TARTARATO DE METOPROLOL MULTILAB INDUSTRIA E COMERCIO DE PRODUTOS FARMACEUTICOS LTDA - bula do profissional da saúde

“Medicamento genérico Lei n° 9.787, de 1999”

Comprimidos revestidos 100 mg – Embalagem contendo 30 comprimidos revestidos.

USO ORAL

USO ADULTO

Cada comprimido revestido contém: tartarato de metoprolol...­.............­.............­.............­.............­........100 mg

excipientes..­.........q.s.p­.............­.............­.............­.............­..1 comprimido

(celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, hipromelose, estearato de magnésio, dióxido de silício, dióxido de titânio, talco, polissorbato 80, álcool etílico, água purificada)

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. indicações

Taquiarritmia cardíaca, inclusive arritmias ventriculares e supraventriculares; Infarto agudo do miocárdio suspeito ou confirmado; para prevenção secundária após infarto do miocárdio; Hipertensão: como monoterapia ou em associação com outros anti-hipertensivos, como por exemplo, diuréticos, vasodilatadores periféricos ou inibidores da enzima conversora de angiotensina (iECAs); Angina do peito: para profilaxia em longo prazo. A nitroglicerina deve ser usada, se necessário, para alívio das crises agudas; Hipertireoidismo (como medicação coadjuvante); Distúrbios cardíacos funcionais com palpitação; Prevenção da enxaqueca.

2. resultados de eficácia

Nos pacientes com angina do peito, metoprolol reduz a frequência e a gravidade dos episódios isquêmicos e aumenta a capacidade de trabalho físico. Esse efeito benéfico pode ser causado pelo decréscimo na demanda de oxigênio do miocárdio que ocorre em resposta à redução da frequência cardíaca e à contratilidade do miocárdio.

Em pacientes com taquicardia supraventricular, com fibrilação atrial, com extrassístoles ventriculares ou outra arritmia ventricular, metoprolol tem efeito regulador sobre a frequência cardíaca. Sua atividade antiarrítmica deve-se, principalmente, à inibição da automaticidade das células marcapasso e ao prolongamento da condução atrioventricular.

Em pacientes com infarto do miocárdio suspeito ou confirmado, metoprolol diminui a mortalidade. Esse efeito atribui-se, possivelmente, ao decréscimo na incidência de arritmias ventriculares graves, bem como à limitação do tamanho do infarto. O metoprolol tem demonstrado reduzir também a incidência de reinfartos do miocárdio não fatais.

Por seu efeito betabloqueador, o metoprolol é adequado para o tratamento de distúrbios cardíacos funcionais com palpitação, para prevenção de enxaqueca e tratamento coadjuvante do hipertireoidismo.

O tratamento a longo prazo com metoprolol pode reduzir a sensibilidade à insulina. No entanto, metoprolol interfere em menor grau na liberação de insulina e no metabolismo dos carboidratos, quando comparado aos betabloqueadores não seletivos.

Em estudos de curto prazo, demonstrou-se que o metoprolol pode alterar o perfil dos lipídios sanguíneos. Ele pode levar ao aumento dos triglicérides e à diminuição dos ácidos graxos livres, em alguns casos, um pequeno decréscimo na fração de lipoproteína de alta densidade (HDL) tem sido observado, embora, em extensão menor do que o observado com betabloqueadores não seletivos. Em um estudo de longo prazo com duração de muitos anos, encontrou-se redução nos níveis de colesterol.

1. Benfield P, Clissold SP, Brogden RN. Metoprolol. An updated review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy, in hypertension, ischaemic heart disease and related cardiovascular disorders. Drugs 1986;31(5):376–429.

2. Brogden RN, Heel RC, Speight TM, Avery GS. Metoprolol: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in hypertension and angina pectoris. Drugs 1977;14:321–48.

3. Thadani U, Davidson C, Singleton W, Taylor SH. Comparison of the immediate effects of five B-adrenoceptor-blocking drugs with different ancillary properties in angina pectoris. N Engl J Med 1979;300(14):750–5.

4. Egstrup K. Randomized double-blind comparison of metoprolol, nifedipine, and their combination in chronic stable angina: effects on total ischemic activity and heart rate at onset of ischemia. Am Heart J 1988;116(4):971–8.

5. Portegies MCM, Sijbring P, Gobel EJAM, Viersma JW, Lie KI. Efficacy of metoprolol and diltiazem in treating silent myocardial ischemia. Am J Cardiol 1994;74:1095–8.

6. Olsson G, Ablad B, Rydén L. Long-term cardiovascular effects of metoprolol therapy: a review article. J Clin Pharmacol 1990;30:S118-S23.

7. Pearle DL. Pharmacologic management of ischemic heart disease with B-blockers and calcium channel blockers. Am Heart J 1990;120:739–42.

8. Ablad B, Carlsson E, Johnsson G, Regàrdh CG. Metoprolol. In: Scriabine A, editor. Pharmacology of antihypertensive drugs. New York: Raven Press, 1980;247–62.

9. Hjalmarson A, Waagstein F, Waldenstrom A, editors. Günstige Wirkungen der Betablockade bei experimentellem und klinischem Myokardinfarkt. In: Gross F, editor. Die Beeinflussung des Sympathikotonus in der Behandlung kardiovaskularer Krankheiten. Bern: Verlag Huber, 1980;129–42.

10. Hjalmarson A, Herlitz J, Malek I, Ryden L, Vedin A, Waldenstrom A, et al. Effect on mortality of metoprolol in acute myocardial infarction. Lancet 1981;II:823–7.

11. Olsson G, Wikstrand J, Warnold I, Manger Cats M, McBoyle D, Herlitz J, et al. Metoprolol-induced reduction in postinfarction mortality: pooled results from five double-blind randomized trials. Eur Heart J 1992;13:28–32.

12. Rydén L, Ariniego R, Arnman K, Herlitz J, Hjalmarson A, Holmberg S, et al. A double-blind trial of metoprolol in acute myocardial infarction. Effects on ventricular tachyarrhythmias. N Engl J Med 1983;308(11):614–8.

13. Herlitz J, Waldenstrom J, Hjalmerson A. Infarct size limitation after early intervention with metoprolol in the MIAMI trial. Cardiology 1988;75:117–22.

14. Hanak T. Behandlung von funktionellen sympathikotonen Kreislaufregu­lationsstorun­gen mit Metoprolol in Depot-Form. Med Welt 1983;34:742–47.

15. Paulsen HF, Felder K. Wirkdauer von Beta-Blockern beim hyperkinetischen Herzsyndrom. Z Allg Med 1983;59:1149–54.

16. Kangasniemi P, Hedman C. Metoprolol and propranolol in the prophylactic treatment of classical and common migraine. A double-blind study. Cephalalgia 1984;4:91–6.

17. Langohr HD, Gerber WD, Koletzki E, Mayer K, Schroth G. Clomipramine and metoprolol in migraine prophylaxis – a double-blind crossover study. Headache 1985;25:107–13.

18. Cruickshank JM, Prichard BNC. Beta-blockers in clinical practice. Second edition. 2. Pharmacodynamics 149–166,172–175. 4. Hypertension 424–426,432–433,449–455. 7. Angina

pectoris 653–654,672–677, 680–687. 9. Other indications for beta-blockers. Thyrotoxicosis 802–816. Migraine 845–855. 10. Adverse reactions 912,918,923,9­24,928,935,944,950–956,968–976,987.

Edinburgh: Churchill Livingstone, 1994.

19. Raveau Landon C, Bousser MG. Le métoprolol, nouvel antimigraineaux de fond. Presse Med 1988;17(35):1805–9.

20. Gerber WD, Diener HC, Scholz E, Niederberger U. Responders and non-responders to metoprolol, propranolol and nifedipine treatment in migraine prophylaxis: a dose-range study based on time-series analysis. Cephalalgia 1991;11:37– 45.

21. Hedman C, Andersen AR, Andersson PG, Gilhus NE, Kangasniemi P, Olsson JE, et al. Symptoms of classic migraine attacks: modifications brought about by metoprolol. Cephalalgia 1988;8:279–84.

22. S0rensen PS, Larsen BH, Rasmussen MJK, Kinge E, Iversen H, Alslev T, et al. Flunarizine versus metoprolol in migraine prophylaxis: a double-blind, randomized parallel group study of efficacy and tolerability. Headache 1991;31:650–7.

23. Heyma P, Larkins RG, Higginbotham L, Kong Wah NG. D-propranolol and DL-propranolol both decrease conversion of L-thyroxine to L-triiodothyronine. BMJ 1980;281:24–5.

24. Beta-Blockers in thyrotoxicosis. Editorial. Lancet 1980;184–6.

25. Turner P, Hill RC. A comparison of three beta-adrenergic receptor-blocking drugs in thyrotoxic tachycardia. J Clin Pharmacol 1968;8:268–71.

26. Murchison LE, How J, Bewsher PD. Comparison of propranolol and metoprolol in the management of hyperthyroidism. Br J Clin Pharmacol 1979;8:581–7.

27. Nilsson OR, Melander A, Tegler L. Effects and plasma levels of propranolol and metoprolol in hyperthyroid patients. Eur J Clin Pharmacol 1980;18:315–20.

28. Adlerberth A, Stenstrom G, Hasselgren PO. The selective D<-blocking agent metoprolol compared with antithyroid drug and thyroxine as preoperative treatment of patients with hyperthyroidism. Results from a prospective, randomized study. Ann Surg 1987;205:182–8.

29. Jacob S, Rett K, Wicklmayr M, Agrawal B, Augustin HJ, Dietze GJ. Differential effect of chronic treatment with two beta-blocking agents on insulin sensitivity: the carvedilol-metoprolol study. J Hypertens 1996;14:489–94.

30. Pollare T, Lithell H, Selinus I, Berne C. Sensitivity to insulin during treatment with atenolol and metoprolol: a randomised, double-blind study of effects on carbohydrate and lipoprotein metabolism in hypertensive patients. BMJ 1989;298:1152–7.

31. Haenni A, Lithell H. Treatment with a P—blocker with P2-agonism improves glucose and lipid metabolism in essential hypertension. Metabolism 1994;43(4):455–61.

32. Koch G, Franz IW, Lohmann FW. Effects of short-term and long-term treatment with cardio-selective and non-selective P—receptor blockade on carbohydrate and lipid metabolism and on plasma catecholamines at rest and during exercise. Clin Sci 1981;61:433s-5s.

33. Newman RJ. Comparison of propranolol, metoprolol, and acebutolol on insulin-induced hypoglycaemia. BMJ 1976;2:447–9.

34. Nadelmann J, Frishman WH. Clinical use of P-adrenoceptor blockade in systemic hypertension. Drugs 1990;39(6):862–76.

35. Van Bortel LMAB, Ament AJHA. Selective versus nonselective P adrenoceptor antagonists in hypertension. Pharmaco Economics 1995;8(6):513–23.

36. Wilhelmsen L, Berglund G, Elmfeldt D, Fitzsimons T, Holzgreve H, Hosie J, et al. Beta-blockers versus diuretics in hypertensive men: Main results from the HAPPY trial. J Hypertens 1987;5:561–72.

37. MacDonald TM, McDevitt DG. Antianginal and P-adrenoceptor blocking drugs. In: Dukes MNG, editor. Meyler's Side Effects of Drugs. 12th ed. Amsterdam: Elsevier, 1992;431–69.

38. Roberts WC. Recent studies on the effects of beta blockers on blood lipid levels. Am Heart J 1989;117(3):709–14.

39. Foss OP, Jensen EK. The effect of captopril and metoprolol as monotherapy or combined with bendroflumethiazide on blood lipids. J Intern Med 1990;227:119–23.

40. Monmany J, Domingo P, Gomez JA, Sanz F, Roca-Cusachs A, Nolla J, Jane F. Effects of long-term treatment with metoprolol and hydrochlorothiazide on plasma lipids and lipoproteins. J Intern Med 1990;228:323–31.

41. Materson BJ, Vlachakis ND, Glasser SP, Lucas C, Ramanathan KB, Ahmad S, et al. Influence of beta2 agonism and beta1 and beta2 antagonism on adverse effects and plasma lipoproteins: results of a multicenter comparison of dilevalol and metoprolol. Am J Cardiol 1989;63:58 I-63 I.

42. Lacourcière Y, Poirier L, Boucher S, Spenard J. Comparative effects of diltiazem sustained-release formulation and metoprolol on ambulatory blood pressure and plasma lipoproteins. Clin Pharmacol Ther 1990;48(3):318–24.

43. Vyssoulis GP, Karpanou EA, Pitsavos CE, Skoumas JN, Paleologos AA, Toutouzas PK. Differentiation of P- blocker effects on serum lipids and apolipoproteins in hypertensive patients with normolipidaemic or dyslipidaemic profiles. Eur Heart J 1992;13:1506–13.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Grupo farmacoterapêu­tico: betabloqueadores cardiosseletivos. Código ATC: C07A B02.

O metoprolol é um betabloqueador cardiosseletivo, o qual bloqueia os receptores adrenérgicos beta1 (que estão localizados principalmente no coração) em doses menores do que as necessárias para o bloqueio de receptores beta2, localizados principalmente nos brônquios e vasos periféricos. O metoprolol não apresenta efeito estabilizador de membrana nem atividade agonista parcial (simpatomimética intrínseca).

O efeito estimulante das catecolaminas no coração é reduzido ou inibido pelo metoprolol. Isto leva ao decréscimo da frequência cardíaca, da contratilidade cardíaca e do débito cardíaco.

O metoprolol reduz a pressão arterial elevada, tanto em posição supina como na ortostática. Também reduz o aumento de pressão arterial que ocorre em resposta a exercícios físicos. O tratamento resulta, inicialmente, em aumentos na resistência vascular periférica, que durante a administração em longo prazo é normalizada ou, em alguns casos, reduzida. Como para todos os betabloqueadores, o mecanismo preciso do efeito anti-hipertensivo de metoprolol não está completamente elucidado. No entanto, a redução da pressão arterial em longo prazo, observada com metoprolol, parece ser paralela ao decréscimo gradual na resistência periférica total.

Nos pacientes com angina do peito, metoprolol reduz a frequência e a gravidade dos episódios isquêmicos e aumenta a capacidade de trabalho físico. Esse efeito benéfico pode ser causado pelo decréscimo na demanda de oxigênio do miocárdio que ocorre em resposta à redução da frequência cardíaca e à contratilidade do miocárdio.

Em pacientes com taquicardia supraventricular, com fibrilação atrial, com extrassístoles ventriculares ou outra arritmia ventricular, metoprolol tem efeito regulador sobre a frequência cardíaca. Sua atividade antiarrítmica deve-se, principalmente, à inibição da automaticidade das células marca-passo e ao prolongamento da condução atrioventricular.

Em pacientes com infarto do miocárdio suspeito ou confirmado, metoprolol diminui a mortalidade. Esse efeito atribui-se, possivelmente, ao decréscimo na incidência de arritmias ventriculares graves, bem como à limitação do tamanho do infarto. O metoprolol tem demonstrado reduzir também a incidência de reinfartos do miocárdio não fatais.

Por seu efeito betabloqueador, o metoprolol é adequado para o tratamento de distúrbios cardíacos funcionais com palpitação, para prevenção de enxaqueca e tratamento coadjuvante para hipertireoidismo.

O tratamento em longo prazo com metoprolol pode reduzir a sensibilidade à insulina. No entanto, metoprolol interfere em menor grau na liberação de insulina e no metabolismo dos carboidratos, quando comparado aos betabloqueadores não seletivos.

Em estudos de curto prazo, demonstrou-se que o metoprolol pode alterar o perfil dos lipídios sanguíneos. Ele pode levar ao aumento dos triglicérides e à diminuição dos ácidos graxos livres, em alguns casos, um pequeno decréscimo na fração de lipoproteína de alta densidade (HDL) tem sido observado, embora, em extensão menor do que o observado com betabloqueadores não seletivos. Em um estudo de longo prazo com duração de muitos anos, encontrou-se redução nos níveis de colesterol. Estudos farmacocinéticos e farmacodinâmicos indicam que 30% da atividade máxima dos antagonistas dos receptores adrenérgicos beta1 é essencial para o efeito farmacodinâmico mínimo, que é observado com cerca de 45 nmol/L de metoprolol no plasma.

– Absorção

Após administração oral de comprimidos convencionais, o metoprolol é rapidamente e quase completamente absorvido no trato gastrintestinal. O fármaco é absorvido uniformemente através do trato gastrintestinal. Picos de concentração plasmática são atingidos após cerca de 1,5 a 2 horas com comprimidos convencionais. As concentrações plasmáticas de metoprolol aumentam aproximadamente em proporção à dose na faixa de 50 mg a 200 mg. Por seu extenso metabolismo hepático de primeira passagem, aproximadamente 50% de uma dose oral única de metoprolol atinge a circulação sistêmica. A extensão da eliminação pré-sistêmica difere entre os indivíduos por causa das diferenças genéticas no metabolismo oxidativo. Embora os perfis plasmáticos exibam grande variabilidade interindividuais, eles demonstram boa reprodutibilidade no próprio indivíduo. Após administrações repetidas a porcentagem de dose sistemicamente disponível é aproximadamente 40% maior do que após dose única (que é cerca de 70%). Este fato pode ser causado pela saturação parcial do metabolismo de primeira passagem ou por seu clearance (depuração) reduzido resultante do fluxo hepático reduzido. A ingestão com alimentos pode aumentar a disponibilidade sistêmica da dose oral única em aproximadamente 20% a 40%.

Após injeção intravenosa, o metoprolol é distribuído muito rapidamente com meia-vida de 5 a 15 minutos. No intervalo de dose de 10 a 20 mg, as concentrações plasmáticas aumentam linearmente em relação à dose. O metoprolol exibe farmacocinética estéreo-específica.

O metoprolol é extensivamente e rapidamente distribuído com um volume de distribuição declarado de 3,2 a 5,6 L/kg.

O volume aparente de distribuição no estado de equilíbrio em metabolizadores extensos (4,84 L/kg) é relativamente maior do que em metabolizadores lentos (2,83 L/kg). A meia-vida não é dose-dependente e não se altera em administrações repetidas. Aproximadamente 10% de metoprolol no plasma encontra-se ligado às proteínas. O metoprolol atravessa a barreira placentária e é encontrado no leite materno. Em pacientes com hipertensão, as concentrações de metoprolol no líquor são similares àquelas no plasma. O metoprolol não é um substrato da P-glicoproteína significativo, indicando que a variabilidade interindividual na farmacocinética do metoprolol pode ser maior devido ao metabolismo do CYP2D6.

O metoprolol é extensivamente metabolizado por enzimas hepáticas do sistema citocromo P450. As principais vias metabólicas de metoprolol são alfa-hidroxilação, O-demetilação e desaminação oxidativa. Alfa-hidroxilação de metoprolol é estéreo-seletiva. O metabolismo oxidativo de metoprolol está sob controle genético com uma maior contribuição do citocromo P450 polimórfico isoforma 2D6 (CYP2D6).

No entanto, o metabolismo de metoprolol dependente do citocromo P450 2D6 parece ter pouco ou nenhum efeito na segurança ou tolerabilidade do fármaco. Nenhum dos metabólitos de metoprolol contribui significativamente para seu efeito betabloqueador.

A meia-vida média de eliminação de metoprolol é de 3 a 4 horas. Nos metabolizadores lentos, a meia-vida pode ser de 7 a 9 horas. Após administração oral única de 100 mg de metoprolol o clearance (depuração) médio foi 31, 168 e 367 L/h em metabolizadores lentos, metabolizadores extensos e metabolizadores ultrarrápidos, respectivamente. O clearance (depuração) renal dos estéreos-isômeros não exibe estéreo-seletividade na excreção renal. Aproximadamente 95% da dose pode ser recuperada na urina. Na maioria dos indivíduos (metabolizadores rápidos), menos de 5% da dose oral são excretados na urina sob forma inalterada. Em metabolizadores lentos, até 30% da dose oral pode ser excretada de forma inalterada.

O metoprolol apresenta metabolismo pré-sistêmico saturável, levando ao aumento não proporcional da exposição com o aumento da dose. No entanto, a farmacocinética da dose de propionato é esperada com formulações de liberação prolongada.

Alimentos aparentam aumentar a taxa de absorção do metoprolol, levando a uma concentração plasmática máxima um pouco maior mais rapidamente. No entanto, não tem impacto significativo no clearance (depuração) ou no momento em que o pico de concentração máxima é observado (Tmax).

A fim de minimizar as variações do efeito em cada indivíduo, recomenda-se que o horário da ingestão de tartarato de metoprolol deve ser fixado com relação aos horários das refeições. Se o médico pedir ao paciente para tomar tartarato de metoprolol antes do café da manhã ou com o café da manhã, então o paciente deve continuar a tomar tartarato de metoprolol no mesmo horário de dose durante o curso da terapia.

– Pacientes geriátricos (> 65 anos de idade)

A população geriátrica pode apresentar concentrações plasmáticas ligeiramente maiores de metoprolol, como resultado combinado de uma redução do metabolismo do fármaco na população idosa e uma diminuição do fluxo sanguíneo hepático. No entanto, este aumento não é clinicamente significativo ou com relevância terapêutica. O metoprolol não se acumula em administração repetida e não há necessidade de ajuste de dose em pacientes idosos.

A farmacocinética do metoprolol não é impactada em pacientes com insuficiência renal. Entretanto, há a possibilidade de acúmulo de um dos seus metabólitos menos ativos em pacientes com clearance (depuração) de creatinina abaixo de 5 mL/min e, este acúmulo não influencia nas propriedades betabloqueadoras de metoprolol. Pacientes com insuficiência renal podem, geralmente, ser tratados com doses normais.

Uma vez que o fármaco é primariamente eliminado pelo metabolismo hepático, a insuficiência hepática pode impactar na farmacocinética do metoprolol. A meia-vida de eliminação do metoprolol é consideravelmente prolongada, dependendo da gravidade (até 7,2 h), em pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes com anastomose portocava têm um clearance (depuração) sistêmico da dose endovenosa de aproximadamente 0,3 L/min e valores de área sob a curva de concentração plasmática até 6 vezes maiores do que os indivíduos sadios.

Doenças inflamatórias não têm efeito sobre a farmacocinética de metoprolol.

Hipertireoidismo pode aumentar o clearance (depuração) pré-sistêmico de metoprolol.

O metabolismo oxidativo do metoprolol está sob controle genético com uma maior contribuição do citocromo P450 polimórfico isoforma 2D6 (CYP2D6). Existem diferenças étnicas marcadas na prevalência dos fenótipos de metabolizadores lentos (ML). Aproximadamente 7% de caucasianos e menos do que 1% de orientais são MLs.

Metabolizadores lentos CYP2D6 exibem concentrações plasmáticas muito mais altas de metoprolol do que metabolizadores rápidos com atividade de CYP2D6 normal.

Não há nenhuma evidência significativa para sugerir uma possível diferença na eliminação entre a população masculina e feminina, recomendações gênero-específicas para a dose de metoprolol não são necessárias.

Nenhum estudo clínico adicional foi realizado.

Vide “Gravidez, lactação, mulheres e homens com potencial reprodutivo”

O tartarato de metoprolol não apresentou potencial mutagênico/ge­notóxico em sistemas de células bacterianas (teste de Ames) e em ensaios in vivo envolvendo células somáticas de mamíferos ou células germinais de camundongos machos.

O tartarato de metoprolol não apresentou carcinogenicidade em camundongos e ratos após administração oral de doses de até 800 mg/kg durante 21 a 24 meses.

4. contraindicações

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com: Conhecida hipersensibilidade ao metoprolol e derivados relacionados, a qualquer um dos componentes da formulação ou a outros betabloqueadores (pode ocorrer sensibilidade cruzada entre betabloqueadores); Bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro graus; Insuficiência cardíaca descompensada; Bradicardia sinusal clinicamente relevante (frequência cardíaca menor que 45 a 50 batimentos por minuto); Doença do nó sinusal; Distúrbios circulatórios arteriais periféricos graves; Choque cardiogênico; Feocromocitoma não tratado (vide “Advertências e precauções”); Hipotensão; Asma brônquica grave ou história de broncoespasmo grave; Infarto do miocárdio com frequência cardíaca menor que 45 a 50 batimentos/min, intervalo P-R maior que 0,24 segundos, pressão sistólica menor que 100 mmHg e/ou insuficiência cardíaca grave.

5. advertências e precauções

Como regra geral, não se deve administrar betabloqueadores, incluindo tartarato de metoprolol, a pacientes com doença broncoespástica. No entanto, em função de sua relativa cardiosseleti­vidade, tartarato de metoprolol oral pode ser administrado com cautela a pacientes com doença broncoespástica de intensidade leve a moderada, que não respondam ou não tolerem outros tratamentos adequados. Uma vez que a seletividade por receptores beta1 não é absoluta, um agonista beta2 deve ser administrado concomitantemente e deve-se usar a menor dose possível de tartarato de metoprolol.

O tartarato de metoprolol deve ser usado com cautela em pacientes com diabetes mellitus, especialmente nos que recebem insulina ou agentes hipoglicemiantes orais (vide “Interações medicamentosas”). Os pacientes diabéticos devem ser alertados de que os betabloqueadores, incluindo tartarato de metoprolol, podem mascarar a taquicardia que ocorre com a hipoglicemia, porém, outras manifestações de hipoglicemia como tonturas e sudorese podem não ser significativamente suprimidas e a sudorese pode ser aumentada.

Os betabloqueadores, incluindo tartarato de metoprolol, não devem ser usados em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva não tratada (vide “Contraindicações”). Esta condição deve primeiro ser estabilizada.

Em função de seu efeito negativo na condução atrioventricular, os betabloqueadores, incluindo tartarato de metoprolol, devem ser administrados somente com cautela em pacientes com bloqueio atrioventricular de primeiro grau (vide “Contraindicações”).

Se o paciente desenvolver aumento da bradicardia (frequência cardíaca menor que 50 a 55 batimentos por minuto), a dose deve ser gradualmente reduzida ou o tratamento gradualmente descontinuado (vide “Contraindicações”).

Se hipotensão significativa ocorrer em pacientes com infarto do miocárdio, tartarato de metoprolol deve ser descontinuado e o estado hemodinâmico do paciente e a extensão da isquemia miocárdica devem ser cuidadosamente avaliados.

Monitoração intensiva da hemodinâmica pode ser necessária e as modalidades adequadas de tratamento devem ser instituídas. Se a hipotensão estiver associada com bradicardia ou bloqueio atrioventricular significativo, o tratamento deve ser direcionado para a reversão destes.

O tartarato de metoprolol deve ser usado com cautela em pacientes com distúrbios circulatórios arteriais periféricos (por exemplo, doença ou fenômeno de Raynaud, claudicação intermitente), pois o tratamento com betabloqueadores pode agravar tais condições (vide “Contraindicações”).

Em pacientes com presença ou suspeita de feocromocitoma, tartarato de metoprolol deve sempre ser administrado em associação com um alfabloqueador e apenas após que o alfabloqueador tenha sido iniciado (vide “Contraindicações”).

A terapia crônica com betabloqueador não deve ser rotineiramente interrompida antes de cirurgia de grande porte. A capacidade prejudicada do coração em responder a estímulos adrenérgicos pode aumentar o risco de uma anestesia geral ou procedimento cirúrgico. Se o paciente em tratamento com tartarato de metoprolol necessitar de anestesia geral, o anestesista deve ser informado de que o paciente está recebendo um betabloqueador. Um agente anestésico com o menor efeito cardiodepressor possível deve ser utilizado (vide “Interações medicamentosas”). Se for extremamente necessária a interrupção da terapia com betabloqueador, incluindo tartarato de metoprolol, isso deve ser feito gradualmente e se completar cerca de 48 horas antes da anestesia geral.

O tratamento com tartarato de metoprolol não deve ser interrompido repentinamente, sobretudo em pacientes com doença cardíaca isquêmica. Para prevenir a exacerbação de angina pectoris, a dosagem deve ser reduzida gradualmente em 1 a 3 semanas e, se necessário, terapia de substituição deve ser iniciada ao mesmo tempo.

Reações anafiláticas precipitadas por outros agentes podem ser particularmente graves em pacientes que recebem betabloqueadores e podem ser resistentes a doses normais de adrenalina. Sempre que possível, deve-se evitar o uso de betabloqueadores, incluindo tartarato de metoprolol, em pacientes que apresentam risco aumentado de anafilaxia.

Em pacientes com angina de Prinzmetal (angina do peito variante), os betabloqueadores podem aumentar o número e a duração das crises de angina. Bloqueadores de receptor beta1 relativamente seletivos, como tartarato de metoprolol, podem ser utilizados nesses pacientes, mas somente com a máxima cautela.

Os betabloqueadores mascaram alguns dos sintomas clínicos de tireotoxicose. Portanto, quando tartarato de metoprolol for administrado a pacientes que têm tireotoxicose ou são suspeitos de desenvolvê-la, ambas as funções, tireoidiana e cardíaca, devem ser monitoradas cuidadosamente.

A síndrome óculo-mucocutânea total, não foi relatada com o tartarato de metoprolol. No entanto, parte dessa síndrome [olhos secos isoladamente ou, ocasionalmente, com rash (erupção) cutânea] tem ocorrido. Na maioria dos casos, os sintomas são revertidos quando o tratamento com tartarato de metoprolol é suspenso. Os pacientes devem ser cuidadosamente observados em relação à efeitos oculares potenciais. Se esses efeitos ocorrerem, deve-se considerar a descontinuação do tratamento com tartarato de metoprolol.

Bloqueador dos canais de cálcio do tipo verapamil (fenilalquilamina) não deve ser administrado por via intravenosa em pacientes recebendo tartarato de metoprolol, pois há risco de parada cardíaca nesta situação (vide “Interações medicamentosas”).

– Insuficiência hepática

O metoprolol passa por um extenso metabolismo de primeira passagem e é eliminado principalmente via metabolismo hepático (vide “Farmacocinética”). Portanto, a insuficiência hepática pode aumentar a biodisponibilidade sistêmica de metoprolol e reduzir seu clearance (depuração) total, levando ao aumento da concentração plasmática.

– Pacientes geriátricos

Pacientes idosos devem ser tratados com cautela. Um decréscimo excessivo na pressão arterial ou na frequência de pulso pode reduzir o suprimento de sangue aos órgãos vitais a níveis inadequados.

Há uma quantia limitada de dados do uso de metoprolol em mulheres grávidas. A experiência com metoprolol nos primeiros 3 meses de gestação é limitada, mas nenhuma má formação fetal atribuível ao metoprolol foi relatada. O risco para o feto/mãe é desconhecido. Porém, os betabloqueadores podem reduzir a perfusão placentária.

Embriotoxicidade e/ou fetotoxicidade em ratos e coelhos foram observados a partir de doses de 50 mg/kg em ratos e 25 mg/kg em coelhos, demonstrado por aumentos na perda de pré-implantação.

O tartarato de metoprolol deve ser dado a mulheres grávidas apenas se claramente necessário. O médico deve ser informado imediatamente, se a gravidez for confirmada.

A hipertensão na gravidez aumenta o risco materno de pré-eclâmpsia, diabetes gestacional, parto prematuro e complicações do parto (por exemplo: necessidade de cesariana e hemorragia pós-parto). Hipertensão arterial aumenta o risco fetal para restrição do crescimento intrauterino e morte intrauterina.

Neonatos de mulheres com hipertensão que são tratados com bloqueadores beta durante o final da gravidez podem estar em risco aumentado de bradicardia e hipoglicemia.

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

A farmacocinética do medicamento é alterada na gravidez e o clearance do medicamento aumenta em 2–3 vezes, mas o ajuste da dose não é necessário.

No caso do tratamento com tartarato de metoprolol durante a gravidez a menor dose possível deve ser usada e a descontinuação do tratamento deve ser considerada 2 a 3 dias antes do parto para evitar o aumento da contratilidade uterina e efeitos betabloqueadores no feto (por exemplo, bradicardia, hipoglicemia).

Estudos de toxicidade reprodutiva em camundongos, ratos e coelhos não demonstram nenhum potencial teratogênico para o tartarato de metoprolol. Embriotoxicidade e/ou fetotoxicidade em ratos e coelhos foram observados a partir de doses de 50 mg/kg em ratos e 25 mg/kg em coelhos, demonstrado por aumentos na perda de pré-implantação, diminuição do número de fetos viáveis por fêmea e/ou diminuição na sobrevivência neonatal. Altas doses foram associadas com certa toxicidade materna e retardo de crescimento da prole no útero, o que foi refletido em pesos minimamente inferiores ao nascer.

O metoprolol é secretado no leite materno: com doses terapêuticas, um lactente que consuma 1 L de leite por dia, receberia uma dose menor que 1 mg de metoprolol. A dose infantil relativa através do leite materno é inferior a 1,0% da dose ajustada ao peso materno. Todavia, lactentes devem ser cuidadosamente observados em relação aos efeitos betabloqueadores.

Os efeitos de tartarato de metoprolol na fertilidade humana não foram estudados.

O tartarato de metoprolol foi associado a efeitos adversos reversíveis na espermatogênese a partir de doses orais de 3,5 mg/kg em ratos (0,1 vezes a dose máxima no homem com base na área de superfície corporal). No entanto, nenhum efeito sobre o desempenho reprodutivo foi observado em ratos machos que receberam tartarato de metoprolol em doses > 50 mg/kg (aproximadamente a dose máxima do homem).

Tonturas, cansaço e deficiência visual podem ocorrer durante o tratamento com tartarato de metoprolol (vide “Reações adversas”) e podem afetar adversamente a capacidade do paciente para dirigir veículos e/ou operar máquinas.

6. interações medicamentosas

Bloqueadores de canal de cálcio, como verapamil e diltiazem podem potencializar o efeito depressivo dos betabloqueadores sobre a pressão arterial, frequência cardíaca, contratilidade cardíaca e condução atrioventricular. Um bloqueador de canal de cálcio tipo verapamil (fenilalquilamina) não deve ser administrado por via intravenosa a paciente recebendo tartarato de metoprolol, porque existe risco de parada cardíaca nesta situação (vide “Advertências e precauções”).

Os efeitos de tartarato de metoprolol e outros anti-hipertensivos sobre a pressão arterial são normalmente aditivos. Pacientes recebendo tratamento concomitante com fármacos depletores de catecolaminas, outros betabloqueadores (incluindo gotas oftálmicas, como o timolol), ou inibidores da monoamino oxidase (MAO), devem ser cuidadosamente monitorados. Além disso, a hipertensão possivelmente significativa, pode, teoricamente, ocorrer em até 14 dias após a descontinuação da administração concomitante com um inibidor irreversível da MAO.

A coadministração de um antagonista beta-adrenérgico com um bloqueador dos canais de cálcio pode produzir uma redução aditiva na contratilidade do miocárdio, devido aos efeitos cronotrópicos e inotrópicos negativos.

Pacientes tomando bloqueador de canal de cálcio tipo verapamil oral associado ao tartarato de metoprolol devem ser cuidadosamente monitorados.

Betabloqueadores podem potencializar o efeito inotrópico negativo dos agentes antiarrítmicos e seus efeitos no tempo de condução atrial. Particularmente, em pacientes com disfunção do nodo sinusal pré-existente, a coadministração de amiodarona pode resultar em efeito eletrofisiológico aditivo, incluindo bradicardia, bloqueio atrioventricular e sinusal. Agentes antiarrítmicos, como quinidina, tocainida, procainamida, ajmalina, amiodarona, flecainida e disopiramida podem potencializar os efeitos de tartarato de metoprolol sobre a frequência cardíaca e a condução atrioventricular.

Pode aumentar o efeito hipotensivo de tartarato de metoprolol.

A administração concomitante de betabloqueadores com outros fármacos conhecidos por diminuir a frequência cardíaca, como moduladores do receptor de esfingosina-1-fosfato (por exemplo, fingolimode), pode resultar em efeitos aditivos na redução da frequência cardíaca.

A administração concomitante de betabloqueadores com outros medicamentos conhecidos por diminuir a pressão arterial, como a aldesleucina, pode resultar em um aumento do efeito hipotensor.

Alguns anestésicos de inalação podem aumentar o efeito cardiodepressivo dos betabloqueadores (vide “Advertências e precauções”).

Potentes inibidores desta enzima podem aumentar a concentração plasmática de metoprolol. Fortes inibições de CYP2D6 podem resultar na mudança de fenótipo para metabolizador lento (vide “Farmacocinética”).

Portanto, deve-se ter cuidado quando coadministrar inibidores potentes de CYP2D6 com metoprolol. Potentes inibidores conhecidos de CYP2D6 clinicamente significantes são antidepressivos tais como fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, bupropiona, clomipramina, desipramina, antipsicóticos tais como clorpromazina, flufenazina, haloperidol, tioridazina, antiarrítmicos tais como quinidina ou propafenona, antirretrovirais tais como ritonavir, anti-histamínicos tais como difenidramina, antimaláricos tais como hidroxicloroquina ou quinidina, antifúngicos, tais como terbinafina.

A coadministração de hidralazina pode inibir o metabolismo pré-sistêmico do metoprolol, levando a um aumento nas concentrações de metoprolol.

O uso concomitante de glicosídeos digitálicos pode resultar em bradicardia excessiva e/ou aumento do tempo de condução atrioventricular. Monitoração da taxa cardíaca e intervalo PR são recomendados.

A coadministração de medicamentos simpatomiméticos, como adrenalina, noradrenalina, isoprenalina, efedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina e derivados da xantina (incluindo gotas oftálmicas e nasais ou antitussígenos) com um betabloqueador podem aumentar a resposta pressora resultando em hipertensão devido à inibição mútua dos efeitos terapêuticos. Entretanto, isto é menos provável com doses terapêuticas de fármacos beta1 seletivos que com betabloqueadores não-seletivos.

A coadministração de medicamentos anti-inflamatórios não-esteroidais, incluindo inibidores da COX-2 com um betabloqueador, pode diminuir o efeito anti-hipertensivo do metoprolol, possivelmente como resultado da inibição da síntese da prostaglandina renal e retenção de sódio e fluido causados por medicamentos anti-inflamatórios não-esteroidais.

Podem afetar as concentrações plasmáticas de metoprolol. Por exemplo, a circulação plasmática de metoprolol é reduzida pela rifampicina.

O efeito anti-hipertensivo dos bloqueadores alfa-adrenérgicos, como guanetidina, betanidina, reserpina, alfa-metildopa ou clonidina pode ser potencializado por betabloqueadores. Bloqueadores beta-adrenégicos também podem potencializar o efeito hipotensor postural da primeira dose de prozosina, provavelmente, impedindo taquicardia reflexa.

Pelo contrário, bloqueadores beta-adrenérgicos também podem potencializar a resposta hipertensiva à descontinuação da clonidina em pacientes recebendo concomitantemente clonidina e bloqueadores beta-adrenérgicos. Se o paciente é tratado com clonidina e tartarato de metoprolol concomitantemente, e o tratamento com clonidina vai ser descontinuado, o uso de tartarato de metoprolol deve ser suspenso por vários dias antes que a clonidina seja descontinuada.

Betabloqueadores podem interferir com a resposta hemodinâmica normal à hipoglicemia e produzir um aumento da pressão arterial associada com bradicardia grave. Em pacientes diabéticos que usam insulina, o tratamento com betabloqueadores pode estar associado com o aumento ou com a hipoglicemia prolongada. Betabloqueado­res podem

também antagonizar o efeito hipoglicemiante das sulfonilureias. O risco desses efeitos é menor com bloqueadores seletivos do tipo beta1, tais como o tartarato de metoprolol, que com betabloqueadores não-seletivos. Entretanto, pacientes diabéticos recebendo tartarato de metoprolol devem ser monitorados para assegurar que o controle da diabetes está mantido (vide “Advertências e precauções”).

O metoprolol pode reduzir o clearance (depuração) da lidocaína, levando a um aumento dos efeitos da lidocaína.

A hipotensão postural aguda que pode ocorrer após a primeira dose de prazosina pode aumentar em pacientes que já tomam um betabloqueador, incluindo tartarato de metoprolol.

A coadministração com betabloqueadores pode aumentar a ação vasoconstritora dos alcaloides de Ergot.

Em geral, a administração de um betabloqueador deve ser retida antes do teste com dipiridamol, com monitoração cuidadosa da frequência cardíaca após a injeção de dipiridamol.

O metoprolol pode alterar os parâmetros farmacocinéticos do álcool.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

O produto deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C), protegido da luz e da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Comprimido revestido, circular, biconvexo, com sulco e de cor branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros com o auxílio de água.

O horário da ingestão de tartarato de metoprolol deve ser fixado com relação aos horários das refeições. Se o médico pedir ao paciente para tomar tartarato de metoprolol antes do café da manhã ou com o café da manhã, então o paciente deve continuar a tomar tartarato de metoprolol no mesmo horário durante o curso da terapia.

Posologia

A dose deve ser adaptada às necessidades individuais do paciente. As recomendações posológicas a seguir podem ser tomadas como um guia:

A dose diária é de 100 a 150 mg administradas em 2 ou 3 doses divididas; se necessário, a dose diária pode ser aumentada para 300 mg.

A dose recomendada pode ser reduzida dependendo do estado hemodinâmico do paciente.

Tratamento de manutenção – a dose oral de manutenção é de 200 mg/dia, administradas em 2 doses divididas. O tratamento deve continuar por no mínimo 3 meses.

A dose oral diária é de 100 a 200 mg, administradas tanto como dose única pela manhã ou em 2 doses divididas (manhã e noite). Se necessário, pode-se prescrever adicionalmente outro anti-hipertensivo (vide “Indicações”).

A dose oral diária é de 100 a 200 mg, administradas em 2 doses divididas; se necessário, a dose diária pode ser aumentada para até 400 mg.

A dose oral diária é de 150 a 200 mg (pode ser aumentada até 400 mg), administradas em 3 a 4 doses divididas.

A dose diária é de 100 mg, administradas em dose única pela manhã; se necessário, a dose diária pode ser aumentada para 200 mg, administradas em 2 doses divididas (manhã e noite).

Estudos pediátricos não foram realizados. A segurança e a eficácia de tartarato de metoprolol não estão estabelecidas em pacientes pediátricos.

Nenhum ajuste de dose de tartarato de metoprolol é necessário em pacientes com insuficiência re­nal.

Os níveis sanguíneos de tartarato de metoprolol são suscetíveis de aumentar substancialmente em pacientes com insuficiência hepática. Portanto, tartarato de metoprolol deve ser iniciado em doses baixas com cautelosa titulação gradual de dose de acordo com a resposta clínica.

Nenhum ajuste de dose de tartarato de metoprolol é necessário em pacientes geriátricos, mas deve ser administrado com cautela devido ao aumento da probabilidade de eventos adversos.

9. reações adversas

As reações adversas de estudos clínicos (Tabela 1) são listadas pela classe de sistema de órgão MedDRA. Em cada classe de sistema de órgão, as reações adversas a medicamento foram classificadas por frequência, com a mais frequente primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são classificadas em ordem decrescente de gravidade. Além disso, a categoria de frequência correspondente a cada reação adversa a medicamento é baseada na seguinte convenção (CIOMS III): muito comum (> 1/10); comum (> 1/100, < 1/10); incomum (> 1/1.000, < 1/100); raro (> 1/10.000, < 1/1.000) muito raro (< 1/10.000).

Muito rara: trombocitopenia

Raras: depressão, pesadelos

Muito raras: distúrbios de personalidade, alucinações

Comuns: tonturas, dor de cabeça

Raras: nível reduzido de consciência, sonolência, insônia, parestesia

Muito raras: deficiência visual (por ex.: visão borrada), olhos secos, olhos irritados

Muito raras: zumbido, distúrbios auditivos (por ex.: hipoacusia ou surdez)

Comum: bradicardia

Raras: insuficiência cardíaca, arritmias, palpitações

Muito raras: distúrbios da condução, dor no peito

Comum: hipotensão ortostática (ocasionalmente com síncope)

Raras: edema, fenômeno de Raynaud

Muito rara: gangrena2

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Comum: dispneia de exercício

Rara: broncoespasmo3

Muito rara: rinite

Distúrbios gastrintestinais

Comuns: náusea e vômito, dores abdominais

Raras: diarreia ou constipação

Muito raras: boca seca, fibrose retroperitonial

Distúrbios hepatobiliares

Muito rara: hepatite

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Rara: rash (erupção) (na forma de urticária, lesões cutâneas psoriasiformes e distróficas)

Muito raras: reação de fotossensibilidade, hiperidrose, alopecia, piora da psoríase

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Raras: espasmos musculares

Muito raras: artrite

Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas

Muito raras: disfunção erétil, distúrbios da libido, doença de Peyronie

Distúrbios gerais e das condições no local da administração

Comum: fadiga

2 Em pacientes com distúrbios circulatórios periféricos graves pré-existentes

3 O qual pode ocorrer em pacientes sem história de doença pulmonar obstrutiva

As reações adversas a seguir foram derivadas de experiência pós-comercialização com tartarato de metoprolol via relatos de caso espontâneos e casos de literatura. Devido a estas reações terem sido relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto e sujeita a fatores de confusão, por isso não é possível estimar suas frequências às quais são, portanto, categorizadas como desconhecidas. Reações adversas a medicamento são listadas de acordo com o sistema de classe de órgãos MedDRA. Dentro de cada sistema de classe de órgãos, as reações adversas são classificadas em ordem decrescente de gravidade.

Distúrbios do sistema nervoso

Estado de confusão

Os pacientes devem ser hospitalizados e, geralmente, devem ser tratados em unidade de terapia intensiva, com monitoração contínua da função cardíaca, gases sanguíneos e bioquímica sanguínea. Medidas de suporte de emergência, tais como ventilação artificial ou marcapasso cardíaco, devem ser instituídas quando apropriadas. Mesmo os pacientes que ingeriram uma pequena superdose e que estejam aparentemente saudáveis, devem ser cuidadosamente observados em relação aos sinais de intoxicação por no mínimo 4 horas.

Em caso de superdose com risco de vida potencial, vômito ou lavagem gástrica devem ser induzidos (se dentro das primeiras 4 horas após a ingestão de tartarato de metoprolol) e/ carvão ativado deve ser utilizado para retirar o fármaco do trato gastrintestinal. É improvável que a hemodiálise seja útil para a eliminação do metoprolol.

Outras manifestações clínicas de superdose devem ser tratadas sintomaticamente baseada em modernos métodos de terapia intensiva. O fenômeno de retirada do betabloqueador pode ocorrer após a superdose (vide “Advertências e precauções”).

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

MULTILAB Ind. e Com. de Prod. Farm. Ltda.

RS 401 – km 30 – n° 1009 – São Jerônimo – RS

CEP 96700–000 – CNPJ 92.265.552/0001–40

Reg. M.S. n° 1.1819.0167

Farm Resp.: Simone Borille – CRF-RS 9449

Indústria Brasileira

Nova Química Farmacêutica S/A

Hortolândia – SP

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

SAC 0800–026 22 74

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 29/11/2019.

HISTÓRICO DE ALTERAÇÃO DE TEXTO DE BULA

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Laboratorial

Muito raras: Aumento de peso, anormalidade em testes de função hepática

Em doses que excedam a recomendada

Laboratorial

Aumento dos triglicérides sanguíneos e diminuição de lipoproteínas de alta densidade (HDL)

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.