TIBOLONA BRAINFARMA INDÚSTRIA QUÍMICA E FARMACÊUTICA S.A - bula do profissional da saúde

Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.A.

Comprimido 2,5mg

I – IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO: tibolona

Medicamento Genérico, Lei n ° 9.787, de 1999.

APRESENTAÇÃO

Comprimido.

Embalagem contendo 28 comprimidos.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido contém: tibolona.....­.............­............

.............2,5mg

1 comprimido

excipientes q.s.p........­........ (bicarbonato de sódio, palmitato de ascorbila, lactose, lactose monoidratada, amido e ácido esteárico).

II – INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. indicações

Tratamento dos sintomas resultantes da deficiência estrogênica em mulheres na pós-menopausa, com mais de um ano de menopausa.

Prevenção da osteoporose em mulheres na pós-menopausa com alto risco de fraturas, no caso de intolerância ou contraindicação ao uso de outros medicamentos aprovados para a prevenção da osteoporose.

Para todas as mulheres, a decisão de prescrever tibolona deve se basear na avaliação individual das condições de risco da paciente, e, particularmente nas mulheres com mais de 60 anos, deve ser considerado o risco de Acidente Vascular Cerebral (veja os itens “5. Advertências e precauções” e “9. Reações adversas”).

2. resultados de eficácia

Os estudos clínicos realizados com tibolona mostraram a eficácia do produto na melhora dos sintomas da deficiência estrogênica e na prevenção da osteoporose.

O alívio dos sintomas menopáusicos (ex.: sintomas vasomotores, atrofia vaginal) geralmente ocorre durante as primeiras semanas de tratamento.

A deficiência de estrogênios na menopausa está associada ao aumento da remodelação óssea e à redução da massa óssea. A proteção parece efetiva durante o período de tratamento. Após a descontinuação da Terapia de Reposição Hormonal (TRH), a perda de massa óssea ocorre em proporção similar à das mulheres não tratadas.

No estudo LIFT, a tibolona reduziu o número de mulheres (idade média 68 anos) com novas fraturas vertebrais em comparação com placebo durante os 3 anos de tratamento [ITT: odds ratio para tibolona em relação ao placebo 0,57; 95% IC (0,42; 0,78)].

Após 2 anos de tratamento com tibolona (2,5mg) o aumento na Densidade Mineral Óssea (DMO) da coluna vertebral lombar foi de 2,6 ± 3,8%. O percentual de mulheres que mantiveram ou ganharam DMO na região lombar durante o tratamento foi de 76%. Um segundo estudo confirmou esses resultados.

A tibolona (2,5mg) também apresentou efeito sobre a DMO do quadril. Em um estudo, o aumento após 2 anos foi de 0,7 ± 3,9% no colo do fêmur e de 1,7 ± 3,0% no quadril total. O percentual de mulheres que mantiveram ou ganharam DMO na região do quadril durante o tratamento foi de 72,5%. Um segundo estudo demonstrou que o aumento após 2 anos foi de 1,3 ± 5,1% no colo do fêmur e 2,9 ± 3,4% no quadril total. O percentual de mulheres que mantiveram ou ganharam DMO na região do quadril durante o tratamento foi de 84,7%.

Referências bibliográficas:

– Cummings, S.R., Ettinger, B., Delmas, P.D., P Kenemans, P., Victoria Stathopoulos, V., Verweij, P., Mol-Arts, M., Kloosterboer, L., Mosca, L., Christiansen, C., Bilezikian, J., Kerzberg, E.M., Johnson, S., Zanchetta, J., Grobbee, D.E., Seifert, W., and Eastell, R.

The effects of tibolone in older postmenopausal women.

– Archer, D.F., Hendrix, S., Gallagher, J.C., Rymer, J., Skouby, S., Ferenczy, A., den Hollander, W., Stathopoulos, V., and Helmond, F.A. Endometrial effects of tibolone. J Clin Endocrinol Metab , 2007;92:911–918.

– Gallagher, J.C., Baylink, D.J., Freeman, R., and McClung, M. Prevention of bone loss with tibolone in postmenopausal women: Results of two randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-finding studies. J Clin Endocrinol Metab, 2001;86: 4717–4726.

– Hammar, M., van de Weijer, P., Franke, H., Pornel, B., von Mauw, E., Nijland, E. on behalf of the TOTAL Study Investigators Group. Tibolone and low-dose continuous combined hormone treatment: vaginal bleeding pattern, efficacy and tolerability. BJOG 2007;114:1522–1529.

3. características farmacológicas

Farmacodinâmica

Código ATC: G03CX01.

Após a administração oral, a tibolona é rapidamente metabolizada em três compostos, que contribuem para o perfil farmacodinâmico da tibolona.

Dois dos metabólitos (3a-OH-tibolona e 3B-OH-tibolona) apresentam atividade estrogênica, ao passo que o terceiro metabólito (isômero A4 da tibolona) apresenta atividade progestagênica e androgênica.

A tibolona permite a reposição da perda na produção estrogênica em mulheres na pós-menopausa e alivia os sintomas menopáusicos. A tibolona previne a perda óssea após a menopausa ou ooforectomia.

Informações dos estudos clínicos a respeito dos efeitos sobre o endométrio e padrão de sangramento:

– Houve relatos de hiperplasia endometrial e câncer de endométrio em pacientes tratadas com tibolona (veja os itens “5. Advertências e precauções” e “9. Reações adversas”).

– Foi relatada amenorreia em 88% das mulheres em uso de tibolona 2,5mg após 12 meses de tratamento. Sangramento por privação e/ou spotting foram relatados em 32,6% das mulheres durante os 3 primeiros meses de tratamento, e em 11,6% das mulheres após 11–12 meses de uso.

Informações dos estudos clínicos a respeito dos efeitos sobre as mamas:

Nos estudos clínicos a densidade mamográfica não foi aumentada nas mulheres tratadas com tibolona em comparação com o placebo.

Farmacocinética

Após a administração oral, a tibolona é rápida e completamente absorvida. Devido ao rápido metabolismo, os níveis plasmáticos de tibolona são muito baixos. Os níveis plasmáticos do isômero A4 da tibolona também são muito baixos. Portanto, alguns parâmetros farmacocinéticos não podem ser determinados. Níveis de pico plasmático dos metabólitos 3a-OH e 3-B-OH são mais altos, mas não ocorre acúmulo.

Tabela 1 – Parâmetros farmacocinéticos de tibolona (2,5mg)

DU = Dose Única; DM = Dose Múltipla

A excreção da tibolona é realizada principalmente sob a forma de metabólitos conjugados (na maioria, sulfatados). Parte do composto administrado é excretada na urina, mas a maior parte é eliminada pelas fezes.

O consumo de alimentos não possui efeito significativo na extensão da absorção.

Foi verificado que os parâmetros farmacocinéticos para a tibolona e seus metabólitos são independentes da função renal.

Dados pré-clínicos de segurança

Em estudos com animais, a tibolona apresentou atividades antifertilidade e embriotóxica em virtude de suas propriedades hormonais. A tibolona não foi teratogênica em camundongos e ratos e apresentou potencial teratogênico em coelhos com doses próximas à abortiva (veja o item “Gravidez e lactação”). A tibolona não é genotóxica sob condições in vivo. Apesar de ter sido observado efeito carcinogênico em certos grupos de ratos (tumores hepáticos) e camundongos (tumores de bexiga), a sua relevância clínica é incerta.

4. contraindicações

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres nas seguintes condições:

5. advertências e precauções

6. interações medicamentosas

Como tibolona pode aumentar a atividade fibrinolítica sanguínea, o efeito dos anticoagulantes utilizados concomitantemente pode ser potencializado. Esse efeito foi demonstrado com varfarina. Portanto, recomenda-se cautela no uso concomitante de tibolona e anticoagulantes, especialmente ao iniciar ou interromper o tratamento concomitante com tibolona. Caso necessário, a dose de varfarina deve ser ajustada.

Existe informação limitada a respeito das interações farmacocinéticas com tibolona. Um estudo in vivo demonstrou que o tratamento simultâneo com tibolona afeta em grau moderado a farmacocinética do substrato citocromo P450 3A4 do midazolam. Assim, podem ser esperadas interações medicamentosas com outros substratos CYP3A4.

Compostos indutores da CYP3A4 tais como barbitúricos, carbamazepina, hidantoína e rifampicina podem aumentar o metabolismo da tibolona e assim afetar seu efeito terapêutico.

Preparações fitoterápicas contendo Erva de São João (Hypericum perforatum ) podem induzir o metabolismo de estrogênios e progestagênios via CYP3A4. Clinicamente, um metabolismo aumentado de estrogênios e progestagênios podem levar a um efeito diminuído e alteração no perfil de sangramento uterino.

Não foram relatadas interações com alimentos.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30° C). Proteger da luz e umidade.

Prazo de validade: 24 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

A tibolona apresenta-se como comprimido circular, de coloração branca e isento de partículas estranhas.

Antes de usar, observar o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

Modo de usar : tibolona comprimido deve ser ingerido com um pouco de água ou outro líquido, preferencialmente, sempre no mesmo horário.

Posologia

Dose: 1 comprimido ao dia. Não é necessário o ajuste da dose em mulheres idosas.

Para o início e manutenção do tratamento dos sintomas pós-menopáusicos deve-se utilizar a menor dose eficaz pelo menor período de tempo (veja o item “5. Advertências e precauções”).

Não se deve acrescentar ao tratamento com tibolona um progestagênio separado.

Iniciando tibolona

Mulheres com menopausa natural devem iniciar o tratamento com tibolona pelo menos 12 meses após seu último sangramento natural. Em caso de menopausa cirúrgica, o tratamento com tibolona pode ser iniciado imediatamente.

Antes de iniciar o tratamento com tibolona, qualquer sangramento vaginal irregular/não previsto, com ou sem TRH, deve ser pesquisado para excluir doença maligna (veja o item “4. Contraindicações”).

Mudando de TRH combinada contínua ou sequencial para tibolona

Em mulheres mudando de uma formulação de TRH sequencial, deve-se iniciar o tratamento com tibolona no dia seguinte ao término do regime anterior.

Na mudança de uma formulação de TRH combinada contínua, o tratamento pode ser iniciado a qualquer momento.

Comprimidos esquecidos

Um comprimido esquecido deve ser tomado assim que lembrado, desde que não tenha passado mais de 12 horas. Nesse caso, o comprimido esquecido deve ser desconsiderado e o próximo comprimido deve ser tomado no horário normal. O esquecimento de um comprimido pode aumentar a probabilidade de sangramento de privação e spotting.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. reações adversas

As reações adversas descritas a seguir foram registradas em 21 estudos controlados com placebo (incluindo o estudo LIFT), nos quais 4.079 mulheres receberam doses terapêuticas de tibolona (1,25 ou 2,5mg) e 3.476 mulheres receberam placebo. A duração do tratamento nesses estudos variou de 2 meses a 4,5 anos. A tabela 2 apresenta as reações adversas com significado estatístico que ocorreram mais frequentemente durante o tratamento com tibolona do que com placebo.

* A maioria composta por alterações benignas. Não houve aumento da patologia cervical (carcinoma cervical) com tibolona em comparação ao placebo.

Na prática clínica, foram observadas essas reações adversas e, também, algumas outras como: cefaleia, edema, tontura, exantema, prurido, dermatite seborreica, enxaqueca, distúrbios visuais (incluindo borramento da visão), transtorno gastrintestinal, depressão, efeitos no sistema musculoesquelético como artralgia ou mialgia e alterações nos parâmetros das funções hepáticas.

Risco de câncer de mama

O nível de risco é dependente da duração do uso (veja o item “5. Advertências e precauções”).

Tabela 3 Million Women Study – Risco adicional estimado de câncer de mama após 5 anos de uso

Risco de câncer de endométrio

O risco de câncer do endométrio é cerca de 5 a cada 1.000 mulheres com útero sem uso de TRH ou tibolona.

Um estudo randomizado controlado com placebo que incluiu mulheres que não haviam sido selecionadas quanto à presença de anormalidades endometriais na admissão ao estudo e, portanto, refletiam a prática clínica, identificou o risco mais elevado de câncer de endométrio (estudo LIFT, idade média 68 anos). Nesse estudo, não foram diagnosticados casos de câncer de endométrio no grupo tratado com placebo (n=1.173) após 2,9 anos, em comparação com 4 casos no grupo tratado com tibolona (n=1.746). Isso corresponde ao diagnóstico de 0,8 caso adicional de câncer de endométrio em cada 1.000 mulheres que usaram tibolona por um ano nesse estudo. (veja o item “5. Advertências e precauções”).

Risco de Acidente Vascular Cerebral isquêmico (AVC isquêmico)

Outras reações

Outras reações adversas foram relatadas em associação ao tratamento com estrogênio e estrogênio-progestagênio:

O uso prolongado de apenas estrogênio e estrogênio-progestagênio combinado TRH tem sido associada com um leve aumento no risco de câncer ovariano. No estudo MWS 5 anos de TRH resultou em 1 caso a mais por 2.500 usuárias. Este estudo mostrou que o risco relativo para câncer ovariano com tibolona era similar ao risco com outros tipos de TRH.

Resultados do estudo WHI são apresentados:

Tabela 4 Estudo WHI – Risco adicional de TV por mais de 5 anos de uso

4 *estudo em mulheres sem útero

– o risco de doença na artéria coronária é levemente aumentado em usuárias de estrogênio-progestagênio combinado TRH ácida de 60 anos (veja o item “5. Advertências e precauções”). Não há evidência para sugerir que o risco de infarto do miocárdio com tibolona é diferente do risco com outros TRH.

– doença da vesícula biliar;

– distúrbios de pele e tecido subcutâneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular;

– provável demência acima de 65 anos (veja o item “5. Advertências e precauções”).

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose