Tagrisso ASTRAZENECA DO BRASIL LTDA - bula do profissional da saúde

(osimertinibe)

AstraZeneca do Brasil Ltda.

Comprimidos revestidos 40 mg e 80 mg

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

TAGRISSO TM

osimertinibe (sob a forma de mesilato de osimertinibe)

Comprimidos revestidos de 40 mg em embalagens com 30 comprimidos.

Comprimidos revestidos de 80 mg em embalagens com 30 comprimidos.

VIA ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém 47,7 mg de mesilato de osimertinibe (equivalente a 40 mg de osimertinibe).

Cada comprimido revestido contém 95,4 mg de mesilato de osimertinibe (equivalente a 80 mg de osimertinibe).

Excipientes: manitol, celulose microcristalina, hipromelose, estearil fumarato de sódio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro preto e água purificada.

1. INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

   TAGRISSO (osimertinibe) é indicado para:

   tratamento adjuvante após ressecção do tumor em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC) cujo tumor apresenta mutações de deleções do éxon 19 ou de substituição do éxon 21 (L858R) dos Receptores do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFRs). tratamento de primeira linha de pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático, cujo tumor apresenta mutações de deleções do éxon 19 ou de substituição do éxon 21 (L858R) dos EGFRs. tratamento de pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático, positivo para mutação EGFR T790M, cuja doença progrediu quando em uso de, ou após a terapia com inibidores da tirosina quinase dos EGFRs.

2. resultados de eficácia

Eficácia e segurança clínica

A eficácia e segurança de TAGRISSO para o tratamento adjuvante de pacientes com CPNPC positivo para mutação EGFR (deleções no éxon 19 ou substituição no éxon 21 (L858R)), que tiveram ressecção tumoral, com ou sem quimioterapia adjuvante prévia, foi demonstrada em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (ADAURA).

Pacientes com tumores ressecáveis (exceto para estágio IA), deveriam ter mutação EGFR de deleções no éxon 19 ou de substituição no éxon 21 (L858R) identificadas pelo teste cobas para mutação EGFR, realizado prospectivamente usando biópsia ou amostra cirúrgica em um laboratório central.

Os pacientes foram randomizados na proporção de 1:1 para receber TAGRISSO 80 mg via oral uma vez ao dia ou placebo após a recuperação da cirurgia e quimioterapia adjuvante padrão, quando administrada. Os pacientes que não receberam quimioterapia adjuvante foram randomizados em 10 semanas e os pacientes que receberam quimioterapia adjuvante em 26 semanas após a cirurgia. A randomização foi estratificada por tipo de mutação (mutações de deleções do éxon 19 ou de substituição do éxon 21 (L858R)), etnia (asiática ou não asiática) e estadiamento baseado no Pathological Tumor-Node-Metastasis (pTNM) (IB ou II ou IIIA) de acordo com o American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7a edição. O tratamento foi administrado até a recorrência da doença, toxicidade inaceitável ou por 3 anos.

A principal medida de desfecho de eficácia foi a sobrevida livre de doença (DFS) avaliada pelo investigador. Medidas de resultados de eficácia adicionais incluem taxa de DFS, sobrevida geral (OS), taxa de OS e tempo de deterioração na qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL) SF-36.

Um total de 682 pacientes foram randomizados para TAGRISSO (n = 339) ou para placebo (n = 343). A mediana de idade foi de 63 anos (entre 30–86 anos), 11% tinham >75 anos de idade; 70% eram mulheres, 64% eram asiáticos e 72% nunca foram fumantes. O Performance Status da Organização Mundial da Saúde (OMS) inicial era 0 (64%) ou 1 (36%); 31% apresentavam doença em estágio IB, 34% II e 35% IIIA. Com relação ao status de mutação de EGFR, 55% eram deleções do éxon 19 e 45% eram mutações de substituição do éxon 21 (L858R); 9 pacientes (1%) também tinham uma mutação T790M concomitante. A maioria (60%) dos pacientes recebeu quimioterapia adjuvante antes da randomização (26% IB; 71% IIA; 73% IIB; 80% IIIA).

Foi realizada uma análise de sobrevida livre de doença (DFS) tanto para a população em estágio II-IIIA quanto para a população geral (IB-IIIA). O ADAURA demonstrou redução clínica e estatisticamente significativa no risco de recorrência da doença ou morte para pacientes tratados com TAGRISSO em comparação com pacientes tratados com placebo. Pacientes com doença em estágio II-IIIA tratados com TAGRISSO em comparação com placebo, alcançaram redução de 83% no risco de recorrência da doença ou morte (mediana não calculada (NC) e 19,6 meses, respectivamente, HR = 0,17; IC 99,06%: 0,11, 0,26 ; P <0,0001). A população geral (IB-IIIA) tratada com TAGRISSO em comparação com o placebo demonstrou redução de 80% no risco de recorrência da doença ou morte (mediana NC e 27,5 meses, respectivamente, HR = 0,20; IC 99,12%: 0,14, 0,30; P <0,0001 ).

Houve 37 pacientes que apresentaram recorrência da doença com TAGRISSO. Os locais de recorrência mais comumente relatados foram: pulmão (19 pacientes); linfonodos (10 pacientes) e SNC (5 pacientes)­. Houve

157 pacientes que tiveram recorrência da doença com placebo. Os locais mais comumente relatados foram: pulmão (61 pacientes); linfonodos (48 pacientes) e SNC (34 pacientes).

Os resultados de eficácia do ADAURA avaliados pelo investigador estão resumidos nas Tabelas 1 e 2, e a curva de Kaplan-Meier para DFS em pacientes em estágio II-IIIA e na população geral (IB-IIIA) é mostrada na Figura 1 e na Figura 2, respectivamente. Os dados de sobrevida global (OS) não estavam maduros no momento da análise de DFS, no entanto, uma tendência numérica preliminar que não atingiu significância estatística em favor de TAGRISSO foi observada neste momento.

HR=Proporção de Risco; IC = Intervalo de Confiança, NC=Não Calculável Resultados de DFS têm como base a avaliação RECIST do investigador Um HR< 1 favorece o TAGRISSO

Tempo mediano de acompanhamento da sobrevida livre de doença foi de 22,1 meses para pacientes recebendo TAGRISSO e 14,9 meses para pacientes recebendo placebo.

a Ajustado para uma análise interina (33% de maturidade) um valor P < 0,0094 foi requerido para atingir significância estatística.

b O número de pacientes sob risco aos 36 meses era de 18 pacientes no braço do osimertinibe, e 9 pacientes no braço do placebo.

Razão de risco = 0,17 IC 95,05% (0,11; 0.26)

Valor de p < 0,0001

Placebo (N=23 7)

Mediana 19,6 meses

TAGRISSO (N=233)

Mediana NC

___TAGRISSO

---Placebo

HR=Proporção de Risco; IC = Intervalo de Confiança, NC=Não Calculável

Resultados de DFS têm como base a avaliação RECIST do investigador

Um HR< 1 favorece o TAGRISSO

Tempo mediano de acompanhamento da sobrevida livre de doença foi de 22,1 meses para pacientes recebendo TAGRISSO e 16,6 meses para pacientes recebendo placebo.

a Ajustado para uma análise interina (29% de maturidade) um valor P < 0,0088 foi requerido para atingir significância estatística.

b O número de pacientes sob risco aos 36 meses era de 27 pacientes no braço do osimertinibe, e 20 pacientes no braço do placebo.

Razão de risco = 0.20 IC 99.12% (0,14. 0.30) \ãlor de p< 0.0001

Placebo (N=343)

Mediana 27,5 meses

TAGRISSO (N=339)

Mediam NC

---TAGRISSO

---Placebo

NC = Não C alculãvel

O benefício de DFS do TAGRISSO em comparação com o placebo foi consistente em todos os subgrupos predefinidos analisados, incluindo etnia, idade, sexo e tipo de mutação EGFR (mutações de deleções do éxon 19 ou de substituição do éxon 21 (L858R)).

Foi observada melhora clinicamente significativa em uma análise exploratória de SNC DFS (tempo para recorrência no SNC ou morte) para pacientes recebendo TAGRISSO em comparação com pacientes recebendo placebo com um HR de 0,18 (IC 95%: 0,10, 0,33; p <0,0001) para o população geral, indicando uma redução de 82% no risco de recorrência da doença no SNC ou morte no braço do TAGRISSO em comparação com o placebo.

Desfechos relatados pelos pacientes (PRO)

A qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL) no ADAURA foi avaliada por meio do questionário Short Form (36) Health Survey versão 2 (SF-36v2). O questionário SF-36v2 foi administrado na 12a semana, na 24a semana e, em seguida, a cada 24 semanas em relação à randomização até a conclusão ou interrupção do tratamento. No geral, a HRQoL foi mantida em ambos os braços, com mais de 75% dos pacientes nos estágios II-IIIA da população não experimentando uma deterioração clinicamente significativa no componente físico do SF-36 ou morte (75,1% vs 83,5% para TAGRISSO vs placebo), ou no componente mental do SF-36 ou morte (77,7% vs 78,1% para TAGRISSO vs placebo). Uma tendência de menor tempo de deterioração (TTD) para o componente físico do SF-36 ou morte foi observada no braço TAGRISSO (HR = 1,43, IC 95%: 0,96, 2,13), com uma TTD mediana que não foi alcançada em nenhum dos dois braços. Não houve diferença entre os braços na TTD para o componente mental do SF-36 ou morte (HR = 0,90, IC 95%: 0,61, 1,33), com uma TTD média de 39,0 meses (IC 95%: NC, NC) no braço do TAGRISSO e não alcançado no braço do placebo.

A eficácia e segurança de TAGRISSO para o tratamento de pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático positivo para mutação EGFR, sem tratamento prévio para doença avançada, foram demonstradas em um estudo randomizado, duplo-cego, ativamente controlado (FLAURA). Amostras teciduais do tumor do paciente deveriam ter uma das duas mutações comuns, conhecidamente associadas à sensibilidade aos EGFR TKI (Ex19del ou L858R), identificada por teste local ou central.

Os pacientes foram randomizados na proporção de 1:1 para receber TAGRISSO (n=279, 80 mg via oral, uma vez ao dia) ou comparador EGFR TKI (n=277; gefitinibe 250 mg via oral, uma vez ao dia ou erlotinibe 150 mg via oral, uma vez ao dia). A randomização foi estratificada pelo tipo de mutação (Ex19del ou L858R) e etnia (asiática e não-asiática). Os pacientes receberam a terapia do estudo até intolerância ou determinação do investigador de que o paciente já não apresentava benefícios clínicos. Para pacientes recebendo o comparador EGFR TKI, após a progressão da doença a troca para tratamento aberto com TAGRISSO foi permitida quando os testes das amostras do tumor tiveram resultado positivo para a mutação T790M.

O desfecho primário de eficácia foi a sobrevida livre de progressão (PFS) avaliada pelo investigador. Desfechos adicionais de eficácia incluíram a sobrevida global (OS), a taxa de resposta objetiva (ORR), a duração da resposta (DoR), PFS secundário após início da primeira terapia subsequente (PFS2), tempo até a primeira terapia subsequente ou morte (TFST) e tempo da randomização até a segunda progressão no tratamento subsequente ou morte (TSST), avaliados pelo investigador. PFS, ORR e DOR para o Sistema

Nervoso Central (SNC), conforme avaliado pelo Comitê Independente de Revisão Central Cego (BIRC) e desfechos relatados pelos pacientes (PRO) foram também avaliados.

As características basais demográficas e da doença da população geral do estudo foram: idade mediana de 64 anos (entre 26 – 93 anos), > 75 anos (14%), mulheres (63%), caucasianos (36%), asiáticos (62%) e nunca fumantes (64%). Todos os pacientes apresentaram Performance Status da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 0 ou 1. Trinta e seis por cento (36%) dos pacientes apresentavam doença óssea metastática e 35% dos pacientes apresentavam metástases viscerais extratorácicas. Vinte e um por cento (21%) dos pacientes apresentavam metástases do SNC (identificadas pelo local da lesão do SNC na linha de base, histórico médico e/ou cirurgia prévia e/ou radioterapia prévia para metástases do SNC).

TAGRISSO demonstrou uma melhora clinicamente significativa e altamente significante estatisticamente na PFS em relação ao comparador EGFR TKI (mediana de 18,9 meses e 10,2 meses, respectivamente, HR=0,46; IC 95%: 0,37; 0,57; P<0,0001). Os resultados de eficácia do FLAURA pela avaliação do investigador estão sumarizados na Tabela 3 e a curva Kaplan-Meier para a PFS é apresentada na Figura 3. A análise final da sobrevida global (58% de maturidade) demonstrou uma melhora estatisticamente significativa com um HR de 0,799 (IC 95,05%: 0,641; 0,997; P = 0,0462) e um tempo mais longo de sobrevida mediana clinicamente significativo observado nos pacientes randomizados no grupo TAGRISSO quando comparado ao grupo comparador EGFR TKI (Tabela 3 e Figura 4). Uma maior proporção de pacientes tratados com TAGRISSO estavam vivos nos meses 12, 18, 24 e 36 (89%,81%, 74% e 54% respectivamente) em comparação aos pacientes tratados com o comparador EGFR TKI (83%, 71%,59% e 44% respectivamente).

HR=Proporção de Risco; IC = Intervalo de Confiança, NC=Não Calculável,

Os resultados de PFS, ORR, DoR e PFS2 têm como base a avaliação RECIST do investigador.

Baseado em resposta não confirmada

Tempo mediano de acompanhamento da PFS foi de 15,0 meses para pacientes recebendo TAGRISSO e 9,7 meses para pacientes recebendo o comparador EGFR TKI.

Tempo mediano de acompanhamento da sobrevida mediana foi de 35,8 meses para pacientes recebendo TAGRISSO e 27 meses para pacientes recebendo o comparador EGFR TKI.

Os resultados de PFS, ORR, DoR, PFS2, TFST e TSST são correspondentes à data de corte de 12 de Junho de 2017. Os resultados da OS são correspondentes à data de corte de 25 de Junho de 2019.

Um HR< 1 favorece o TAGRISSO , uma razão de chances >1 favorece TAGRISSO

t Ajustado parauma análise interina de 25% de maturidade, um valor P < 0,0495 foi requerido para atingir significância estatística.

1 Resultados de ORR pelo BIRC foram consistentes com aqueles reportados na avaliação do investigador; ORR pela avaliação

BIRC foi de 78% (IC 95%:73, 83) em TAGRISSO e 70% (IC 95%:65, 76) no comparador EGFR TKI.

Figura 3. Curvas Kaplan-Meier da Sobrevida Livre de Progressão conforme avaliado pelo investigador no FLAURA

Probabilidade de sobrcvida livre de progressão

O benefício de PFS de TAGRISSO em relação ao comparador EGFR TKI foi consistente em todos os subgrupos pré-definidos analisados, incluindo etnia, idade, sexo, histórico de tabagismo, status de metástase no SNC na entrada do estudo e tipo de mutação EGFR (deleção do éxon 19 ou L858R).

Pacientes randomizados para TAGRISSO como primeira linha de tratamento também tiveram melhora clinicamente significativa na PFS2, TFST e TSST em comparação aos pacientes randomizados para o comparador EGFR TKI. A análise destes desfechos pós-progressão demonstrou que os benefícios de PFS foram extensivamente preservados durante as linhas subsequentes de tratamento.

Em pacientes com CPNPC EGFRm localmente avançado, não elegíveis a cirurgia curativa ou radioterapia, a taxa de resposta objetiva foi 93% (IC 95%: 66, 100) para pacientes recebendo TAGRISSO (n=14) e 60% (IC 95%: 32, 84) para pacientes recebendo comparador EGFR TKI (n=15).

Pacientes com metástases cerebrais não requerendo esteroides e com status neurológico estável por pelo menos duas semanas após o término da terapia definitiva e esteroides foram elegíveis à randomização no estudo FLAURA. Dos 556 pacientes, 200 pacientes tinham escaneamentos cerebrais na linha de base disponíveis. Uma avaliação BIRC destes escaneamentos resultou em um subgrupo de 128/556 (23%) pacientes com metástases no SNC e estes dados estão sumarizados na Tabela 4. Tipo de mutação EGFR (Ex19del ou L858R) e etnia (asiática e não-asiática) foram em geral equilibrados entre os braços de tratamento dentro desta análise. A eficácia no SNC pelo RECIST v1.1 no FLAURA demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na PFS do SNC (HR=0,48, IC 95% 0,26; 0,86; P=0,014).

HR=Proporção de Risco; IC = Intervalo de Confiança, NC=Não Calculável

Um HR< 1 favorece o TAGRISSO , uma Razão de chances >1 favorece TAGRISSO

1 PFS, ORR e DoR do SNC determinadas por RECIST v1.1 pelo BIRC SNC (lesões no SNC mensuráveis e não mensuráveis na linha de base pelo BIRC) n=61 para TAGRISSO e n=67 para comparador EGFR TKI; respostas não são confirmadas

Um subgrupo pré-determinado de PFS com base no status de metástase no SNC (identificado pelo local da lesão no SNC, histórico médico e/ou cirurgia prévia, e/ou radioterapia prévia para metástases no SNC) na entrada do estudo foi realizada no FLAURA e é apresentado na Figura 3.

Independentemente do status da lesão no SNC na entrada do estudo, pacientes no braço de TAGRISSO demonstraram um maior benefício na eficácia em relação ao braço do comparador EGFR TKI.

Figura5. PFS global por avaliação do investigador pelo status de metástases do SNC na entrada no estudo, gráfico de Kaplan-Meier (conjunto de análises completas) no FLAURA

+ Pacientes censurados

Os valores na base da figura indicam o número de indivíduos em risco

Independentemente do status da lesão no SNC na entrada do estudo, com base na avaliação do investigador, houve menos pacientes com novas lesões no SNC no braço de TAGRISSO em comparação ao braço do comparador EGFR TKI (TAGRISSO , 11/279 [3,9%] vs comparador EGFR TKI, 34/277 [12,3%]). No subconjunto de pacientes sem lesões no SNC na linha de base, houve um menor número de novas lesões no SNC no braço de TAGRISSO em relação ao braço do comparador EGFR TKI (7/226 [3,1%] vs. 15/214 [7,0]%, respectivamente).

Sintomas relatados pelos pacientes e a qualidade de vida relacionada à saúde (HRQL) foram eletronicamente coletados utilizando EORTC QLQ-C30 e seu respectivo módulo de câncer de pulmão (EORTC QLQ-LC13). O LC13 foi inicialmente administrado uma vez por semana pelas primeiras 6 semanas e, então, a cada 3 semanas antes e após a progressão. O C30 foi avaliado a cada 6 semanas antes e após a progressão. Na linha de base, não foram observadas diferenças nos sintomas, funções ou HRQL relatados pelos pacientes entre os braços de TAGRISSO e do comparador EGFR TKI (gefitinibe ou erlotinibe). A conformidade nos primeiros 9 meses foi em geral alta (>70%) e similar em ambos os braços.

Dados coletados na linha de base até o mês 9 mostraram melhora similar nos grupos de TAGRISSO e comparador EGFR TKI para os cinco sintomas primários PRO pré-definidos (tosse, dispneia, dor no peito, fadiga e perda de apetite), com melhora na tosse atingindo o limite clinicamente relevante estabelecido. Até o mês 9, não houve diferenças clinicamente significativas nos sintomas relatados pelos pacientes entre os grupos de TAGRISSO e comparador EGFR TKI (conforme avaliado por uma diferença de > 10 pontos). Os dados são apresentados na Tabela 5.

Tabela 5. Medidas repetidas de modelo misto – Principais sintomas de câncer de pulmão – Principal alteração da linha de base nos pacientes de TAGRISSO comparado com o comparador EGFR TKI (gefitinibe ou erlotinibe).

Análise da melhora na qualidade de vida relacionada a saúde (HRQL) e na função física

Ambos os grupos relataram melhora similar na maioria dos domínios de função e status global de saúde/HRQL, indicando que o status de saúde geral dos pacientes melhorou. Até o mês 9, não houve diferenças clinicamente significativas entre os grupos de TAGRISSO e comparador EGFR TKI na função ou HRQL.

A eficácia e segurança de TAGRISSO para o tratamento de pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático, positivo para T790M, cuja doença evoluiu quando em uso de ou após a terapia com EGFR TKI, foram demonstradas em estudo de Fase 3, randomizado, aberto e ativamente controlado (AURA3). Todos os pacientes deveriam ter CPNPC positivo para a mutação EGFR T790M identificado pelo teste cobas para mutação EGFR, realizado em um laboratório central antes da randomização. O status da mutação T790M foi também avaliado utilizando ctDNA extraído de uma amostra de plasma coletada durante a triagem. O desfecho primário de eficácia foi a sobrevida livre de progressão (PFS) avaliada pelo investigador. Medidas adicionais do resultado de eficácia incluíram a taxa de resposta objetiva (ORR), a duração da resposta (DoR), a taxa de controle da doença (DCR) e a sobrevida global (OS), avaliadas pelo investigador.

Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 2:1 (TAGRISSO : quimioterapia dupla à base de platina) para receber TAGRISSO (n=279) ou quimioterapia dupla à base de platina (n=140). A randomização foi estratificada por etnia (asiática e não-asiática). Pacientes do braço de TAGRISSO receberam 80 mg por via oral, uma vez por dia, até a intolerância ao tratamento ou o investigador determinar que o paciente já não apresentava benefícios clínicos. A quimioterapia consistiu de 500mg/m2de pemetrexede com carboplatina AUC5 ou de 500mg/m2 de pemetrexede com 75mg/m2 de cisplatina no dia 1 de cada ciclo de 21 dias, por até 6 ciclos. Pacientes cuja doença não progrediu após quatro ciclos de quimioterapia à base de platina podiam receber tratamento de manutenção com pemetrexede (pemetrexede 500mg/m2 no dia 1 de cada ciclo de 21 dias). Os indivíduos no braço de quimioterapia que tinham progressão radiológica objetiva (por investigador e confirmada por revisão de imagem central independente) tiveram a oportunidade de iniciar o tratamento com TAGRISSO.

As características basais demográficas e da doença da população total do estudo foram: idade mediana de 62 anos, 15% dos pacientes eram > 75 anos, mulheres (64%), caucasianos (32%), asiáticos (65%). Sessenta e oito por cento (68%) dos pacientes nunca foram fumantes, 100% dos pacientes apresentaram Performance Status da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 0 ou 1. Cinquenta e quatro por cento (54%) dos pacientes apresentavam metástases viscerais extratorácicas, incluindo 34% com metástases do Sistema Nervoso Central (SNC) (identificadas pelo local da lesão do SNC na linha de base, histórico médico e/ou cirurgia

prévia, e/ou radioterapia prévia às metástases do SNC) e 23% com metástases hepáticas. Quarenta e dois por cento (42%) dos pacientes tinham doença óssea metastática.

O AURA3 demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na PFS nos pacientes tratados com TAGRISSO em comparação com a quimioterapia.

Resultados de eficácia do AURA3 avaliados por investigador estão sumarizados na Tabela 4 e a curva de Kaplan-Meier para o PFS é apresentada na Figura 6. Nenhuma diferença estatisticamente significativa foi observada entre os braços de tratamento na análise final de sobrevida global (OS – conduzida com 67% de maturidade), na qual 99 pacientes (71%) randomizados para quimioterapia haviam passado para o tratamento com TAGRISSO.

HR

Proporção de Risco; IC = intervalo de confiança; OS = Sobrevida global

Todos os resultados de eficácia têm como base a avaliação do investigador RECIST

Um HR< 1 favorece o TAGRISSO , uma razão de chances >1 favorece TAGRISSO

1 A análise final de OS foi realizada aos 67% de maturidade. O IC para a HR foi ajustado para análises interinas anteriores. A análise de OS não foi ajustada para os efeitos potencialmente confundidores do crossover (99 pacientes [71%] do braço de quimioterapia receberam tratamento subsequente com osimertinibe).

2 Resultados de ORR e DoR pela avaliação do investigador foram consistentes com aqueles relatados pelo Comitê Independente de Revisão Central Cego (BICR); ORR pela avaliação BIRC foi 64,9% [IC 95%: 59,0; 70,5] no osimertinibe e 34,3% [IC 95%: 26,5; 42,8] na quimioterapia. DoR pela avaliação BIRC foi de 11,2 meses (IC 95%: 8,3, NC) no osimertinibe e 3,1 meses (IC 95%: 2,9;

4 ,3) na quimioterapia.

3 Conjunto de análises completas.

Figura 4. Curva Kaplan-Meier da Sobrevida Livre de Progressão conforme avaliado pelo investigador no

AURA3

Uma análise de sensibilidade da PFS foi realizada por um Comitê Independente de Revisão Central Cego (BICR) e mostrou uma mediana de PFS de 11,0 meses com TAGRISSO em comparação com 4,2 meses com quimioterapia. Esta análise demonstrou um efeito de tratamento consistente (HR 0,28; IC 95%: 0,20; 0,38) com o observado pela avaliação do investigador.

Melhoras clinicamente significativas na PFS com HRs inferiores a 0,50 a favor dos pacientes que receberam TAGRISSO em comparação com aqueles que receberam quimioterapia foram consistentemente observadas em todos os subgrupos pré-definidos analisados, incluindo etnia, idade, sexo, histórico de tabagismo, status de metástase no SNC na entrada do estudo, mutação EGFR (deleção do éxon 19 e L858R) e duração do tratamento de primeira linha com um EGFR TKI.

Pacientes com metástases cerebrais estáveis, assintomáticas, que não requereram esteroides por pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, foram elegíveis para serem randomizados. Uma avaliação

BIRC da eficácia no SNC pelo RECIST v1.1 no subgrupo de 116/419 (28%) pacientes que tiveram metástase no SNC em um escaneamento cerebral na linha de base está sumarizada na Tabela 7. As respostas do SNC foram observadas independentemente do status da irradiação cerebral prévia.

1 Taxa de Resposta Objetiva e Duração da Resposta SNC determinadas pelo RECIST v1.1 por BICR SNC na população avaliável para resposta (lesões no SNC avaliáveis na linha de base pelo BIRC) n=30 para TAGRISSO e n=16 para quimioterapia.

2 Com base nos pacientes da população avaliável para resposta com resposta apenas; DoR definida como o tempo desde a data da primeira resposta documentada (resposta completa ou parcial, ou doença estável >6 semanas)

3 Sobrevida livre de progressão SNC determinada pelo RECIST v1.1 por BICR SNC na população do conjunto de análises completas (lesões no SNC mensuráveis ou não mensuráveis na linha de base pelo BIRC) n=75 para TAGRISSO e n=41 para quimioterapia

NC= não calculável

Um HR< 1 favorece o TAGRISSO

Um subgrupo pré-especificado de PFS com base no status das metástases do SNC na entrada no estudo foi definido no AURA3 e é apresentado na Figuras 5 e na Tabela 8.

Figura 5. PFS global por avaliação do investigador pelo status de metástases do SNC na entrada no estudo, gráfico de Kaplan-Meier (conjunto de análises completas) no AURA3

Todos os resultados de eficácia têm como base a avaliação do investigador RECIST

Um HR< 1 favorece o TAGRISSO

O AURA3 demonstrou uma melhora na PFS para pacientes que receberam TAGRISSO em comparação àqueles que receberam quimioterapia independentemente do status das metástases do SNC na entrada no estudo.

TAGRISSO diminuiu o aparecimento de novas metástases do SNC (4,7%) em comparação à quimioterapia (14,3%) de acordo com RECIST v1.1 pela avaliação do investigador.

Sintomas relatados pelos pacientes e a qualidade de vida relacionada à saúde (HRQL) foram eletronicamente coletados utilizando EORTC QLQ-C30 e seu respectivo módulo de câncer de pulmão (EORTC QLQ-LC13). O LC13 foi inicialmente administrado uma vez por semana pelas primeiras 6 semanas e, então, a cada 3 semanas antes e após a progressão. O C30 foi avaliado a cada 6 semanas antes e após a progressão.

TAGRISSO melhorou os sintomas de câncer de pulmão relatados pelos pacientes em comparação à quimioterapia, pela demonstração de uma diferença estatisticamente significante na principal alteração da linha de base versus quimioterapia, durante o período de tempo total desde a randomização até 6 meses, para 5 sintomas primários PRO pré-determinados (perda de apetite, tosse, dor no peito, dispneia e fadiga), conforme apresentado na Tabela 9.

Média ajustada e diferenças estimadas obtidas a partir de uma análise de medidas repetidas de modelo misto (MMRM). O modelo incluiu paciente, tratamento, visita, interação tratamento por visita, pontuação dos sintomas na linha de base e interação da pontuação dos sintomas na linha de base por visita e usou uma matriz de covariância não estruturada.

Pacientes que receberam TAGRISSO tiveram significativamente maiores chances de alcançar uma melhora clinicamente significativa maior ou igual a 10 pontos no status de saúde global e funcionamento físico do questionário EORTC C30 em comparação à quimioterapia durante o período do estudo. Razão de chances (OR) do status de saúde global: 2.11, (IC 95%: 1,24; 3,67, p=0,007); OR do funcionamento físico: 2,79 (IC 95%: 1,5; 5,46, p=0,002).

Dois estudos clínicos, de braço único, abertos, AURAex [Fase 2, coorte de Extensão, (n=201)] e AURA2 (n=210) foram realizados em pacientes com câncer de pulmão com mutação EGFR T790M positivo que progrediram durante uma ou mais terapias sistêmicas prévias, incluindo um inibidor da tirosina quinase do EGFR. Todos os pacientes deveriam ter CPNPC positivo para a mutação EGFR T790M identificado pelo teste cobas para mutação EGFR realizado em um laboratório central antes da administração. O status da mutação T790M foi também avaliado retrospectivamente utilizando ctDNA extraído de uma amostra de plasma coletada durante a triagem. Todos os pacientes receberam TAGRISSO na dose de 80 mg, uma vez ao dia. A medida primária do resultado de eficácia desses dois estudos foi a Taxa de Resposta Objetiva (ORR) de acordo com o RECIST v1.1 conforme avaliação de um Comitê Independente de Revisão Central Cega (BICR). As medidas secundárias do resultado de eficácia foram a Duração da Resposta (DoR) e Sobrevida Livre de Progressão (PFS).

As características basais da população geral do estudo (AURAex e AURA2) foram as seguintes: mediana de idade de 63 anos, 13% dos pacientes com idade >75 anos, 68% mulheres, 36% caucasianos e 60% asiáticos. Todos os pacientes tinham recebido pelo menos uma linha prévia de tratamento, sendo que: 31% (N=129) receberam apenas uma linha prévia de tratamento (somente uso de EGFR-TKI, segunda linha de tratamento, virgens de tratamento com quimioterapia) e 69% (N=282) receberam duas ou mais linhas prévias de tratamento. Setenta e dois por cento (72%) dos pacientes eram não fumantes, 100% dos pacientes tinham um Performance Status da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 0 ou 1. Cinquenta e nove por cento (59%) dos pacientes tinham metástases viscerais extratorácicas incluindo 39% com metástases do SNC (identificadas pelo local da lesão do SNC na linha de base, histórico médico e/ou cirurgia prévia e/ou radioterapia prévia para metástases do SNC) e 29% com metástases hepáticas. Quarenta e sete por cento (47%) dos pacientes tinham doença óssea metastática. A mediana da duração do acompanhamento para PFS foi de 12,6 meses.

Nos 411 pacientes com mutação EGFR T790M positiva pré-tratados, a ORR pelo Comitê Independente de Revisão Central Cega (BICR) na população avaliável para resposta foi de 66% (IC 95%: 61, 71). Nos pacientes com uma resposta confirmada pelo BICR, a mediana de DoR foi de 12,5 meses (IC 95%: 11,1, NE). A mediana de PFS por BICR foi de 11,0 meses, IC 95% (9,6, 12,4).

Taxas de resposta objetiva pelo BIRC acima de 50% foram observadas em todos os subgrupos pré-definidos analisados, incluindo a linha de terapia, raça, idade e região. A ORR pelo BIRC no AURAex foi 62% (IC 95%: 55, 68) e 70% (IC 95%: 63, 77) no AURA2.

Dentre os pacientes da população avaliável para resposta, com resposta objetiva, 85% (223/262) tiveram resposta documentada no momento do primeiro exame (6 semanas); 94% (247/262) tiveram resposta documentada no momento do segundo exame (12 semanas).

Uma avaliação BICR da eficácia no SNC por RECIST v1.1 foi realizada em um subgrupo de 50 (de 411) pacientes identificados com metástases mensuráveis de SNC em um escaneamento cerebral na linha de base. Uma ORR do SNC de 54% (27/50 pacientes, IC 95%: 39,3; 68,2), foi observada com 12% de respostas completas.

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3. características farmacológicas

TAGRISSO é um Inibidor da Tirosina Quinase (TKI). É um potente e seletivo inibidor oral dos Receptores do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFRs) que abrigam mutações sensíveis (EGFRm) e mutação T790M TKI-resistente.

Estudos in vitro demonstraram que TAGRISSO possui alta potência e atividade inibitória contra o EGFR na gama de todas as linhagens de células clinicamente relevantes de câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC), mutadas EGFR sensíveis e mutadas T790M (IC50s aparente de 6 nM a 54 nM contra fosfo-EGFR). Isto leva à inibição do crescimento celular, embora mostre atividade menos significante contra o EGFR nas linhagens celulares do tipo selvagem (IC50S aparente de 480 nM a 1,8 p.M contra fosfo-EGFR). A administração oral in vivo de TAGRISSO leva à redução do tumor em ambos os modelos de tumor de pulmão em camundongos transgênico e xenoenxerto de CPNPC, EGFRm e T790M.

Com base em uma análise das relações de resposta dose-exposição no intervalo de dose de 20 mg (0,25 vezes a dose recomendada) a 240 mg (3 vezes a dose recomendada), nenhuma relação de eficácia significativa (taxa de resposta objetiva (ORR), duração de resposta (DoR) e sobrevida livre de progressão (PFS)) para osimertinibe foi identificada. No mesmo intervalo de dose, o aumento da exposição levou a uma maior probabilidade de reações adversas, especificamente erupção cutânea, diarreia e DPI (doença pulmonar intersticial).

O potencial de prolongamento do intervalo QT de TAGRISSO foi avaliado em 210 pacientes que receberam osimertinibe 80 mg ao dia, no AURA2. ECGs seriados foram coletados após uma dose única e no estado de equilíbrio para avaliar o efeito de osimertinibe sobre os intervalos QTc. A análise farmacocinéti­ca/farmacodinâmi­ca com TAGRISSO foi preditiva de um prolongamento do intervalo QTc relacionado ao medicamento com a dose de 80 mg de 14 mseg com um limite superior de 16 mseg (IC 90%).

Os parâmetros farmacocinéticos do osimertinibe foram caracterizados em voluntários sadios e em pacientes com CPNPC. Com base na análise da farmacocinética na população, a depuração plasmática aparente de osimertinibe é de 14,3 L/h, o volume de distribuição aparente é de 918 L e a meia-vida terminal de aproximadamente é de 44 horas. A AUC e a Cmax aumentaram proporcionalmente à dose ao longo da faixa de dose de 20 a 240 mg. A administração de TAGRISSO uma vez ao dia resulta em um acúmulo de aproximadamente três vezes com exposições no estado de equilíbrio atingidas em 15 dias da administração. No estado de equilíbrio, as concentrações plasmáticas circulantes são mantidas tipicamente dentro de uma faixa de 1,6 vezes ao longo do intervalo de dose de 24 horas.

Absorção

Após administração oral de TAGRISSO , o pico da concentração plasmática de osimertinibe foi atingido com uma mediana (min-max) tmax de 6 (3 – 24) horas, com diversos picos observados ao longo das primeiras 24 horas em alguns pacientes. A biodisponibi­lidade absoluta de TAGRISSO é 70% (IC 90%; 67, 73). Com base em um estudo de farmacocinética clínica em pacientes que receberam 80 mg, a alimentação não alterou a biodisponibilidade de osimertinibe em uma extensão clínica significativa [AUC aumentou 6% (IC 90% –5, 19) e Cmax diminuiu 7% (IC 90% –19, 6)]. Em voluntários sadios que receberam o comprimido de 80 mg, no qual o pH gástrico estava elevado pela administração de omeprazol por 5 dias, a exposição ao osimertinibe não foi afetada (AUC e Cmax aumentaram 7% e 2%, respectivamente) com IC de 90% para a razão da exposição contida dentro do limite de 80–125%.

Distribuição

A média do volume de distribuição estimado para a população, no estado de equilíbrio (Vss/F) de osimertinibe é de 918 L indicando ampla distribuição no tecido. In vitro, a ligação à proteína plasmática de

osimertinibe é 94,7% (5,3% livre). O osimertinibe demonstrou também ligar-se covalentemente às proteínas plasmáticas humanas e de ratos, albumina sérica humana e hepatócitos humanos e de ratos.

Biotransformação

Estudos in vitro indicam que osimertinibe é metabolizado predominantemente pelas CYP3A4 e CYP3A5. O metabolismo mediado por CYP3A4 parece ser uma via metabólica menos importante. Vias metabólicas alternativas que ainda não foram totalmente caracterizadas podem existir. Com base nos estudos in vitro, dois metabólitos farmacologicamente ativos (AZ7550 e AZ5104) foram subsequentemente identificados no plasma de espécies pré-clínicas e humano após administração oral de TAGRISSO ; AZ7550 mostrou um perfil farmacológico semelhante ao TAGRISSO enquanto o AZ5104 mostrou maior potência em ambos EGFRs, mutante e tipo selvagem. Os dois metabólitos apareceram lentamente no plasma após a administração de TAGRISSO aos pacientes, com uma mediana (min-max) de tmax de 24 (4–72) e 24 (6–72) horas, respectivamente. No plasma humano, osimertinibe inalterado foi responsável por 0,8%, com os dois metabólitos contribuindo para 0,08% e 0,07% da radioatividade total com a maior parte da radioatividade sendo ligada de forma covalente às proteínas no plasma. A média geométrica da exposição de ambos, AZ5104 e AZ7550, com base na AUC, foi aproximadamente de 10% cada para a exposição ao osimertinibe no estado de equilíbrio.

A principal via metabólica do osimertinibe foi oxidação e dealquilação. Pelo menos 12 componentes foram observados nas amostras agrupadas de urina e fezes em humanos com cinco componentes representando >1% da dose, dos quais osimertinibe inalterado, AZ5104 e AZ7550 foram responsáveis por aproximadamente 1,9, 6,6 e 2,7% da dose enquanto que o aduto cisteinil (M21), e um metabólito desconhecido (M25) foram responsáveis por 1,5% e 1,9% da dose, respectivamente.

Eliminação

Após uma dose oral única de 20 mg, 67,8 % da dose foi recuperada nas fezes (1,2% como forma inalterada) enquanto que 14,2% da dose administrada (0,8% como forma inalterada) foi encontrada na urina em 84 dias da coleta da amostra. O osimertinibe inalterado representou aproximadamente 2% da eliminação com 0,8% na urina e 1,2% nas fezes.

Interações Medicamentosas

Efeito de outras drogas sobre osimertinibe

Indutores CYP3A: indutores fortes CYP3A podem diminuir a exposição de osimertinibe de modo clinicamente significativo (vide item 4. Contraindicações e item 6. Interações Medicamentosas).

Inibidores fortes CYP3A: Em um estudo de farmacocinética clínica em pacientes, TAGRISSO coadministrado com 200 mg de itraconazol (um inibidor potente da CYP3A4) duas vezes ao dia, não teve efeito clinicamente significante na exposição do osimertinibe [área sob a curva (AUC) aumentada em 24% (IC 90% 15, 35) e Cmax reduzida em –20% (IC 90% –27, –13). Portanto, é provável que inibidores da CYP3A4 não afetem a exposição de osimertinibe. Outras enzimas catalizadoras não foram identificadas.

Agentes redutores da acidez estomacal: A exposição ao osimertinibe não foi afetada pela administração concomitante de dose única de 80mg de TAGRISSO após a administração de 40mg de omeprazol por 5 dias. Os agentes modificadores do pH gástrico podem ser usados concomitantemente com TAGRISSO sem quaisquer restrições.

Efeito de osimertinibe sobre outras drogas

Interação com proteínas transportadoras: Estudo in vitro mostraram que osimertinibe não é um substrato de OATP1B1 e OATP1B3. In vitro, osimertinibe não inibe OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, OCT2 e MATE2K em concentrações clinicamente relevantes.

Vias metabólicas CYP450: Com base em estudos in vitro, osimertinibe é um inibidor competitivo de CYP3A 4/5, mas não CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 2E1 em concentrações clinicamente relevantes. Osimertinibe induziu as enzimas CYP3A4 (indução dependente da ativação do Receptor Pregnano X – PXR) e CYP1A2. Não foram estudadas outras interações enzimáticas reguladas pelo Receptor Pregnano X (PXR) além da interação com CYP3A4 (vide item 6. Interações Medicamentosas).

Vias metabólicas UGT: Com base nos estudos in vitro, osimertinibe não é um inibidor da UGT1A1 e UGT2B7 em concentrações hepáticas clinicamente relevantes. A inibição intestinal de UGT1A1 é possível, mas o impacto clínico é desconhecido.

Interações com a glicoproteína P (P-gp) e proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP): Com base nos estudos in vitro, osimertinibe é um substrato da P-gp e da BCRP, mas é pouco provável que osimertinibe nas doses clínicas resulte em interações clinicamente relevantes com as substâncias ativas. Com base nos dados in vitro, osimertinibe é um inibidor da BCRP (vide item 6. Interações Medicamentosas) e P-gp. Não foram estudadas outras interações enzimáticas reguladas pelo Receptor Pregnano X (PXR) além da interação com CYP3A4.

Populações especiais:

Em análises farmacocinéticas baseada na população (n=1367), não foram identificadas relações clinicamente significantes entre a exposição prevista no estado de equilíbrio (AUCss) e a idade (variação: 25 a 91 anos), gênero (65% de mulheres), etnia (incluindo caucasianos, asiáticos, japoneses, chineses e paciente não-asiáticos e não-caucasianos), linha de tratamento e condição de tabagismo do paciente (fumantes ativos n=34, ex-fumantes n=419). A análise da farmacocinética na população indicou que o peso corporal foi uma covariável significante com uma alteração menor que 20% na AUCss de osimertinibe esperada na variação de peso corporal de 88 kg a 43 kg, respectivamente (95% a 5% quantis), quando comparado à AUCss para o peso corporal mediano de 61 kg. Levando-se em consideração os pesos corporais extremos, de <43 kg a >88 kg, as proporções do metabólito AZ5104 variaram de 11,8% a 9,6% enquanto para o AZ7550, variaram de 12,8% a 8,1%, respectivamente. Com base na análise farmacocinética da população, albumina sérica foi identificada como uma covariante significante com uma alteração de <30% na AUCss de osimertinibe esperada na variação de albumina de 29 a 46 g/L, respectivamente (95% a 5% quantis), quando comparado à AUCss para a mediana de albumina na linha de base de 39 g/L.

Estas variações na exposição decorrentes das diferenças no peso corporal ou da albumina na linha de base não são consideradas clinicamente relevantes.

Disfunção hepática

O osimertinibe é eliminado principalmente através do fígado. Em um estudo clínico, pacientes com disfunção hepática leve (Child Pugh A, n=7) ou disfunção hepática moderada (Child Pugh B, n=5) não tiveram aumento na exposição em comparação aos pacientes com função hepática normal (n=10) após uma dose única de 80 mg de TAGRISSO. Com base na análise da farmacocinética na população, não houve relação entre os marcadores de função hepática (ALT, AST, bilirrubina) e a exposição ao osimertinibe. O marcador albumina sérica para disfunção hepática mostrou um efeito na farmacocinética de osimertinibe. Os estudos clínicos que foram conduzidos excluíram pacientes com AST ou ALT >2,5 x o limite superior da normalidade (LSN),

ou se decorrente da malignidade de base, >5,0 x LSN ou com bilirrubina total >1,5 x LSN. Com base na análise farmacocinética de 134 pacientes com disfUnção hepática leve (bilirrubina total < LSN e AST > LSN ou bilirrubina total entre 1,0 a 1,5 vezes LSN e qualquer AST), 8 pacientes com disfunção hepática moderada (bilirrubina total entre 1,5 a 3,0 vezes LSN e qualquer AST) e 1216 pacientes com função hepática normal (bilirrubina total menor que ou igual a LSN e AST menor que ou igual a LSN), as exposições ao osimertinibe foram semelhantes. Não há dados em pacientes com disfunção hepática grave (ver seção 8. Posologia e Modo de Usar).

Disfunção renal

Em um estudo clínico, pacientes com insuficiência renal grave (CLcr 15 a menos de 30 mL/min; n=7) em comparação com pacientes com função renal normal (CLcr maior ou igual a 90 mL/min; n = 8) após um uma dose única de 80 mg de TAGRISSO mostraram um aumento de 1,85 vezes na AUC (IC 90%: 0,94, 3,64) e um aumento de 1,19 vezes na Cmax (IC 90%: 0,69, 2,07). Além disso, com base em uma análise da farmacocinética na população de 593 pacientes com disfunção renal leve (CLcr 60 a menos de 90 mL/min), 254 pacientes com disfunção renal moderada (CLcr 30 a menor que 60 mL/min), 5 pacientes com disfunção renal grave (CLcr 15 a menor que 30 mL/min) e 502 pacientes com função renal normal (maior que ou igual a 90 mL/min), as exposições a osimertinibe foram similares. Pacientes com CLcr inferior ou igual a 10 mL/min não foram incluídos nos estudos clínicos.

Toxicidade em doses repetidas

Os principais achados observados em estudos de toxicidade de dose repetida em ratos e cães abrangem alterações atróficas, inflamatórias e/ou degenerativas que afetam o epitélio da córnea (acompanhados por translucidez e opacidade da córnea em cães observada em exame oftalmológico), trato gastrointestinal (incluindo a língua), pele e tratos reprodutivos masculino e feminino com alterações secundárias no baço. Estes achados ocorreram em concentrações plasmáticas menores àquelas vistas em pacientes que receberam a dose terapêutica de 80 mg. Os achados apresentados após um mês de administração foram largamente reversíveis após um mês da interrupção do tratamento, com exceção de algumas alterações da córnea que foram parcialmente reversíveis.

Dados pré-clínicos indicam que osimertinibe e seu metabólito (AZ5104) inibem o canal h-ERG e não se pode excluir um efeito de prolongamento do intervalo QTc (vide item 3. Eletrofisiologia Cardíaca e item 5. Prolongamento do Intervalo QT).

A degeneração de fibras da lente foi observada no estudo de carcinogenicidade de 104 semanas em ratos com exposições de 0,2 vezes a AUC observada na dose clínica recomendada de 80 mg uma vez ao dia, e foi consistente com a observação oftalmoscópica de opacidades da lente que foram notadas pela primeira vez a partir da semana 52 e mostraram um aumento gradual na incidência e gravidade com o aumento da duração da dosagem.

Carcinogênese e Mutagênese

Osimertinibe não demonstrou potencial carcinogênico quando administrado por via oral a camundongos transgênicos Tg rasH2 por 26 semanas. Um aumento da incidência de lesões vasculares proliferativas (hiperplasia angiomatosa e hemangioma) no linfonodo mesentérico foi observado no estudo de carcinogenicidade de 104 semanas em ratos com exposições 0,2 vezes a AUC observada na dose clínica recomendada de 80 mg uma vez ao dia. Isso é consistente com uma resposta vascular em ratos com exposição a longo prazo ao medicamento, e não é preditivo de potencial carcinogênico para neoplasias vasculares em humanos. Osimertinibe não causou dano genético nos ensaios in vitro e in vivo.

Toxicologia reprodutiva

Com base nos estudos em animais, a fertilidade dos machos pode estar prejudicada pelo tratamento com TAGRISSO. Alterações degenerativas estavam presentes nos testículos em ratos e cães expostos a TAGRISSO por > 1 mês e houve redução na fertilidade de ratos machos após a exposição ao TAGRISSO por três meses. Esses achados foram observados em concentrações plasmáticas clinicamente relevantes. Os achados à patologia observados nos testículos, após um mês de administração foram reversíveis em ratos, no entanto, uma confirmação definitiva sobre a reversibilidades dessas lesões em cães não pode ser feita.

Com base em estudos em animais, a fertilidade em fêmeas pode ser prejudicada pelo tratamento com TAGRISSO. Nos estudos de toxicidade de dose repetida, foi observada uma incidência aumentada de anoestro, degeneração do corpo lúteo nos ovários e adelgaçamento epitelial no útero e vagina em ratas expostas a osimertinibe por > 1 mês em concentrações plasmáticas clinicamente relevantes. Os achados nos ovários vistos após um mês de administração foram reversíveis. Em um estudo de fertilidade em ratas, a administração de osimertinibe 20mg/kg/dia (aproximadamente igual à dose clínica diária recomendada de 80 mg) não causou efeitos no ciclo estral ou no número de fêmeas que ficaram prenhas, no entanto causou morte

embrionária precoce. Estes achados demonstraram evidência de reversibilidade após 1 mês sem o medicamento.

Em um estudo de desenvolvimento embrio-fetal modificado em ratos, osimertinibe causou letalidade ao embrião quando administrado a ratas prenhes antes da implantação do embrião. Esses efeitos foram observados na dose tolerada pela fêmea de 20 mg/kg/dia, na qual a exposição foi equivalente à exposição humana na dose recomendada de 80 mg ao dia (com base na AUC total). A exposição a doses de 20 mg/kg e acima, durante a organogênese causou redução no peso fetal, mas nenhum efeito adverso na morfologia externa ou visceral do feto. Quando osimertinibe foi administrado a fêmeas de ratos prenhes ao longo de toda a gestação e então até o início da lactação, houve exposição demonstrável a osimertinibe e seus metabólitos nas crias em amamentação além de uma redução na sobrevida e crescimento deficiente da prole (em doses de 20 mg/kg e acima).

Distribuição e regressão in vivo do tumor intracraniano do SNC

Em um estudo em ratos, uma dose oral única de [14C]-osimertinibe foi distribuída para o cérebro intacto com uma razão sanguínea máxima de 2,2, com os níveis de radioatividade cerebral sendo detectáveis até 21 dias. Em um estudo de PET micro-dose IV, [11C]-osimertinibe penetrou a barreira hematoencefálica do cérebro intacto de macacos cynomolgus (razão de AUC cérebro para sangue de 2,62). O osimertinibe foi também distribuído para o cérebro intacto de ratos (razão de AUC cérebro para plasma de 1,8–2,8) após administração oral.

Estes dados são consistentes com observações de atividade antitumoral de osimertinibe em um modelo pré-clínico de xenoenxerto de metástase intracraniana mutante-EGFR (PC9; éxon 19 del) em cérebros de ratos, o osimertinibe (25 mg/kg/dia) demonstrou significativa regressão do tumor, que foi mantida durante o período do estudo de 60 dias e estava associada a um aumento na sobrevivência dos ratos em comparação aos animais controle (78% de sobrevivência após 8 semanas para osimertinibe comparado com 11% no grupo controle).

4. contraindicações

Hipersensibilidade conhecida ao osimertinibe ou a qualquer outro excipiente contido na fórmula do medicamento.

TAGRISSO não deve ser coadministrado com Erva de São João (Hypericum perforatum ) (vide item 6.

Interações Medicamentosas).

5. advertências e precauções

Ao se considerar o uso de TAGRISSO como terapia adjuvante após a ressecção do tumor em pacientes com CPNPC, o resultado positivo da mutação EGFR (mutações de deleções do éxon 19 ou de substituição do éxon 21 (L858R)) indica elegibilidade para o tratamento. Um teste validado deve ser realizado em um laboratório clínico usando DNA de tecido tumoral de biópsia ou amostra cirúrgica.

Ao se considerar o uso de TAGRISSO como tratamento para o CPNPC localmente avançado ou metastático, é importante que o status positivo da mutação EGFR seja determinado. Um teste validado deve ser realizado em laboratório clínico, usando o DNA do tecido tumoral ou o DNA tumoral circulante (ctDNA) obtido de uma amostra de plasma.

Somente teste(s) robusto(s), confiável(eis) e sensível(eis) com utilidade demonstrada para a determinação do status de mutação do EGFR deve(m) ser utilizado(s).

A determinação positiva do status da mutação EGFR (mutações de deleções do éxon 19 ou de substituição do éxon 21 (L858R) para tratamento de primeira linha ou mutações T790M na progressão quando em uso de, ou após a terapia com inibidores da tirosina quinase dos EGFRs) utilizando tanto o teste com base no tecido como no plasma indica elegibilidade para o tratamento com TAGRISSO. No entanto, se o teste no plasma (ctDNA) for utilizado e o resultado for negativo, recomenda-se que seja repetido o teste com o tecido, sempre que possível, devido à possibilidade de resultados falso-negativos do teste com base no plasma.

Reações adversas de doença intersticial pulmonar (DPI) grave, de ameaça à vida ou fatal (por exemplo, pneumonite) foram observadas em estudos clínicos em pacientes tratados com TAGRISSO. Na maioria dos casos houve melhora ou resolução com a interrupção do tratamento. Pacientes com histórico médico de DPI, DPI induzida por medicamento, pneumonite por radiação que precisou de tratamento com esteroides ou qualquer evidência de DPI clinicamente ativa foram excluídos dos estudos clínicos.

Doença pulmonar intersticial (DPI) ou reações adversas semelhantes a DPI (por exemplo, pneumonite) foram relatadas em 3,7% e foram fatais em 0,3% (n=5) dos 1479 pacientes que receberam TAGRISSO nos estudos ADAURA, FLAURA e AURA.

A incidência de DPI foi de 10,9% nos pacientes da etnia japonesa, 1,6% nos pacientes de etnia asiática não-japoneses e 2,5% nos pacientes não-asiáticos. A mediana de tempo para início da DPI ou reações adversas semelhantes a DPI foi de 2,8 meses.

Suspenda o TAGRISSO e investigue imediatamente para DPI em todo paciente que apresentar início repentino e/ou piora não explicada de sintomas respiratórios que possam ser indicativos de DPI (por exemplo, dispneia, tosse e febre). Descontinue permanentemente TAGRISSO caso a DPI seja confirmada.

Casos de eritema multiforme (EM) e síndrome de Stevens-Johnson (SJS) em associação com TAGRISSO têm sido incomum e raramente relatados, respectivamente.

Antes de iniciar o tratamento, os pacientes devem ser avisados sobre sinais e sintomas de EM e SJS. Se sinais e sintomas sugestivos de EM aparecerem, uma monitoração cuidadosa do paciente e a interrupção ou descontinuação de TAGRISSO deve ser considerada. Se aparecerem sinais e sintomas sugestivos de SSJ, o TAGRISSO deve ser interrompido ou descontinuado imediatamente.

Pacientes com anormalidades clinicamente importantes no ritmo e condução de acordo com a medição do eletrocardiograma de repouso (por exemplo, intervalo QTc maior que 470 mseg) foram excluídos dos estudos clínicos.

Quando possível, evite o uso de TAGRISSO nos pacientes com síndrome de QT longo congênita (ver seção 9. Reações Adversas). Considere o monitoramento periódico com eletrocardiogramas (ECGs) e eletrólitos nos pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, distúrbios eletrolíticos, ou naqueles que estão em uso de medicamentos que são conhecidos por prolongar o QTc. Suspenda TAGRISSO nos pacientes que desenvolverem um intervalo QTc maior do que 500 mseg em pelo menos dois ECGs separados até que o intervalo QTc seja menor do que 481 mseg ou recuperado até o basal se o intervalo QTc for maior ou igual a 481 mseg, e então, reinicie TAGRISSO em uma dose reduzida conforme descrito na Tabela 10 da seção Posologia e Modo de Usar. Descontinue permanentemente TAGRISSO nos pacientes que desenvolverem

prolongamento do intervalo QTc em combinação com qualquer um dos seguintes sintomas: Torsade de pointes, taquicardia ventricular polimórfica, sinais/sintomas de arritmia grave.

Nos estudos clínicos, diminuição igual ou superior a 10 pontos percentuais e uma queda inferior a 50% da Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) ocorreu em 3,2% (40/1233) dos pacientes tratados com TAGRISSO que tiveram avaliação da FEVE na linha de base e pelo menos uma avaliação de acompanhamento. Em um ensaio controlado por placebo (ADAURA), 1,6% (5/312) dos pacientes tratados com TAGRISSO e 1,5% (5/331) dos pacientes tratados com placebo apresentaram diminuições da FEVE maiores ou iguais a 10 pontos percentuais e uma queda para menos de 50%.

Com base nos dados disponíveis dos estudos clínicos, uma relação causal entre os efeitos nas alterações da contratilidade cardíaca e TAGRISSO não foi estabelecida. Nos pacientes com fatores de risco cardíaco e naqueles com condições que possam afetar a FEVE, o monitoramento cardíaco, incluindo uma avaliação da FEVE no início e durante o tratamento, deve ser considerado. Nos pacientes que desenvolverem sinais ou sintomas cardíacos relevantes durante o tratamento, o monitoramento cardíaco, incluindo avaliação da FEVE também deve ser considerado.

Os pacientes foram avaliados para FEVE na triagem e a cada 12 semanas subsequentemente.

Ceratite foi relatada em 0,7% (n = 10) dos 1479 pacientes tratados com TAGRISSO nos estudos ADAURA, FLAURA e AURA. Os pacientes que apresentarem sinais e sintomas agudos sugestivos de ceratite, como inflamação ocular, lacrimejamento, sensibilidade à luz, visão turva, dor nos olhos e/ou olhos vermelhos, ou piora desses sinais, devem ser imediatamente encaminhados a um oftalmologista (ver seção 8. Posologia e Modo de Usar).

Raros relatos de anemia aplásica foram relatados em associação com o tratamento com TAGRISSO. Alguns casos tiveram desfecho fatal. Antes de iniciar o tratamento, os pacientes devem ser avisados sobre os sinais e sintomas de anemia aplásica, incluindo, mas não se limitando a, febre persistente, hematomas, sangramento e palidez. Se surgirem sinais e sintomas sugestivos de anemia aplásica, deve ser considerada a monitorização cuidadosa do paciente e a interrupção ou descontinuação do medicamento TAGRISSO. TAGRISSO deve ser descontinuado em pacientes com anemia aplásica confirmada.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: TAGRISSO não influencia ou não influencia significativamente a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Uso durante a gravidez e lactação

Categoria de risco na gravidez: D

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Mulheres em idade fértil devem ser orientadas a evitar a gravidez enquanto estiverem recebendo TAGRISSO. Os pacientes devem ser orientados a continuar o uso de contracepção efetiva pelos seguintes períodos de tempo após o término do tratamento com o TAGRISSO : pelo menos 6 semanas para as mulheres e 4 meses para homens. Atualmente não se sabe se o osimertinibe pode reduzir a efetividade de contraceptivos hormonais e, portanto, mulheres utilizando contraceptivos hormonais orais devem usar também um método contraceptivo de barreira.

Não há dados ou há uma quantidade limitada de dados sobre a utilização de TAGRISSO em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (ver seção Dados de segurança pré-clínicos). Com base em seu mecanismo de ação e nos dados pré-clínicos, TAGRISSO pode causar danos ao feto quando administrados a mulheres grávidas. A administração de osimertinibe a ratas prenhes foi associada com embrioletalidade, crescimento fetal reduzido e morte neonatal em exposições semelhantes às que são esperadas em humanos (ver seção Dados de segurança pré-clínicos). O uso de TAGRISSO não é recomendado durante a gravidez e por mulheres com potencial de engravidar que não estejam utilizando contraceptivos.

Não se sabe se TAGRISSO ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Não há informações suficientes sobre a excreção de osimertinibe e seus metabólitos no leite de animais. No entanto, osimertinibe

e seus metabólitos foram detectados em filhotes lactentes e foi associado a eventos adversos no crescimento e sobrevivência dos filhotes. O risco para crianças lactentes não pode ser excluído. A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com TAGRISSO.

Não existem dados sobre o efeito de TAGRISSO na fertilidade humana. Resultados de estudos animais mostraram que TAGRISSO tem efeitos nos órgãos reprodutivos de machos e fêmeas e poderia diminuir a fertilidade (ver seção Dados de segurança pré-clínicos).

Atenção: este medicamento contém açúcar (147 mg/comprimidos de 40 mg e 295 mg/comprimidos de 80 mg), portanto, deve ser usado com cautela e a critério médico em pacientes portadores de diabetes.

6. interações medicamentosas

Indutores CYP3A: Em um estudo de farmacocinética clínica em pacientes, a AUC no estado de equilíbrio de osimertinibe foi reduzido em –78% (IC 90% –81, –76) quando coadministrado com rifampicina (600 mg diariamente por 21 dias). Do mesmo modo, a exposição do metabólito AZ5104 foi reduzida em –82% para a AUC e em –78% para Cmax. Recomenda-se que o uso concomitante de indutores potentes da CYP3A (por exemplo: fenitoína, rifampicina, carbamazepina) com TAGRISSO seja evitado. Indutores CYP3A4 moderados (por exemplo: bosentana, efavirenz, etravirina, modafinil) também podem reduzir a exposição ao osimertinibe e devem ser usados com cautela, ou evitados quando possível. Não há dados clínicos disponíveis para recomendar um ajuste de dose de TAGRISSO. O uso concomitante com Erva de São João é contraindicado (veja item 4. Contraindi­cações).

Substratos CYP3A: Em um estudo de farmacocinética clínica, a coadministração de TAGRISSO com sinvastatina (substrato sensível da CYP3A4) diminuiu a AUC e Cmax da sinvastatina em –9% (IC 90% –23,

8) e –23% (IC 90% –37, –6), respectivamente. Essas alterações são pequenas e provavelmente não serão de relevância clínica. Interações de farmacocinética clínica com substratos da CYP3A4 são improváveis. Não foram estudadas outras interações enzimáticas reguladas pelo Receptor Pregnano X (PXR) além da interação com CYP3A4. Um risco de exposição reduzida a contraceptivos hormonais não pode ser excluído.

Substratos BCRP: Com base nos estudos in vitro, osimertinibe é um inibidor competitivo de transportadores BCRP. Em um estudo de farmacocinética clínica, a coadministração com rosuvastatina (substrato sensível de BCRP) aumentou a AUC e a Cmax da rosuvastatina em 35% (IC 90% 15, 57) e em 72% (IC 90% 46, 103), respectivamente. Pacientes que tomam medicações concomitantes, com disposição dependente de BCRP e com índice terapêutico estreito, devem ser cuidadosamente acompanhados para sinais de mudança na tolerabilidade como resultado da maior exposição da medicação concomitante enquanto recebem TAGRISSO.

Em um estudo de farmacocinética clínica, a coadministração de TAGRISSO com fexofenadina (substrato PXP/P-gp) aumentou a AUC e Cmax da fexofenadina em 56% (IC 90% 35, 79) e 76% (IC 90% 49, 108) após uma dose única e 27% (IC 90% 11, 46) e 25% (IC 90% 6, 48) no estado de equilíbrio, respectivamente. Pacientes que tomam medicações concomitantes, com disposição dependente de P-gp e com índice terapêutico estreito (por exemplo: digoxina, dabigatrana, alisquireno), devem ser cuidadosamente acompanhados para sinais de mudança na tolerabilidade como resultado da maior exposição da medicação concomitante enquanto recebem TAGRISSO (veja item 3. Propriedades Farmacocinéticas).

7. cuidados de armazenamento do medicamento

TAGRISSO deve ser conservado em temperatura ambiente (temperatura entre 15°C a 30°C).

TAGRISSO tem validade de 36 meses a partir da data de fabricação.

TAGRISSO 40 mg é apresentado como um comprimido bege de 9 mm, redondo, biconvexo, gravado com “AZ” e “40” em um lado e sem gravação no lado oposto.

TAGRISSO 80 mg é apresentado como um comprimido bege, com dimensões de 7,25 × 14,5 mm, oval, biconvexo, gravado com “AZ” e “80” em um lado e sem gravação no lado oposto.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

O tratamento com TAGRISSO deve ser iniciado por um médico experiente no uso de terapias anticâncer.

Ao se considerar o uso de TAGRISSO , o status da mutação EGFR deve ser determinado mediante utilização de um teste validado (ver seção 5. Advertências e Precauções) para:

A dose recomendada de TAGRISSO é de 80 mg de osimertinibe, uma vez ao dia.

Os pacientes no contexto da terapia adjuvante devem receber tratamento até recorrência da doença ou toxicidade inaceitável. A duração do tratamento por mais de 3 anos não foi estudada.

Pacientes com câncer de pulmão localmente avançado ou metastático devem receber tratamento até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Dose esquecida

Caso uma dose de TAGRISSO seja esquecida, esta deve ser tomada assim que o paciente se lembrar. No entanto, se faltar menos de 12 horas para a próxima dose, a dose esquecida não deve ser tomada e o paciente deve tomar a próxima dose no horário habitual.

A interrupção da dose e/ou a redução da dose podem ser necessárias com base na segurança e tolerabilidade individuais. Se for necessária a redução da dose, então a dose de TAGRISSO deve ser reduzida para 40 mg, uma vez ao dia. As orientações para redução da dose devido à toxicidade das reações adversas são fornecidas na Tabela 10.

Tabela 10. Recomendações de ajuste de dose para TAGRISSO

aNota: A intensidade dos eventos adversos clínicos é classificada de acordo com a Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) do Instituto Nacional do Câncer (NCI) versão 4.0.

Populações especiais

Nenhum ajuste de dose é necessário devido à idade, peso corporal, sexo, etnia e condição do tabagismo do paciente (ver seção Propriedades farmacocinéticas).

Com base em estudos clínicos, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com disfunção hepática leve (Child Pugh A) ou disfunção hepática moderada (Child Pugh B), Similarmente, com base na análise da farmacocinética na população, nenhum ajuste de dose é recomendado em pacientes com disfunção hepática leve (bilirrubina total < LSN e AST > LSN ou bilirrubina total entre 1,0 a 1,5 x LSN e qualquer valor de AST) ou disfunção hepática moderada (bilirrubina total entre 1,5 a 3,0 x LSN e qualquer valor de AST). A dose apropriada de TAGRISSO não foi estabelecida em pacientes com disfunção hepática grave (ver seção Propriedades farmacocinéticas).

Com base em estudos clínicos e análise da farmacocinética da população, nenhum ajuste de dose é necessário em paciente com disfunção renal leve, moderada ou grave. A segurança e eficácia de TAGRISSO não foram estabelecidas em pacientes com doença renal em estágio terminal [depuração de creatinina (ClCr) menor que 15 mL/min, calculado pela equação de Cockcroft e Gault] ou em diálise. Cuidados devem ser tomados quando pacientes com disfunção renal grave e em estágio terminal são tratados (ver seção Propriedades farmacocinéticas).

TAGRISSO pode ser tomado com ou sem alimentos, no mesmo horário todos os dias.

Este medicamento destina-se ao uso oral. O comprimido deve ser engolido inteiro com água.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se o paciente não for capaz de engolir o comprimido, ele deve primeiro ser dissolvido em 50 mL de água não gaseificada. O comprimido deve ser colocado na água, sem esmagar, agitado até a dispersão, e imediatamente ingerido. Um volume adicional de meio copo de água deve ser adicionado para garantir que nenhum resíduo permaneça no recipiente e então ingerido imediatamente. Nenhum outro líquido deve ser adicionado.

Caso seja necessária administração por sonda nasogástrica, o mesmo processo descrito acima deve ser seguido, mas com a utilização de volumes de 15 mL para a dispersão inicial e de 15 mL para enxágue dos resíduos. O volume resultante de 30 mL de líquido deve ser administrado de acordo com as instruções do fabricante da sonda naso-gástrica com enxágues apropriados com água. A dispersão e os resíduos devem ser administrados dentro de 30 minutos da adição dos comprimidos na água.

9. reações adversas

Os dados descritos abaixo refletem a exposição a TAGRISSO em 1479 pacientes com câncer de pulmão de células não-pequenas, positivo para mutação EGFR. Estes pacientes receberam TAGRISSO em uma dose de 80 mg por dia em três estudos randomizados de Fase 3 (ADAURA, adjuvante; FLAURA, primeira linha; AURA3, segunda linha apenas), dois estudos de Fase 2 de braço único (AURAex; AURA2, segunda ou mais linhas) e um estudo Fase 1 (AURA1, primeira ou mais linhas) (ver seção Propriedades Farmacodinâmicas).

A maior parte das reações adversas foi de grau 1 ou grau 2 em intensidade. As reações adversas ao medicamento (RAM) mais comumente relatadas foram diarreia (47%), erupção cutânea (45%), paroníquia (33%), pele seca (32%) e estomatite (24%). Reações adversas de grau 3 e grau 4 com TAGRISSO foram 9% e 0,1%, respectivamente. Nos pacientes tratados com TAGRISSO 80 mg, uma vez ao dia, reduções na dose devido a reações adversas ocorreram em 3,2% dos pacientes. A descontinuação devido a reações adversas foi de 4,6%.

Na Tabela 11, as reações adversas, quando possível, foram atribuídas em categorias de frequência com base na incidência de relatos de eventos adversos comparáveis em um conjunto de dados agrupados de 1479 pacientes EGFR positivos, que receberam TAGRISSO em dose de 80 mg por dia nos estudos ADAURA, FLAURA, AURA3, AURAex, AURA2 e AURA1. As reações adversas estão listadas de acordo com o Grupo SOC da terminologia MedDRA (System Organ Classes, Grupos sistêmicos). Dentro de cada grupo, as reações adversas ao medicamento são classificadas por frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas ao medicamento são apresentadas em ordem decrescente de gravidade. Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa é baseada na convenção CIOMS III e é definida como: muito comum (>1/10); comum (>1/100 a <1/10); incomum (>1/1.000 a <1/100); rara (>1/10.000 a <1/1.000); muito rara (<1/10.000); não conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

a Dados são cumulativos dos estudos ADAURA, FLAURA e AURA (AURA3, AURAex, AURA2 e AURA1); apenas os eventos dos pacientes que receberam pelo menos uma dose de TAGRISSO , conforme seus tratamentos randomizados, estão sumarizados.

b Terminologia Comum para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Câncer, versão 4.0.

c Inclui: doença pulmonar intersticial, pneumonite.

d 5 eventos grau 5 CTCAE (fatais) foram relatados.

e Inclui: ulceras orais, estomatite.

f Inclui: erosão da córnea, defeitos no epitélio da córnea, ceratite, ceratite puntata.

g Inclui: acne, dermatite, dermatite acneiforme, erupção cutânea pelo medicamento, eritema, foliculite, pústula, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea folicular, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculo-papular, erupção cutânea papular, erupção cutânea prurítica, erupção cutânea pustular, erupção cutânea vesicular, erosão da pele.

h Inclui: distúrbios do leito ungueal, infeccção do leito ungueal, inflamação do leito ungueal, descoloração das unhas, distúrbio ungueal, distrofia das unhas, infecção nas unhas, pigmentação das unhas, formação de linhas no corpo ungueal, toxicidade ungueal, onicalgia, onicoclase (rotura das unhas), onicólise, onicomadese, onicomalácia, paroníquia.

i Inclui: pele seca, eczema, fissuras na pele, xeroderma, xerose.

j Inclui: prurido na pálpebra, prurido, prurido generalizado.

k Cinco dos 1479 pacientes nos estudos ADAURA, AURA e FLAURA relataram eritema multiforme. Também foram recebidos relatos pós-comercialização de eritema multiforme, incluindo 7 relatos de um estudo de vigilância pós-comercialização (N = 3578). l Frequência estimada. O limite superior do IC 95% para o ponto estimado é de 3/1479 (0,20%).

m Um evento reportado em estudo de pós-comercialização e frequência derivada dos estudos ADAURA, FLAURA e AURA e do estudo de pós-comercialização (N=5057).

n Representa a incidência de pacientes que tiveram um prolongamento QTcF > 500mseg.

o Representa a incidência de achados laboratoriais, não dos eventos adversos relatados.

No ADAURA, a mediana da duração do tratamento do estudo foi 22,5 meses para pacientes no braço de TAGRISSO e 18,7 meses

para os pacientes no braço do placebo.

a Apenas eventos para pacientes recebendo pelo menos uma dose de TAGRISSO como seu tratamento randomizado, estão sumarizados.

b Terminologia Comum para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Câncer, versão 4.0.

c Todos os eventos foram grau 3. Não ocorreram mortes.

d Inclui: doença pulmonar intersticial, pneumonite.

e Inclui: ceratite, ceratite puntata, erosão da córnea, defeitos no epitélio da córnea.

f Inclui: estomatite, ulceras orais.

g Inclui: acne, dermatite, dermatite acneiforme, erupção cutânea pelo medicamento, eritema, foliculite, pústula, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea folicular, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculo-papular, erupção cutânea papular, erupção cutânea prurítica, erupção cutânea pustular, erupção cutânea vesicular, erosão da pele.

hInclui: distúrbios do leito ungueal, infecção do leito ungueal, inflamação do leito ungueal, descoloração das unhas, distúrbio ungueal, distrofia das unhas, infecção nas unhas, pigmentação das unhas, formação de linhas no corpo ungueal, toxicidade ungueal, onicalgia, onicoclase (rotura das unhas), onicólise, onicomadese, onicomalácia, paroníquia.

i Inclui: pele seca, eczema, fissuras na pele, xeroderma, xerose.

j Inclui: prurido na pálpebra, prurido, prurido generalizado.

k Representa a incidência de pacientes que tiveram um prolongamento QTcF > 500mseg.

l Representa a incidência de achados laboratoriais, não dos eventos adversos relatados.

No FLAURA, a mediana da duração do tratamento do estudo foi 16,2 meses para pacientes no braço de TAGRISSO e 11,5 meses

para os pacientes no braço do comparador EGFR TKI.

a Apenas eventos para pacientes recebendo pelo menos uma dose de TAGRISSO como seu tratamento randomizado, estão sumarizados.

b Terminologia Comum para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Câncer, versão 4.0.

c Inclui: doença pulmonar intersticial, pneumonite.

d Inclui: erosão da córnea, defeitos no epitélio da córnea, ceratite, ceratite puntata.

e 1 evento grau 5 CTCAE (fatal) foi relatado no braço do comparador EGFR TKI.

f Inclui: ulceras orais, estomatite.

g Inclui: acne, dermatite, dermatite acneiforme, erupção cutânea pelo medicamento, eritema, foliculite, pústula, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea folicular, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculo-papular, erupção cutânea papular, erupção cutânea prurítica, erupção cutânea pustular, erupção cutânea vesicular, erosão da pele.

h Inclui: pele seca, eczema, fissuras na pele, xeroderma, xerose.

i Inclui: distúrbios do leito ungueal, infeccção do leito ungueal, inflamação do leito ungueal, descoloração das unhas, distúrbio ungueal, distrofia das unhas, infecção nas unhas, pigmentação das unhas, formação de linhas no corpo ungueal, toxicidade ungueal, onicalgia, onicoclase (rotura das unhas), onicólise, onicomadese, onicomalácia, paroníquia.

j Casos relatados dentro dos termos agrupados. Inclui: prurido na pálpebra, prurido, prurido generalizado.

k Representa a incidência de pacientes que tiveram um prolongamento QTcF > 500mseg.

l Representa a incidência de achados laboratoriais, não dos eventos adversos relatados.

No AURA3, a mediana da duração do tratamento do estudo foi 8,1 meses para pacientes no braço de TAGRISSO e 4,2 meses para

os pacientes no braço de quimioterapia.

a Apenas os eventos dos pacientes que receberam pelo menos uma dose de TAGRISSO estão sumarizados.

b Terminologia Comum para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Câncer, versão 4.0.

c Inclui: doença pulmonar intersticial, pneumonite.

d 1 evento grau 5 CTCAE (fatal) foi relatado.

e Inclui: erosão da córnea, defeitos no epitélio da córnea, ceratite, ceratite puntata.

f Inclui: ulceras orais, estomatite.

g Inclui: acne, dermatite, dermatite acneiforme, eritema, foliculite, pústula, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculo-papular, erupção cutânea papular, erupção cutânea pustular. h Inclui: pele seca, eczema, fissuras na pele, xerose.

i Inclui: distúrbios do leito ungueal, inflamação do leito ungueal, fragilidade do leito ungueal, descoloração das unhas, distúrbio ungueal, distrofia das unhas, infecção nas unhas, formação de linhas no corpo ungueal, onicalgia, onicoclase (rotura das unhas), onicólise, onicomadese, paroníquia.

j Inclui: prurido na pálpebra, prurido, prurido generalizado.

k Representa a incidência de pacientes que tiveram um prolongamento QTcF > 500mseg. l Representa a incidência de achados laboratoriais, não dos eventos adversos relatados.

Os achados de segurança nos estudos de Fase 2, braço único, AURAex e AURA2 foram geralmente consistentes com àqueles observados no braço de TAGRISSO do estudo AURA3. Nenhuma toxicidade adicional ou inesperada foi observada e os eventos adversos foram alinhados em tipo, gravidade e frequência.

Reduções precoces na contagem laboratorial mediana de leucócitos, linfócitos, neutrófilos e plaquetas foram observadas nos pacientes tratados com TAGRISSO , as quais posteriormente se estabilizaram e se mantiveram acima do limite inferior normal. Eventos adversos de leucopenia, linfopenia, neutropenia e trombocitopenia foram reportados, a maioria de gravidade leve ou moderada e não levou a interrupções de dose.

Dos 1479 pacientes dos estudos ADAURA, FLAURA e AURA tratados com TAGRISSO 80 mg, verificou-se que 0,8% dos pacientes (n = 12) tinham um QTc maior do que 500 msec e 3,1% dos pacientes (n = 46) apresentavam um aumento em relação ao QTc basal superior a 60 mseg. Uma análise farmacocinética com TAGRISSO previu um aumento dependente da concentração no prolongamento do intervalo QTc. Não foram relatados eventos de arritmia relacionados ao QTc nos estudos FLAURA ou AURA (ver seções 5. Advertências e Precauções e Propriedades Farmacodinâmicas).

Idosos

Nos estudos ADAURA, FLAURA e AURA (N=1479), 43% dos pacientes tinham 65 anos de idade ou mais e 12% tinham 75 anos de idade e mais. Comparado com os pacientes mais jovens (< 65), mais pacientes > 65 anos relataram reações adversas que levaram às modificações no medicamento em estudo (interrupções ou reduções) (14% versus 8%). Os tipos de reações adversas relatadas foram semelhantes independentemente da idade. Pacientes mais velhos relataram mais reações adversas de Grau 3 ou superior comparado com os pacientes mais jovens (11% versus 8%). Nenhuma diferença geral na eficácia foi observada entre esses pacientes e os pacientes mais jovens.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE

Nos estudos clínicos de TAGRISSO , um número limitado de pacientes foi tratado com doses diárias de até 240 mg sem toxicidades limitantes de dose. Nestes estudos, pacientes que foram tratados com TAGRISSO em doses diárias de 160 mg e 240 mg, apresentaram um aumento na frequência e gravidade de algumas reações adversas típicas de EGFR-induzido (primariamente diarreia e erupção cutânea) em comparação à dose de 80 mg.

Não há um tratamento específico em caso de superdosagem de TAGRISSO. Os médicos devem seguir as medidas gerais de suporte e devem tratar de forma sintomática.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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Farm. Resp.: Mauricio Rivas Marante – CRF-SP n° 28.847

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