TRIKAFTA VERTEX FARMACEUTICA DO BRASIL LTDA. - bula do profissional da saúde

TRIKAFTA®

elexacaftor

tezacaftor

ivacaftor

APRESENTAÇÕES

embalados com comprimidos revestidos de 150 mg de ivacaftor – Embalagem com 84 comprimidos (4 cartelas com 21 comprimidos ca­da).

embalados com comprimidos revestidos de 75 mg de ivacaftor – Embalagem com 84 comprimidos (4 cartelas com 21 comprimidos ca­da).

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO A PARTIR DE 6 ANOS

COMPOSIÇÃO

TRIKAFTA ® (comprimido de 100 mg de elexacaftor/50 mg de tezacaftor/75 mg de ivacaftor + comprimido de 150 mg de ivacaftor)

Dose da manhã: cada comprimido revestido contém 100 mg de elexacaftor, 50 mg de tezacaftor e 75 mg de ivacaftor.

Dose da noite: cada comprimido revestido contém 150 mg de ivacaftor.

TRIKAFTA ® (comprimido de 50 mg de elexacaftor/25 mg de tezacaftor/37,5 mg de ivacaftor + comprimido de 75 mg de ivacaftor)

Dose da manhã: cada comprimido revestido contém 50 mg de elexacaftor, 25 mg de tezacaftor e 37,5 mg de ivacaftor.

Dose da noite: cada comprimido revestido contém 75 mg de ivacaftor.

Excipientes:

Comprimido da dose da manhã: acetato e succinate de hipromelose, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, dióxido de titânio, estearato de magnésio, hiprolose, hipromelose, laurilsulfato de sódio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, talco.

Comprimido da dose da noite: acetato e succinato de hipromelose, álcool polivinílico, azul de indigotina 132 laca de alumínio, celulose microcristalina, cera de carnaúba, croscarmelose sódica, dióxido de silício, dióxido de titânio, estearato de magnésio, goma laca, hidróxido de amônio, lactose monoidratada, laurilsulfato de sódio, macrogol, óxido de ferro preto, propilenoglicol e talco.

1. indicações

TRIKAFTA® é indicado para o tratamento da fibrose cística (FC) em pacientes com 6 anos de idade ou mais que tenham pelo menos uma mutação F508del no gene regulador de condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR ).

2. resultados de eficácia

A eficácia do TRIKAFTA® em pacientes com FC foi demonstrada em cinco estudos de Fase 3. Estes estudos envolveram pacientes FC com pelo menos uma mutação F508del. O benefício clínico significativo foi demonstrado em todos os estudos.

O estudo 445–102 foi um estudo de 24 semanas, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, em pacientes que tinham uma mutação F508del em um alelo e uma mutação no segundo alelo que resulta em nenhuma proteína CFTR ou uma proteína CFTR que não responde ao ivacaftor e tezacaftor/iva­caftor (mutação de função mínima). Um total de 403 pacientes com 12 anos de idade ou mais (idade média de 26,2 anos) foram randomizados e receberam TRIKAFTA® ou placebo. Os pacientes apresentavam um percentual previsto do volume expiratório forçado em um segundo (ppVEF1) na triagem entre 40–90%. O ppVEF1 médio no início do estudo era de 61,4% (variação: 32,3% a 97,1%).

O estudo 445–103 foi um estudo de 4 semanas, randomizado, duplo-cego e controlado por ativo em pacientes homozigotos para a mutação F508del. Um total de 107 pacientes com 12 anos de idade ou mais (idade média de 28,4 anos) receberam tezacaftor/iva­caftor (TEZ/IVA) durante um período de execução de 4 semanas com rótulo aberto e foram então randomizados e receberam TRIKAFTA® ou TEZ/IVA durante um período de tratamento duplo-cego de 4 semanas. Os pacientes tinham um ppVEF1 na triagem entre 40–90%. O ppVEF1 médio no início do estudo, após o período de execução de 4 semanas de administração de TEZ/IVA com rótulo aberto, foi de 60,9% (intervalo: 35,0%, 89,0%).

O estudo 445–104 foi um estudo de 8 semanas, randomizado, duplo-cego e controlado por ativo em pacientes heterozigotos para a mutação F508del e uma mutação para abertura do canal (gating – G) de CFTR na superfície celular ou função residual (FR) no segundo alelo. Pacientes com 12 anos de idade ou mais com ppVEF1 entre 40–90% na triagem receberam ivacaftor (IVA) (para pacientes F/G) ou TEZ/IVA (para pacientes com F/FR) durante 4 semanas de rótulo aberto no período de execução no início do estudo. Pacientes com genótipo F/R117H receberam IVA durante o período de execução. Os pacientes foram então randomizados para o grupo de TRIKAFTA® ou permaneceram na terapia moduladora CFTR recebida durante o período de execução. A média de idade no início do estudo, após o período de execução, foi de 37,7 anos, o PPVEF1 médio no início do estudo foi de 67,6% (intervalo: 29,7%, 113,5%).

O estudo 445–106 foi um estudo de 24 semanas de rótulo aberto em 66 pacientes com idade entre 6 e menos de 12 anos (idade média no início do estudo de 9,3 anos) que são homozigotos para a mutação F508del ou heterozigotos para a mutação F508del e uma mutação de função mínima. Aos pacientes que pesavam <30 kg no início do estudo foram administrados 100 mg de ELX uma vez por dia (qd)/50 mg de TEZ qd/75 mg de IVA a cada 12 horas (q12h), e aos pacientes que pesavam >30 kg no início do estudo foram administrados 200 mg de ELX qd/100 mg de TEZ qd/150 mg de IVA q12h. Os pacientes foram triados de forma a terem ppVEF1 >40% [ppVEF1 médio no início do estudo de 88,8% (faixa: 39,0%, 127,1%)] e peso > 15 kg.

Os pacientes desses estudos continuaram em suas terapias de cuidado padrão para FC (por exemplo, broncodilatadores, antibióticos inalados, alfadornase e solução fisiológica hipertônica), mas descontinuaram qualquer terapia moduladora CFTR anterior, exceto para medicamentos em estudo. Os pacientes tiveram um diagnóstico confirmado de FC e pelo menos uma mutação F508del.

Pacientes com histórico de infecção pulmonar com organismos associados a um declínio mais rápido no estado pulmonar, incluindo, mas não se limitando à Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa, ou Mycobacterium abscessus, ou que fizeram um teste de função hepática anormal durante a triagem (ALT, AST, AP ou GGT >3 x LSN, ou bilirubina total >2 x LSN), foram excluídos. Os pacientes dos estudos 445–102 e 445–103 foram elegíveis seguir em um estudo de extensão de 96 semanas de rótulo aberto (445–105). Os pacientes dos estudos 445–104 e 445–106 foram elegíveis para seguir em um estudo de extensão de rótulo aberto.

No Estudo 445–102, o desfecho primário verificado foi a alteração absoluta média do ppVEF1 do início de estudo até a Semana 24. Quando comparado com o placebo, o tratamento com TRIKAFTA® resultou em melhora estatisticamente significativa no ppVEF1 de 14,3 pontos percentuais (IC 95%: 12,7, 15,8; P <0,0001) (Tabela 1). A melhora média no ppVEF1 foi rápida no início (Dia 15) e sustentada durante o período de tratamento de 24 semanas (Figura 1). Foram observadas melhorias no ppVEF1 independentemente da idade, ppVEF1 no início do estudo, sexo e região geográfica. Um total de 18 pacientes que receberam TRIKAFTA® tinham ppVEF1 <40 no início do estudo. A segurança e a eficácia neste subgrupo foram comparáveis às observadas na população geral. Consulte a Tabela 1 para obter um resumo dos resultados nos desfechos primário e principais secundários.

Figura 1: Alteração absoluta desde o início do estudo em percentual previsto do VEF 1 em cada visita no estudo 445–102

No Estudo 445–103, o desfecho primário foi a alteração absoluta média do ppVEF1 do início do estudo na Semana 4 do período de tratamento duplo-cego. Quando comparado com o grupo TEZ/IVA, o tratamento com TRIKAFTA® resultou em uma melhora estatisticamente significativa no ppVEF1 de 10,0 pontos percentuais (IC 95%: 7,4, 12,6; P <0,0001) (Tabela 2). Foram observadas melhorias no ppVEF1 independentemente da idade, sexo, ppVEF1 do início do estudo e região geográfica. Consulte a Tabela 2 para obter um resumo dos resultados nos desfechos primário e principais secundários.

Figura 2: Alteração Absoluta do início do estudo em percentual previsto VEF 1 em Cada Visita no

estudo 445–103

Um estudo de extensão de 96 semanas de rótulo aberto para avaliar a segurança e a eficácia do tratamento a longo prazo com TRIKAFTA® está em andamento com pacientes que participaram dos Estudos 445–102 e 445–103. Para os pacientes homozigotos para a mutação F508del que participaram do Estudo 445–103 (N=107), foi realizada uma análise intermediária de eficácia quando se completaram as visitas da semana 24 do Estudo 445–105.

Os pacientes que receberam TRIKAFTA® no Estudo 445–103, e continuaram em tratamento no Estudo 445–105, apresentaram melhorias sustentadas no ppVEF1 a 28 semanas de tratamento cumulativo (ou seja, até a Semana 24 do Estudo 445–105) (ver Figura 3). Esses pacientes apresentaram uma taxa anualizada de eventos de exacerbação pulmonar de 0,30 até a semana 24 e uma alteração absoluta média no IMC de 1,27 kg/m2 na Semana 24 do Estudo 445–105. As melhorias observadas de cloreto no suor e na pontuação do domínio respiratório do CFQ-R na Semana 4 no Estudo 445–103 foram sustentadas durante 24 semanas de tratamento no Estudo 445–105. Foram observadas melhorias substanciais na pontuação IMC-z e no peso após 24 semanas de tratamento TRIKAFTA® no Estudo 445–105.

Figura 3: Alteração Absoluta em Percentual Previsto VEF 1 A Partir do Início do Estudo em Cada Visita no

Estudo 445–103 e no Estudo 445–105 Para Pacientes que Participaram do Estudo 445–103

Após um período de execução de 4 semanas de IVA ou TEZ/IVA, o desfecho primário intragrupo da alteração absoluta média no ppVEF1 do início do estudo para a Semana 8 para o grupo de TRIKAFTA® resultou em melhora estatisticamente significativa de 3,7 pontos percentuais (IC 95%: 2,8, 4,6; P <0,0001) (Ver Tabela 3). A melhora média no ppVEF1 foi observada na primeira avaliação no dia 15. Foram observadas melhorias gerais no ppVEF1 independentemente da idade, sexo, ppVEF1 no início do estudo, região geográfica e grupo genótipo (F/G ou F/RF).

Consulte a Tabela 3 para obter um resumo dos resultados nos desfechos primários e secundários na população geral do estudo.

Em uma análise do subgrupo de pacientes com genótipo F/G, a diferença de tratamento de TRIKAFTA® (N=50) em comparação com IVA (N=45) para alteração absoluta média no ppVEF1 foi de 5,8 pontos percentuais (IC 95%: 3,5, 8,0). Em uma análise do subgrupo de pacientes com genótipo F/RF, a diferença de tratamento de TRIKAFTA® (N=82) em comparação com TEZ/IVA (N=81) para alteração absoluta média no ppVEF1 foi de 2,0 pontos percentuais (IC 95%: 0,5, 3,4). Os resultados dos subgrupos genótipos F/G e F/RF para melhoria de cloreto no suor e pontuação do domínio respiratório do CFQ-R foram consistentes com os resultados gerais.

O perfil farmacocinético, a segurança e a eficácia de TRIKAFTA® em pacientes com FC de 6 a menos de 12 anos de idade são apoiados por evidências de estudos de TRIKAFTA® em pacientes com 12 anos de idade ou mais (estudos 445–102, 445–103 e 445–104), juntamente com dados adicionais de um estudo de fase 3 de 24 semanas, rótulo aberto, em 66 pacientes de 6 a menos de 12 anos de idade (Estudo 445–106).

No Estudo 445–106 o desfecho primário de segurança e tolerabilidade foi avaliado ao longo de 24 semanas. Os desfechos secundários foram a avaliação da farmacocinética, e eficácia, incluindo alteração absoluta no ppVEF1, de cloreto no suor (ver seção farmacodinâmica), pontuação de domínio respiratório do CFQ-R e LCI2,5 do início do estudo até a semana 24; medida dos parâmetros de crescimento (peso, altura, IMC; e pontuações-z associados) do início do estudo na Semana 24; e número de exacerbações pulmonares do início do estudo até a semana 24. Consulte a Tabela 4 para obter um resumo dos resultados no desfecho de eficácia secundária.

3. características farmacológicas

Elexacaftor (ELX) e tezacaftor (TEZ) são corretores de CFTR que se ligam a diferentes locais na proteína CFTR e têm um efeito aditivo que facilita o processamento e trânsito celular de formas mutantes selecionadas de CFTR (incluindo F508del-CFTR) para aumentar a quantidade de proteína CFTR entregue à superfície celular em comparação com a molécula livre. Ivacaftor (IVA) é um potencializador de CFTR que aumenta a probabilidade de abertura do canal (ou gating ) de CFTR na superfície celular.

O efeito combinado de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor é o aumento da quantidade e da função do CFTR na superfície celular, resultando em aumento na atividade de CFTR medida pelo transporte de cloreto mediado por CFTR.

No Estudo 445–102 (pacientes com mutação F508del em um alelo e uma mutação no segundo alelo que resulta em nenhuma proteína CFTR ou uma proteína CFTR que não responde ao ivacaftor e tezacaftor/iva­caftor [mutação de função mínima]), observou-se uma redução de cloreto no suor a partir do início do estudo na Semana 4 que permaneceu sustentada durante o período de tratamento de 24 semanas. A diferença de tratamento do TRIKAFTA® em comparação com placebo para a alteração absoluta média de cloreto no suor do início do estudo até a semana 24 foi de 41,8 mmol/L (IC 95%: –44,4, –39,3; P <0,0001).

No Estudo 445–103 (pacientes homozigotos para a mutação F508del), a diferença de tratamento do TRIKAFTA® em comparação com o regime de tezacaftor/iva­caftor e ivacafor (TEZ/IVA) para a alteração absoluta média no cloreto no suor do início do estudo na Semana 4 foi de –45,1 mmol/L (IC 95%: –50,1, – 40,1, P <0,0001).

No Estudo 445–104 (pacientes heterozigotos para a mutação F508del e uma mutação para abertura de canal (gating ) ou função residual no segundo alelo), após um período de execução de 4 semanas de IVA ou TEZ/IVA, a alteração absoluta média de cloreto no suor do início do estudo para a Semana 8 no grupo de TRIKAFTA® foi de –22,3 mmol/L (IC 95%: –24,5, –20,2; P <0,0001). A diferença de tratamento de TRIKAFTA® em relação ao grupo controle (IVA ou TEZ/IVA) foi de –23,1 mmol/L (IC 95%: –26,1, –20,1; P <0,0001).

No Estudo 445–106 (pacientes com idade entre 6 e menos de 12 anos homozigotos para a mutação F508del ou heterozigotos para a mutação F508del e uma mutação de função mínima), a alteração absoluta média de cloreto no suor do início do estudo até a semana 24 foi de –60,9 mmol/L (IC 95%: –63,7, –58,2).

– Efeito no intervalo QT

Em doses até 2 vezes a dose máxima recomendada de ELX e 3 vezes a dose máxima recomendada de TEZ e IVA, o intervalo QT/QTc em indivíduos saudáveis não foi prolongado a qualquer medida clinicamente relevante.

– Frequência cardíaca

No Estudo 445–102, foram observadas reduções médias na frequência cardíaca de 3,7 a 5,8 batimentos por minuto (bpm) do início do estudo (76 bpm) em pacientes tratados com TRIKAFTA®.

As farmacocinéticas de ELX, TEZ e IVA são semelhantes entre indivíduos adultos saudáveis e pacientes com FC. Após a administração de uma vez ao dia de ELX e TEZ e administração duas vezes ao dia de IVA, as concentrações plasmáticas de ELX, TEZ e IVA atingem estado de equilíbrio dentro de aproximadamente 7 dias para ELX, dentro de 8 dias para TEZ, e dentro de 3–5 dias para IVA. Ao dosar ELX/TEZ/IVA no estado de equilíbrio, a razão de acumulação é de aproximadamente 3,6 para ELX, 2,8 para TEZ e 4,7 para IVA. Os principais parâmetros farmacocinéticos para ELX, TEZ e IVA em estado de equilíbrio em pacientes com FC com 12 anos ou mais são mostrados na Tabela 6.

A biodisponibi­lidade absoluta do ELX quando administrado oralmente no estado alimentado é de aproximadamente 80%. ELX é absorvido com um tempo mediano (intervalo) até a concentração máxima (tmáx) de aproximadamente 6 horas (4 a 12 horas), enquanto a tmáx mediana (intervalo) de TEZ e IVA é de aproximadamente 3 horas (2 a 4 horas) e 4 (3 a 6 horas), respectivamente.

A exposição ao ELX (AUC) aumenta aproximadamente 1,9 a 2,5 vezes quando administrado com uma refeição de moderada em gordura em relação às condições em jejum. A exposição ao IVA aumenta aproximadamente 2,5 a 4 vezes quando administrado com refeições contendo gordura em relação às condições em jejum, enquanto a alimentação não tem efeito na exposição de TEZ. Veja seção 8. Posologia e Modo de Usar.

ELX é >99% ligado às proteínas plasmáticas e TEZ é aproximadamente 99% ligado às proteínas plasmáticas, especialmente à albumina em ambos os casos. IVA é aproximadamente 99% ligado às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina e também à alfa-1-glicoproteína ácida e gamaglobulina humana. Após a administração oral de TRIKAFTA®, a média (±DP) para volume aparente de distribuição de ELX, TEZ e IVA foi 53,7 L (17,7), 82,0 L (22,3) e 293 L (89,8), respectivamente. ELX, TEZ e IVA não particionam preferencialmente em glóbulos vermelhos humanos.

Após a administração múltipla no estado alimentado, a média (±DP) para valores de depuração aparente de ELX, TEZ e IVA em estado de equilíbrio foram de 1,18 (0,29) L/h, 0,79 (0,10) L/h e 10,2 (3,13) L/h, respectivamente. As meias-vidas terminais média (DP) de ELX, TEZ e IVA após a administração dos tablets combinados de fixação ELX/TEZ/IVA são aproximadamente 24,7 (4,87) horas, 60,3 (15,7) horas e 13,1 (2,98) horas, respectivamente. As meias médias (SD) efetivas de ELX, TEZ e IVA após a administração dos comprimidos de combinação de fixa dose ELX/TEZ/IVA são aproximadamente 27,4 (9,31) horas, 25,1 (4,93) horas e 15,0 (3,92) horas, respectivamente.

ELX é metabolizado extensivamente em humanos, principalmente por CYP3A4/5. Após a administração oral de uma única dose de 200 mg 14C-ELX à indivíduos saudáveis do sexo masculino, M23-ELX foi o único metabólito circulante importante. M23-ELX tem potência semelhante ao do ELX e é considerado farmacologica­mente ativo.

TEZ é metabolizado extensivamente em humanos, principalmente por CYP3A4/5. Após a administração oral de uma única dose de 100 mg 14C-TEZ à indivíduos saudáveis do sexo masculino, M1-TEZ, M2-TEZ e M5-TEZ foram os 3 principais metabólitos circulantes de TEZ em humanos. M1 tem potência semelhante ao do TEZ e é considerado farmacologicamente ativo. O M2-TEZ é muito menos farmacologicamente ativo do que TEZ ou M1-TEZ, e M5-TEZ não é considerado farmacologicamente ativo. Outro metabólito de menor circulação, M3-TEZ, é formado por glicuronidação direta de TEZ.

IVA também é metabolizado extensivamente em humanos. Dados in vitro e in vivo indicam que IVA é metabolizado principalmente por CYP3A4/5. M1-IVA e M6-IVA são os dois principais metabólitos de IVA em humanos. M1-IVA tem aproximadamente um sexto da potência de IVA e é considerado farmacologicamente ativo. O M6-IVA não é considerado farmacologica­mente ativo.

Após a administração oral apenas de 14C-ELX, a maior parte de ELX (87,3%) foi eliminado nas fezes, principalmente como metabólitos.

Após a administração oral apenas de 14C-TEZ, a maior parte da dose (72%) foi excretado nas fezes (inalterado ou como M2-TEZ) e cerca de 14% foi recuperado na urina (principalmente como M2-TEZ), resultando em uma recuperação geral média de 86% até 26 dias após a dose.

Após a administração oral apenas de 14C-IVA, a maior parte de IVA (87,8%) foi eliminado nas fezes após conversão metabólica.

Para ELX, TEZ e IVA houve excreção urinária desprezível como droga inalterada.

ELX sozinho ou em combinação com TEZ e IVA não tem sido estudado em sujeitos com deficiência hepática grave (ChildPugh Classe C, pontuação 10–15). Após múltiplas doses de ELX, TEZ e IVA por 10 dias, indivíduos com função hepática moderadamente comprometida (Classe B Child-Pugh, pontuação 7 a 9) apresentaram AUC 25% maior e Cmáx 12% maior para ELX, AUC 73% maior e Cmáx 70% maior para M23-ELX, AUC 36% maior e Cmáx 24% maior para combinação de ELX e M23-ELX, AUC 20% maior mas Cmáx semelhante para TEZ, e AUC 50% maior e Cmáx 10% maior para IVA em comparação aos indivíduos saudáveis correspondentes para demografia. Veja seções 5. Advertências e Precauções, 8. Posologia e Modo de Usar e 9. Reações Adversas.

– Tezacaftor e ivacaftor

Após múltiplas doses de TEZ e IVA por 10 dias, os indivíduos com função hepática moderadamente comprometida tiveram aproximadamente AUC 36% maior e Cmáx 10% maior para TEZ, e AUC 1,5 vez maior mas Cmáx semelhante para ivacaftor em comparação aos indivíduos saudáveis correspondentes para demografia.

– Ivacaftor

Em estudo somente com IVA, os indivíduos com função hepática moderadamente comprometida apresentaram Cmáx semelhante para IVA, mas AUCo-~ aproximadamente 2,0 vezes maior em comparação aos indivíduos saudáveis correspondentes para demografia.

O ELX sozinho ou em combinação com TEZ e IVA não foi estudado em pacientes com insuficiência renal grave (eGFR a menos de 30 mL/min/1,73 m2) ou em pacientes com doença renal em estágio final.

Nos estudos farmacocinéticos humanos de ELX, TEZ e IVA, houve eliminação mínima de ELX, TEZ e IVA na urina (apenas 0,23%, 13,7% [0,79% como medicamento inalterado], e 6,6% de radioatividade total, respectivamente).

Com base na análise farmacocinética populacional, a exposição do ELX foi semelhante naqueles com insuficiência renal leve (N=75, eGFR 60 a menos de 90 mL/min/1,73 m2) em relação aos pacientes com função renal normal (N=341, eGFR 90 mL/min/1,73 m2 ou superior).

A análise farmacocinética populacional realizada em 817 pacientes administrados somente com TEZ ou em combinação com IVA em estudos de Fase 2 ou fase 3 indicou que a insuficiência renal leve (N=172; eGFR 60 a menos de 90 mL/min/1,73 m2) e a insuficiência renal moderada (N=8; eGFR 30 a menos de 60 mL/min/1,73 m2) não a depuração de TEZ de maneira significativamente. Veja seção 8. Posologia e Modo de Usar.

Com base na análise farmacocinética populacional, as exposições de ELX, TEZ e IVA são semelhantes nos sexos feminino e masculino.

As exposições à ELX, TEZ e IVA observadas nos estudos de Fase 3, conforme determinados por meio da análise farmacocinética populacional, são apresentadas por faixa etária e dose administrada na Tabela 8. As exposições de ELX, TEZ e IVA em pacientes com idade entre 6 e menos de 18 anos estão dentro da faixa observada em pacientes com 18 anos de idade ou mais.

SD: Desvio padrão; AUCss: área sob a concentração versus curva de tempo.

Os efeitos em estudos não clínicos foram observados apenas em exposições consideradas suficientemente superiores à exposição humana máxima indicando pouca relevância para o uso clínico.

Dados não clínicos não revelam nenhum risco especial para humanos com base em estudos convencionais de segurança farmacológica, genotoxicidade e toxicidade de dose repetida.

– Fertilidade e Gravidez

ELX foi associado à redução de fertilidade em machos e fêmeas, e nos índices de copulação dos machos e concepção das fêmeas, a 75 mg/kg/dia em machos (6 vezes o MRHD com base em AUCs somados de ELX e seu metabólito) e a 35 mg/kg/dia em fêmeas (7 vezes o MRHD com base em AUCs somados de ELX e seu metabólito).

ELX não foi teratogênico em ratos a 40 mg/kg/dia e a 125 mg/kg/dia em coelhos (aproximadamente 9 e 4 vezes, respectivamente, o MRHD baseado em AUCs somados de ELX e seus metabólitos [para rato] e AUC de ELX [para coelho]) com achados de desenvolvimento limitados a peso médio mais baixo nos corpos dos fetos médio em >25 mg/kg/dia.

A transferência placentária de ELX foi observada em ratas prenhes.

– Carcinogenicidade

ELX mostrou-se não cancerígeno em um estudo de 6 meses em camundongos Tg.rasH2.

Dados não clínicos não demonstraram risco especial para humanos com base em estudos convencionais de segurança farmacológica, genotoxicidade, potencial carcinogênico, toxicidade à reprodução e desenvolvimento e toxicidade de dose repetida. A transferência placentária de TEZ foi observada em ratas prenhas.

Dados não clínicos não demonstraram risco especial para humanos com base em estudos convencionais de segurança farmacológica, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade de dose repetida.

– Fertilidade e Gravidez

IVA foi associado à redução no índice geral de fertilidade, número de gestações, número de corpos lúteos e locais de implantação, bem como alterações no ciclo estral em fêmeas a 200 mg/kg/dia (aproximadamente 5 vezes o MRHD com base em AUCs somados de IVA e seus metabólitos). Diminuições leves dos pesos da vesícula seminal foram observadas em machos a 200 mg/kg/dia (aproximadamente 7 vezes o MRHD com base em AUCs somados de IVA e seus metabólitos).

Em estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratas gestantes com doses acima de 100 mg/kg/dia, IVA resultou em índices de sobrevida e lactação de 92% e 98% dos valores de controle, respectivamente,

bem como reduções nos pesos corporais dos filhotes. A transferência placentária de IVA foi observada em ratas e coelhas prenhas.

– Animais juvenis

Os achados de cataratas foram observados em ratos jovens dosados a partir do Dia 7 pós-natal até o 35 com níveis de dose IVA de 10 mg/kg/dia e mais altos (0,21 vezes o MRHD com base na exposição sistêmica da IVA e seus metabólitos). Este achado não foi observado em fetos derivados de ratas tratadas com IVA nos Dias 7 a 17 de gestação, em ratos filhotes expostos à IVA a uma certa extensão por meio de ingestão de leite até o Dia 20 pós-natal, em ratos de 7 semanas de idade, ou em cães de 3,5 a 5 meses de idade tratados com IVA. A relevância potencial destes achados em humanos é desconhecida.

Estudos de toxicidade de dose repetida em ratos e cães envolvendo a administração concomitante de ELX, TEZ e IVA para avaliar o potencial de toxicidade aditiva e/ou sinérgica não produziram quaisquer toxicidade ou interações inesperadas.

4. contraindicações

Não tome TRIKAFTA® se você é alérgico a elexacaftor, tezacaftor, ivacaftor, ou qualquer outro ingrediente deste medicamento.

5. advertências e precauções

Foi reportada um caso de insuficiência hepática cujo paciente com cirrose e hipertensão portal durante o tratamento com TRIKAFTA® necessitou de transplante. TRIKAFTA® deve ser utilizado com precaução por pacientes com doença hepática avançada pré-existente (por exemplo, cirrose, hipertensão portal) e somente se for esperado que os benefícios superem os riscos. Se utilizado por estes pacientes, os mesmos devem ser monitorados após o início do tratamento. Veja seções 3. Características Farmacológicas, Propriedades Farmacocinéticas, Comprometimento hepático, 8. Posologia e Modo de Usar e 9. Reações Adversas.

Transaminases elevadas são comuns em pacientes com FC e foram observadas em alguns pacientes tratados com TRIKAFTA®. Em alguns casos, essas elevações foram associadas com concomitante elevação da bilirrubina total. Avaliações de transaminases (ALT e AST) e de bilirrubina total são recomendadas para todos os pacientes antes de iniciar o tratamento com TRIKAFTA®, a cada 3 meses durante o primeiro ano de tratamento, e anualmente após esse período. Para pacientes com histórico de doença hepática ou elevações de transaminase, deve-se considerar monitoramento mais frequente. No caso de ALT ou AST >5 x o limite superior do normal (LSN), ou ALT ou AST >3 x LSN com bilirrubina >2 x LSN, a administração deve ser interrompida, e os testes laboratoriais monitorados com atenção até que as anormalidades se resolvam. Após a resolução das elevações de transaminase, considerar os benefícios e riscos de retomar 19

Bula do Profissional da saúde TRIKAFTA (Brasil): (CCDS 7.0)

do tratamento. Veja seções 3. Características Farmacológicas, Propriedades Farmacocinéticas, Comprometimento hepático, 8. Posologia e Modo de Usar e 9. Reações Adversas.

Erupção cutânea

A incidência de erupções cutâneas foi maior em mulheres do que em homens, particularmente em mulheres que tomavam anticoncepcionais hormonais. Ver secção 9. Reações Adversas. O papel dos contraceptivos hormonais na ocorrência de erupção cutânea não pode ser excluído. Para pacientes que tomam anticoncepcionais hormonais e que desenvolvam erupção cutânea, deve-se considerar a interrupção do tratamento com TRIKAFTA® e anticoncepcionais hormonais.

Após a resolução da erupção cutânea, deve-se considerar se a retomada do TRIKAFTA® sem anticoncepcionais hormonais é apropriada. Se a erupção não reaparecer, pode-se considerar o reinício dos anticoncepcionais hormonais.

A exposição ao IVA é significativamente diminuída e as exposições ao ELX e ao TEZ podem ser reduzidas pelo uso concomitante de indutores CYP3A, potencialmente resultando na redução da eficácia de TRIKAFTA®; portanto, a administração concomitante com potentes indutores CYP3A não é recomendada.

A exposição ao ELX, TEZ e IVA são aumentadas quando administradas concomitantemente com inibidores moderados ou potentes de CYP3A. Portanto, a dose de TRIKAFTA® deve ser reduzida quando usado concomitantemente com inibidores moderados ou potentes de CYP3A.

Casos de opacidades não congênitas no cristalino sem impacto sobre a visão foram relatados em pacientes pediátricos tratados com medicamentos contendo IVA. Embora outros fatores de risco estivessem presentes em alguns casos (tais como uso de corticosteroides, exposição à radiação) um possível risco atribuível ao tratamento com IVA não pode ser excluído. São recomendados exames oftalmológicos iniciais e de acompanhamento em pediátricos iniciando o tratamento com TRIKAFTA®.

Não há dados disponíveis sobre o efeito de ELX, TEZ e IVA na fertilidade em humanos. TEZ não teve efeitos sobre os índices de fertilidade e desempenho reprodutivo em ratos machos e fêmeas em doses de até 100 mg/kg/dia. ELX e IVA tiveram um efeito sobre a fertilidade em ratos.

Categoria de risco na Gravidez: B

Não foram realizados estudos adequados e bem controlados de TRIKAFTA® em grávidas. Em razão de os estudos de reprodução animal nem sempre serem preditivos da resposta humana, TRIKAFTA® deve ser usado durante a gravidez apenas se os potenciais benefícios superarem os potenciais riscos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

ELX, TEZ e IVA são excretados no leite de ratas lactando. A exposição de 14C-ELX, 14C-TEZ e 14C-IVA no leite foi aproximadamente 0,4, 3 e 1,5 vezes, respectivamente, o valor observado no plasma (com base em AUC). Uma vez que não se sabe se ELX, TEZ, IVA ou seus metabólitos são excretados no leite humano, TRIKAFTA® deve ser usado durante a amamentação apenas se o potencial benefício superar os potenciais riscos à criança.

TRIKAFTA® tem pouca influência na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Tontura foi relatada em pacientes que receberam a associação de elexacaftor/te­zacaftor/ivacaf­tor, tezacaftor/iva­caftor, bem como apenas ivacaftor. Ver secção 9 Reações Adversas. Os pacientes com tonturas devem ser aconselhados a não dirigir veículos e operar máquinas até que os sintomas diminuam.

6. interações medicamentosas

ELX, TEZ e IVA são substratos de CYP3A (IVA é um substrato sensível de CYP3A). O uso concomitante de indutores de CYP3A pode resultar em exposições reduzidas e, assim, redução da eficácia de TRIKAFTA®. A administração concomitante de IVA com rifampicina, um potente indutor CYP3A, diminuiu significativamente a área sob a curva (AUC) de IVA em 89%. Espera-se que as exposições de ELX e TEZ diminuam durante a administração concomitante com potentes indutores de CYP3A; portanto, a administração concomitante de TRIKAFTA® com potentes indutores de CYP3A não é recomendada.

Exemplos de potentes indutores CYP3A incluem:

– rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, e Erva de São João

(Hypericum perforatum ).

A administração concomitante com itraconazol, um potente inibidor de CYP3A, aumentou a AUC de ELX em 2,8 vezes e a AUC de TEZ em 4,0 a 4,5 vezes. Quando administrado concomitantemente com itraconazol e cetoconazol, a AUC de IVA aumentou 15,6 e 8,5 vezes, respectivamente. A dose de TRIKAFTA® deve ser reduzida quando administrado concomitantemente com potentes inibidores de CYP3A.

Exemplos de potentes inibidores CYP3A incluem:

– cetoconazol, itraconazol, posaconazol e voriconazol

– telitromicina e claritromicina

Simulações indicaram que a administração concomitante com inibidores moderados de CYP3A pode aumentar a AUC de ELX e de TEZ em aproximadamente 1,9 a 2,3 vezes. A administração concomitante com fluconazol aumentou a AUC de IVA em 2,9 vezes. A dose de TRIKAFTA® deve ser reduzida quando administrada concomitantemente com inibidores moderados de CYP3A.

Exemplos de inibidores moderados de CYP3A incluem:

– fluconazol

– eritromicina

A administração concomitante de TRIKAFTA® com suco de toranja, que contém um ou mais componentes que inibem moderadamente o CYP3A, pode aumentar a exposição de ELX, TEZ e IVA. Alimentos ou bebidas contendo toranja devem ser evitados durante o tratamento com TRIKAFTA®.

IVA pode inibir CYP2C9; portanto, é recomendado o monitoramento da razão normalizada internacional (INR) durante a administração concomitante de TRIKAFTA® com varfarina. Outros medicamentos que podem ter sua exposição aumentada pelo TRIKAFTA® incluem glimepiride e glipizida; estes medicamentos devem ser usados com cautela.

A administração concomitante de IVA ou TEZ/IVA com digoxina, um substrato sensível de P-glicoproteína (P-gp), aumentou a AUC de digoxina em 1,3 vezes, consistente com a fraca inibição de P-gp pelo IVA. A administração de TRIKAFTA® pode aumentar a exposição sistêmica de medicamentos que são substratos sensíveis do P-gp, o que pode aumentar ou prolongar seu efeito terapêutico e reações adversas. Quando usado concomitantemente com digoxina ou outros substratos de P-gp com um índice terapêutico estreito, tais como ciclosporina, everolimo, sirolimo e tacrolimo, deve-se ter cuidado e deve ser realizado monitoramento adequado.

ELX e M23-ELX inibem a absorção in vitro por OATP1B1 e OATP1B3. Tezacaftor/iva­caftor aumentou a AUC da pitavastatina, um substrato de OATP1B1, em 1,2 vezes. A administração concomitante com TRIKAFTA® pode aumentar as exposições de medicamentos que são substratos desses transportadores, como estatinas, gliburida, nateglinida e repaglinida. Quando usado concomitantemente com substratos de OATP1B1 ou OATP1B3, deve-se ter cautela e deve ser realizado monitoramento adequado. Bilirrubina é um substrato de OATP1B1 e OATP1B3. No Estudo 445–102, observaram-se aumentos leves na bilirrubina total média (até 4,0 ^mol/L de mudança do início do estudo). Este achado é consistente com a inibição in vitro dos transportadores de bilirrubina OATP1B1 e OATP1B3 por ELX e M23-ELX.

TRIKAFTA® foi estudado com etinilestradi­ol/levonorges­trel e foi observado que não há efeito clinicamente relevante sobre as exposições do contraceptivo oral. Não se espera que TRIKAFTA® modifique a eficácia dos contraceptivos o­rais.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

TRIKAFTA® deve ser armazenado à temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), protegidos da luz e da umidade.

O prazo de validade dos comprimidos revestidos de TRIKAFTA® é 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

TRIKAFTA ® (100 mg/50 mg/75 mg + 150 mg):

TRIKAFTA ® (50 mg/25 mg/37,5 mg + 75 mg):

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

Se o genótipo do paciente for desconhecido, utilizar um ensaio de genotipagem para confirmar a presença de pelo menos uma mutação F508del.

Adultos e pacientes pediátricos com 6 anos de idade ou mais devem ser tratados de acordo com a Tabela 8.

As doses matinal e noturna devem ser ingeridas com alimentos contendo gordura, com aproximadamente 12 horas de intervalo entre elas.

Para uso oral. Os pacientes devem ser instruídos a engolir os comprimidos inteiros.

TRIKAFTA® deve ser ingerido com alimento contendo gorduras. Exemplos de refeições ou lanches que contêm gordura são aqueles preparados com manteiga ou óleos/azeites ou aqueles contendo ovos, queijos, castanhas, leite integral ou carnes.

Alimentos ou bebidas contendo toranja devem ser evitados durante o tratamento com TRIKAFTA®.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se 6 horas ou menos tiverem se passado desde a dose esquecida, seja da manhã ou da noite, o paciente deve tomar a dose esquecida assim que possível e continuar no cronograma original.

Se mais de 6 horas tiverem se passado desde:

As doses matinal e noturna não devem ser tomadas ao mesmo tempo.

Não é recomendado o tratamento de pacientes com comprometimento hepático moderado (Classe B de Child-Pugh). O tratamento de pacientes com comprometimento hepático moderado só deve ser considerado quando houver uma necessidade médica clara e espera-se que os benefícios superem os riscos. Se utilizado, TRIKAFTA® deve ser usado com cautela em dose reduzida (ver Tabela 9).

Estudos não foram realizados em pacientes com comprometimento hepático grave (Classe C de Child-Pugh), mas espera-se que a exposição seja maior do que em pacientes com comprometimento hepático moderado. Pacientes com comprometimento hepático grave não devem ser tratados com TRIKAFTA®.

Nenhum ajuste de dose é recomendado para pacientes com comprometimento hepático leve (Classe A de Child-Pugh). Veja seções 3. Características Farmacológicas, Propriedades Farmacocinéticas, Comprometimento Hepático, 5. Advertências e Precauções e 9. Reações Adversas.

Não é recomendado ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal leve e moderada. Recomenda-se cautela para pacientes com insuficiência renal grave ou doença renal em estágio final (veja detalhes na seção 3. Características Farmacológicas, Propriedades Farmacocinéticas, Insuficiência Renal).

Quando coadministrado com inibidores moderados de CYP3A (por exemplo, fluconazol, eritromicina) ou inibidores potentes de CYP3A (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina e claritromicina), a dose deve ser reduzida como na Tabela 10 (veja seções 5. Advertências e Precauções e 6. Interações Medicamentosas).

A segurança e eficácia do TRIKAFTA® em crianças menores de 6 anos de idade não foram estudadas (veja seção 2. Resultados de Eficácia).

Estudos clínicos de TRIKAFTA® não incluíram um número suficiente de pacientes com 65 anos de idade ou mais para determinar se respondem de forma diferente dos pacientes mais jovens.

9. reações adversas

O perfil de segurança de TRIKAFTA® baseia-se em dados de 768 pacientes em 3 estudos de fase 3, duplo-cegos, controlados, de 24 semanas, 4 semanas e 8 semanas de duração (Estudos 445–102 e 445–103, 445104 respec­tivamente). Nos 3 estudos da fase 3 controlados, um total de 389 pacientes com 12 anos de idade ou mais receberam pelo menos uma dose de TRIKAFTA®.

No Estudo 445–102, a proporção de pacientes que descontinuou o medicamento em estudo prematuramente devido a eventos adversos foi de 1% para pacientes tratados com TRIKAFTA® e 0% para pacientes tratados com placebo.

Reações adversas graves ao medicamento que ocorreram com mais frequência em pacientes tratados com TRIKAFTA® em comparação com pacientes tratados com placebo foram erupção cutânea em 3 (1,5%) pacientes tratados com TRIKAFTA® vs.1 (0,5%) paciente tratado com placebo.

O perfil de segurança do TRIKAFTA® foi de modo geral semelhante entre os subgrupos de pacientes, incluindo análise por idade, sexo, percentual previsto do VEF1 basal (ppVEF1) no início do estudo e região geográfica.

A Tabela 11 mostra as reações adversas que ocorreram em >5% dos pacientes tratados TRIKAFTA® e a uma frequência maior do que com placebo em >1% no Estudo 445–102. As reações adversas para TRIKAFTA® são classificadas sob a classificação de frequência do MedDRA: muito comum (>1/10); comum (>1/100 a <1/10); incomum (>1/10 1.000 a <1/100); raro (>1/10.000 a <1/1.000); muito raro (<1/10.000).

a. Inclui infecção do trato respiratório superior e infecção viral do trato respiratório superior.

b. Inclui dor abdominal, dor abdominal superior e inferior.

c. Inclui erupção cutânea, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea macular e erupção cutânea pruriginosa.

As reações adversas comuns adicionais que ocorreram em pacientes tratados com TRIKAFTA com uma frequência de 2 a <5% e superior ao placebo em >1% incluem o seguinte: flatulência, distensão abdominal, conjuntivite, faringite, infecção do trato respiratório, amigdalite, infecção do trato urinário , proteína c-reativa aumentada, hipoglicemia, tontura, dismenorreia, acne, eczema e prurido.

Os dados de segurança dos seguintes estudos foram consistentes com os dados de segurança observados no Estudo 445–102.

445–103).

445–104).

6 e menos de 12 anos.

No Estudo 445–102, a incidência máxima de transaminase (ALT ou AST) >8, >5, ou >3 x o limite superior do normal (LSN) foi de 1,5%, 2,5% e 7,9% em pacientes tratados com TRIKAFTA® e de 1,0%, 1,5% e 5,5% em pacientes tratados com placebo. A incidência de reações adversas de elevações de transaminase foi de 10,9% em pacientes tratados com TRIKAFTA® e 4,0% em pacientes tratados com placebo. Nenhum paciente tratado com TRIKAFTA® descontinuou o tratamento devido a elevações de transaminases.

Durante o Estudo 445–106 em pacientes de 6 a menos de 12 anos de idade, a incidência máxima de transaminase (ALT ou AST) >8, >5 e >3 x LSN foram 0%, 1,5% e 10,6%, respectivamente. Nenhum paciente tratado com TRIKAFTA® tinha elevação transaminase >3 x LSN associada com bilirrubina total elevada >2 x LSN ou tratamento descontinuado devido a elevações transaminase. Veja seção 5. Advertências e Precauções.

No Estudo 445–102, a incidência de eventos eruptivos (por exemplo, erupção cutânea, erupção cutânea pruriginosa) foi de 10,9% em pacientes tratados com TRIKAFTA® e 6,5% em pacientes tratados com placebo. Os eventos de erupções cutâneas foram geralmente de gravidade leve a moderado. A incidência de eventos de erupções cutâneas por sexo do paciente foi de 5,8% em homens e 16,3% em mulheres tratados com TRIKAFTA® e 4,8% em homens e 8,3% em mulheres tratados com placebo.

Não pode ser excluído um papel para os contraceptivos hormonais na ocorrência de erupção cutânea. Para pacientes que tomam contraceptivos hormonais que desenvolvem erupções cutâneas, considerar interromper os tratamentos com TRIKAFTA® e contraceptivos hormonais. Após a resolução da erupção cutânea, considerar retomar TRIKAFTA® sem os contraceptivos hormonais. Se a erupção cutânea não se repetir, a retomada dos contraceptivos hormonais pode ser considerada.

No Estudo 445–102, a incidência máxima de creatina fosfoquinase >5 x LSN foi de 10,4% em pacientes tratados com TRIKAFTA® e 5,0% em pacientes tratados com placebo. Nenhum paciente tratado com TRIKAFTA® descontinuou o tratamento devido ao aumento da creatina fosfoquinase.

No Estudo 445–102, o aumento máximo do início do estudo na média de pressão arterial sistólica e diastólica foi de 3,5 mmHg e 1,9 mmHg, respectivamente para pacientes tratados com TRIKAFTA® (início do estudo: sistólica 113 mmHg e diastólica 69 mmHg) e 0,9 mmHg e 0,5 mmHg, respectivamente para pacientes tratados com placebo (início do estudo: sistólica 114 mmHg e diastólica 70 mmHg).

A proporção de pacientes com pressão arterial sistólica >140 mmHg ou pressão arterial diastólica >90 mmHg em pelo menos duas ocasiões foi de 5,0% e 3,0% em pacientes tratados com TRIKAFTA®, respectivamente, em comparação com 3,5% e 3,5% em pacientes tratados com placebo, respectivamente.

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso após-aprovação comercial de TRIKAFTA®. Uma vez que essas reações são relatos voluntários de uma população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

Insuficiência hepática que leva ao transplante em paciente com cirrose e hipertensão portal pré-existentes. Lesão hepática caracterizada pelas elevações concomitantes de transaminases (ALT e AST) e bilirrubina total. Veja seção 5. Advertências e Precauções.

Atenção: este produto é um novo medicamento e embora a pesquisa tenha mostrado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo quando corretamente indicado e usado, eventos adversos imprevisíveis e desconhecidos podem acontecer. Neste caso, notifique os eventos adversos no Sistema VigiMed, disponível no site da Anvisa.

10. superdose

Não há um antídoto específico disponível para a superdose de TRIKAFTA®. O tratamento da superdose consiste em medidas de suporte geral, incluindo monitoramento de sinais vitais e a observação do estado clínico do paciente.

Se uma grande quantidade desta droga for administrada, procure imediatamente assistência médica e leve a caixa de medicamentos ou folheto com você, se possível. Ligue para 0800 722 6001 se precisar de orientação adicional.