TIMASEN SR MYLAN LABORATORIOS LTDA - bula do profissional da saúde

cloridrato de tramadol

Cápsulas de liberação prolongada de 50 e 100 mg: embalagens com 10 e 30 cápsulas.

USO ORAL

USO ADULTO ACIMA DE 16 ANOS

Cada cápsula de liberação prolongada de TIMASEN SR 50 mg contém:

cloridrato de tramadol.....­.............­.............­.............­.............­............50 mg

Excipientes: sacarose, dióxido de silício, etilcelulose, goma laca e talco.

Cada cápsula de liberação prolongada de TIMASEN SR 100 mg contém:

cloridrato de tramadol.....­.............­.............­.............­.............­.............­..100 mg

Excipientes: sacarose, dióxido de silício, etilcelulose, goma laca e talco.

TIMASEN SR é destinado ao tratamento de dor não especificada moderadas a severas de caráter agudo, subagudo e crônico.

2. resultados de eficácia

Em estudo comparativo foram avaliados os efeitos analgésicos do tramadol 50 mg (n = 81) e da pentazocina 50 mg (n = 75 mg) administrados por via oral, sendo avaliados como satisfatórios em 73 e 78% dos pacientes, respectivamente, em relação ao efeito analgésico do placebo (n = 81), considerado satisfatório em 51%, conforme avaliação médica 53% dos pacientes em uso de tramadol e 40% daqueles em uso de placebo classificaram o efeito analgésico geral como „muito bom“ ou „bom“. Esta diferença foi estatisticamente significante (p < 0,05)1.

Número significativo de pacientes (1859 pacientes) em 9 estudos com dor após extração dentária receberam doses orais únicas de tramadol de 50 a 200 mg. A análise de dados reunidos revelou eficácia estatística e significantemente superior para tramadol vs placebo em todas as doses (escores SPID reunidos, p < 0,05). A análise de escores TOTPAR reunidos a partir de 1594 pacientes em 9 estudos com dor pós-operatória mostrou que a eficácia analgésica de tramadol é superior àquela do placebo nas doses > 50 mg, enquanto que a análise dos escores SPID indicou superioridade nas doses > 75 mg2. Comparou-se o tramadol (50 mg, 4 x dia, diariamente) com pentazocina (50 mg, 4 x dia, diariamente) em pacientes com osteoartrite. O tramadol demonstrou ser mais eficaz e foi melhor tolerado do que a pentazocina3.

A monoterapia com 50 mg de tramadol administrado 3 x dia demonstrou ser superior ao placebo em pacientes com osteoartrite do joelho4.

O manuseio eficaz da dor lombar crônica exige uma abordagem terapêutica abrangente, incluindo geralmente fisioterapia, às vezes cirurgia e, frequentemente, farmacoterapia. Os AINEs comumente utilizados associam-se, frequentemente, com complicações gastrintestinais. O tramadol revela-se como uma opção terapêutica para o tratamento a longo prazo da dor lombar crônica devido à menor incidência de reações adversas à droga, como irritação gastrintestinal. Isso foi demonstrado em um estudo duplo-cego, placebo-controlado de 4 semanas envolvendo 254 pacientes5.

A distribuição do tempo para interrupção por falha terapêutica (alívio inadequado da dor) foi significantemente diferente (p < 0,0001) no grupo tramadol (20,7%) em relação ao placebo (51,3%). Em uma escala visual de 10 cm houve escores médios de dor significantemente menores (p < 0,0001) entre os pacientes do tramadol (3,5 cm) em relação aos pacientes placebo (5,1 cm) na consulta final, observando um desempenho significantemente melhor. A eficácia analgésica, tolerabilidade e equivalência terapêutica de tramadol SR cápsulas em relação ao tramadol cápsulas de liberação imediata foi investigada. 247 pacientes com dor lombar crônica de moderada a grave intensidade receberam um cartão diário no qual registravam através de uma escala visual analógica (VAS) de 10 cm, a intensidade da dor imediatamente antes de cada ingestão da medicação em um estudo durante 9 dias de tratamento. Os resultados confirmaram a equivalência terapêutica de tramadol SR cápsulas de 100 mg, duas vezes ao dia, e tramadol IR cápsulas de 50 mg, quatro vezes ao dia. Ambas as formulações proporcionaram alívio adequado da dor em pacientes com dor lombar crônica. De um modo geral, os efeitos adversos relatados não exibiram diferenças acentuadas entre as duas formulações, com duas exceções: a incidência de cefaleia e náusea foi consideravelmente menor no grupo SR em relação ao grupo IR, alcançando significância estatística para náusea (p=0,03). Este efeito pode ser explicado principalmente pela absorção mais lenta do tramadol e pela ausência de picos plasmáticos elevados com a formulação de liberação prolongada. Além disso, a avaliação global de tolerabilidade revelou uma discreta vantagem em favor das cápsulas SR6.

Três estudos duplo-cegos, de dose única, placebo-controlados compararam tramadol oral em doses de 50 mg a 200 mg com paracetamol/dex­tropropoxifeno 650 mg/100 mg ou aspirina/codeína 650 mg/60 mg e codeína 60 mg em pacientes com dor provocada por extração dentária. Os pacientes avaliaram a intensidade e o alívio da dor a cada hora pós-administração ao longo de 8 horas ou até uma nova dose da medicação. Em dois estudos, tramadol 150 mg e 100 mg, mas não 75 mg ou 50 mg, forneceu um alívio da dor significantemente superior quando comparado com a codeína 60 mg ou placebo e no terceiro estudo o alívio da dor com tramadol 200 mg, mas não 100 mg, foi estatisticamente superior aquele da codeína 60 mg ou do placebo. Tramadol 150 mg, mas não 75 mg, forneceu um alívio da dor significantemente maior em relação ao paracetamol/dex­tropropoxifeno 650/100 mg, embora a aspirina/codeína 650/60 mg tenha sido superior ao tramadol 100 mg7, 8, 9.

Referências:

1) Richter W., Arnim von B., Giertz, Double-blind clinicai triai of tramadol capsules. Munchener Medzinische Wochensch, 123: 517–520 (1981)

2) Sunshine, A.: Newclinical experience with tramadol. Drugs, 47(Suppl): 8.18(1994)

3) Smith, D.K., Ril, J., Bird, H.A. et ai. Double blind crossover study comparing lhe analgesic efficacy of tramadol with pentazocine in patients with osteoarthrilis. Hungarian Rheumatology, 32 Suppl. 280 (1991)

4) Combó B., Bourgeois P., Dresier R., et ai. Efficiency and safety os tramadol (Melodal) in pain due to osteoarthrilis of lhe knee. IASP Congress Abstracts 546 (1993)

5) Schnitzer, T.J., Gray W.L., Paster Z., Kamin M., Efficacy of Tramadol Treatment of Chronic Low Back Pain. The Journal of Rheumatology, 27(3) 772–228 (2000)

6) Raber M., Holfmann S., Junge K., Mornberger H., Kuhn, D. analgesic Efficacy and Tolerability od Tramadol 100 mg Sustained-release Capsules n Patients with Moderate to Severe Chronic Low Back Pain. Clin Drug lnvest, 17(6), 415–423 (1999)

7) Fricke, J.R., Minn F. Cunningham, B.D., et ai: Tramadol HCI, Dose response in pain from oral surgery. Clin. Pharmacol. Ther, 49–182(1991)

8) Mehlisch D.R., Minn F., Brown P., Tramadol hydrochloride: efficacy compared to codeine sulfate, acetaminophen with dextroproxyphene and placebo in dental extraclion pain. Abstract n. P1113434. Clinicai Pharmacology and Therapeulics, 47187 (1990)

9) Voorhees F., Leibold D.G., Stumpt A., Fite F., Crook F., et ai: Tramadol efficacy compared with codeine, aspirine with codeine and placebo in dental extraclion pain. Abstract n. P13. Clinicai Pharmacology and Therapeutics, 51 122 (1992)

3. características farmacológicas

O tramadol é um agente que atua no SNC e possui propriedades agonistas opioides. Possui 2 enantiômeros, o isómero (+) é predominantemente ativo como opiáceo com atividade preferencial pelo receptor ^. O isómero (-) potência o efeito analgésico do isómero (+) e é ativo como inibidor da recaptação de noradrenalina e serotonina, modificando a transmissão dos impulsos nervosos. A duração da analgesia com administração oral de tramadol demonstrou ser de 3–6 horas com alivio máximo da dor após 1–4 horas da dose.

O tramadol também possui ação antitussígena. Nas doses recomendadas, os efeitos do tramadol, via oral, nos sistemas respiratório e cardiovascular demonstram ser clinicamente insignificantes. A potência do tramadol é relatada como sendo 1/10 a 1/6 da morfina.

Cerca de 90% do tramadol liberado é absorvido após administração oral. A biodisponibi­lidade absoluta média é de aproximadamente 70%, independentemente da ingestão concomitante de alimentos.

A diferença entre o tramadol absorvido e o não-metabolizado disponível é provavelmente devido ao pequeno efeito de primeira-passagem. O efeito de primeira-passagem após administração oral é de no máximo 30%.

O tramadol possui grande afinidade tecidual com um volume de distribuição aparente de 203 ± 40 litros após dose oral em voluntários sadios. A ligação às proteínas é limitada a 20%.

Após administração de dose única de TIMASEN SR 50, a concentração plasmática máxima Cmáx 70 ± 16 ng/ml é alcançada após 5,3 horas. Após administração de TIMASEN SR 100, a Cmáx 137 ± 27 ng/ml é alcançada após 5,9 horas.

O tramadol ultrapassa a barreira hematoencefálica e placentária. Quantidades muito pequenas da substância e de seu derivado O-desmetil são encontrados no leite materno (0,1% e 0,02% da dose administrada, respectivamente).

O tempo de meia-vida (T1/12 0) é de aproximadamente 6 horas, independentemente da via de administração. Em pacientes com mais de 75 anos de idade, pode ser maior em um fator de 1,4.

Em seres humanos, o tramadol é principalmente metabolizado por N- e O-desmetilação e conjugação dos produtos de O-desmetilação com ácido glicurônico. Somente O-desmetiltramadol é farmacologicamente ativo. Há diferenças quantitativas significativas entre os outros metabólitos. Até o momento, 11 metabólitos foram encontrados na urina. Estudos animais demonstraram que O-desmetil-tramadol é mais potente que o tramadol em um fator de 2–4. O tempo de meia-vida (T1/12 0) (6 voluntários sadios) é 7,9 horas (variação de 5,4–9,6 horas), aproximadamente o mesmo do tramadol.

O tramadol e seus metabólitos são quase completamente excretados pelos rins. A excreção urinária cumulativa é de 90% da radioatividade total da dose administrada. Em caso de deficiência da função renal ou hepática, o tempo de meia-vida pode ser ligeiramente maior. Em pacientes com cirrose hepática, foi determinada meia-vida de eliminação de 13,3 ± 4,9 horas (tramadol) e 18,5 ± 9,4 horas (O-desmetil-tramadol) e em um caso extremo 22,3 horas e 36 horas, respectivamente. Em pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina < 5 ml/min) os valores foram 11 ± 3,2 horas e 16,9 ± 3 horas. Em um caso extremo, 19,5 horas e 43,2 horas, respectivamente.

O tramadol possui perfil farmacocinético linear dentro do limite de dose terapêutica. A relação entre as concentrações séricas e o efeito analgésico depende da dose, mas varia consideravelmente em casos isolados. Concentração sérica de 100–300 ng/ml é geralmente eficaz.

O tempo médio estimado para início da ação terapêutica após a administração de TIMASEN SR é de 1 hora após a ingestão.

4. contraindicações

TIMASEN SR não deve ser usado em pacientes com hipersensibilidade ao cloridrato de tramadol ou aos outros componentes da formulação.

Não deve ser usado na intoxicação aguda com hipnóticos, analgésicos que atuam no sistema nervoso central, opioides, psicotrópicos ou álcool.

Não deve ser usado concomitantemente com inibidores da monoaminoxidase (MAO), especialmente a selegilina e rasagilina, ou em menos de 2 semanas após interrupção.

Não deve ser usado concomitantemente com antidepressivos tricíclicos, antidepressivos inibidores da recaptação de serotonina, neurolépticos e drogas, ou situações que diminuem o limiar das convulsões (carbamazepina, trauma encefálico, desordens metabólicas, abstinência a álcool e drogas).

Não deve ser usado em tratamentos de abstinência de narcóticos.

Este medicamento é contraindicado para menores de 16 anos.

5. advertências e precauções

O tramadol tem um potencial de dependência pequeno. O uso prolongado do produto pode causar dependência física e psíquica. Em pacientes com tendência ao abuso ou dependência, o tratamento deve ser indicado por curto período e sob estrita supervisão médica. Em casos raros, em doses terapêuticas, o tramadol pode causar síndrome de abstinência.

TIMASEN SR não é substituto adequado em pacientes dependentes de opioides. O produto não reprime os sintomas da retirada da morfina embora seja um agonista opioide.

Foram relatadas convulsões em doses terapêuticas e o risco pode aumentar em doses que excedam o limite da dose máxima diária. Pacientes com histórico de epilepsia ou susceptíveis a convulsões somente devem ser tratados com tramadol se houverem razões justificáveis. O risco de convulsões pode aumentar em pacientes que fazem uso de tramadol concomitantemente com medicação que diminua o limiar das convulsões.

O uso deve ser feito com prudência em pacientes idosos, pacientes hipersensíveis aos opioides ou com deficiência hepática ou renal grave, distúrbios mentais, níveis diminuídos de consciência, pressão intracraniana elevada, pacientes em choque ou em risco de convulsão.

Nas doses terapêuticas recomendadas, é pouco provável que TIMASEN SR produza depressão respiratória clinicamente relevante. Deve-se ter cuidado, porém em pacientes que apresentem depressão respiratória, secreção brônquica excessiva ou que estejam fazendo uso concomitante de drogas depressoras do SNC.

TIMASEN SR pode causar sonolência e este efeito pode ser potencializado pelo álcool, anti-histamínicos e outros depressores do SNC. Nestes casos, os pacientes não devem dirigir ou operar máquinas.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Gravidez e lactação

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

TIMASEN SR somente deverá ser utilizado durante a gravidez quando houver indicações médicas expressas. Mesmo assim, a administração deve limitar-se a uma única dose.

O tramadol (administrado antes ou durante o trabalho de parto) não afeta a contractilidade uterina. Em recém-nascidos, pode induzir alterações na frequência respiratória que geralmente não são clinicamente relevantes.

TIMASEN SR não deve ser administrado durante a lactação já que o tramadol e seus metabólitos foram encontrados no leite. 0,1 % da dose administrada à mãe pode ser excretada no leite.

Atenção: Este medicamento contém açúcar (sacarose), portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

6. interações medicamentosas - interações medicamento-medicamento - gravidade: maior

Efeito da interação: o tramadol não deve ser administrado em pacientes que utilizem inibidores da monoaminoxidase ou que tenham interrompido a terapia em menos de 2 semanas.

Medicamento: inibidores da monoaminoxidase (como por exemplo: tranilcipromina, isocarboxazida, clorgilina, moclobemida, linezolida, fenelzina).

Efeito da interação: resulta em decréscimo marcante das concentrações séricas de tramadol, o qual pode reduzir o efeito analgésico e diminuir a duração do efeito.

Medicamento: carbamazepina.

Efeito da interação: o tramadol pode aumentar o potencial de convulsão dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina, antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos e outras drogas que reduzem o limiar das convulsões. Medicamento: citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, amitriptilina, clomipramina, desipramina, imipramina, nortriptilina, doxepina, haloperidol, flupentixol, sulpirida, clozapina, olanzapina, risperidona, entre outros.

Efeito da interação: a concentração sérica de tramadol pode aumentar, resultando em toxicidade. Medicamento: ritonavir.

Efeito da interação: raramente ocorreu toxicidade à digoxina durante a administração de digoxina e tramadol. Medicamento: digoxina

Efeito da interação: eritromicina e cetoconazol, inibidores da CYP3A4, podem afetar o metabolismo do tramadol, aumentando a concentração sérica do tramadol e a exposição.

Medicamento: eritromicina, cetoconazol.

A literatura cita ainda as seguintes interações, apesar de não possuírem significância clínica relevante: cimetidina e depressores do SNC como diazepam, lorazepam, bromazepam, flunitrazepam.

Pode potencializar os efeitos depressores do SNC de outras drogas que atuam no SNC (incluindo álcool) quando administrado concomitantemente.

• Interações medicamento-alimento

  Não há interação alimentar.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar em temperatura ambiente (entre 15–30°C). Proteger da luz e umidade.

Desde que respeitados os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade de 24 meses a contar da data de sua fabricação.

Atenção: não armazenar este produto em locais quentes e úmidos (ex: banheiro, cozinha, carros, etc.).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

As cápsulas de TIMASEN SR 50 mg são oblongas, verdes opacas, com a inscrição „T50SR“.

As cápsulas de TIMASEN SR 100 mg são oblongas, brancas opacas com a inscrição „T100SR“.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

As cápsulas devem ser administradas por via oral, 2 vezes ao dia, independentemente dos horários das refeições, e engolidas inteiras com água.

Como acontece com todas as drogas analgésicas, a dose de TIMASEN SR deve ser ajustada, dependendo da gravidade da dor e da resposta clínica individual do paciente. A dose usada deve ser a menor dose analgésica eficaz.

A segurança e eficácia de TIMASEN SR somente é garantida na administração por via oral.

A dose inicial é de 50–100 mg, duas vezes ao dia, pela manhã e à noite. Esta dose pode ser titulada até 150–200 mg, duas vezes ao dia de acordo com a gravidade da dor.

Se for necessário tratamento a longo prazo da dor, em virtude da natureza e gravidade da doença, deve haver monitorização cuidadosa e regular (se necessário com pausas no tratamento) para estabelecer se tratamento posterior é necessário e o tempo de duração.

Dose oral diária total de 400 mg não deve ser excedida, exceto em circunstâncias clínicas especiais.

Mesma dose de adultos, entretanto deve-se levar em consideração que pacientes com mais de 75 anos tendem a ter um aumento na biodisponibilidade absoluta de 17% e na meia-vida terminal do tramadol. Ajuste de dose ou intervalo pode ser necessário.

Como a eliminação do tramadol pode ser programada em pacientes com insuficiência renal e/ou hepática, o uso de tramadol não é recomendado. Em casos moderados pode ser necessário ajuste do intervalo de dose.

Este medicamento não deve ser aberto ou mastigado.

9. reações adversas

Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): náusea, tontura, rubor, prurido, constipação, dor de cabeça, insônia, sonolência.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): confusão, vômito, boca seca, transpiração, dispneia.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): regulação cardiovascular (palpitação, taquicardia, hipotensão ortostática (postural) ou colapso cardiovascular, ânsia de vômito, irritação gastrintestinal (uma sensação de pressão no estômago ou de distensão abdominal), reações dérmicas (por ex.: rash , erupções na pele, urticária), infarto do miocárdio, pancreatite.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e O, 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): bradicardia, hipertensão, alterações no apetite, parestesia, tremores, depressão respiratória, convulsão epileptiforme, alucinações, confusão, distúrbios do sono e pesadelos, alteração do humor, alterações em atividade (hipoatividade ou hiperatividade), alterações na capacidade cognitiva e sensorial (por exemplo, dificuldade para tomar decisão, problemas de percepção), dependência do medicamento, visão turva, fraqueza motora, distúrbios de micção, reações alérgicas (por ex.: dispneia, broncoespasmo, ronco, edema angioneurótico), anafilaxia, sintomas de reação de retirada do medicamento (agitação, ansiedade, nervosismo, hipercinesia, sintomas gastrintestinais).

Se as doses recomendadas são consideravelmente excedidas e outras substâncias depressoras do sistema nervoso central são administradas concomitantemente, pode ocorrer depressão respiratória.

Foi relatada piora de asma, embora não tenha sido estabelecida uma relação causal.

Em poucos casos isolados foram relatados aumento nos valores das enzimas hepáticas em associação temporal com uso terapêutico de tramadol.

Outros sintomas que foram relatados raramente após a descontinuação do tramadol incluem: ataque de pânico, ansiedade grave, alucinação, parestesia, zumbido e sintomas incomuns do SNC.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária NOTIVISA, disponível em , ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. superdose

Sintomas de superdose de tramadol incluem: vômito, miose, sedação, convulsões, depressão respiratória e hipotensão, com falência circulatória e coma. Falência respiratória também pode ocorrer. Tais sintomas são típicos de analgésicos opioides.

O tratamento da superdose requer a manutenção das funções cardíaca e respiratória. A depressão respiratória pode ser revertida, usando-se naloxona e as convulsões controladas com diazepam. A naloxona deve ser administrada cuidadosamente em pequenas doses repetidas, uma vez que a duração de seu efeito é menor do que a do cloridrato de tramadol e pode aumentar o risco de convulsões. Além disso, devem ser empregadas medidas de cuidado intensivo, tais como intubação e ventilação assistida.

Também podem ser necessárias medidas para evitar queda de temperatura e depleção de líquidos. Lavagem gástrica pode ser útil em casos de intoxicação oral pelo cloridrato de tramadol.

O tratamento da superdose aguda de tramadol, usando hemodiálise ou hemofiltração isolados não é suficiente ou adequado devido à lenta eliminação do tramadol por estas vias.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Registro MS – 1.8830.0044

Farm. Resp.: Dra. Marcia Yoshie Hacimoto – CRF-RJ: 13.349

Temmler Pharma GmbH – Marburg – Alemanha

Mylan Laboratórios Ltda.

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Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 08.10.2018.