebendo no mínimo uma dose da medicação do estudo), incluíram 120 pacientes recebendo daptomicina e 115 o comparador.

As características demográficas basais estavam equilibradas entre os dois grupos de tratamento. Síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SRIS) foi relatada por 74% e 76% dos pacientes nos grupos de daptomicina e comparador, respectivamente. Mais de um terço dos pacientes em ambos os grupos tinha diabetes mellitus. A incidência de S. aureus resistente à meticilina (MRSA) foi de 37,5% e 38,3% para daptomicina e comparador, respectivamente.

Corpo estranho extravascular, principalmente próteses ortopédicas, estava presente em 23,3% e 25,2% nos grupos de daptomicina e comparador, respectivamente, enquanto dispositivos intravasculares permanentes estavam presentes em 11,7% e 15,7% nos grupos de daptomicina e comparador, respectivamente.

A duração do tratamento foi semelhante em ambos os grupos de tratamento. A maioria dos pacientes recebeu tratamento durante > 14 dias, com 23% e 25% nos grupos de daptomicina e comparador, respectivamente, dosado para > 28 dias.

As taxas de sucesso entre daptomicina e o comparador na visita TOC foram comparáveis e cumpriram os critérios pré-definidos e critérios de não inferioridade, como mostra a Tabela 6:

Tabela 6 – Taxa de sucesso na visita de teste de cura nas populações ITT e PP, avaliado pelo Comitê de Adjudicação (d esfechos primários) _____________­________________________­________________________­________________________­___

a: população ITT: todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos uma dose da medicação em estudo.

b: população PP: todos os pacientes ITT com estrita observância à dosagem, visita agendada, critérios-chave de inclusão e exclusão e as avaliações-chave.

c: definido como um desfecho composto baseado em sinais clínicos e sintomas de infecção e sucesso microbiológico.

d: intervalo de confiança de 95% (IC) em torno da diferença nas taxas de sucesso (comparador – daptomicina). Para limite inferior de não inferioridade dentro do limite pré-especificado < 20% exigido.

As taxas de sucesso de TOC, com base no diagnóstico de entrada do patógeno e para o diagnóstico final na população ITT, são apresentadas na Tabela 7 a seguir.

Tabela 7 – Taxas de Sucesso do Comitê de Adjudicação na visita de Teste de Cura de bacteremia/en­docardite por S.

au reus, de acordo com patógeno e diagnóstico (População: ITT) _____________­________________________­___________

a: de acordo com os critérios de Duke modificados.

Dezoito (18/120) pacientes no braço de daptomicina e 19/116 pacientes no braço comparador morreram durante o estudo. Entre os pacientes com infecções persistentes ou recorrentes causadas por S. aureus , 8/19 pacientes tratados com daptomicina e 7/11 tratados com comparador morreram.

Entre todas as falhas, 6 pacientes tratados com daptomicina e 1 paciente tratado com vancomicina desenvolveram aumento das CIMs (susceptibilidade reduzida) pelo teste do laboratório central durante ou após a terapia. A maioria dos pacientes com falha causada pela persistência ou recorrência de infecção por S. aureus teve infecção profunda e não recebeu intervenção cirúrgica necessária (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

aureus

O estudo pediátrico de bacteremia por S. aureus foi desenhado como um estudo clínico comparativo, prospectivo, multicêntrico, randomizado para o tratamento de pacientes pediátricos com idade de 1 a 17 anos com bacteremia. Os pacientes com endocardite ou pneumonia conhecida no período basal foram excluídos. Os pacientes foram incluídos em uma abordagem gradual em três grupos etários com administração de doses idade-dependentes, uma vez por dia, por até 42 dias. Os diferentes grupos etários e doses avaliados foram os seguintes: adolescentes (12 a 17 anos, n=14 pacientes) tratados com daptomicina na dose diária de 7 mg/kg, crianças (7 a 11 anos, n=19 pacientes) tratados com daptomicina na dose diária de 9 mg/kg e crianças (2 a 6 anos, n=22 pacientes) tratados com daptomicina na dose diária de 12 mg/kg. Nenhum paciente com idade entre 1 a 2 anos foi recrutado neste estudo.

Os pacientes foram randomizados em proporção 2:1 para receber daptomicina ou a terapia padrão comparadora, a qual incluiu terapia intravenosa com vancomicina, penicilina semissintética, cefalosporina de primeira geração ou clindamicina. Os pacientes poderiam trocar para terapia oral após demonstração de melhora clínica (nenhuma dose mínima IV requerida). Também era necessária a confirmação da susceptibilidade do microorganismo ao agente oral a ser administrado.

O objetivo primário desse estudo foi avaliar a segurança de daptomicina. O desfecho clínico foi determinado como resolução ou melhora dos sintomas na visita de teste de cura (TOC), 7 a 14 dias após a última dose, avaliada de forma cega pelo investigador.

Dos 82 indivíduos randomizados no estudo, 81 indivíduos foram tratados com daptomicina ou com o comparador e foram incluídos como população de segurança, com 73 apresentando bacteremia comprovada por S.aureus no período basal. Desses, 51 indivíduos foram randomizados para o grupo de daptomicina e 22 indivíduos foram randomizados para o grupo do comparador. A população de segurança (n=81) incluiu todos os indivíduos que receberam qualquer dose intravenosa do medicamento do estudo (daptomicina ou comparador). Dentre os indivíduos recebendo o medicamento do estudo intravenosamente, a duração mediana do tratamento foi de 11 dias no braço da daptomicina e 11,5 dias no braço do comparador. Quarenta e oito indivíduos foram trocados para a terapia oral (59,3% do total de indivíduos), incluindo 32 (58,2%) indivíduos tratados com daptomicina e 16 (61,5%) indivíduos tratados com o comparador. Dentre os indivíduos que receberam terapia oral subsequente, a duração mediana do tratamento observada na fase de tratamento oral foi de 15 dias no braço da daptomicina e 16 dias no braço do comparador. A duração média da terapia IV foi 12 dias, com intervalo de 1 a 44 dias. A taxa de sucesso clínico determinada entre o dia 7 e o dia 14 após a última dose da terapia (IV ou oral) (visita TOC) foi de 88% (45/51) para daptomicina e 77% (17/22) para o comparador.

População com Intenção de Tratar Modificada (MITT): todos os indivíduos randomizados e tratados com ao menos uma dose e que atenderam ao critério clínico de infecção basal do estudo [hemocultura positiva para S. aureus ou CoNS em pacientes de alto risco ou provável bacteremia (cocos Gram-positivos na coloração de Gram na linha de base)].

Intenção de tratar modificada microbiologicamente (mMITT): todos os indivíduos da MITT que tiveram bacteremia por S.aureus comprovado na linha de base.

População Clinicamente Avaliável (CA): subpopulação dos indivíduos da mMITT que atenderam aos critérios específicos relacionados às avaliações requeridas: receberam o medicamento correto, de forma randomizada; receberam e tratamento por

n/N (%) __________ n/N (%) _______ % diferença

período apropriado (duração de tratamento mínimo e máximo foram delineados no plano de revisão da avaliação clínica); tiveram as avaliações de eficácia clínica e microbiológica necessárias realizadas nas visitas de teste de cura (TOC)/segurança, e não foram classificados como “não avaliáveis”; não receberam os antibióticos sistêmicos efetivos em estudo na linha de base (>72 horas de duração administrada a qualquer hora durante as 96 horas antes da primeira dose); e não receberam mais de uma dose de antibióticos sistêmicos efetivos no estudo desde a primeira dose do medicamento do estudo na visita TOC/segurança.

Tabela 9 – Resumo da taxa de sucesso microbiológico na visita do teste de cura para infecções causadas por patógenos na linha de base (MRSA e MSSA) em pacientes pediátricos com SAB (população mMITT)

Indivíduos nos quais todos patógenos infectantes na linha de base foram erradicados (de forma presumida ou documentada) dentro de 7 dias do início do estudo do medicamento para bacteremia não complicada sem fonte de infecção presente, e 10dias para bacteremia complicada ou quando a fonte de infecção não foi removida foram classificadas como sucesso microbiológico.

[1] O intervalo de confiança exato de 95% da diferença da porcentagem de indivíduos com resposta de sucesso é construído com o método de pontuação exata.

[2] A diferença é calculada como daptomicina – comparador.

[3] Intervalo de confiança exato de 95% da diferença na porcentagem de indivíduos.

Tabelall – Resumo da resposta global na visita de teste de cura no subgrupo de infecção pelo patógeno Staphylococcus aureus resistentes à meticilina na linha de base (população mMITT)

[1] O intervalo de confiança exato de 95% da diferença da porcentagem de indivíduos com resposta de sucesso é construído com o método de pontuação exata.

[2] A diferença é calculada como daptomicina – comparador.

[3] Intervalo de confiança exato de 95% da diferença na porcentagem de indivíduos.

A daptomicina não é indicada para o tratamento da pneumonia (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). Dois grandes estudos controlados de daptomicina em pneumonia adquirida na comunidade (pneumonia aspirativa) DAP-CAP-00–05 e CAP-DAP-00–08 demonstraram que daptomicina não é eficaz para esta indicação.

Fowler Jr, V.G., et al. Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureus.

N Engl J Med., (2006) 355(7):653–65.

Arbeit, R.D., et al. The Safety and Efficacy of Daptomycin for the Treatment of Complicated Skin and Skin-Structure Infections, Clinicai Infectious Diseases (2004), Volume 38, Issue 12, 1673–1681.

Chakraborty, A., Roy, S., Loeffler, J., & Chaves, R. L. Comparison of the pharmacokinetics, safety and tolerability of daptomycin in healthy adult volunteers following intravenous administration by 30 min infusion or 2 min injection. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2009), 64 (1), 151–158.

Bradley, J., Glasser, C., et al. Daptomycin for Complicated Skin Infections: A Randomized Trial, Pediatrics Feb 2017, e20162477.

Arrieta, A.C., Bradley J.S., et al. Randomized Multicenter Study Comparing Safety and Efficacy of Daptomycin Versus Standard of Care in Pediatric Patients with Staphylococcal Bacteremia. The Pediatric Infectious Disease Journal:

February 3, 2018.

3. características farmacológicas

Grupo farmacoterapêu­tico: antibacteriano de uso sistêmico, outros antibacterianos. Código ATC: J01XX09.

A daptomicina pertence à classe de antibacterianos conhecida como lipopeptídeos cíclicos. A daptomicina é um produto natural com utilidade clínica para o tratamento de infecções causadas por bactérias Gram-positivas aeróbias. O espectro de atividade in vitro da daptomicina abrange a maioria das bactérias Gram-positivas patogênicas clinicamente relevantes. A daptomicina apresenta potência contra bactérias Gram-positivas resistentes a outros antibacterianos, incluindo isolados resistentes à meticilina, vancomicina e linezolida.

Estudos in vitro investigaram as interações da daptomicina com outros antibactericidas. Antagonismo, como determinado pelos estudos de curva de eliminação bacteriana, não foi observado. Foram demonstradas interações sinérgicas in vitro de daptomicina com aminoglicosídeos, antibactericidas beta-lactâmicos e rifampicina contra alguns isolados de estafilococos (incluindo alguns isolados resistentes à meticilina) e enterococos (incluindo alguns isolados resistentes à vancomicina).

– Mecanismo de ação

O mecanismo de ação da daptomicina é distinto daqueles apresentados por outros antibacterianos.

A daptomicina liga-se às membranas das bactérias e causa rápida despolarização do potencial de membrana. Essa perda do potencial de membrana causa inibição das sínteses de DNA, RNA e de proteína, que resulta na morte bacteriana.

– Mecanismo de resistência

Os mecanismos de resistência à daptomicina não são completamente conhecidos. Não há elementos transferíveis conhecidos que conferem resistência à daptomicina.

Não há resistência cruzada, devido aos mecanismos de resistência, que são específicos para outras classes de antibacterianos. Observa-se o aparecimento de diminuição de susceptibilidade em ambos os isolados de S. aureus e de enterococos após terapia com daptomicina.

– Relação entre farmacocinética e farmacodinâmica

A daptomicina exibe rápida atividade bactericida dependente da concentração contra bactérias Gram-positivas em ambos os modelos animais in vitro e in vivo.

Daptomicina admistrada durante o período de 30 minutos em adultos

A média e o desvio padrão (DP) dos parâmetros farmacocinéticos da daptomicina no estado de equilíbrio após a administração intravenosa (IV) de daptomicina durante o período de 30 minutos de 4 a 12 mg/kg q24h em jovens adultos sadios estão resumidos na Tabela 12.

daptomicina foi administrado por infusão IV durante um período de 30 minutos f Doses de daptomicina maiores que 6mg/kg não foram aprovadas

í ASCo-24, área sob a curva de concentração-curva de tempo de 0 a 24 horas; t/„ meia-vida de eliminação; Vss, volume de distribuição no estado estacionário; CLT, depuração total plasmática; Cmáx, concentração plasmática máxima.

A média (DP) das concentrações mínimas no estado de equilíbrio atingidas após a administração de 4, 6, 8, 10 e 12mg/kg q24h foram 5,9 (1,6), 6,7 (1,6), 10,3 (5,5), 12,9 (2,9) e 13,7 (5,2) mcg/mL, respectivamente.

– Distribuição

O volume de distribuição no estado de equilíbrio da daptomicina em voluntários adultos sadios foi de aproximadamente 0,1 L/kg e independente da dose. Estudos de distribuição tecidual em ratos mostraram que a daptomicina parece penetrar minimamente na barreira hematoencefálica e a barreira placentária, após doses únicas ou múltiplas.

A daptomicina liga-se de forma reversível às proteínas plasmáticas humanas (média do intervalo de ligação de 90 a 93%) de maneira independente da concentração, e a ligação às proteínas plasmáticas tende a ser menor (média do intervalo de ligação de 84 a 88%) em indivíduos adultos com insuficiência renal significativa (CLcr < 30 mL/min ou em diálise).

A ligação da daptomicina às proteínas em voluntários adultos com alterações hepáticas de leve a moderada (Child-Pugh Classe B) foi semelhante à dos voluntários adultos sadios.

– Biotransformação

Em estudos in vitro, a daptomicina não foi metabolizada pelos microssomos hepáticos humanos. Estudos in vitro com hepatócitos humanos indicaram que a daptomicina não inibe ou induz as atividades das respectivas isoformas humanas do citocromo P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4. É improvável que a daptomicina iniba ou induza o metabolismo de medicamentos metabolizados pelo sistema P450.

Após infusões de 14C-daptomicina em adultos sadios, a radioatividade plasmática foi semelhante à concentração determinada pelo ensaio microbiológico. Metabólitos inativos foram detectados na urina, como determinado pela diferença na concentração radioativa total e pelas concentrações microbiologicamente ativas. Em um outro estudo, não foram observados metabólitos no plasma, e pequenas quantidades de três metabólitos oxidativos e um composto não identificado foi detectado na urina. O local do metabolismo não foi identificado.

– Eliminação

A daptomicina é principalmente excretada pelos rins. Há secreção tubular ativa mínima ou nula de daptomicina. A meia-vida plasmática terminal em voluntários adultos sadios é de 7–9 horas.

A depuração (clearance ) plasmática da daptomicina em indivíduos adultos é de aproximadamente 7 a 9 mL/h/kg e sua depuração renal é de 4 a 7 mL/h/kg.

Em um estudo de equilíbrio de massa em indivíduos adultos com o uso de daptomicina radiomarcada, 78% da dose administrada foi recuperada na urina, tendo como base o total de radioatividade, enquanto a recuperação urinária de daptomicina inalterada foi de aproximadamente 52% da dose. Em torno de 6% da dose administrada foi excretada nas fezes, tendo como base o total de radioatividade.

– Linearidade/não linearidade

A farmacocinética da daptomicina geralmente é linear (proporcional à dose) e independente do tempo, em doses de daptomicina de 4 a 12 mg/kg administradas por infusão intravenosa com duração de 30 minutos, como doses únicas diariamente por até 14 dias em adultos. As concentrações no estado de equilíbrio são atingidas com a dose do terceiro dia.

A farmacocinética da daptomicina foi avaliada em 12 voluntários idosos sadios (> 75 anos de idade) e em 11 controles jovens adultos sadios (18 a 30 anos de idade).

Após a administração de uma dose única de daptomicina de 4 mg/kg por infusão intravenosa com duração de 30 minutos, a média total da depuração de daptomicina foi aproximadamente 35% menor e a média da ASC foi aproximadamente 58% maior em voluntários idosos quando comparados com aqueles voluntários jovens adultos sadios. Não houve diferenças de Cmáx.

A farmacocinética da daptomicina em pacientes pediátricos foi avaliada em três estudos farmacocinéticos de dose única. Em geral, a depuração total normalizada pelo peso corporal em pacientes pediátricos foi maior que em adultos e aumentou com a diminuição da idade, enquanto a meia-vida de eliminação tende a diminuir com a diminuição da idade. Em crianças de 2 a 6 anos de idade, a depuração total normalizada pelo peso corporal e a meia-vida de eliminação da daptomicina foram similares nas diferentes doses.

Um estudo foi conduzido para avaliar a segurança, a eficácia e a farmacocinética da daptomicina em pacientes pediátricos (1 a 17 anos, inclusive) com IPPMc causadas por patógenos Gram-positivos. Os pacientes foram inscritos em 4 grupos etários e foram administradas doses diárias intravenosas de daptomicina de 5 a 10 mg/kg. Após a administração de doses múltiplas, a exposição da daptomicina (ASCss e Cmáx,ss) foi similar entre os diferentes grupos etários após ajuste de dose com base no peso corporal e idade (Tabela 13). Os parâmetros farmacocinéticos foram estimados a partir de um modelo pediátrico de farmacocinética populacional.

ASCss, área sob a curva de concentração-curva de tempo no estado estacionário; CLT, depuração normalizada ao peso corporal;

Vss, volume de distribuição no estado estacionário; t/2, meia-vida terminal

Média é calculada a partir de n=2

Um estudo foi conduzido para avaliar a segurança, a eficácia e a farmacocinética da daptomicina em pacientes pediátricos (1 a 17 anos, inclusive) com bacteremia por S. aureus. Os pacientes foram inscritos em 3 grupos etários e foram administradas doses diárias intravenosas de daptomicina de 7 a 12 mg/kg. Após a administração de doses múltiplas, a exposição da daptomicina (ASCss e Cmáx,ss) foi similar entre os diferentes grupos etários após ajuste de dose com base no peso corporal e idade (Tabela 14). Os parâmetros farmacocinéticos foram estimados a partir de um modelo pediátrico de farmacocinética populacional.

Tabela 14: Média (DP) dos Parâmetros Farmacocinéticos em pacientes pediátricos com bacteremia na população de daptomicina

ASCss, área sob a curva de concentração-curva de tempo no estado estacionário; CLT, depuração normalizada ao peso corporal;

V ss, volume de distribuição no estado estacionário; t/2, meia-vida terminal

Nenhum paciente de 1 a < 2 anos de idade foi incluído no estudo. A simulação utilizando modelo de farmacocinética populacional demonstrou que a ASCss da daptomicina em pacientes pediátricos 1 a < 2 anos recebendo 12 mg/kg diariamente seria comparável à de pacientes adultos recebendo 6 mg/kg diariamente.

Após a administração de uma dose única de 4 mg/kg ou 6 mg/kg de daptomicina por infusão intravenosa com duração de 30 minutos em indivíduos adultos com diferentes graus de insuficiência renal, a depuração total da daptomicina diminuiu e a exposição sistêmica (ASC) foi maior que em indivíduos com função renal normal. A média da ASC em pacientes com CLcr < 30 mL/min e em pacientes em diálise (diálise peritoneal ambulatorial contínua e hemodiálise medidos após a diálise) foi aproximadamente 2 e 3 vezes maior, respectivamente, do que em pacientes com função renal normal.

O regime posológico de daptomicina em pacientes pediátricos com insuficiência renal não foi estabelecido.

A farmacocinética da daptomicina foi avaliada em 10 voluntários adultos com alterações hepáticas moderadas (Child-Pugh Classe B) e comparada à de voluntários adultos sadios (n = 9) classificados por gênero, idade e peso. A farmacocinética da daptomicina não foi alterada em indivíduos com disfunções hepáticas moderadas. A farmacocinética da daptomicina em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C) não foi avaliada.

A farmacocinética da daptomicina foi avaliada em 6 voluntários moderadamente obesos (Índice de Massa Corpórea – IMC 25 a 39,9 kg/m2) e 6 voluntários adultos extremamente obesos (IMC > 40 kg/m2). A ASC foi aproximadamente 30% maior nos voluntários moderadamente obesos e 31% maior nos voluntários extremamente obesos, quando comparada com os controles não obesos.

Diferenças clinicamente significativas relacionadas ao sexo não foram observadas na farmacocinética da daptomicina.

Em um estudo com um único caso humano, daptomicina foi administrada por via intravenosa diariamente por 28 dias a uma lactante em uma dose de 6,7 mg/kg/dia, e as amostras de leite materno da paciente foram coletadas ao longo de um período de 24 horas no 27° dia. A maior concentração medida de daptomicina no leite materno foi de 0,045 mcg/mL, que é uma concentração baixa.

Em ratos e cachorros, a administração de daptomicina foi associada a efeitos musculoesquelé­ticos. No entanto, não houve alterações nos músculos cardíaco ou liso. Os efeitos musculoesqueléticos foram caracterizados por microscópicas alterações degenerativas/re­generativas e elevações variáveis na CPK. Fibrose e rabdomiólise não foram observadas. Todos os efeitos nos músculos, incluindo as alterações microscópicas, foram completamente reversíveis no período de 30 dias após a interrupção da administração de daptomicina.

Em ratos e cachorros adultos, foram observados efeitos nos nervos periféricos (caracterizados por degeneração axonal e frequentemente acompanhada por alterações funcionais) com doses de daptomicina maiores que as associadas à miopatia esquelética. A reversão tanto dos efeitos microscópicos quanto funcionais foi essencialmente completa no período de 6 meses após a administração.

Os órgãos-alvo dos efeitos relacionados à daptomicina em cachorros jovens de 7 semanas foram o músculo esquelético e o nervo, os mesmos órgãos-alvo de cachorros adultos. Em cachorros jovens, os efeitos nos nervos foram observados em concentrações sanguíneas mais baixas de daptomicina, comparado aos cachorros adultos após 28 dias da dose. Em contraste aos cachorros adultos, os cachorros jovens também mostraram evidência de efeitos nos nervos da medula espinhal, assim como nos nervos periféricos, após 28 dias da dose. Após uma fase de recuperação de 28 dias, os exames microscópicos revelaram uma recuperação total dos efeitos músculoesqueléticos e do nervo ulnar, assim como recuperação parcial dos efeitos sobre o nervo ciático da medula espinhal. Não foram observados efeitos sobre os nervos em cachorros jovens após 14 dias da dose.

Os efeitos da daptomicina foram avaliados em cachorros neonatos seguindo a administração intravenosa uma vez ao dia por 28 dias consecutivos a partir dos dias pós-natais 4 a 31, com níveis nominais de dosagem de 10 [nível de efeito adverso não observado (NOAEL)], 25, 50 e 50/75 mg/kg/dia.

Em níveis de dose de 50 e 75 mg/kg/dia com valores associados de Cmáx e ASCinf de > 321 micrograma/mL e > 1,470 micro^h/mL, respectivamente, foram observados sinais clínicos de espasmos, rigidez nos membros e comprometimento do uso dos membros. As resultantes diminuição de peso corporal e da condição geral do corpo na dose > 50 mg/kg/dia necessitaram de descontinuação precoce por PND19. Ao nível da dose de 25 mg/kg/dia, os valores associados de Cmáx e ASCinf de 147 microgramas/mL e 717 micro^h/mL, respectivamente, foram observados sinais clínicos leves de espasmos e incidência de rigidez muscular, sem quaisquer efeitos sobre o peso corporal, reversíveis ao longo de um período de recuperação de 28 dias. Estes dados indicam uma margem limitada entre doses associadas com sinais clínicos leves versus sinais clínicos adversos marcantes. A avaliação histopatológica não revelou nenhuma alteração relacionada à daptomicina no tecido do sistema nervoso central e periférico, bem como de musculoesquelético e tecido avaliado, em qualquer nível de dose. Não foi observado nenhum sinal clínico adverso nestes órgãos-alvo de toxicidade nos cães que receberam 10 mg/kg/dia de daptomicina, com os valores associados de Cmáx e ASCinf de 62 microgramas/mL e 247 micro^h/mL, respectivamente.

Estudos de longa duração de carcinogenicidade em animais não foram conduzidos. A daptomicina não foi mutagênica ou clastogênica na bateria de testes de genotoxicidade in vivo e in vitro.

Estudos de reprodutividade realizados em ratos e estudos de teratogenicidade realizados em ratos e coelhos não revelaram nenhum efeito na fertilidade ou performance reprodutiva ou evidências de danos ao feto. Entretanto, a daptomicina pode passar através da placenta em ratas grávidas.

A excreção de daptomicina no leite de animais lactantes não foi estudada.

Os estudos de desenvolvimento embrio-fetal realizados em ratos e coelhos em doses de até 75 mg/kg (cerca de 2 e 4 vezes a dose recomendada de 6 mg/kg para humano, respectivamente, com base na área de superfície corporal) não revelou qualquer evidência de danos para o feto devido à daptomicina. No entanto, não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas.

4. contraindicações

Este medicamento é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida à daptomicina ou a qualquer um dos excipientes.

5. advertências e precauções anafilaxia/reações de hipersensibilidade

Anafilaxia/reações de hipersensibilidade foram reportadas com o uso de quase todos os agentes antibacterianos, incluindo Trisk (daptomicina) (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS). Se uma reação alérgica ao Trisk (daptomicina) ocorrer, descontinue o medicamento e inicie terapia adequada.

Trisk (daptomicina) não é indicado para o tratamento da pneumonia. Foi demonstrado em estudos clínicos que daptomicina não é eficaz no tratamento da pneumonia adquirida na comunidade (pneumonia por inalação ou adquirida pelo ar), pela ligação ao surfactante pulmonar e consequente inativação (vide item 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA).

Aumento nos níveis de CPK no plasma, dores musculares, fraqueza e/ou rabdomiólise foram relatados durante o tratamento com daptomicina (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS).

É recomendado que:

– Pacientes recebendo Trisk (daptomicina) sejam monitorados quanto ao desenvolvimento de dores musculares ou fraqueza, particularmente das extremidades distais.

– Em pacientes que recebem Trisk (daptomicina), avaliar os níveis de CPK no início e em intervalos regulares (pelo menos semanalmente) e, com mais frequência em pacientes que receberam tratamento concomitante ou recente antes da terapia com inibidor da HMG-CoA redutase.

– Monitorar os pacientes com desenvolvimento de elevações da CPK enquanto recebem Trisk (daptomicina) com frequência superior a uma vez por semana.

– Trisk (daptomicina) deve ser descontinuado em pacientes com sinais e sintomas inexplicáveis de miopatia em associação ao aumento dos níveis de CPK maiores que 1.000 U/L [aproximadamente 5 vezes o limite superior da normalidade (LSN)] e em pacientes sem sintomas relatados que têm aumentos marcantes na CPK, com níveis maiores que 2.000 U/L (> 10 x LSN).

– Deve ser considerada a suspensão temporária dos agentes associados à rabdomiólise, tais como inibidores da HMG-CoA redutase, em pacientes recebendo Trisk (daptomicina).

Os médicos devem estar atentos aos sinais e sintomas de neuropatia periférica em pacientes recebendo Trisk (daptomicina) (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS)

Foi relatada pneumonia eosinofílica em pacientes que receberam daptomicina (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS). Nos relatos associados a daptomicina, os pacientes desenvolveram febre, dispneia, insuficiência respiratória hipóxica e infiltrados pulmonares difusos (às vezes conhecida como pneumonia em organização, que representa um tipo específico de diagnóstico radiológico consistente com pneumonia eosinofílica). Em geral, os pacientes desenvolveram pneumonia eosinofílica 2–4 semanas após o início de daptomicina e houve melhora quando o uso de daptomicina foi interrompido e a terapia com esteroide foi iniciada. A recorrência de pneumonia eosinofílica após a reexposição foi relatada. Os pacientes que desenvolverem estes sinais e sintomas ao receberem Trisk (daptomicina) devem ser submetidos à avaliação médica imediata, incluindo, se apropriado, lavagem broncoalveolar, a fim de excluir outras causas (por exemplo, infecção bacteriana, infecção por fungos, parasitas, outros medicamentos) e Trisk (daptomicina) deve ser interrompido imediatamente. O tratamento com corticoides sistêmicos é recomendado.

Experiências pós-comercialização de DRESS têm sido relatadas com daptomicina. Pacientes que desenvolveram febre, erupção cutânea, eosinofilia periférica e/ou comprometimento de órgão sistêmico (por exemplo, hepático, pulmonar ou renal), enquanto recebem Trisk (daptomicina), devem passar por avaliação médica. Se houver suspeita de DRESS, Trisk (daptomicina) deve ser interrompido imediatamente e o tratamento apropriado estabelecido.

Experiências pós-comercialização de Nefrite túbulo intersticial (NTI) têm sido relatadas com daptomicina. Pacientes que desenvolvem novo ou agravamento do comprometimento renal durante o tratamento com daptomicina devem passar por avaliação médica. Se suspeita de NTI, daptomicina deve ser descontinuado imediatamente e o tratamento apropriado estabelecido.

Diarreia associada ao Clostridioides difficile

Diarreia associada ao Clostridioides difficile (DACD) foi relatada com o uso de quase todos os agentes antibacterianos, incluindo daptomicina (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS). Se DACD for suspeita ou confirmada, Trisk (daptomicina) poderá ter de ser descontinuada e o tratamento adequado instituído, como clinicamente indicado.

Os pacientes com persistência ou recorrência de bacteremia/en­docardite por S. aureus ou resposta clínica insatisfatória devem repetir as culturas de sangue. Se a hemocultura for positiva para S. aureus , testes de susceptibilidade de concentração inibitória mínima (CIM) do isolado devem ser realizados utilizando um procedimento padronizado e a avaliação diagnóstica do paciente deve ser realizada para descartar focos de infecção isolados. Intervenções cirúrgicas apropriadas (p. ex.: desbridamento, remoção de dispositivos prostéticos, cirurgia de substituição de válvula) e/ou consideração de mudança no regime de antibacterianos podem ser necessários.

O uso de antibacterianos pode favorecer a proliferação de microorganismos não susceptíveis. Se ocorrer uma superinfecção durante a terapia, tomar as medidas adequadas.

Insuficiência renal

Em pacientes adultos com insuficiência renal, tanto a função renal como a CPK devem ser monitoradas com frequência superior a uma vez por semana.

Pacientes pediátricos

Apesar dos dados farmacocinéticos limitados coletados em bebês menores de 12 meses de idade, Trisk (daptomicina) não deve ser administrada em pacientes pediátricos com idade inferior a 1 ano, pelo risco de efeitos potenciais nos sistemas muscular, neuromuscular e/ou nervoso (periférico e/ou central) observados em cachorros neonatos (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

A segurança e eficácia de daptomicina em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos com endocardite infecciosa do lado direito causadas por Staphylococcus aureus não foram estabelecidas.

Nos casos de pacientes pediátricos cuja bacteremia tem foco primário conhecido antes do início do tratamento, e que a condição de origem foi critério de exclusão ou teve baixa representatividade nos estudos clínicos em adultos (por exemplo: osteomielite; foco no sistema nervoso central, etc), caberá ao médico avaliar a pertinência da escolha da daptomicina frente a outras opções terapêuticas, levando em consideração a severidade do quadro clínico do paciente, o perfil de resistência bacteriana da região/instituição, o perfil de eventos adversos das opções terapêuticas, hipersensibilidade, a disponibilidade de opções terapêuticas, dentre outros fatores.

Interações medicamento-testes laboratoriais

Foi observado falso prolongamento do tempo de protrombina (TP) e elevação da Razão Normal Internacional (INR) quando determinados reagentes de tromboplastina recombinante foram utilizados para o ensaio (vide idem 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

– Mulheres com potencial de engravidar

Não há recomendações específicas para mulheres com potencial de engravidar.

– Gravidez

Resumo do risco

Não há estudos adequados e bem controlados de daptomicina em grávidas. Trisk (daptomicina) somente deve ser utilizado durante a gravidez se o benefício esperado sobrepuser o potencial risco para o feto.

Estudos de desenvolvimento embriofetal realizados em ratos e coelhos não revelaram evidências de danos ao feto causados pela daptomicina (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Dados de segurança pré-clínicos).

– Lactação

A daptomicina passa para o leite humano em concentrações muito baixas (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS). As mulheres devem ser instruídas a evitar a amamentação enquanto estiverem recebendo Trisk (daptomicina).

Este medicamento pertence a categoria B de risco na gravidez, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

– Fertilidade

Existem poucos dados com relação aos efeitos da daptomicina na fertilidade humana. Nenhum prejuízo na fertilidade foi demonstrado nos estudos em ratos fêmeas e machos (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Dados de segurança pré-clínicos).

6. interações medicamentosas

A daptomicina sofre metabolismo pequeno ou nulo mediado pelo citocromo P450. É improvável que a daptomicina iniba ou induza o metabolismo de medicamentos metabolizados pelo sistema P450.

– Medicamento/testes laboratoriais

Foi observado que a daptomicina, em concentrações plasmáticas clinicamente relevantes, pode causar falso prolongamento do tempo de protrombina (TP) e elevação da Razão da Normalização Internacional (RNI) de maneira significativa e dependente da concentração, quando determinados reagentes de tromboplastina recombinante são utilizados para o ensaio. A possibilidade de resultados de TP/RNI erroneamente elevados, pela interação com um reagente de tromboplastina recombinante, pode ser minimizada pela retirada de amostras para testes de TP ou RNI perto do momento de menor concentração plasmática de daptomicina. No entanto, as concentrações suficientes de daptomicina podem estar presentes no vale para provocar interação (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Se confrontado por um resultado de TP/RNI anormalmente elevado em um paciente em tratamento com daptomicina, recomenda-se que os médicos:

1. Repitam a avaliação do TP/RNI, solicitando que a amostra seja retirada imediatamente antes da próxima dose de daptomicina (p. ex.: momento de concentração no vale). Se o valor de TP/RNI obtido permanecer substancialmente mais elevado do que seria esperado, considere avaliar TP/RNI utilizando um método alternativo.

2. Avaliem outras causas de resultados de PT/RNI anormalmente elevados.

A experiência da coadministração de inibidores da HMG-CoA redutase e daptomicina em pacientes é limitada; portanto, considerar a suspensão temporária do uso do inibidor de HMG-CoA redutase em pacientes recebendo daptomicina.

A daptomicina foi avaliada em estudos de interação fármaco-fármaco em humanos adultos com aztreonam, tobramicina, varfarina, sinvastatina e probenecida. A daptomicina não teve nenhum efeito sobre a farmacocinética da varfarina ou probenecida, nem estes medicamentos alteraram a farmacocinética da daptomicina. A farmacocinética da daptomicina não foi significativamente alterada pelo aztreonam.

Apesar de pequenas alterações na farmacocinética da daptomicina e tobramicina terem sido observadas durante a coadministração de daptomicina por infusão intravenosa com duração de 30 minutos, na dose de 2 mg/kg, as alterações não foram estatisticamente significativas. A interação entre a daptomicina e a tobramicina com uma dose clínica de daptomicina é desconhecida. É necessário ter cautela quando daptomicina é coadministrada com tobramicina.

A experiência da administração concomitante de daptomicina com varfarina é limitada. Não foram conduzidos estudos de daptomicina com anticoagulantes, que não a varfarina. Monitorar a atividade anticoagulante em pacientes recebendo daptomicina e varfarina nos primeiros dias após o início da terapia com daptomicina.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar sob refrigeração (temperatura entre 2°C e 8°C).

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem do produto.

Após reconstituição: a estabilidade físico-química da solução reconstituída no frasco foi demonstrada por 12 horas a 25°C e até 48 horas se armazenada sob refrigeração (temperatura entre 2°C e 8°C). Estabilidade da solução diluída em bolsas de infusão foi estabelecida como 12 horas a 25°C ou 48 horas se armazenada sob refrigeração (temperatura entre 2°C e 8°C). O tempo de armazenamento combinado (frasco e bolsa de infusão) não deve ultrapassar 12 horas em temperatura ambiente (25°C) ou 48 horas se refrigerado (temperatura entre 2°C e 8°C).

As condições informadas para o armazenamento das soluções reconstituídas e diluídas garantem somente os aspectos físico-químicos das preparações.

Do ponto de vista microbiológico elas devem ser utilizadas imediatamente e só poderão ser armazenadas conforme condições descritas, se forem manipuladas com técnicas assépticas controladas e validadas.

A garantia das condições assépticas é de inteira responsabilidade do profissional de saúde/instituição.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

- Antes da reconstituição: Pó liofilizado de coloração amarela clara a amarela ou marrom clara.

– Após reconstituição: Solução límpida, de coloração amarela clara a amarela ou marrom clara, isenta de materiais estranhos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

Posologia

Adultos

Infecções da pele e partes moles complicadas

Trisk (daptomicina) 4 mg/kg é administrada em pacientes adultos por via intravenosa, diluído em 0,9% de cloreto de sódio, uma vez a cada 24 horas por 7 a 14 dias ou até que a infecção seja resolvida, tanto por injeção com duração de 2 minutos, quanto por infusão com duração de 30 minutos. Não use Trisk (daptomicina) mais frequentemente que uma vez ao dia e avalie os níveis de creatina fosfoquinase (CPK) no início e em intervalos regulares (pelo menos semanalmente) (vide itens 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR – Modo de administração).

Trisk (daptomicina) 6 mg/kg é administrada em pacientes adultos por via intravenosa, diluído em 0,9% de cloreto de sódio para injeção, uma vez a cada 24 horas por 2 a 6 semanas, tanto por injeção com duração de 2 minutos quanto por infusão com duração de 30 minutos. A duração do tratamento é baseada no diagnóstico estabelecido pelo médico. Não use Trisk

(daptomicina) mais frequentemente que uma vez ao dia e avalie os níveis de CPK no início e em intervalos regulares (pelo menos semanalmente) (vide itens 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR – Modo de administração).

Os regimes posológicos recomendados com base na idade de pacientes pediátricos com IPPMc são mostrados na Tabela 15.

Trisk (daptomicina) deve ser administrada por via intravenosa em cloreto de sódio a 0,9% a cada 24 horas por até 14 dias.

Trisk (daptomicina) não deve ser administrada por injeção com duração de 2 minutos em pacientes pediátricos.

Dose recomendada para pacientes pediátricos (1 a 17 anos) com função renal normal. O ajuste de dose para pacientes pediátricos com diminuição da função renal não foi estabelecido.

Os regimes posológicos recomendados com base na idade de pacientes pediátricos com infecções da corrente sanguínea por S. aureus (bacteremia) são mostrados na Tabela 16 abaixo. Trisk (daptomicina) deve ser administrada por via intravenosa em cloreto de sódio a 0,9% a cada 24 horas por até 42 dias.

Tabela 16: Dose recomendada de daptomicina, com base na idade de pacientes pediátricos (1 a 17 anos) com infecções da corrente sanguínea por S. Aureus (bacteremia)

Dose recomendada para pacientes pediátricos (1 a 17 anos) com função renal normal. O ajuste de dose em pacientes pediátricos com diminuição da função renal não foi estabelecido.

(1) A duração mínima para o tratamento de bacteremia pediátrica deve estar de acordo com a percepção do risco de complicações no paciente individual.

Trisk (daptomicina) não deve ser administrada em pacientes pediátricos com idade inferior a 1 ano pelo risco de efeitos potenciais nos sistemas muscular, neuromuscular e/ou nervoso (periférico e/ou central) observados em cães neonatos (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

– Insuficiência renal

A daptomicina é excretada principalmente pelos rins, portanto, é recomendado ajuste do intervalo de dose de Trisk (daptomicina) para pacientes adultos com depuração de creatinina (CLcr) < 30 mL/min, incluindo pacientes em hemodiálise ou diálise peritoneal ambulatorial contínua (CAPD).

O regime posológico recomendado para esses pacientes adultos é de 4 mg/kg (IPPMc) ou 6 mg/kg (infecções da corrente sanguínea por S. aureus ) uma vez a cada 48 horas. Alternativamente, pacientes adultos em hemodiálise podem receber três doses por semana. Quando possível, administrar Trisk (daptomicina) após a realização da hemodiálise nos dias de hemodiálise.

Não é necessário ajuste do intervalo de dose para pacientes adultos com depuração de creatinina (CLcr) > 30 mL/min.

Monitorar a função renal e a CPK de pacientes adultos com insuficiência renal com frequência superior a uma vez por semana.

O regime posológico de Trisk (daptomicina) em pacientes pediátricos com insuficiência renal não foi estabelecido.

– Insuficiência hepática.

Não é necessário ajuste posológico na administração de Trisk (daptomicina) a pacientes com alterações hepáticas leves a moderadas (Child-Pugh Classe B). A farmacocinética da daptomicina em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C) não foi avaliada.

– Pacientes idosos

Não é necessário ajuste posológico de Trisk (daptomicina) em idosos com CLcr > 30 mL/min.

– Sexo

Não é necessário ajuste posológico baseado no gênero na administração de Trisk (daptomicina).

– Obesidade

Não é necessário ajuste posológico de Trisk (daptomicina) a pacientes obesos.

Em adultos, Trisk (daptomicina) é administrada por via intravenosa (IV), por injeção com duração de 2 minutos ou por infusão com duração de 30 minutos.

Em pacientes pediátricos, Trisk (daptomicina) é administrada por via intravenosa (IV), por infusão durante um período de 30 ou 60 minutos, dependendo da idade do paciente (veja neste item, Pacientes pediátricos).

Trisk (daptomicina) é fornecida em frascos-ampola de dose única, contendo 500 mg de daptomicina, como um pó liofilizado estéril. O produto não contém conservantes ou agentes bacteriostáticos. Técnicas assépticas devem ser utilizadas para o preparo da solução IV final.

O conteúdo de um frasco-ampola de Trisk (daptomicina) é reconstituída, utilizando-se técnicas assépticas, para se obter uma concentração de 50 mg/mL, conforme segue:

Observação: a fim de minimizar a formação de espuma, EVITE agitar vigorosamente o frasco-ampola durante ou após a reconstituição.

1. Remova a tampa de polipropileno do tipo flip-off do frasco de Trisk (daptomicina) para expor a parte central do fechamento de borracha;

2. Limpe o topo da rolha de borracha com algodão embebido em álcool 70% ou outra solução antisséptica e espere secar. Após a limpeza, não toque na tampa de borracha ou permita que ela toque em qualquer outra superfície;

3. Transfira vagarosamente 10 mL de cloreto de sódio 0,9% solução para injeção através do centro da vedação de borracha no frasco de daptomicina. É recomendado utilizar uma agulha de transferência estéril de calibre 21 ou menor diâmetro, ou um dispositivo sem agulha apontando-o em direção da parede do frasco;

4. Assegure que todo o pó de Trisk (daptomicina) seja umedecido pela rotação suave do frasco;

5. Deixe o produto umedecido em descanso por 10 minutos;

6. Faça movimentos circulares suaves com o frasco por alguns minutos, conforme necessário, até obter uma solução completamente reconstituída;

7. Remova lentamente o líquido reconstituído (50 mg de daptomicina/mL) a partir do frasco utilizando uma agulha estéril de calibre 21 ou menor diâmetro;

Adultos

Injeção intravenosa por 2 minutos

Infusão Intravenosa por 30 minutos

Pacientes Pediátricos (1 a 17 anos)

Infusão intravenosa por 30 ou 60 minutos

Trisk (daptomicina) não deve ser administrado por injeção com duração de 2 minutos em pacientes pediátricos [vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR – Pacientes Pediátricos (1 a 17 anos)].

Antes da administração, inspecione visualmente o produto quanto à presença de material particulado.

Trisk (daptomicina) não é compatível com diluentes que contenham glicose.

Além dos nove medicamentos listados no subitem abaixo „Soluções intravenosas e outros medicamentos compatíveis“, aditivos e outros medicamentos não devem ser adicionados ao frasco de uso único ou à bolsa de infusão de Trisk (daptomicina), ou infundido simultaneamente com Trisk (daptomicina) através do mesmo equipo IV, porque apenas estão disponíveis dados limitados sobre a compatibilidade. Se o mesmo equipo IV for utilizado para infusão sequencial de medicamentos diferentes, lavar a linha com uma solução intravenosa compatível antes e após a infusão com Trisk (daptomicina).

Trisk (daptomicina) é compatível com cloreto de sódio 0,9% e ringer lactato solução para injeção.

Os seguintes fármacos mostraram ser compatíveis na coadministrados com Trisk (daptomicina) através do mesmo equipo IV em bolsas de administração separadas: aztreonam, ceftazidima, ceftriaxona, gentamicina, fluconazol, levofloxacino, dopamina, heparina e lidocaína.

9. reações adversas

Resumo tabulado das reações adversas dos estudos clínicos

Durante os estudos clínicos de daptomicina, as seguintes reações adversas ao medicamento foram relatadas durante a terapia e durante o acompanhamento.

As reações adversas dos estudos clínicos (Tabela 17) estão listadas de acordo com a classe de sistema-órgão MedDRA. Dentro de cada classe de sistema-órgão, as reações adversas estão classificadas por frequência, sendo as mais frequentes citadas primeiro. Além disso, a categoria correspondente de frequência para cada reação adversa é baseada na seguinte convenção (CIOMS III): Muito comuns: > 1/10 (> 10%); Comuns: > 1/100 e < 1/10 (> 1% e < 10%); Incomuns: > 1/1.000 e < 1/100 (> 0,1% e < 1%); Raras: > 1/10.000 e < 1/1.000 (> 0,01% e < 0,1%); Muito raras: < 1/10.000 (< 0,01%).

T abel

a 17 – Frequências de reações adversas nos estudos clínicos

As reações adversas mais comuns em pacientes pediátricos (IPPMc) foram diarreia (7%), aumento da CPK sanguínea (5,5%), pirexia (3,9%), prurido (3,1%), dor de cabeça (2,7%), vômito (2,7%) e dor abdominal (2%).

As reações adversas mais comuns em pacientes pediátricos (SAB) foram vômito (10,9%), diarreia (10.9%), pirexia (9,1%) e aumento da CPK sanguínea (7,3%).

Reações adversas de experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram relatadas no período de pós-comercialização com daptomicina. Por estas reações terem sido relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar com segurança as frequências, as quais são, portanto, categorizadas como desconhecidas. As reações adversas estão listadas de acordo com a classe de sistema-órgão MedDRA (Tabela 18).

Tabela 18 – Reações adversas de experiência pós-comercialização

Infecções e Infestações

Diarreia associada ao Clostridioides difficile _____________­________________________­________________________­________

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático

Trombocitopenia _____________­________________________­________________________­______________________

Distúrbios do sistema imunológico e sanguíneo

Anemia, reações de hipersensibilidade* incluindo, mas não limitada a anafilaxia, angioedema, eosinofilia pulmonar, prurido, urticária, falta de ar, dificuldade de engolir, eritema truncal

Distúrbios do sistema nervoso

Neuropatia periférica*_________­________________________­________________________­________________________­______

Distúrbios renais e urinários

Nefrite túbulo-intersticial (NTI)

Pneumonia eosinofílica, tosse, pneumonia em organização_______­________________________­__________________

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos

Reações cutâneas graves, incluindo erupção cutânea vesicular, com ou sem envolvimento da membrana

mucosa (síndrome de Stevens-Johnson (SJS) ou Necrólise Epidérmica Tóxica (NET)), reação medicamentosa

com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), pustulose exantemática generalizada aguda__________­________ 

Distúrbios musculoesqueléticos e tecido conjuntivo

Rabdomiólise*_________­________________________­________________________­________________________­_____

Laboratoriais

Aumento da mioglobina, diminuição na contagem de plaquetas_________­________________________­__________

Condições Gerais e de administração:

Pirexia

vide item 5. advertências e precauções

Em casos de eventos adversos, notifique pelo sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

Em caso de superdose, cuidado de suporte é aconselhável. A daptomicina é lentamente removida do corpo por hemodiálise (aproximadamente 15% da dose administrada é removida dentro de 4 horas) e por diálise peritoneal (aproximadamente 11% da dose administrada é removida dentro de 48 horas).

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

M.S.: 1.0043.1285

Farm. Resp. subst.: Dra. Ivanete A. Dias Assi – CRF-SP 41.116

Fabricado por:

Rod. Pres. Castello Branco, Km 35,6 – Itapevi – SP

Registrado por:

Av. Vereador José Diniz, 3.465 – São Paulo – SP

CNPJ: 61.190.096/0001–92

Indústria Brasileira

USO RESTRITO À HOSPITAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 24/02/2021

1. INDICAÇÕES

Este medicamento é indicado para o tratamento das infecções listadas a seguir:

Pacientes adultos (> 18 anos) e pediátricos (1 a 17 anos) com infecção de pele e partes moles complicadas (IPPMc) causadas por bactérias isoladas Gram-positivas sensíveis.

Trisk (daptomicina) é ativa apenas contra bactérias Gram-positivas. A terapia combinada pode ser clinicamente indicada se os patógenos documentados ou presumidos incluírem organismos Gram-negativos ou anaeróbios.

Pacientes adultos (> 18 anos) com infecções de corrente sanguínea (bacteremia) por Staphylococcus aureus , incluindo aquelas associadas à endocardite infecciosa do lado direito, causadas por isolados sensíveis à meticilina e resistentes à meticilina.

Pacientes pediátricos (1 a 17 anos) com infecções da corrente sanguínea (bacteremia) por S. aureus causadas por isolados sensíveis à meticilina e resistentes à meticilina.

A daptomicina é ativa apenas contra bactérias Gram-positivas. A terapia combinada pode ser clinicamente indicada se os patógenos documentados ou presumidos incluírem organismos Gram-negativos ou anaeróbios.

As orientações oficiais do uso apropriado de agentes antibacterianos devem ser consideradas.

2. resultados de eficácia

Pacientes adultos com infecções de pele e partes moles complicadas (IPPMc) clinicamente documentadas participaram de dois estudos randomizados, multinacionais, multicêntricos, cegos ao investigador, de grupos paralelos, para comparar daptomicina (4 mg/kg IV a cada 24 horas) com vancomicina (1g IV a cada 12 horas) ou uma penicilina semissintética anti-estafilococo (isto é, nafcilina, oxacilina, cloxacilina ou flucloxacilina; 4 a 12 g IV por dia) por até 14 dias de tratamento. Os pacientes poderiam alterar para uma terapia oral após 4 dias de tratamento IV se a melhora clínica fosse demonstrada. Pacientes com bacteremia diagnosticada no início do estudo foram excluídos.

Houve um total de 534 pacientes tratados com daptomicina e 558 tratados com comparador nos dois estudos (população ITT), dos quais 90% receberam exclusivamente medicação IV. As comorbidades incluíram diabetes mellitus e doença vascular periférica.

Tabela 1 – Diagnóstico primário no basal (população ITTa)

a: população ITT – inclui todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos uma dose da medicação em estudo.

b: a maioria dos casos foi posteriormente classificada como celulite complicada, abscessos, ou infecções de feridas traumáticas.

Os desfechos primários de eficácia foram as taxas de sucesso clínico (cura ou melhora sem a necessidade de outros antibióticos) na população com intenção de tratar modificada (ITT-M) e na população clinicamente avaliável (CA) na visita de teste de cura (TOC). Em ambos os estudos, os critérios de não inferioridade pré-especificados entre daptomicina e o comparador foram atendidos, como mostra a Tabela 2.

Ta bela 2 – Taxas de sucesso clínico na visita de TOCa para as populações ITT-M e CA

a: TOC: teste de cura, 7–12 dias após a conclusão do tratamento em estudo.

b: intervalo de confiança de 95% (IC) em torno da diferença nas taxas de sucesso (comparador – daptomicina) sem continuidade na correção; para limite superior de não inferioridade de 95% IC < 10% exigidos.

c: população ITT-M: inclui todos os indivíduos da população ITT com patógeno Gram-positivo identificado no período basal.

d: população CA: inclui todos os indivíduos da população ITT reunindo os seguintes critérios: critérios de estudo para infecção encontrada, medicação correta para estudo de duração adequada, sem alteração de antibióticos, avaliações clínicas necessárias realizadas.

As taxas de sucesso por patógeno para pacientes microbiologicamente avaliáveis estão apresentadas na Tabela 3.

Tabela 3 – Taxas de sucesso clínico por patógeno infeccioso, estudos comparativos primários IPPMc (População: microbiologicamente avaliável)

a. conforme determinado pelo laboratório central.

A segurança e eficácia da daptomicina foram avaliadas em pacientes pediátricos de 1 a 17 anos de idade (DAP-PEDS-07–03) com infecções de pele e partes moles complicadas causadas por patógenos Gram-positivos. Os pacientes foram incluídos em uma abordagem gradual em grupos etários bem definidos e foram administradas doses idade-dependentes, uma vez por dia por até 14 dias, como segue:

Os pacientes foram randomizados em proporção 2:1 para receber daptomicina ou terapia padrão comparadora, a qual incluiu terapia intravenosa com vancomicina, clindamicina, ou uma penicilina semissintética antiestafilococo (nafcilina, oxacilina ou cloxacilina). Os pacientes poderiam trocar para terapia oral após demonstração de melhora clínica (nenhuma dose mínima IV requerida). Também era necessário a confirmação da susceptibilidade do microorganismo ao agente oral a ser administrado.

O objetivo primário desse estudo foi avaliar a segurança de daptomicina. O desfecho clínico foi determinado pela resolução ou melhora dos sintomas no final do tratamento (EOT), 3 dias após a última dose e na visita de teste de cura (TOC), 7–14 dias após a última dose. Os desfechos observados pelo investigador foram verificados de forma cega. Dos 396 indivíduos randomizados no estudo, 389 indivíduos foram tratados com daptomicina ou com o comparador e incluídos na população ITT. Desses, 257 indivíduos foram randomizados para o grupo de daptomicina e 132 indivíduos foram randomizados para o grupo do comparador. Dentre os indivíduos recebendo o medicamento do estudo intravenosamente, a duração mediana do tratamento foi de dias em ambos os braços de tratamento com a daptomicina e com o comparador. A população de segurança (n=389) incluiu todos os indivíduos que receberam qualquer dose do medicamento do estudo e os quais pelo menos uma avaliação de segurança pós-dose foi concluída. Um total de 369 indivíduos trocaram para a terapia oral (94,9% dos indivíduos gerais), incluindo 244 (95,3%) indivíduos tratados com daptomicina e 125 (94%) indivíduos tratados com o comparador. Dentre os indivíduos recebendo terapia oral subsequente, a duração mediana do tratamento observada na fase de tratamento oral foi de 9 dias em ambos braços de tratamento com a daptomicina e com o comparador. O dia médio da troca ocorreu no dia 4 e variou do dia 1 ao dia 14. As taxas de sucesso clínico determinadas em 7–14 dias após a última dose da terapia (IV e oral) (visita de TOC) foi de 88% (227/257) para daptomicina e 86% (114/132) para o comparador.

O desfecho chave de eficácia foi o resultado clínico definido pelo responsável do estudo na visita de teste de cura (TOC), que foi definido de forma cega pelo diretor médico.

Em todas as populações as taxas de sucesso clínico foram comparáveis entre os braços de tratamento da daptomicina e da terapia padrão, suportando a análise de eficácia primária na população ITT (Tabela4).

Tabela 4 – Resumo do resultado clínico definido pelo responsável do estudo na visita de teste de cura em pacientes pediátricos com IPPMc

População com Intenção de Tratar (ITT): todos os indivíduos randomizados que receberam qualquer dose do medicamento do estudo.

População com Intenção de Tratar Modificada (MITT): indivíduos da população ITT que têm um patógeno Gram-positivo cultivado na linha de base.

População Clinicamente Avaliável (CA): subpopulação dos indivíduos da ITT que atenderam aos seguintes critérios: atenderam aos critérios clínicos de infecção do estudo (IPPMc confirmada); receberam o medicamento correto do estudo, de forma randomizada, e na dose correta; receberam > 3 dias do medicamento do estudo (IV e oral combinados) ou foram classificados como “falha” (caso tenham recebido < 3dias da medicação do estudo); tiveram necessariamente as avaliações clínicas realizadas na visita de teste de cura e não foram classificados como “não é possível avaliar”; não receberam potencialmente antibióticos não relacionados ao estudo; e não realizaram um procedimento cirúrgico curativo para remover o local de infecção primário

População Microbiologicamente Avaliável (MA): indivíduos CA que apresentaram um patógeno Gram-positivo isolado em cultura basal.

A taxa global de resposta terapêutica também foi semelhante para os braços de tratamento da daptomicina e da terapia padrão para infecções causadas por MRSA, MSSA e Streptococcus pyogenes (Tabela 5); as taxas de resposta foram > 94% para ambos os braços de tratamento para todos esses patógenos frequentes.

Tabela 5 – Resumo da resposta terapêutica global por tipo de patógeno em pacientes pediátricos com IPPMc (população MA) _____________­________________________­________________________­___________________

a: Indivíduos que alcançaram sucesso clínico (resposta clínica “Cura” ou “Melhora”) e sucesso microbiológico (resposta por patógeno, como “Erradicado” ou “Presumidamente Erradicado”) são classificados como sucesso terapêutico geral.

Adultos com Bacteremia/En­docardite por S aureus

Pacientes adultos com bacteremia por S. aureus foram incluídos em um estudo randomizado, multicêntrico, multinacional, aberto, de grupos paralelos para comparar daptomicina (6 mg/kg IV a cada 24h) com vancomicina (1 g IV a cada 12 h), ou uma penicilina semissintética anti-estafilocócica (nafcilina, oxacilina, cloxacilina ou flucloxacilina 2 g IV a cada 4 h por dia). O tratamento comparador deveria ser combinado com gentamicina a 1 mg/kg a cada 8 h para os primeiros 4 dias. Os pacientes com válvulas cardíacas protéticas, material intravascular externo que não estava planejado para a remoção dentro de 4 dias após a primeira dose da medicação do estudo, neutropenia grave, osteomielite, infecções sanguíneas polimicrobianas, clearence (depurção) de creatinina < 30 mL/min e pneumonia, foram excluídos.

A duração do tratamento do estudo foi baseada no diagnóstico clínico do investigador. O diagnóstico final e as avaliações do resultado da visita de Teste de Cura (6 semanas após a última dose do tratamento) foram realizados por um Comitê de Adjudicação cego para o tratamento, utilizando definições clínicas especificadas no protocolo e um desfecho primário de eficácia composto de sucessos clínico e microbiológico (ITT e população por protocolo-PP). Um total de 246 pacientes (124 receberam daptomicina, 122 receberam o comparador) com bacteremia causada por S. aureus foram randomizados. Na população ITT (pacientes randomizados recebendo no mínimo uma dose da medicação do estudo), incluíram 120 pacientes recebendo daptomicina e 115 o comparador.

As características demográficas basais estavam equilibradas entre os dois grupos de tratamento. Síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SRIS) foi relatada por 74% e 76% dos pacientes nos grupos de daptomicina e comparador, respectivamente. Mais de um terço dos pacientes em ambos os grupos tinha diabetes mellitus. A incidência de S. aureus resistente à meticilina (MRSA) foi de 37,5% e 38,3% para daptomicina e comparador, respectivamente.

Corpo estranho extravascular, principalmente próteses ortopédicas, estava presente em 23,3% e 25,2% nos grupos de daptomicina e comparador, respectivamente, enquanto dispositivos intravasculares permanentes estavam presentes em 11,7% e 15,7% nos grupos de daptomicina e comparador, respectivamente.

A duração do tratamento foi semelhante em ambos os grupos de tratamento. A maioria dos pacientes recebeu tratamento durante > 14 dias, com 23% e 25% nos grupos de daptomicina e comparador, respectivamente, dosado para > 28 dias.

As taxas de sucesso entre daptomicina e o comparador na visita TOC foram comparáveis e cumpriram os critérios pré-definidos e critérios de não inferioridade, como mostra a Tabela 6:

Tabela 6 – Taxa de sucesso na visita de teste de cura nas populações ITT e PP, avaliado pelo Comitê de Adjudicação (d esfechos primários) _____________­________________________­________________________­________________________­___

a: população ITT: todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos uma dose da medicação em estudo.

b: população PP: todos os pacientes ITT com estrita observância à dosagem, visita agendada, critérios-chave de inclusão e exclusão e as avaliações-chave.

c: definido como um desfecho composto baseado em sinais clínicos e sintomas de infecção e sucesso microbiológico.

d: intervalo de confiança de 95% (IC) em torno da diferença nas taxas de sucesso (comparador – daptomicina). Para limite inferior de não inferioridade dentro do limite pré-especificado < 20% exigido.

As taxas de sucesso de TOC, com base no diagnóstico de entrada do patógeno e para o diagnóstico final na população ITT, são apresentadas na Tabela 7 a seguir.

Tabela 7 – Taxas de Sucesso do Comitê de Adjudicação na visita de Teste de Cura de bacteremia/en­docardite por S.

au reus, de acordo com patógeno e diagnóstico (População: ITT) _____________­________________________­___________

a: de acordo com os critérios de Duke modificados.

Dezoito (18/120) pacientes no braço de daptomicina e 19/116 pacientes no braço comparador morreram durante o estudo. Entre os pacientes com infecções persistentes ou recorrentes causadas por S. aureus , 8/19 pacientes tratados com daptomicina e 7/11 tratados com comparador morreram.

Entre todas as falhas, 6 pacientes tratados com daptomicina e 1 paciente tratado com vancomicina desenvolveram aumento das CIMs (susceptibilidade reduzida) pelo teste do laboratório central durante ou após a terapia. A maioria dos pacientes com falha causada pela persistência ou recorrência de infecção por S. aureus teve infecção profunda e não recebeu intervenção cirúrgica necessária (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

aureus

O estudo pediátrico de bacteremia por S. aureus foi desenhado como um estudo clínico comparativo, prospectivo, multicêntrico, randomizado para o tratamento de pacientes pediátricos com idade de 1 a 17 anos com bacteremia. Os pacientes com endocardite ou pneumonia conhecida no período basal foram excluídos. Os pacientes foram incluídos em uma abordagem gradual em três grupos etários com administração de doses idade-dependentes, uma vez por dia, por até 42 dias. Os diferentes grupos etários e doses avaliados foram os seguintes: adolescentes (12 a 17 anos, n=14 pacientes) tratados com daptomicina na dose diária de 7 mg/kg, crianças (7 a 11 anos, n=19 pacientes) tratados com daptomicina na dose diária de 9 mg/kg e crianças (2 a 6 anos, n=22 pacientes) tratados com daptomicina na dose diária de 12 mg/kg. Nenhum paciente com idade entre 1 a 2 anos foi recrutado neste estudo.

Os pacientes foram randomizados em proporção 2:1 para receber daptomicina ou a terapia padrão comparadora, a qual incluiu terapia intravenosa com vancomicina, penicilina semissintética, cefalosporina de primeira geração ou clindamicina. Os pacientes poderiam trocar para terapia oral após demonstração de melhora clínica (nenhuma dose mínima IV requerida). Também era necessária a confirmação da susceptibilidade do microorganismo ao agente oral a ser administrado.

O objetivo primário desse estudo foi avaliar a segurança de daptomicina. O desfecho clínico foi determinado como resolução ou melhora dos sintomas na visita de teste de cura (TOC), 7 a 14 dias após a última dose, avaliada de forma cega pelo investigador.

Dos 82 indivíduos randomizados no estudo, 81 indivíduos foram tratados com daptomicina ou com o comparador e foram incluídos como população de segurança, com 73 apresentando bacteremia comprovada por S.aureus no período basal. Desses, 51 indivíduos foram randomizados para o grupo de daptomicina e 22 indivíduos foram randomizados para o grupo do comparador. A população de segurança (n=81) incluiu todos os indivíduos que receberam qualquer dose intravenosa do medicamento do estudo (daptomicina ou comparador). Dentre os indivíduos recebendo o medicamento do estudo intravenosamente, a duração mediana do tratamento foi de 11 dias no braço da daptomicina e 11,5 dias no braço do comparador. Quarenta e oito indivíduos foram trocados para a terapia oral (59,3% do total de indivíduos), incluindo 32 (58,2%) indivíduos tratados com daptomicina e 16 (61,5%) indivíduos tratados com o comparador. Dentre os indivíduos que receberam terapia oral subsequente, a duração mediana do tratamento observada na fase de tratamento oral foi de 15 dias no braço da daptomicina e 16 dias no braço do comparador. A duração média da terapia IV foi 12 dias, com intervalo de 1 a 44 dias. A taxa de sucesso clínico determinada entre o dia 7 e o dia 14 após a última dose da terapia (IV ou oral) (visita TOC) foi de 88% (45/51) para daptomicina e 77% (17/22) para o comparador.

População com Intenção de Tratar Modificada (MITT): todos os indivíduos randomizados e tratados com ao menos uma dose e que atenderam ao critério clínico de infecção basal do estudo [hemocultura positiva para S. aureus ou CoNS em pacientes de alto risco ou provável bacteremia (cocos Gram-positivos na coloração de Gram na linha de base)].

Intenção de tratar modificada microbiologicamente (mMITT): todos os indivíduos da MITT que tiveram bacteremia por S.aureus comprovado na linha de base.

População Clinicamente Avaliável (CA): subpopulação dos indivíduos da mMITT que atenderam aos critérios específicos relacionados às avaliações requeridas: receberam o medicamento correto, de forma randomizada; receberam e tratamento por

n/N (%) __________ n/N (%) _______ % diferença

período apropriado (duração de tratamento mínimo e máximo foram delineados no plano de revisão da avaliação clínica); tiveram as avaliações de eficácia clínica e microbiológica necessárias realizadas nas visitas de teste de cura (TOC)/segurança, e não foram classificados como “não avaliáveis”; não receberam os antibióticos sistêmicos efetivos em estudo na linha de base (>72 horas de duração administrada a qualquer hora durante as 96 horas antes da primeira dose); e não receberam mais de uma dose de antibióticos sistêmicos efetivos no estudo desde a primeira dose do medicamento do estudo na visita TOC/segurança.

Tabela 9 – Resumo da taxa de sucesso microbiológico na visita do teste de cura para infecções causadas por patógenos na linha de base (MRSA e MSSA) em pacientes pediátricos com SAB (população mMITT)

Indivíduos nos quais todos patógenos infectantes na linha de base foram erradicados (de forma presumida ou documentada) dentro de 7 dias do início do estudo do medicamento para bacteremia não complicada sem fonte de infecção presente, e 10dias para bacteremia complicada ou quando a fonte de infecção não foi removida foram classificadas como sucesso microbiológico.

[1] O intervalo de confiança exato de 95% da diferença da porcentagem de indivíduos com resposta de sucesso é construído com o método de pontuação exata.

[2] A diferença é calculada como daptomicina – comparador.

[3] Intervalo de confiança exato de 95% da diferença na porcentagem de indivíduos.

Tabelall – Resumo da resposta global na visita de teste de cura no subgrupo de infecção pelo patógeno Staphylococcus aureus resistentes à meticilina na linha de base (população mMITT)

[1] O intervalo de confiança exato de 95% da diferença da porcentagem de indivíduos com resposta de sucesso é construído com o método de pontuação exata.

[2] A diferença é calculada como daptomicina – comparador.

[3] Intervalo de confiança exato de 95% da diferença na porcentagem de indivíduos.

A daptomicina não é indicada para o tratamento da pneumonia (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). Dois grandes estudos controlados de daptomicina em pneumonia adquirida na comunidade (pneumonia aspirativa) DAP-CAP-00–05 e CAP-DAP-00–08 demonstraram que daptomicina não é eficaz para esta indicação.

Fowler Jr, V.G., et al. Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureus.

N Engl J Med., (2006) 355(7):653–65.

Arbeit, R.D., et al. The Safety and Efficacy of Daptomycin for the Treatment of Complicated Skin and Skin-Structure Infections, Clinicai Infectious Diseases (2004), Volume 38, Issue 12, 1673–1681.

Chakraborty, A., Roy, S., Loeffler, J., & Chaves, R. L. Comparison of the pharmacokinetics, safety and tolerability of daptomycin in healthy adult volunteers following intravenous administration by 30 min infusion or 2 min injection. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2009), 64 (1), 151–158.

Bradley, J., Glasser, C., et al. Daptomycin for Complicated Skin Infections: A Randomized Trial, Pediatrics Feb 2017, e20162477.

Arrieta, A.C., Bradley J.S., et al. Randomized Multicenter Study Comparing Safety and Efficacy of Daptomycin Versus Standard of Care in Pediatric Patients with Staphylococcal Bacteremia. The Pediatric Infectious Disease Journal:

February 3, 2018.

3. características farmacológicas

Grupo farmacoterapêu­tico: antibacteriano de uso sistêmico, outros antibacterianos. Código ATC: J01XX09.

A daptomicina pertence à classe de antibacterianos conhecida como lipopeptídeos cíclicos. A daptomicina é um produto natural com utilidade clínica para o tratamento de infecções causadas por bactérias Gram-positivas aeróbias. O espectro de atividade in vitro da daptomicina abrange a maioria das bactérias Gram-positivas patogênicas clinicamente relevantes. A daptomicina apresenta potência contra bactérias Gram-positivas resistentes a outros antibacterianos, incluindo isolados resistentes à meticilina, vancomicina e linezolida.

Estudos in vitro investigaram as interações da daptomicina com outros antibactericidas. Antagonismo, como determinado pelos estudos de curva de eliminação bacteriana, não foi observado. Foram demonstradas interações sinérgicas in vitro de daptomicina com aminoglicosídeos, antibactericidas beta-lactâmicos e rifampicina contra alguns isolados de estafilococos (incluindo alguns isolados resistentes à meticilina) e enterococos (incluindo alguns isolados resistentes à vancomicina).

– Mecanismo de ação

O mecanismo de ação da daptomicina é distinto daqueles apresentados por outros antibacterianos.

A daptomicina liga-se às membranas das bactérias e causa rápida despolarização do potencial de membrana. Essa perda do potencial de membrana causa inibição das sínteses de DNA, RNA e de proteína, que resulta na morte bacteriana.

– Mecanismo de resistência

Os mecanismos de resistência à daptomicina não são completamente conhecidos. Não há elementos transferíveis conhecidos que conferem resistência à daptomicina.

Não há resistência cruzada, devido aos mecanismos de resistência, que são específicos para outras classes de antibacterianos. Observa-se o aparecimento de diminuição de susceptibilidade em ambos os isolados de S. aureus e de enterococos após terapia com daptomicina.

– Relação entre farmacocinética e farmacodinâmica

A daptomicina exibe rápida atividade bactericida dependente da concentração contra bactérias Gram-positivas em ambos os modelos animais in vitro e in vivo.

Daptomicina admistrada durante o período de 30 minutos em adultos

A média e o desvio padrão (DP) dos parâmetros farmacocinéticos da daptomicina no estado de equilíbrio após a administração intravenosa (IV) de daptomicina durante o período de 30 minutos de 4 a 12 mg/kg q24h em jovens adultos sadios estão resumidos na Tabela 12.

daptomicina foi administrado por infusão IV durante um período de 30 minutos f Doses de daptomicina maiores que 6mg/kg não foram aprovadas

í ASCo-24, área sob a curva de concentração-curva de tempo de 0 a 24 horas; t/„ meia-vida de eliminação; Vss, volume de distribuição no estado estacionário; CLT, depuração total plasmática; Cmáx, concentração plasmática máxima.

A média (DP) das concentrações mínimas no estado de equilíbrio atingidas após a administração de 4, 6, 8, 10 e 12mg/kg q24h foram 5,9 (1,6), 6,7 (1,6), 10,3 (5,5), 12,9 (2,9) e 13,7 (5,2) mcg/mL, respectivamente.

– Distribuição

O volume de distribuição no estado de equilíbrio da daptomicina em voluntários adultos sadios foi de aproximadamente 0,1 L/kg e independente da dose. Estudos de distribuição tecidual em ratos mostraram que a daptomicina parece penetrar minimamente na barreira hematoencefálica e a barreira placentária, após doses únicas ou múltiplas.

A daptomicina liga-se de forma reversível às proteínas plasmáticas humanas (média do intervalo de ligação de 90 a 93%) de maneira independente da concentração, e a ligação às proteínas plasmáticas tende a ser menor (média do intervalo de ligação de 84 a 88%) em indivíduos adultos com insuficiência renal significativa (CLcr < 30 mL/min ou em diálise).

A ligação da daptomicina às proteínas em voluntários adultos com alterações hepáticas de leve a moderada (Child-Pugh Classe B) foi semelhante à dos voluntários adultos sadios.

– Biotransformação

Em estudos in vitro, a daptomicina não foi metabolizada pelos microssomos hepáticos humanos. Estudos in vitro com hepatócitos humanos indicaram que a daptomicina não inibe ou induz as atividades das respectivas isoformas humanas do citocromo P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4. É improvável que a daptomicina iniba ou induza o metabolismo de medicamentos metabolizados pelo sistema P450.

Após infusões de 14C-daptomicina em adultos sadios, a radioatividade plasmática foi semelhante à concentração determinada pelo ensaio microbiológico. Metabólitos inativos foram detectados na urina, como determinado pela diferença na concentração radioativa total e pelas concentrações microbiologicamente ativas. Em um outro estudo, não foram observados metabólitos no plasma, e pequenas quantidades de três metabólitos oxidativos e um composto não identificado foi detectado na urina. O local do metabolismo não foi identificado.

– Eliminação

A daptomicina é principalmente excretada pelos rins. Há secreção tubular ativa mínima ou nula de daptomicina. A meia-vida plasmática terminal em voluntários adultos sadios é de 7–9 horas.

A depuração (clearance ) plasmática da daptomicina em indivíduos adultos é de aproximadamente 7 a 9 mL/h/kg e sua depuração renal é de 4 a 7 mL/h/kg.

Em um estudo de equilíbrio de massa em indivíduos adultos com o uso de daptomicina radiomarcada, 78% da dose administrada foi recuperada na urina, tendo como base o total de radioatividade, enquanto a recuperação urinária de daptomicina inalterada foi de aproximadamente 52% da dose. Em torno de 6% da dose administrada foi excretada nas fezes, tendo como base o total de radioatividade.

– Linearidade/não linearidade

A farmacocinética da daptomicina geralmente é linear (proporcional à dose) e independente do tempo, em doses de daptomicina de 4 a 12 mg/kg administradas por infusão intravenosa com duração de 30 minutos, como doses únicas diariamente por até 14 dias em adultos. As concentrações no estado de equilíbrio são atingidas com a dose do terceiro dia.

A farmacocinética da daptomicina foi avaliada em 12 voluntários idosos sadios (> 75 anos de idade) e em 11 controles jovens adultos sadios (18 a 30 anos de idade).

Após a administração de uma dose única de daptomicina de 4 mg/kg por infusão intravenosa com duração de 30 minutos, a média total da depuração de daptomicina foi aproximadamente 35% menor e a média da ASC foi aproximadamente 58% maior em voluntários idosos quando comparados com aqueles voluntários jovens adultos sadios. Não houve diferenças de Cmáx.

A farmacocinética da daptomicina em pacientes pediátricos foi avaliada em três estudos farmacocinéticos de dose única. Em geral, a depuração total normalizada pelo peso corporal em pacientes pediátricos foi maior que em adultos e aumentou com a diminuição da idade, enquanto a meia-vida de eliminação tende a diminuir com a diminuição da idade. Em crianças de 2 a 6 anos de idade, a depuração total normalizada pelo peso corporal e a meia-vida de eliminação da daptomicina foram similares nas diferentes doses.

Um estudo foi conduzido para avaliar a segurança, a eficácia e a farmacocinética da daptomicina em pacientes pediátricos (1 a 17 anos, inclusive) com IPPMc causadas por patógenos Gram-positivos. Os pacientes foram inscritos em 4 grupos etários e foram administradas doses diárias intravenosas de daptomicina de 5 a 10 mg/kg. Após a administração de doses múltiplas, a exposição da daptomicina (ASCss e Cmáx,ss) foi similar entre os diferentes grupos etários após ajuste de dose com base no peso corporal e idade (Tabela 13). Os parâmetros farmacocinéticos foram estimados a partir de um modelo pediátrico de farmacocinética populacional.

ASCss, área sob a curva de concentração-curva de tempo no estado estacionário; CLT, depuração normalizada ao peso corporal;

Vss, volume de distribuição no estado estacionário; t/2, meia-vida terminal

*Média é calculada a partir de n=2

Um estudo foi conduzido para avaliar a segurança, a eficácia e a farmacocinética da daptomicina em pacientes pediátricos (1 a 17 anos, inclusive) com bacteremia por S. aureus. Os pacientes foram inscritos em 3 grupos etários e foram administradas doses diárias intravenosas de daptomicina de 7 a 12 mg/kg. Após a administração de doses múltiplas, a exposição da daptomicina (ASCss e Cmáx,ss) foi similar entre os diferentes grupos etários após ajuste de dose com base no peso corporal e idade (Tabela 14). Os parâmetros farmacocinéticos foram estimados a partir de um modelo pediátrico de farmacocinética populacional.

Tabela 14: Média (DP) dos Parâmetros Farmacocinéticos em pacientes pediátricos com bacteremia na população de daptomicina

ASCss, área sob a curva de concentração-curva de tempo no estado estacionário; CLT, depuração normalizada ao peso corporal;

V ss, volume de distribuição no estado estacionário; t/2, meia-vida terminal

Nenhum paciente de 1 a < 2 anos de idade foi incluído no estudo. A simulação utilizando modelo de farmacocinética populacional demonstrou que a ASCss da daptomicina em pacientes pediátricos 1 a < 2 anos recebendo 12 mg/kg diariamente seria comparável à de pacientes adultos recebendo 6 mg/kg diariamente.

Após a administração de uma dose única de 4 mg/kg ou 6 mg/kg de daptomicina por infusão intravenosa com duração de 30 minutos em indivíduos adultos com diferentes graus de insuficiência renal, a depuração total da daptomicina diminuiu e a exposição sistêmica (ASC) foi maior que em indivíduos com função renal normal. A média da ASC em pacientes com CLcr < 30 mL/min e em pacientes em diálise (diálise peritoneal ambulatorial contínua e hemodiálise medidos após a diálise) foi aproximadamente 2 e 3 vezes maior, respectivamente, do que em pacientes com função renal normal.

O regime posológico de daptomicina em pacientes pediátricos com insuficiência renal não foi estabelecido.

A farmacocinética da daptomicina foi avaliada em 10 voluntários adultos com alterações hepáticas moderadas (Child-Pugh Classe B) e comparada à de voluntários adultos sadios (n = 9) classificados por gênero, idade e peso. A farmacocinética da daptomicina não foi alterada em indivíduos com disfunções hepáticas moderadas. A farmacocinética da daptomicina em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C) não foi avaliada.

A farmacocinética da daptomicina foi avaliada em 6 voluntários moderadamente obesos (Índice de Massa Corpórea – IMC 25 a 39,9 kg/m2) e 6 voluntários adultos extremamente obesos (IMC > 40 kg/m2). A ASC foi aproximadamente 30% maior nos voluntários moderadamente obesos e 31% maior nos voluntários extremamente obesos, quando comparada com os controles não obesos.

Diferenças clinicamente significativas relacionadas ao sexo não foram observadas na farmacocinética da daptomicina.

Em um estudo com um único caso humano, daptomicina foi administrada por via intravenosa diariamente por 28 dias a uma lactante em uma dose de 6,7 mg/kg/dia, e as amostras de leite materno da paciente foram coletadas ao longo de um período de 24 horas no 27° dia. A maior concentração medida de daptomicina no leite materno foi de 0,045 mcg/mL, que é uma concentração baixa.

Em ratos e cachorros, a administração de daptomicina foi associada a efeitos musculoesquelé­ticos. No entanto, não houve alterações nos músculos cardíaco ou liso. Os efeitos musculoesqueléticos foram caracterizados por microscópicas alterações degenerativas/re­generativas e elevações variáveis na CPK. Fibrose e rabdomiólise não foram observadas. Todos os efeitos nos músculos, incluindo as alterações microscópicas, foram completamente reversíveis no período de 30 dias após a interrupção da administração de daptomicina.

Em ratos e cachorros adultos, foram observados efeitos nos nervos periféricos (caracterizados por degeneração axonal e frequentemente acompanhada por alterações funcionais) com doses de daptomicina maiores que as associadas à miopatia esquelética. A reversão tanto dos efeitos microscópicos quanto funcionais foi essencialmente completa no período de 6 meses após a administração.

Os órgãos-alvo dos efeitos relacionados à daptomicina em cachorros jovens de 7 semanas foram o músculo esquelético e o nervo, os mesmos órgãos-alvo de cachorros adultos. Em cachorros jovens, os efeitos nos nervos foram observados em concentrações sanguíneas mais baixas de daptomicina, comparado aos cachorros adultos após 28 dias da dose. Em contraste aos cachorros adultos, os cachorros jovens também mostraram evidência de efeitos nos nervos da medula espinhal, assim como nos nervos periféricos, após 28 dias da dose. Após uma fase de recuperação de 28 dias, os exames microscópicos revelaram uma recuperação total dos efeitos músculoesqueléticos e do nervo ulnar, assim como recuperação parcial dos efeitos sobre o nervo ciático da medula espinhal. Não foram observados efeitos sobre os nervos em cachorros jovens após 14 dias da dose.

Os efeitos da daptomicina foram avaliados em cachorros neonatos seguindo a administração intravenosa uma vez ao dia por 28 dias consecutivos a partir dos dias pós-natais 4 a 31, com níveis nominais de dosagem de 10 [nível de efeito adverso não observado (NOAEL)], 25, 50 e 50/75 mg/kg/dia.

Em níveis de dose de 50 e 75 mg/kg/dia com valores associados de Cmáx e ASCinf de > 321 micrograma/mL e > 1,470 micro^h/mL, respectivamente, foram observados sinais clínicos de espasmos, rigidez nos membros e comprometimento do uso dos membros. As resultantes diminuição de peso corporal e da condição geral do corpo na dose > 50 mg/kg/dia necessitaram de descontinuação precoce por PND19. Ao nível da dose de 25 mg/kg/dia, os valores associados de Cmáx e ASCinf de 147 microgramas/mL e 717 micro^h/mL, respectivamente, foram observados sinais clínicos leves de espasmos e incidência de rigidez muscular, sem quaisquer efeitos sobre o peso corporal, reversíveis ao longo de um período de recuperação de 28 dias. Estes dados indicam uma margem limitada entre doses associadas com sinais clínicos leves versus sinais clínicos adversos marcantes. A avaliação histopatológica não revelou nenhuma alteração relacionada à daptomicina no tecido do sistema nervoso central e periférico, bem como de musculoesquelético e tecido avaliado, em qualquer nível de dose. Não foi observado nenhum sinal clínico adverso nestes órgãos-alvo de toxicidade nos cães que receberam 10 mg/kg/dia de daptomicina, com os valores associados de Cmáx e ASCinf de 62 microgramas/mL e 247 micro^h/mL, respectivamente.

Estudos de longa duração de carcinogenicidade em animais não foram conduzidos. A daptomicina não foi mutagênica ou clastogênica na bateria de testes de genotoxicidade in vivo e in vitro.

Estudos de reprodutividade realizados em ratos e estudos de teratogenicidade realizados em ratos e coelhos não revelaram nenhum efeito na fertilidade ou performance reprodutiva ou evidências de danos ao feto. Entretanto, a daptomicina pode passar através da placenta em ratas grávidas.

A excreção de daptomicina no leite de animais lactantes não foi estudada.

Os estudos de desenvolvimento embrio-fetal realizados em ratos e coelhos em doses de até 75 mg/kg (cerca de 2 e 4 vezes a dose recomendada de 6 mg/kg para humano, respectivamente, com base na área de superfície corporal) não revelou qualquer evidência de danos para o feto devido à daptomicina. No entanto, não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas.

4. contraindicações

Este medicamento é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida à daptomicina ou a qualquer um dos excipientes.

5. advertências e precauções anafilaxia/reações de hipersensibilidade

Anafilaxia/reações de hipersensibilidade foram reportadas com o uso de quase todos os agentes antibacterianos, incluindo Trisk (daptomicina) (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS). Se uma reação alérgica ao Trisk (daptomicina) ocorrer, descontinue o medicamento e inicie terapia adequada.

Trisk (daptomicina) não é indicado para o tratamento da pneumonia. Foi demonstrado em estudos clínicos que daptomicina não é eficaz no tratamento da pneumonia adquirida na comunidade (pneumonia por inalação ou adquirida pelo ar), pela ligação ao surfactante pulmonar e consequente inativação (vide item 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA).

Aumento nos níveis de CPK no plasma, dores musculares, fraqueza e/ou rabdomiólise foram relatados durante o tratamento com daptomicina (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS).

É recomendado que:

– Pacientes recebendo Trisk (daptomicina) sejam monitorados quanto ao desenvolvimento de dores musculares ou fraqueza, particularmente das extremidades distais.

– Em pacientes que recebem Trisk (daptomicina), avaliar os níveis de CPK no início e em intervalos regulares (pelo menos semanalmente) e, com mais frequência em pacientes que receberam tratamento concomitante ou recente antes da terapia com inibidor da HMG-CoA redutase.

– Monitorar os pacientes com desenvolvimento de elevações da CPK enquanto recebem Trisk (daptomicina) com frequência superior a uma vez por semana.

– Trisk (daptomicina) deve ser descontinuado em pacientes com sinais e sintomas inexplicáveis de miopatia em associação ao aumento dos níveis de CPK maiores que 1.000 U/L [aproximadamente 5 vezes o limite superior da normalidade (LSN)] e em pacientes sem sintomas relatados que têm aumentos marcantes na CPK, com níveis maiores que 2.000 U/L (> 10 x LSN).

– Deve ser considerada a suspensão temporária dos agentes associados à rabdomiólise, tais como inibidores da HMG-CoA redutase, em pacientes recebendo Trisk (daptomicina).

Os médicos devem estar atentos aos sinais e sintomas de neuropatia periférica em pacientes recebendo Trisk (daptomicina) (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS)

Foi relatada pneumonia eosinofílica em pacientes que receberam daptomicina (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS). Nos relatos associados a daptomicina, os pacientes desenvolveram febre, dispneia, insuficiência respiratória hipóxica e infiltrados pulmonares difusos (às vezes conhecida como pneumonia em organização, que representa um tipo específico de diagnóstico radiológico consistente com pneumonia eosinofílica). Em geral, os pacientes desenvolveram pneumonia eosinofílica 2–4 semanas após o início de daptomicina e houve melhora quando o uso de daptomicina foi interrompido e a terapia com esteroide foi iniciada. A recorrência de pneumonia eosinofílica após a reexposição foi relatada. Os pacientes que desenvolverem estes sinais e sintomas ao receberem Trisk (daptomicina) devem ser submetidos à avaliação médica imediata, incluindo, se apropriado, lavagem broncoalveolar, a fim de excluir outras causas (por exemplo, infecção bacteriana, infecção por fungos, parasitas, outros medicamentos) e Trisk (daptomicina) deve ser interrompido imediatamente. O tratamento com corticoides sistêmicos é recomendado.

Experiências pós-comercialização de DRESS têm sido relatadas com daptomicina. Pacientes que desenvolveram febre, erupção cutânea, eosinofilia periférica e/ou comprometimento de órgão sistêmico (por exemplo, hepático, pulmonar ou renal), enquanto recebem Trisk (daptomicina), devem passar por avaliação médica. Se houver suspeita de DRESS, Trisk (daptomicina) deve ser interrompido imediatamente e o tratamento apropriado estabelecido.

Experiências pós-comercialização de Nefrite túbulo intersticial (NTI) têm sido relatadas com daptomicina. Pacientes que desenvolvem novo ou agravamento do comprometimento renal durante o tratamento com daptomicina devem passar por avaliação médica. Se suspeita de NTI, daptomicina deve ser descontinuado imediatamente e o tratamento apropriado estabelecido.

Diarreia associada ao Clostridioides difficile

Diarreia associada ao Clostridioides difficile (DACD) foi relatada com o uso de quase todos os agentes antibacterianos, incluindo daptomicina (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS). Se DACD for suspeita ou confirmada, Trisk (daptomicina) poderá ter de ser descontinuada e o tratamento adequado instituído, como clinicamente indicado.

Os pacientes com persistência ou recorrência de bacteremia/en­docardite por S. aureus ou resposta clínica insatisfatória devem repetir as culturas de sangue. Se a hemocultura for positiva para S. aureus , testes de susceptibilidade de concentração inibitória mínima (CIM) do isolado devem ser realizados utilizando um procedimento padronizado e a avaliação diagnóstica do paciente deve ser realizada para descartar focos de infecção isolados. Intervenções cirúrgicas apropriadas (p. ex.: desbridamento, remoção de dispositivos prostéticos, cirurgia de substituição de válvula) e/ou consideração de mudança no regime de antibacterianos podem ser necessários.

O uso de antibacterianos pode favorecer a proliferação de microorganismos não susceptíveis. Se ocorrer uma superinfecção durante a terapia, tomar as medidas adequadas.

Insuficiência renal

Em pacientes adultos com insuficiência renal, tanto a função renal como a CPK devem ser monitoradas com frequência superior a uma vez por semana.

Pacientes pediátricos

Apesar dos dados farmacocinéticos limitados coletados em bebês menores de 12 meses de idade, Trisk (daptomicina) não deve ser administrada em pacientes pediátricos com idade inferior a 1 ano, pelo risco de efeitos potenciais nos sistemas muscular, neuromuscular e/ou nervoso (periférico e/ou central) observados em cachorros neonatos (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

A segurança e eficácia de daptomicina em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos com endocardite infecciosa do lado direito causadas por Staphylococcus aureus não foram estabelecidas.

Nos casos de pacientes pediátricos cuja bacteremia tem foco primário conhecido antes do início do tratamento, e que a condição de origem foi critério de exclusão ou teve baixa representatividade nos estudos clínicos em adultos (por exemplo: osteomielite; foco no sistema nervoso central, etc), caberá ao médico avaliar a pertinência da escolha da daptomicina frente a outras opções terapêuticas, levando em consideração a severidade do quadro clínico do paciente, o perfil de resistência bacteriana da região/instituição, o perfil de eventos adversos das opções terapêuticas, hipersensibilidade, a disponibilidade de opções terapêuticas, dentre outros fatores.

Interações medicamento-testes laboratoriais

Foi observado falso prolongamento do tempo de protrombina (TP) e elevação da Razão Normal Internacional (INR) quando determinados reagentes de tromboplastina recombinante foram utilizados para o ensaio (vide idem 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

– Mulheres com potencial de engravidar

Não há recomendações específicas para mulheres com potencial de engravidar.

– Gravidez

Resumo do risco

Não há estudos adequados e bem controlados de daptomicina em grávidas. Trisk (daptomicina) somente deve ser utilizado durante a gravidez se o benefício esperado sobrepuser o potencial risco para o feto.

Estudos de desenvolvimento embriofetal realizados em ratos e coelhos não revelaram evidências de danos ao feto causados pela daptomicina (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Dados de segurança pré-clínicos).

– Lactação

A daptomicina passa para o leite humano em concentrações muito baixas (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS). As mulheres devem ser instruídas a evitar a amamentação enquanto estiverem recebendo Trisk (daptomicina).

Este medicamento pertence a categoria B de risco na gravidez, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

– Fertilidade

Existem poucos dados com relação aos efeitos da daptomicina na fertilidade humana. Nenhum prejuízo na fertilidade foi demonstrado nos estudos em ratos fêmeas e machos (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Dados de segurança pré-clínicos).

6. interações medicamentosas

A daptomicina sofre metabolismo pequeno ou nulo mediado pelo citocromo P450. É improvável que a daptomicina iniba ou induza o metabolismo de medicamentos metabolizados pelo sistema P450.

– Medicamento/testes laboratoriais

Foi observado que a daptomicina, em concentrações plasmáticas clinicamente relevantes, pode causar falso prolongamento do tempo de protrombina (TP) e elevação da Razão da Normalização Internacional (RNI) de maneira significativa e dependente da concentração, quando determinados reagentes de tromboplastina recombinante são utilizados para o ensaio. A possibilidade de resultados de TP/RNI erroneamente elevados, pela interação com um reagente de tromboplastina recombinante, pode ser minimizada pela retirada de amostras para testes de TP ou RNI perto do momento de menor concentração plasmática de daptomicina. No entanto, as concentrações suficientes de daptomicina podem estar presentes no vale para provocar interação (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Se confrontado por um resultado de TP/RNI anormalmente elevado em um paciente em tratamento com daptomicina, recomenda-se que os médicos:

1. Repitam a avaliação do TP/RNI, solicitando que a amostra seja retirada imediatamente antes da próxima dose de daptomicina (p. ex.: momento de concentração no vale). Se o valor de TP/RNI obtido permanecer substancialmente mais elevado do que seria esperado, considere avaliar TP/RNI utilizando um método alternativo.

2. Avaliem outras causas de resultados de PT/RNI anormalmente elevados.

A experiência da coadministração de inibidores da HMG-CoA redutase e daptomicina em pacientes é limitada; portanto, considerar a suspensão temporária do uso do inibidor de HMG-CoA redutase em pacientes recebendo daptomicina.

A daptomicina foi avaliada em estudos de interação fármaco-fármaco em humanos adultos com aztreonam, tobramicina, varfarina, sinvastatina e probenecida. A daptomicina não teve nenhum efeito sobre a farmacocinética da varfarina ou probenecida, nem estes medicamentos alteraram a farmacocinética da daptomicina. A farmacocinética da daptomicina não foi significativamente alterada pelo aztreonam.

Apesar de pequenas alterações na farmacocinética da daptomicina e tobramicina terem sido observadas durante a coadministração de daptomicina por infusão intravenosa com duração de 30 minutos, na dose de 2 mg/kg, as alterações não foram estatisticamente significativas. A interação entre a daptomicina e a tobramicina com uma dose clínica de daptomicina é desconhecida. É necessário ter cautela quando daptomicina é coadministrada com tobramicina.

A experiência da administração concomitante de daptomicina com varfarina é limitada. Não foram conduzidos estudos de daptomicina com anticoagulantes, que não a varfarina. Monitorar a atividade anticoagulante em pacientes recebendo daptomicina e varfarina nos primeiros dias após o início da terapia com daptomicina.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar sob refrigeração (temperatura entre 2°C e 8°C).

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem do produto.

Após reconstituição: a estabilidade físico-química da solução reconstituída no frasco foi demonstrada por 12 horas a 25°C e até 48 horas se armazenada sob refrigeração (temperatura entre 2°C e 8°C). Estabilidade da solução diluída em bolsas de infusão foi estabelecida como 12 horas a 25°C ou 48 horas se armazenada sob refrigeração (temperatura entre 2°C e 8°C). O tempo de armazenamento combinado (frasco e bolsa de infusão) não deve ultrapassar 12 horas em temperatura ambiente (25°C) ou 48 horas se refrigerado (temperatura entre 2°C e 8°C).

As condições informadas para o armazenamento das soluções reconstituídas e diluídas garantem somente os aspectos físico-químicos das preparações.

Do ponto de vista microbiológico elas devem ser utilizadas imediatamente e só poderão ser armazenadas conforme condições descritas, se forem manipuladas com técnicas assépticas controladas e validadas.

A garantia das condições assépticas é de inteira responsabilidade do profissional de saúde/instituição.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

- Antes da reconstituição: Pó liofilizado de coloração amarela clara a amarela ou marrom clara.

– Após reconstituição: Solução límpida, de coloração amarela clara a amarela ou marrom clara, isenta de materiais estranhos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

Posologia

Adultos

Infecções da pele e partes moles complicadas

Trisk (daptomicina) 4 mg/kg é administrada em pacientes adultos por via intravenosa, diluído em 0,9% de cloreto de sódio, uma vez a cada 24 horas por 7 a 14 dias ou até que a infecção seja resolvida, tanto por injeção com duração de 2 minutos, quanto por infusão com duração de 30 minutos. Não use Trisk (daptomicina) mais frequentemente que uma vez ao dia e avalie os níveis de creatina fosfoquinase (CPK) no início e em intervalos regulares (pelo menos semanalmente) (vide itens 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR – Modo de administração).

Trisk (daptomicina) 6 mg/kg é administrada em pacientes adultos por via intravenosa, diluído em 0,9% de cloreto de sódio para injeção, uma vez a cada 24 horas por 2 a 6 semanas, tanto por injeção com duração de 2 minutos quanto por infusão com duração de 30 minutos. A duração do tratamento é baseada no diagnóstico estabelecido pelo médico. Não use Trisk

(daptomicina) mais frequentemente que uma vez ao dia e avalie os níveis de CPK no início e em intervalos regulares (pelo menos semanalmente) (vide itens 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR – Modo de administração).

Os regimes posológicos recomendados com base na idade de pacientes pediátricos com IPPMc são mostrados na Tabela 15.

Trisk (daptomicina) deve ser administrada por via intravenosa em cloreto de sódio a 0,9% a cada 24 horas por até 14 dias.

Trisk (daptomicina) não deve ser administrada por injeção com duração de 2 minutos em pacientes pediátricos.

* Dose recomendada para pacientes pediátricos (1 a 17 anos) com função renal normal. O ajuste de dose para pacientes pediátricos com diminuição da função renal não foi estabelecido.

Os regimes posológicos recomendados com base na idade de pacientes pediátricos com infecções da corrente sanguínea por S. aureus (bacteremia) são mostrados na Tabela 16 abaixo. Trisk (daptomicina) deve ser administrada por via intravenosa em cloreto de sódio a 0,9% a cada 24 horas por até 42 dias.

Tabela 16: Dose recomendada de daptomicina, com base na idade de pacientes pediátricos (1 a 17 anos) com infecções da corrente sanguínea por S. Aureus (bacteremia)

*Dose recomendada para pacientes pediátricos (1 a 17 anos) com função renal normal. O ajuste de dose em pacientes pediátricos com diminuição da função renal não foi estabelecido.

(1) A duração mínima para o tratamento de bacteremia pediátrica deve estar de acordo com a percepção do risco de complicações no paciente individual.

Trisk (daptomicina) não deve ser administrada em pacientes pediátricos com idade inferior a 1 ano pelo risco de efeitos potenciais nos sistemas muscular, neuromuscular e/ou nervoso (periférico e/ou central) observados em cães neonatos (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

– Insuficiência renal

A daptomicina é excretada principalmente pelos rins, portanto, é recomendado ajuste do intervalo de dose de Trisk (daptomicina) para pacientes adultos com depuração de creatinina (CLcr) < 30 mL/min, incluindo pacientes em hemodiálise ou diálise peritoneal ambulatorial contínua (CAPD).

O regime posológico recomendado para esses pacientes adultos é de 4 mg/kg (IPPMc) ou 6 mg/kg (infecções da corrente sanguínea por S. aureus ) uma vez a cada 48 horas. Alternativamente, pacientes adultos em hemodiálise podem receber três doses por semana. Quando possível, administrar Trisk (daptomicina) após a realização da hemodiálise nos dias de hemodiálise.

Não é necessário ajuste do intervalo de dose para pacientes adultos com depuração de creatinina (CLcr) > 30 mL/min.

Monitorar a função renal e a CPK de pacientes adultos com insuficiência renal com frequência superior a uma vez por semana.

O regime posológico de Trisk (daptomicina) em pacientes pediátricos com insuficiência renal não foi estabelecido.

– Insuficiência hepática.

Não é necessário ajuste posológico na administração de Trisk (daptomicina) a pacientes com alterações hepáticas leves a moderadas (Child-Pugh Classe B). A farmacocinética da daptomicina em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C) não foi avaliada.

– Pacientes idosos

Não é necessário ajuste posológico de Trisk (daptomicina) em idosos com CLcr > 30 mL/min.

– Sexo

Não é necessário ajuste posológico baseado no gênero na administração de Trisk (daptomicina).

– Obesidade

Não é necessário ajuste posológico de Trisk (daptomicina) a pacientes obesos.

Em adultos, Trisk (daptomicina) é administrada por via intravenosa (IV), por injeção com duração de 2 minutos ou por infusão com duração de 30 minutos.

Em pacientes pediátricos, Trisk (daptomicina) é administrada por via intravenosa (IV), por infusão durante um período de 30 ou 60 minutos, dependendo da idade do paciente (veja neste item, Pacientes pediátricos).

Trisk (daptomicina) é fornecida em frascos-ampola de dose única, contendo 500 mg de daptomicina, como um pó liofilizado estéril. O produto não contém conservantes ou agentes bacteriostáticos. Técnicas assépticas devem ser utilizadas para o preparo da solução IV final.

O conteúdo de um frasco-ampola de Trisk (daptomicina) é reconstituída, utilizando-se técnicas assépticas, para se obter uma concentração de 50 mg/mL, conforme segue:

Observação: a fim de minimizar a formação de espuma, EVITE agitar vigorosamente o frasco-ampola durante ou após a reconstituição.

1. Remova a tampa de polipropileno do tipo flip-off do frasco de Trisk (daptomicina) para expor a parte central do fechamento de borracha;

2. Limpe o topo da rolha de borracha com algodão embebido em álcool 70% ou outra solução antisséptica e espere secar. Após a limpeza, não toque na tampa de borracha ou permita que ela toque em qualquer outra superfície;

3. Transfira vagarosamente 10 mL de cloreto de sódio 0,9% solução para injeção através do centro da vedação de borracha no frasco de daptomicina. É recomendado utilizar uma agulha de transferência estéril de calibre 21 ou menor diâmetro, ou um dispositivo sem agulha apontando-o em direção da parede do frasco;

4. Assegure que todo o pó de Trisk (daptomicina) seja umedecido pela rotação suave do frasco;

5. Deixe o produto umedecido em descanso por 10 minutos;

6. Faça movimentos circulares suaves com o frasco por alguns minutos, conforme necessário, até obter uma solução completamente reconstituída;

7. Remova lentamente o líquido reconstituído (50 mg de daptomicina/mL) a partir do frasco utilizando uma agulha estéril de calibre 21 ou menor diâmetro;

Adultos

Injeção intravenosa por 2 minutos

Infusão Intravenosa por 30 minutos

Pacientes Pediátricos (1 a 17 anos)

Infusão intravenosa por 30 ou 60 minutos

Antes da administração, inspecione visualmente o produto quanto à presença de material particulado.

Trisk (daptomicina) não é compatível com diluentes que contenham glicose.

Além dos nove medicamentos listados no subitem abaixo „Soluções intravenosas e outros medicamentos compatíveis“, aditivos e outros medicamentos não devem ser adicionados ao frasco de uso único ou à bolsa de infusão de Trisk (daptomicina), ou infundido simultaneamente com Trisk (daptomicina) através do mesmo equipo IV, porque apenas estão disponíveis dados limitados sobre a compatibilidade. Se o mesmo equipo IV for utilizado para infusão sequencial de medicamentos diferentes, lavar a linha com uma solução intravenosa compatível antes e após a infusão com Trisk (daptomicina).

Trisk (daptomicina) é compatível com cloreto de sódio 0,9% e ringer lactato solução para injeção.

Os seguintes fármacos mostraram ser compatíveis na coadministrados com Trisk (daptomicina) através do mesmo equipo IV em bolsas de administração separadas: aztreonam, ceftazidima, ceftriaxona, gentamicina, fluconazol, levofloxacino, dopamina, heparina e lidocaína.

9. reações adversas

Durante os estudos clínicos de daptomicina, as seguintes reações adversas ao medicamento foram relatadas durante a terapia e durante o acompanhamento.

As reações adversas dos estudos clínicos (Tabela 17) estão listadas de acordo com a classe de sistema-órgão MedDRA. Dentro de cada classe de sistema-órgão, as reações adversas estão classificadas por frequência, sendo as mais frequentes citadas primeiro. Além disso, a categoria correspondente de frequência para cada reação adversa é baseada na seguinte convenção (CIOMS III): Muito comuns: > 1/10 (> 10%); Comuns: > 1/100 e < 1/10 (> 1% e < 10%); Incomuns: > 1/1.000 e < 1/100 (> 0,1% e < 1%); Raras: > 1/10.000 e < 1/1.000 (> 0,01% e < 0,1%); Muito raras: < 1/10.000 (< 0,01%).

T abel

As reações adversas mais comuns em pacientes pediátricos (IPPMc) foram diarreia (7%), aumento da CPK sanguínea (5,5%), pirexia (3,9%), prurido (3,1%), dor de cabeça (2,7%), vômito (2,7%) e dor abdominal (2%).

As reações adversas mais comuns em pacientes pediátricos (SAB) foram vômito (10,9%), diarreia (10.9%), pirexia (9,1%) e aumento da CPK sanguínea (7,3%).

As seguintes reações adversas foram relatadas no período de pós-comercialização com daptomicina. Por estas reações terem sido relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar com segurança as frequências, as quais são, portanto, categorizadas como desconhecidas. As reações adversas estão listadas de acordo com a classe de sistema-órgão MedDRA (Tabela 18).

Infecções e Infestações

Diarreia associada ao Clostridioides difficile* _____________­________________________­________________________­________

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático

Trombocitopenia _____________­________________________­________________________­______________________

Distúrbios do sistema imunológico e sanguíneo

Anemia, reações de hipersensibilidade* incluindo, mas não limitada a anafilaxia, angioedema, eosinofilia pulmonar, prurido, urticária, falta de ar, dificuldade de engolir, eritema truncal

Distúrbios do sistema nervoso

Neuropatia periférica*_________­________________________­________________________­________________________­______

Distúrbios renais e urinários

Nefrite túbulo-intersticial (NTI)

Pneumonia eosinofílica, tosse, pneumonia em organização_______­________________________­__________________

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos

Reações cutâneas graves, incluindo erupção cutânea vesicular, com ou sem envolvimento da membrana

mucosa (síndrome de Stevens-Johnson (SJS) ou Necrólise Epidérmica Tóxica (NET)), reação medicamentosa

com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS)*, pustulose exantemática generalizada aguda__________­________

Distúrbios musculoesqueléticos e tecido conjuntivo

Rabdomiólise*_________­________________________­________________________­________________________­_____

Laboratoriais

Aumento da mioglobina, diminuição na contagem de plaquetas_________­________________________­__________

Condições Gerais e de administração:

Pirexia

Em casos de eventos adversos, notifique pelo sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose