Symtuza® JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA LTDA - bula do profissional da saúde

Comprimidos revestidos com 800 mg de darunavir + 150 mg de cobicistate + 200 mg de entricitabina + 10 mg de tenofovir alafenamida em um frasco com 30 comprimidos revestidos.

USO ORAL

USO ADULTO E USO PEDIÁTRICO ACIMA DE 12 ANOS E ACIMA OU IGUAL A 40 KG

Cada comprimido revestido contém:

800 mg de darunavir (equivalente a 867 mg de etanolato de darunavir)

150 mg de cobicistate

200 mg de entricitabina

10 mg de tenofovir alafenamida (equivalente a 11,2 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida)

Excipientes:

O comprimido contém: dióxido de silicone coloidal, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, celulose microcristalina.

O revestimento contém: polietilenoglicol (macrogol), álcool polivinílico, dióxido de titânio, talco e óxido de ferro amarelo.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS PARA OS PROFISSIONAIS DA SAÚDE

1. indicações

SYMTUZA® é indicado como um regime completo para o tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1) em adultos e adolescentes (com idade igual ou superior a 12 anos, com peso corporal de pelo menos 40 kg).

2. resultados de eficácia

O efeito antirretroviral de SYMTUZA® deve-se a atividade combinada de darunavir, entricitabina e tenofovir alafenamida. A eficácia do SYMTUZA® em pacientes virgens de tratamento e em pacientes que já receberam tratamento para o HIV-1 foi avaliada em estudos de Fase III.

Pacientes virgens de tratamento contra o HIV-1

A eficácia de SYMTUZA® em pacientes virgens de tratamento contra o HIV-1 foi avaliada em um estudo duplo-cego e controlado por ativo de Fase III TMC114FD2HTX3001 (AMBER), no qual os pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1 para receber SYMTUZA® (N=362) ou um regime que consistia em associação em dose fixa de darunavir e cobicistate em combinação com uma associação em dose fixa de entricitabina e fumarato de tenofovir desoproxila (F/TDF) (N=363) uma vez ao dia. O objetivo primário deste estudo foi demonstrar a não inferioridade na eficácia de um comprimido em dose fixa de D/C/F/TAF contra o comprimido em dose fixa de DRV/COBI coadministrado com outro comprimido em dose fixa de F/TDF em indivíduos adultos virgens de tratamento antirretroviral (TARV) infectados com HIV-1. A não inferioridade foi determinada pela proporção de respondedores virológicos (desfecho primário de eficácia), definido como tendo <50 cópias RNA de HIV-1/mL na Semana 48 por análise de snapshot definido pelo FDA, com uma diferença máxima permitida de 10%. A idade mediana foi de 34,0 anos (faixa de 18–71), 88,3% eram do sexo masculino, 83,2% caucasianos, 11,1% negros e 1,5% asiáticos. O valor basal médio do RNA do HIV-1 plasmático e o valor basal mediano da contagem de células CD4+ foram de 4,48 log10 cópias/mL (faixa de 1,3–6,7; 17,9% tiveram uma carga viral de valor basal >100.000 cópias/mL) e 453,0 células/mm3 (faixa de 38 a 1456 células/mm3), respectivamente. Os resultados virológicos (ITT) relatados em AMBER são mostrados na Tabela 1.

Tabela 1: Resultados Virológicos no AMBER na Semana 48 e 96 (Metodologia FDA Snapshot)

valor basal

a Com base no teste de MH de estrato ajustado no qual os fatores de estratificação são o nível de RNA do HIV-1 (<100.000 ou >100.000 cópias/mL) e a contagem de células CD4+ (<200 ou >200 células/^L).

b Incluiu pacientes que tinham >50 cópias de RNA do HIV-1 /mL na janela da Semana 48/ 96; pacientes que descontinuaram precocemente em razão de ausência ou perda de eficácia de acordo com a avaliação do pesquisador; pacientes que descontinuaram por outros motivos além de evento adverso (EA), óbito ou ausência ou perda de eficácia e que no momento da descontinuação tinham >50 cópias de RNA do HIV-1/mL.

c Janela da Semana 48: Dia 295 – Dia 378; Janela da Semana 96: Dia 631 – Dia 714

d Cinco indivíduos foram descontinuados do estudo devido a razões relacionadas à eficácia, de acordo com a avaliação do investigador (decisão do médico), dos quais três tiveram o último tratamento com RNA do HIV-1 <50 cópias / mL.

e Nenhum dado do comparador disponível além da semana 48.

Resultados do Estudo Clínico em Pacientes Virologicamente Suprimidos com HIV-1 que fizeram a troca para SYMTUZA®

O estudo de fase 3, aberto, com controle ativo, TMC114IFD3013 (EMERALD) avaliou a eficácia do SYMTUZA® em pacientes virologicamente suprimidos (menos que 50 cópias de RNA do HIV-1/mL) infectados com HIV-1. O objetivo primário deste estudo foi demonstrar a não inferioridade na eficácia de um regime de SYMTUZA® uma vez ao dia em relação à continuação do bPI atual combinado com FTC/TDF, em relação à proporção de pacientes com recidiva virológica (desfecho primário), definido como tendo RNA-HIV-1 confirmado > 50 cópias/mL até a Semana 48 ou, no caso de descontinuação precoce, uma última carga viral única de RNA-HIV-1 >50 cópias/mL, com uma diferença máxima permitida de 4%. Os pacientes estavam virologicamente suprimidos por pelo menos 2 meses e não apresentaram mais que uma elevação na carga viral acima de 50 cópias de RNA do HIV-1 /mL durante o ano anterior à inclusão. Os pacientes foram autorizados a entrar no estudo caso apresentassem falha prévia com qualquer regime ARV sem darunavir. Os pacientes não tinham histórico de falha virológica sob regimes a base de darunavir e, caso os genótipos anteriores estivessem disponíveis, apresentavam ausência de mutações associadas à resistência (RAMs) de darunavir. Os pacientes estavam sob regime antirretroviral estável (por pelo menos 6 meses), composto de um inibidor de protease potencializado [darunavir uma vez ao dia ou atazanavir (ambos potencializados com ritonavir ou cobicistate), ou lopinavir com ritonavir] em associação com entricitabina e TDF. Eles fizeram a troca para SYMTUZA® (N=763) ou foram mantidos sob o regime de tratamento em que estavam (N=378) (randomização 2:1). A idade mediana dos pacientes era de 46 anos (faixa de 19–78), 82% eram do sexo masculino, 75,5% caucasianos, 20,9% negros e 2,3% asiáticos. O valor basal mediano da contagem das células CD4+ foi de 628 × 106 células/mm3 (faixa de 1111921 × 106 células/mm3). Os resultados virológicos (ITT) relatados em EMERALD são mostrados na Tabela 2.

Tabela 2: Resultados Virológicos na Semana 48 e 96 no Estudo EMERALD

viral disponível >50 cópias de RNA do HIV-1 /mL

2 cargas virais > 50 cópias de RNAs do HIV-1 /mL consecutivos, ou em caso de descontinuação, ou na Semana 48/96 por qualquer motivo,

a

(única carga viral) > 50 cópias de RNA do HIV-1 /mL a partir do valor basal (incluído).

b IC de 95% de Clopper-Pearson Exato Bilateral.

c Incluiu os pacientes que tinham >50 cópias/mL na janela da Semana 48/96; pacientes que descontinuaram precocemente em razão de ausência ou perda de eficácia de acordo com a avaliação do investigador; pacientes que descontinuaram por outros motivos além de evento adverso (EA), óbito ou ausência ou perda de eficácia e que no momento da descontinuação tinham um valor viral de >50 cópias/mL.

d Com base no teste de MH ajustado para o IP potencializado na seleção (ATV com rtv ou COBI, DRV com rtv ou COBI, LPV com rtv).

e Janela da Semana 48: Dia 295 – Dia 378; Janela da Semana 96: Dia 631 – Dia 714.

f Os seguintes valores de carga viral foram observados para esses indivíduos na semana 96: 54 cópias/mL, 78 cópias/mL, 111 cópias/mL, 152 cópias/mL, e 210 cópias/mL

g Nenhum dado do comparador disponível além da semana 48.

Eficácia em pacientes pediátricos

A eficácia do SYMTUZA® em pacientes pediátricos não foi investigada. Contudo, o uso de SYMTUZA® em pacientes adolescentes a partir dos 12 a <18 anos de idade e pesando, pelo menos, 40 kg é corroborado por três estudos clínicos em pacientes pediátricos infectados pelo HIV-1: TMC114-C230, GS-US-216–0128 e GS-US-292–0106.

O estudo aberto de Fase II TMC114-C230 foi conduzido para avaliar a farmacocinética, segurança, tolerabilidade e eficácia do darunavir com baixas doses de ritonavir em 12 pacientes pediátricos virgens de tratamento infectados pelo HIV-1 com idades entre 12 e 18 anos e pesando pelo menos 40 kg. Esses pacientes receberam 800/100 mg de darunavir/ritonavir uma vez ao dia em associação com outros agentes antirretrovirais. O desfecho primário da eficácia foi uma carga viral plasmática <50 cópias do RNA do HIV 1/mL na semana 24 pelo algoritmo TLOVR do FDA. A resposta virológica pelo algoritmo snapshot do FDA também foi avaliada. A idade mediana dos pacientes era de 14,4 anos (faixa de 12,6 – 17,3) e 66,7% eram do sexo feminino, 58,3% caucasianos e 41,7% negros. No período basal, a carga viral plasmática mediana era de 4,92 log10 cópias de RNA do HIV-1/mL (intervalo: 3,56–5,52), a contagem mediana de células CD4+ foi de 282 × 106 células/L (faixa: 204 – 515 × 106 células/L) e o percentual mediano de CD4+ foi de 18,3% (faixa: 12,1 – 40,8%). De modo geral, 41,7% apresentaram carga viral plasmática de valor basal >100.000 cópias de RNA do HIV-1/mL. A tabela 3 mostra os resultados virológicos do estudo TMC114-C230 na Semana 48. Nenhuma resistência emergente ao darunavir foi detectada até a Semana 48 (para mais detalhes, consulte as informações de prescrição de darunavir).

Tabela 3: Resultados Virológicos do Estudo TMC114-C230 na Semana 48

A não conclusão é uma imputação de falha: pacientes que descontinuaram precocemente são imputados com uma alteração igual a 0.

janssen

No estudo aberto de Fase 2/3 GS-US-216–0128, a eficácia, segurança e farmacocinética do darunavir e cobicistate combinadas com pelo menos 2 NRTIs foram avaliadas em 7 adolescentes infectados pelo HIV-1, com experiência em tratamento, virologicamente suprimidos. Os pacientes, pesando pelo menos 40 kg, receberam darunavir 800 mg e cobicistate 150 mg como comprimidos separados uma vez ao dia. Os pacientes tiveram uma idade média de 15 anos (variação: 12–16 anos); 57% eram mulheres, 28,6% eram negros e 42,9% eram brancos. Todos os pacientes tinham RNA HIV-1 plasmático <50 cópias/mL no início do estudo, a contagem média de células CD4 + basal foi de 1.117 células/mm3 (variação: 6582.416 célu­las/mm3) e a porcentagem mediana de CD4 + foi de 45% (variação: 28–56%). A Tabela 4 mostra os resultados virológicos do estudo GS-US-216–0128 na semana 48. Para mais detalhes, consulte as informações de prescrição de cobicistate.

darunavir/cobi­cistate

(N=7)

< 50 cópias de HIV-1 RNA/mL (FDA Snapshot), % (n)

86% (6) –6.1% –342 células/mm3

Variação média percentual de células CD4+ a partir do valor basala

Alteração da média da contagem de células CD4+ a partir do valor basala

a. Sem imputação (dados observados)

No estudo aberto de Fase 2/3 GS-US-292–0106, a eficácia, segurança e farmacocinética de entricitabina e tenofovir alafenamida foram avaliadas em 50 adolescentes infectados pelo HIV-1 virgens de tratamento, pesando pelo menos 35 kg e recebendo entricitabina e tenofovir alafenamida (10 mg) juntamente com elvitegravir e cobicistate como um comprimido de associação em dose fixa. A idade mediana dos pacientes era de 15 anos (faixa de 12 – 17) e 56% eram do sexo feminino, 12% asiáticos e 88% negros. No período basal, a carga viral plasmática mediana era de 4,7 log10 cópias de RNA do HIV-1/mL (intervalo: 3,25 – 6,50), a contagem mediana das células CD4+ foi de 456 células/mm3 (faixa: 95 – 1110) e o percentual mediano de CD4+ foi de 23% (faixa: 7 – 45%). De modo geral, 22% apresentaram carga viral plasmática de valor basal >100.000 cópias de RNA do HIV-1/mL. A Tabela 5 mostra os resultados virológicos do estudo GS-US-292–0106 na semana 48 para os parâmetros de eficácia selecionados. Nenhuma resistência ao elvitegravir/co­bicistate/entri­citabina/teno­fovir alafenamida foi detectada até a Semana 48. A Tabela 5 mostra os resultados virológicos do estudo GS-US-292–0106 na Semana 48. (Para mais detalhes, consulte as informações de prescrição das combinações de dose fixa de entricitabina/te­nofovir alafenamida, bem como elvitegravir/co­bicistate/entri­citabina/teno­fovir alafenamida.)

elvitegravir/co­bicistate/entri­citabina/teno­fovir alafenamida

(N=50)

< 50 cópias de HIV-1 RNA/mL (FDA Snapshot), % (n)

92% (46) +8.5% +220 células/mm3

Variação média percentual de células CD4+ a partir do valor basala

Alteração da média da contagem de células CD4+ a partir do valor basala

Sem imputação (dados observados)

Seleção in vivo de resistência viral durante a terapia com SYMTUZA® , pacientes virgens de tratamento ou virologicamente suprimidos

Mais de 96 semanas de tratamento nos estudos de Fase 3 TMC114FD2HTX3001 (AMBER) em pacientes virgens de tratamento e TMC114IFD3013 (EMERALD) em pacientes com tratamento virologicamente suprimidos, testes de resistência foram realizados em amostras de pacientes com falha virológica definida por protocolo (PDVF) e que tinham RNA do HIV-1 >400 cópias/mL na falha ou em momentos posteriores. A resistência

emergente nos grupos SYMTUZA® é mostrada na tabela 6. Não foram observadas mutações associadas à resistência a DRV, IP primário ou

TDF/TAF.

Tabela 6: Resistência emergente nos estudos AMBER e EMERALD (Semana 96)

a Na semana 36, observou-se M184M/I/V, conferindo resistência ao FTC. Este indivíduo abrigou uma mutação K103N na triagem, indicando resistência transmitida a NNRTI. DRV = darunavir; FTC = emtricitabina; FVDP = falha virológica definida pelo protocolo; IP = inibidor de protease; MAR = mutação associada à resistência; TDF = fumarato de tenofovir disoproxil; TAF = tenofovir alafenamida

Resistência cruzada in vivo em pacientes infectados pelo HIV-1 virgens de tratamento ou virologicamente suprimidos

O vírus resistente à entricitabina com a substituição M184M/IV apresentou resistência cruzada à lamivudina, porém reteve a sensibilidade ao abacavir, estavudina, tenofovir e zidovudina.

Para outros detalhes sobre o perfil de resistência clínica do darunavir, potencializado com o ritonavir ou cobicistate, e entricitabina/te­nofovir alafenamida, consulte as respectivas informações de prescrição.

1. Eron JJ, Orkin C, Gallant J, Molina JM, et al. A week-48 randomized phase-3 trial of darunavir/cobi­cistat/emtrici­tabine/tenofo­vir alafenamide in treatment-naive HIV-1 patients. AIDS. 2018 Jul 17;32(11):1431–1442.

2. Orkin C, Molina JM, Negredo E, Arribas JR, et al. Efficacy and safety of switching from boosted protease inhibitors plus emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate regimens to single-tablet darunavir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir alafenamide at 48 weeks in adults with virologically suppressed HIV-1 (EMERALD): a phase 3, randomised, non-inferiority trial. Lancet HIV. 2018 Jan;5(1):e23-e34

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Darunavir: A seleção in vitro de vírus resistentes ao DRV a partir de cepas do tipo selvagem do HIV-1 foi extensa (>3 anos). Os vírus selecionados não conseguiram se desenvolver na presença de concentrações de DRV acima de 400 nM. Os vírus selecionados nestas condições e mostrando uma suscetibilidade reduzida ao DRV (faixa: 23 a 50 vezes) continham 2 a 4 mutações de aminoácido no gene da protease. A redução da suscetibilidade ao DRV por parte dos vírus decorrentes do experimento de seleção não pôde ser explicada pelo surgimento dessas mutações na protease. A seleção in vitro de HIV-1 resistente ao DRV (razão de mudança [FC] variando de 53 a 641 nos valores de EC50) a partir de 9 cepas de HIV-1 abrigando múltiplas RAMs aos IPs resultaram no surgimento geral de 22 mutações na protease, dentro os quais L10F, V32I, L33F, S37N, M46I, I47V, I50V, L63P, A71V e I84V estavam presentes em mais de 50% dos 9 isolados resistentes ao darunavir. Um mínimo de 8 dessas mutações in vitro de DRV selecionadas, das quais pelo menos 2 já estavam presentes na protease antes da seleção, foram necessárias na protease do HIV-1 para que o vírus se tornasse resistente (razão de mudança [FC] >10) ao DRV. Em 1113 isolados clínicos resistentes ao amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/ou tipranavir e em 886 isolados no período basal de pacientes previamente tratados, apenas os subgrupos com >10 RAMs de IPs exibiram uma FC mediana para o darunavir >10.

In vivo , as RAMs de DRV (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V e L89V) na protease de HIV-1 foram obtidas a partir dos dados do estudo clínico da terapia antirretroviral em pacientes previamente tratados, todos sendo pacientes tratados com inibidor da protease.

Cobicistate: Nenhuma resistência in vitro pode ser demonstrada em razão de sua falta de atividade antiviral.

Entricitabina: Os isolados de HIV-1 com suscetibilidade reduzida à FTC foram selecionados na cultura celular. A suscetibilidade reduzida à FTC foi associada às mutações M184V/I na transcriptase reversa (TR) do HIV-1.

Tenofovir alafenamida: Os isolados de HIV-1 com suscetibilidade reduzida ao TAF foram selecionados na cultura celular. Os isolados de HIV-1 selecionados por TAF expressaram uma mutação K65R na TR do HIV-1; além disso, uma mutação K70E na TR do HIV-1 foi observada de forma transitória. Isolados do HIV-1 com mutação K65R apresentam suscetibilidade reduzida de baixo nível ao abacavir, FTC, tenofovir e lamivudina. Os estudos de seleção de resistência ao fármaco in vitro com TAF não mostraram desenvolvimento de resistência de alto nível após cultura ampliada.

Resistência cruzada in vitro

Darunavir: A resistência cruzada foi observada entre os inibidores da protease do HIV. O DRV apresenta uma redução <10 vezes na suscetibilidade contra 90% dos 3309 isolados clínicos resistentes ao amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/ou tipranavir, demonstrando que vírus resistentes a maioria dos IPs permanecem suscetíveis ao DRV. A resistência cruzada entre DRV e os ITRNs, ITRNNs, os inibidores de fusão, agonistas dos co-receptores de CCR5, ou os inibidores da integrase é improvável uma vez que os alvos virais desses inibidores são diferentes.

Entricitabina: O vírus resistente à FTC com a mutação M184V/IV apresentou resistência cruzada à lamivudina, porém reteve a sensibilidade à didanosina, estavudina, tenofovir e zidovudina. Mutações abrigando vírus conferindo suscetibilidade reduzida à estavudina e zidovudina – mutações associadas ao análogo da timidina – (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E), ou didanosina (L74V) permaneceram sensíveis à FTC. HIV-1 contendo a mutação K103N ou outras mutações associadas à resistência aos ITRNNs foi suscetível à FTC.

Tenofovir alafenamida: As mutações K65R e K70E resultam em suscetibilidade reduzida ao abacavir, didanosina, lamivudina, FTC e tenofovir, mas retendo sensibilidade à zidovudina. O HIV-1 resistente ao multinucleosídeo com uma mutação de dupla inserção T69S ou com um complexo mutacional Q151M, incluindo K65R, mostrou suscetibilidade reduzida ao TAF. HIV-1 contendo as mutações K103N ou Y181C associadas à resistência aos ITRNNs foi suscetível ao TAF. HIV-1 contendo mutações associadas à resistência aos IPs foram susceptíveis TAF.

Darunavir: Em um estudo cruzado de quatro vias, 40 sujeitos saudáveis receberam doses supraterapêuticas de 1600 mg de darunavir e 100 mg de ritonavir uma vez ao dia e 800 mg de darunavir e 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia (cerca de 2 vezes a dose recomendada de darunavir) por sete dias. Ao avaliar o IC de 90% bilateral nas alterações médias equiparadas por tempo no QTcF versus placebo, os limites superiores de ambos os grupos de darunavir administrado concomitantemente com ritonavir nunca excederam o limite de 10 ms.

Cobicistate: Os efeitos eletrocardiográ­ficos de cobicistate foram determinados em um estudo com 48 sujeitos adultos saudáveis. Cobicistate não prolongou o intervalo de QTcF nas doses de 250 mg e 400 mg, gerando exposições 2 e 4 vezes acima da dose terapêutica recomendada, respectivamente. Um aumento modesto no intervalo de PR (+9,6 mseg) ocorreu ao redor da Cmáx, 3 a 5 horas após a dose de 250 mg de cobicistate. Este achado não foi considerado clinicamente significativo.

Entricitabina: O efeito de FTC no intervalo QT não é conhecido.

Tenofovir alafenamida: Em um estudo abrangente de QT/QTc em 48 sujeitos saudáveis, TAF na dose terapêutica ou em uma dose supraterapêutica aproximadamente 5 vezes a dose terapêutica recomendada não afetou o intervalo QT/QTc e não prolongou o intervalo PR.

O efeito do cobicistate na creatinina sérica foi pesquisado em um estudo de Fase I em sujeitos com função renal normal (eGFRcG >80 mL/min, N=12) e insuficiência renal leve a moderada (eGFRCG de 50–79 mL/min, N=18). Foi observada uma alteração estatisticamente significativa a partir do valor basal na eGFRCG após 7 dias de tratamento com 150 mg de cobicistate entre os sujeitos com função renal normal (9,9 ± 13,1 mL/min) e insuficiência renal leve a moderada (11,9 ± 7,0 mL/min). Essas reduções na eGFRCG foram reversíveis após o cobicistate ser descontinuado. A taxa de filtração glomerular real, conforme determinada pelo clearance e do fármaco de sondagem iohexol, não foi alterada a partir do valor basal após o tratamento com cobicistate entre os sujeitos com função renal normal e com insuficiência renal leve a moderada, indicando que o cobicistate inibe a secreção tubular de creatinina, que se reflete em uma redução na eGFRCG, sem afetar a taxa de filtração glomerular real.

Um aumento na creatinina sérica em razão do efeito inibitório de cobicistate geralmente não excede 0,4 mg por dL a partir do valor basal.

A biodisponibi­lidade de todos os componentes de SYMTUZA® foi comparável àquela observada quando 800 mg de DRV, 150 mg de COBI e 200/10 mg de FTC/TAF são coadministrados em formulações separadas; a bioequivalência foi estabelecida após administração de dose única, com ingestão de alimentos, em sujeitos saudáveis (N = 96).

Absorção

A biodisponibi­lidade absoluta de uma dose única de 600 mg de DRV isolado foi de cerca de 37% e aumentou para cerca de 82% na presença de ritonavir. A biodisponibi­lidade absoluta de 200 mg de FTC em cápsulas foi de 93%.

Todos os componentes foram rapidamente absorvidos após a administração oral de SYMTUZA® em sujeitos saudáveis. As concentrações plasmáticas máximas de DRV, COBI, FTC e TAF foram alcançadas às 4,00, 4,00, 2,00 e 1,50 horas após a administração, respectivamente.

A exposição (ASC) de DRV e COBI administrados como SYMTUZA® foi, respectivamente, 34% e 29% inferior quando comparada ingestão em jejum ou após à ingestão de alimentos. Para FTC e TAF, a exposição foi comparável nas condições em jejum e com alimentação. Portanto, o SYMTUZA® deve ser tomado com as refeições. O tipo de alimento não afeta a exposição ao SYMTUZA®.

Distribuição

Darunavir: O DRV tem ligação de cerca de 95% com as proteínas plasmáticas, ligando-se primariamente com alfa 1-glicoproteína ácida plasmática.

Cobicistate: O cobicistate tem 97 a 98% de ligação às proteínas plasmáticas humanas e a proporção média da concentração plasmática versus sanguínea do fármaco foi de aproximadamente de 2.

Entricitabina: A ligação in vitro da FTC às proteínas plasmáticas humanas foi <4% e independente da concentração dentro do intervalo de 0,02 a 200 mcg/mL. Na concentração plasmática máxima, a proporção média da concentração plasmática versus sanguínea do fármaco foi de ~1,0 e a proporção média da concentração no sêmen versus plasmática do fármaco foi de ~4,0.

Tenofovir alafenamida: A ligação do in vitro tenofovir às proteínas plasmáticas humanas é menor que 0,7% e é independente da concentração dentro do intervalo de 0,01 a 25 mcg/mL. A ligação ex vivo de TAF às proteínas plasmáticas humanas nas amostras coletadas durante os estudos clínicos foi de aproximadamente 80%. Os estudos de distribuição em cães mostraram uma 14C-radioatividade nos tecidos linfoides (linfonodos ilíaco, axilar, inguinal e mesentérico e no baço) de 5,7 a 15 vezes maior 24 horas após a administração de uma dose equivalente de 14C-TAF em relação ao 14C-TDF.

Metabolismo

Darunavir: As experiências in vitro com microssomos hepáticos humanos indicam que o DRV é submetido primariamente ao metabolismo oxidativo. DRV é amplamente metabolizado pelo sistema CYP hepático e quase exclusivamente pela isoenzima CYP3A. Um estudo com 14C-darunavir em voluntários sadios mostrou que a maioria da radioatividade no plasma após uma dose única de 400/100 mg de DRV/rtv foi devida ao medicamento original. Foram identificados pelo menos 3 metabólitos oxidantes de DRV em humanos; todos demonstraram uma atividade pelo menos 10 vezes inferior à atividade do DRV contra o HIV de tipo selvagem.

Cobicistate: O cobicistate é metabolizado pela CYP3A e em menor extensão pela enzima CYP2D6 e não sofre glucoronidação.

Entricitabina: Após a administração de 14C-FTC, uma recuperação completa da dose de FTC foi obtida na urina (~86%) e nas fezes (~14%). Treze por cento da dose foi recuperada na urina na forma de três metabólitos putativos. A biotransformação da FTC inclui a oxidação de parte do tiol para formar os diastereoisômeros 3’-sulfóxido (~9% da dose) e a conjugação com o ácido glucurônico para formar o 2’-O-glicuronídeo (~4% da dose). Não foram identificados outros metabólitos.

Tenofovir alafenamida: O metabolismo é a principal via de eliminação para o TAF em humanos, sendo responsável por > 80% de uma dose oral. Estudos in vitro demonstraram que o TAF é metabolizado em tenofovir (metabólito principal) pela catepsina A nas PBMCs (incluindo os linfócitos e outras células alvo do HIV) e nos macrófagos; e pela carboxilesterase-1 nos hepatócitos. In vivo , o TAF é hidrolisado nas células de modo a formar o tenofovir (metabólito principal), o qual é fosforilado para o metabólito ativo, tenofovir difosfato. Nos estudos clínicos em humanos, uma dose oral de 10 mg de TAF resultou em concentrações de tenofovir difosfato >4 vezes maiores nas PBMCs e concentrações >90% inferiores de tenofovir no plasma em comparação a uma dose oral de 300 mg de TDF. In vitro , TAF não é metabolizado por CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6. O TAF é minimamente metabolizado pelo CYP3A4. A administração concomitante da sonda indutora moderada do CYP3A efavirenz não afetou significativamente a exposição ao TAF.

Eliminação

Darunavir: Após a administração de uma dose de 400/100 mg de 14C-DRV/rtv, cerca de 79,5% e 13,9% da dose administrada foram recuperadas nas fezes e urina, respectivamente. DRV inalterado correspondeu a cerca de 41,2% e 7,7% da dose administrada nas fezes e urina, respectivamente. O clearance intravenoso de DRV isolado (150 mg) e na presença de ritonavir em doses baixas foi de 32,8 L/h e 5,9 L/h, respectivamente. A meia-vida de eliminação terminal de DRV foi de cerca de 6 horas após a administração de SYMTUZA®.

Cobicistate: Após a administração oral de 14C-cobicistate, 86% e 8,2% da dose foram recuperadas nas fezes e urina, respectivamente. A meia-vida de eliminação terminal de cobicistate foi de cerca de 3 a 4 horas após a administração de SYMTUZA®.

Entricitabina: a FTC é excretada primariamente pelos rins, por filtração glomerular e secreção tubular ativa. Após a administração de FTC, a meia-vida de eliminação intracelular média no estado de equilíbrio de FTC 5’-trifosfato (a parte ativa do fármaco) nas PBMCs foi de aproximadamente 39 horas. Após a administração de SYMTUZA® , a meia-vida de eliminação de FTC é de cerca de 17 horas.

Tenofovir alafenamida: o TAF é eliminado principalmente após o metabolismo de tenofovir. A meia-vida de eliminação terminal de TAF foi de cerca de 0,3 hora após a administração de SYMTUZA®. Tenofovir é eliminado do corpo pelos rins, por filtração glomerular e secreção tubular ativa. Tenofovir possui uma meia-vida de eliminação plasmática mediana de cerca de 32 horas. A excreção renal de TAF intacto é uma via menor com menos de 1% da dose eliminada na urina. O metabólito farmacologicamente ativo, o tenofovir difosfato, possui uma meia-vida de eliminação de cerca de 150–180 horas dentro das PBMCs.

Populações especiais

Pediátrica (igual ou inferior a 17 anos)

A farmacocinética de SYMTUZA® em pacientes pediátricos não foi investigada. No entanto, os dados farmacocinéticos disponíveis para os diferentes componentes de SYMTUZA® indicam que não houve diferenças clinicamente relevantes na exposição entre adultos e adolescentes com peso mínimo de 40 kg.

Darunavir: as exposições médias geométricas de darunavir potencializado com cobicistate em 7 adolescentes com idade entre 12 e menos de 18 anos que receberam darunavir (800 mg) e cobicistate (150 mg) uma vez ao dia no Estudo GS-US-216–0128 foram diminuídas (20% para ASC) em comparação com as exposições alcançadas em adultos após a administração de darunavir (800 mg) e cobicistate (150 mg) uma vez por dia.

Cobicistate: as exposições médias geométricas (ASC) de cobicistate em 7 adolescentes com idade entre 12 e menos de 18 anos que receberam darunavir (800 mg) e cobicistate (150 mg) uma vez por dia no Estudo GS-US-216–0128 aumentaram (19% para ASC) em comparação com as exposições alcançadas em adultos após a administração de darunavir (800 mg) e cobicistate (150 mg) uma vez por dia.

Entricitabina e tenofovir alafenamida: Em 24 adolescentes com idade entre 12 e menos de 18 anos, que receberam entricitabina + TAF com elvitegravir + cobicistate, a média geométrica de entricitabina ASC24h foi 21% maior em adolescentes em relação aos adultos. Esta diferença não foi considerada clinicamente relevante. A média geométrica da ASC24h do tenofovir alafenamida foi comparável em indivíduos adolescentes e adultos.

A análise farmacocinética da população em pacientes infectados pelo HIV mostrou que a farmacocinética do DRV não é diferente na faixa etária avaliada (18 a 75 anos).

Nenhuma diferença farmacocinética clinicamente relevante decorrente da idade foi identificada para cobicistate, entricitabina, ou tenofovir alafenamida.

A farmacocinética de SYMTUZA® não foi investigada em pacientes com insuficiência renal. Contudo, existem dados para os componentes de SYMTUZA®.

Darunavir: Os resultados de um estudo de balanço de massas com 14C-DRV/rtv mostraram que cerca de 7,7% da dose administrada de DRV é excretada na urina como fármaco inalterado. Embora DRV não tenha sido estudado em pacientes com insuficiência renal, a análise farmacocinética da população mostrou que a farmacocinética de DRV não foi afetada de forma significativa em pacientes infectados pelo HIV com insuficiência renal moderada (eGFRCG entre 30 – 60 mL/min, N=20).

Cobicistate: Um estudo de farmacocinética do cobicistate foi conduzido em pacientes não infectados pelo HIV-1 com insuficiência renal grave (eGFRCG <30 mL/min). Nenhuma diferença significativa na farmacocinética do cobicistate foi observada entre pacientes com insuficiência renal grave e sujeitos saudáveis, consistente com o clearance renal baixo do cobicistate.

Entricitabina: A exposição média sistêmica de FTC foi mais alta em pacientes com insuficiência renal grave (eGFRCG <30 mL/min) do que nos pacientes com função renal normal.

Tenofovir alafenamida: Nenhuma diferença clinicamente relevante na farmacocinética de TAF ou tenofovir foi observada entre sujeitos saudáveis e pacientes com insuficiência renal grave (eGFRCG <30 mL/min) nos estudos de TAF. Não existem dados farmacocinéticos de TAF em pacientes com eGFRCG <15 mL/min.

A farmacocinética de SYMTUZA® não foi investigada em pacientes com insuficiência hepática. Contudo, existem dados para os componentes de

Darunavir: DRV é metabolizado e eliminado primariamente pelo fígado. Em um estudo de doses múltiplas com DRV/rtv (600/100 mg) duas vezes ao dia, foi demonstrado que os parâmetros farmacocinéticos no estado de equilíbrio do DRV em pacientes com insuficiência hepática leve (Classe A de Child Pugh, N=8) e moderado (Classe B de Child Pugh, N=8) foram comparáveis àqueles de sujeitos saudáveis. O efeito da insuficiência hepática grave na farmacocinética do DRV não foi estudado.

Cobicistate: Cobicistate é metabolizado e eliminado primariamente pelo fígado. Um estudo de farmacocinética do cobicistate foi conduzido em sujeitos não infectados pelo HIV-1 com insuficiência hepática moderada (Classe B de Child Pugh). Nenhuma diferença clinicamente relevante na farmacocinética do cobicistate foi observada entre os pacientes com insuficiência moderado e sujeitos saudáveis. Nenhum ajuste de dose do cobicistate é necessário em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. O efeito da insuficiência hepática grave (Classe C de Child Pugh) na farmacocinética do cobicistate não foi estudado.

Entricitabina: A farmacocinética de FTC não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática; contudo, a FTC não é metabolizada de forma significativa pelas enzimas hepáticas, sendo assim, o impacto da insuficiência hepática deve ser limitado.

Tenofovir alafenamida: Alterações clinicamente relevantes na farmacocinética do tenofovir alafenamida ou seu metabólito tenofovir não foram observadas em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada ou grave; não é necessário ajuste de dose de TAF em pacientes com insuficiência hepática.

Não existem dados de estudos clínicos suficientes sobre a farmacocinética de seus componentes para determinar o efeito da infecção pelo vírus da hepatite B e/ou C na farmacocinética de SYMTUZA®.

Darunavir: Em pacientes infectados pelo HIV recebendo DRV/rtv, a análise de 48 semanas dos dados a partir dos estudos clínicos de Fase III indicou que a infecção concomitante pelo vírus da hepatite B e/ou hepatite C não teve um efeito aparente na exposição ao DRV.

Cobicistate: Os dados farmacocinéticos de estudos clínicos para determinar o efeito da infecção pelo vírus da hepatite B e/ou C na farmacocinética de cobicistate são insuficientes.

Entricitabina e tenofovir alafenamida: A farmacocinética de FTC e TAF não foi amplamente avaliada em pacientes com infecção concomitante pelo vírus da hepatite B e/ou C.

A exposição ao darunavir total potencializado com cobicistate após a ingestão de 800/150 mg de darunavir/cobi­cistate uma vez ao dia na forma de comprimido combinado em dose fixa foi substancialmente inferior durante o segundo e terceiro trimestres de gestação em comparação com 6–12 semanas pós-parto (vide Tabela 7). A redução nos parâmetros farmacocinéticos (Cmáx e ASC24h) de darunavir não ligado (ou seja, ativo) durante a gestação em comparação ao pós-parto foi menos pronunciada do que para o darunavir total.

Tabela 7: Resultados da Farmacocinética de darunavir total após a Administração de 800/150 mg de darunavir/cobi­cistate

uma vez ao dia como Parte de um Regime Antirretroviral, durante o 2° Trimestre de Gestação, o 3° Trimestre de Gestação e no Pós-Parto

Em mulheres recebendo darunavir/cobi­cistate 800/150 mg uma vez ao dia durante o 2° trimestre de gravidez, os valores intraindividuais médios para a Cmáx total do darunavir, ASC24he Cmín foram 49%, 56% e 92% menores, respectivamente, em comparação ao pós-parto; durante o 3° trimestre de gravidez, os valores de Cmáx de darunavir total, ASC24h e Cmín foram 37%, 50% e 89% menores, respectivamente, em comparação ao pós-parto.

Não há dados farmacocinéticos disponíveis para entricitabina e tenofovir alafenamida durante a gravidez.

4. contraindicações

Hipersensibilidade ao darunavir, cobicistate, entricitabina, tenofovir alafenamida ou quaisquer dos excipientes.

O darunavir e cobicistate são ambos inibidores da isoforma do citocromo P450 3A (CYP3A). SYMTUZA® não deve ser administrado concomitantemente com medicações que são altamente dependentes do CYP3A para clearance e para os quais o aumento na concentração plasmática são associados a eventos sérios e/ou de risco à vida (índice terapêutico estreito). Exemplos incluem alfuzosina, astemizol, cisaprida, colchicina (em pacientes com insuficiência renal e/ou hepática), dapoxetina, dronedarona, elbasvir/grazo­previr, ivabradina, alcalóides de ergot (por exemplo, diidroergotamina, ergotamina, ergonovina e metilergonovina), lomitapida, lovastatina, lurasidona, midazolam oral, naloxegol, pimozida, ranolazina, sildenafila (quando utilizado no tratamento de hipertensão arterial pulmonar), sinvastatina, terfenadina e triazolam (vide “6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”).

O darunavir e cobicistate são substratos da isoforma do citocromo P450 3A (CYP3A). Espera-se que a administração concomitante de SYMTUZA® com indutores do CYP3A reduza as concentrações plasmáticas de darunavir e cobicistate, o que pode levar a perda de eficácia de darunavir e ao desenvolvimento de resistência. Pacientes tomando SYMTUZA® não devem fazer uso de produtos contendo indutores potentes da CYP3A, assim como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, ou erva de São João (vide “6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”).

5. advertências e precauções

Os pacientes devem ser informados que a terapia antirretroviral atual não cura o HIV e não comprovou evitar a transmissão de HIV. Precauções a fim de evitar transmissões devem ser tomadas de acordo com as orientações nacionais.

SYMTUZA® não deve ser utilizado em pacientes experientes em tratamento com uma ou mais mutações associadas à resistência ao darunavir (vide Efeitos farmacodinâmicos – Microbiologia).

Os pacientes com hepatite B ou C crônica tratados com terapia antirretroviral têm um risco aumentado de sofrerem reações adversas hepáticas graves e potencialmente fatais.

A segurança e eficácia de SYMTUZA® em pacientes com infecção concomitante pelo HIV-1 e pelo HBV e/ou HCV não foram estabelecidas.

A descontinuação da terapia com SYMTUZA® em pacientes com infecção concomitante pelo HIV e HBV pode estar associada às exacerbações agudas graves de hepatite (vide “Mecanismo de ação em Características farmacológicas”). Os pacientes com infecção concomitante pelo HIV e HBV que descontinuarem o SYMTUZA® devem ser monitorados mais frequentemente com acompanhamento clínico e laboratorial por, no mínimo, vários meses após a interrupção do tratamento.

Em pacientes recebendo darunavir, foram relatados casos de hepatite induzida por fármaco (por exemplo, hepatite aguda, hepatite citolítica) em 0,5% dos pacientes. Os pacientes com disfunção hepática preexistente, incluindo hepatite crônica ativa, apresentam um risco elevado de anomalias na função hepática, incluindo eventos adversos hepáticos graves.

Devem ser realizados exames laboratoriais adequados antes de iniciar a terapia com SYMTUZA® e os pacientes devem ser monitorados durante o tratamento. O monitoramento do aumento de AST/ALT deve ser considerado em pacientes com hepatite crônica subjacente, cirrose, ou em pacientes que apresentem valores elevados das transaminases pré-tratamento, especialmente durante os primeiros meses de tratamento com SYMTUZA®.

Se houver surgimento ou agravamento de disfunção hepática (incluindo elevação clinicamente significativa das enzimas hepáticas e/ou sintomas como fadiga, anorexia, náusea, icterícia, urina escura, sensibilidade hepática, hepatomegalia), deve-se considerar a interrupção ou descontinuação imediata de SYMTUZA®.

Podem ocorrer reações cutâneas graves em pacientes recebendo darunavir. Podendo ser acompanhadas de febre e/ou elevações nas transaminases (relatado em 0,4% dos pacientes). Foram relatados casos raros (< 0,1%) de Síndrome de Stevens-Johnson e casos muito raros (<0,01%) de necrólise epidérmica tóxica, Reação ao Fármaco com Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos (DRESS) e pustulose exantematosa aguda generalizada. SYMTUZA® deve ser descontinuado imediatamente se sinais ou sintomas de reações cutâneas graves vierem a se desenvolver. Estes podem incluir, entre outros, erupção cutânea grave ou erupção cutânea acompanhada de febre, mal-estar geral, fadiga, dores musculares ou nas articulações, formação de bolhas, lesões orais, conjuntivite, hepatite e/ou eosinofilia.

Darunavir contém uma parte de sulfonamida. SYMTUZA® deve ser utilizado com precaução em pacientes com alergia conhecida à sulfonamida. Nos estudos clínicos com darunavir/rito­navir, a incidência e gravidade das erupções cutâneas foram similares em pacientes com ou sem um histórico de alergia à sulfonamida.

Em pacientes infectados pelo HIV com imunodeficiência grave no início da terapia antirretroviral de associação (TARc), uma reação inflamatória aos agentes patogênicos oportunistas assintomáticos ou residuais pode surgir e causar condições clínicas graves ou o agravamento dos sintomas. Normalmente, tais reações têm sido observadas nas primeiras semanas ou meses após o início da TARc. Exemplos relevantes incluem a retinite por citomegalovírus, infecções micobacterianas generalizadas e/ou focais e pneumonia por Pneumocystis jirovecii. Quaisquer sintomas inflamatórios devem ser avaliados e o tratamento iniciado, quando necessário.

Distúrbios autoimunes, tal como a doença de Graves e hepatite autoimune, também foram relatados no contexto de reconstituição imune; contudo, o momento de início varia e pode ocorrer vários meses após o início do tratamento (vide “ Reações Adversas”).

Surgimento de diabetes mellitus , hiperglicemia, ou exacerbação de diabetes mellitus existente foram relatados em pacientes recebendo terapia antirretroviral, incluindo IPs para HIV. Em alguns desses pacientes, a hiperglicemia foi grave e, em alguns casos, também foi associada à cetoacidose. Muitos pacientes apresentavam condições médicas que podiam ser confundidas, sendo que algumas delas exigiram terapia com agentes que foram associados com o desenvolvimento de diabetes mellitus ou hiperglicemia (vide “9. REAÇÕES ADVERSAS”).

O cobicistate mostrou reduzir o clearance de creatinina estimado devido à inibição da secreção tubular da creatinina sem afetar a função glomerular renal real (vide “Efeitos na Creatinina Sérica em Características Farmacológicas”). Este efeito deve ser considerado quando o SYMTUZA® for administrado concomitantemente com um fármaco que tenha recomendações para ajuste de dose de acordo com o clearance de creatinina estimado.

Não se deve excluir um potencial risco de nefrotoxicidade (por exemplo, síndrome de Fanconi, insuficiência renal aguda) resultando da exposição crônica aos níveis baixos de tenofovir decorrente da administração de tenofovir alafenamida. Nos estudos clínicos de Fase III do SYMTUZA® , casos de tubulopatia renal proximal, incluindo a síndrome de Fanconi, não foram relatados no grupo de SYMTUZA® até a Semana 96.

A acidose lática e a hepatomegalia grave com esteatose, incluindo casos fatais, foram relatadas com o uso de análogos de nucleosídeos, incluindo a entricitabina, um componente do SYMTUZA® , e o tenofovir DF, outro pró-fármaco do tenofovir. O tratamento com SYMTUZA® deve ser

suspenso em quaisquer pacientes que desenvolverem achados clínicos ou laboratoriais que sugiram acidose lática ou hepatotoxicidade pronunciada (que pode incluir hepatomegalia e esteatose, mesmo na ausência de elevações importantes de transaminases). Nenhum caso de acidose lática foi relatado nos estudos clínicos de Fase III.

Não existem dados em humanos sobre o uso de SYMTUZA® durante a gestação. O darunavir/co­bicistate (800/150 mg uma vez ao dia) em combinação com um regime de base foi avaliado num ensaio clínico de 7 mulheres grávidas durante o segundo e terceiro trimestres e pós-parto (6 – 12 semanas). Os dados farmacocinéticos demonstram que a exposição ao darunavir e ao cobicistate foi substancialmente mais baixa durante a gravidez, em comparação com o pós-parto (vide “Propriedades farmacocinéticas – Populações Especiais – Gravidez e Pós-parto”). A resposta virológica foi mantida durante todo o período do estudo em 5 de 6 mulheres que completaram o estudo; o sujeito com falha virológica estava com falha de adesão à medicação do estudo. Não existem dados farmacocinéticos disponíveis sobre o uso de entricitabina e tenofovir alafenamida durante a gestação.

A terapia com SYMTUZA® não deve ser iniciada durante a gravidez e as mulheres que engravidarem durante a terapia com SYMTUZA® devem mudar para um regime alternativo (vide “Posologia e Administração – Populações Especiais”).

Em exposições clinicamente relevantes, os estudos em animais com componentes do SYMTUZA® não indicaram toxicidade no desenvolvimento ou reprodução (vide “Toxicologia na Reprodução em Advertências e Precauções”).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Entricitabina é excretada no leite materno. Não se sabe se darunavir, cobicistate ou tenofovir alafenamida são excretados no leite materno. Estudos em animais demonstraram que darunavir, cobicistate e tenofovir são excretados no leite.

A informação existente é insuficiente sobre os efeitos do cobicistate, entricitabina e tenofovir em recém-nascidos, e crianças menores de 3 anos de idade não devem ser expostas ao darunavir (vide “Toxicidade Juvenil em Advertências e Precauções”). Portanto, o SYMTUZA® não deve ser utilizado durante a amamentação.

A fim de evitar a transmissão de HIV ao recém-nascido, mulheres infectadas pelo HIV devem ser instruídas a não amamentar.

Não ocorreram efeitos no acasalamento ou fertilidade em animais após o uso de darunavir, cobicistate, entricitabina ou tenofovir alafenamida (vide “Toxicologia na Reprodução em Advertências e Precauções”). Não se espera que o SYMTUZA® afete a reprodução, nem a fertilidade.

Nenhum estudo sobre o efeito na capacidade de conduzir e operar máquinas foi conduzido para o SYMTUZA® ou seus componentes. Os pacientes devem ser informados de que podem ocorrer tonturas quando tratados com SYMTUZA®.

Carcinogenicidade e Mutagenicidade

Darunavir: DRV não foi mutagênico nem genotóxico em uma bateria de ensaios in vitro e in vivo , incluindo mutação reversa bacteriana (Ames), aberração cromossômica em linfócitos humanos e teste de micronúcleo in vivo em camundongos. DRV foi avaliado para o potencial carcinogênico através de administração oral por gavagem em camundongos e ratos por até 104 semanas. Doses diárias de 150, 450 e 1000 mg/kg foram administradas em camundongos e doses de 50, 150 e 500 mg/kg foram administradas em ratos. Aumentos na incidência de adenomas e carcinomas hepatocelulares relacionados à dose foram observados em machos e fêmeas de ambas as espécies. Adenomas da célula folicular da tireoide foram observados em ratos machos. A administração de DRV não causou um aumento estatisticamente significativo na incidência de qualquer outra neoplasia benigna ou maligna em camundongos ou ratos. Os achados hepatocelulares observados em roedores são considerados de relevância limitada aos humanos. A administração repetida de DRV em ratos causou a indução da enzima microssomal hepática e aumentou a eliminação do hormônio da tireoide, levando a predisposição em ratos, mas não em humanos, as neoplasias de tireoide. Nas doses mais altas testadas, as exposições sistêmicas (com base na ASC) ao DRV ficaram entre 0,5 e 0,6 vezes (camundongos) e em 0,9 vezes (ratos) em relação àquelas observadas em humanos na dose terapêutica recomendada.

Cobicistate: Cobicistate não foi genotóxico no teste de mutação bacteriana reversa (ensaio de Ames), ensaio de linfoma em camundongos ou no ensaio de micronúcleo em ratos. Estudos de carcinogenicidade em longo prazo com cobicistate em camundongos e ratos não revelaram efeitos relevantes para humanos.

Entricitabina: FTC não foi mutagênica nem clastogênica nos ensaios convencionais de genotoxicidade. Estudos de carcinogenicidade em longo prazo com FTC em ratos e camundongos não mostrou qualquer potencial de carcinogenicidade.

Tenofovir alafenamida: TAF não foi mutagênico nem clastogênico nos ensaios convencionais de genotoxicidade. Uma vez que a exposição ao tenofovir é inferior em ratos e camundongos após o TAF em comparação ao TDF, os estudos de carcinogenicidade foram conduzidos apenas com o TDF. O TDF não mostrou qualquer potencial de carcinogenicidade em estudos de carcinogenicidade oral em longo prazo em ratos. Um estudo de carcinogenicidade oral em longo prazo em camundongos mostrou uma baixa incidência de tumores duodenais, provavelmente considerada como relacionada às altas concentrações locais no trato gastrointestinal na dose alta de 600 mg/kg/dia. O mecanismo de formação tumoral em camundongos e a potencial relevância para humanos são incertos.

Darunavir: Os estudos de toxicologia em animais foram conduzidos com DRV isolado em camundongos, ratos e cães e em associação com ritonavir em ratos e cães. Nos estudos de toxicologia crônica em ratos e cães, foram observados apenas efeitos limitados do tratamento com DRV. No rato, os principais órgãos alvo identificados foram o sistema hematopoiético, o sistema de coagulação sanguínea, fígado e tireoide, observados sob 100 mg/kg/dia e acima e em exposições abaixo dos níveis clínicos. Foi observada uma redução variável, mas limitada, nos parâmetros relacionados às hemácias, junto com aumentos no tempo de tromboplastina parcial (TTP) ativada. As alterações observadas no fígado e na tireoide foram consideradas um reflexo da resposta adaptativa à indução das enzimas no rato, ao invés de um efeito adverso. Nos estudos de toxicidade na associação com ritonavir, nenhum órgão alvo adicional sofrendo toxicidade foi relatado em ratos. Em cães, nenhum achado maior de toxicidade ou principais órgãos alvo foram identificados em doses de até 120 mg/kg/dias e exposições equivalentes à exposição clínica na dose recomendada.

Cobicistate: Dados não-clínicos não revelaram danos especiais para humanos com base em estudos convencionais de toxicidade de doses repetidas. Estudos ex vivo em coelhos e in vivo em cães sugerem que cobicistate possui um baixo potencial para prolongamento de QT e pode prolongar levemente o intervalo PR e reduzir a função do ventrículo esquerdo em concentrações médias de, pelo menos, 10 vezes mais do que a exposição em humanos na dose diária recomendada de 150 mg.

Entricitabina: Dados não-clínicos para a entricitabina não revelaram danos especiais para humanos com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança e toxicidade de doses repetidas.

Tenofovir alafenamida: Estudos não-clínicos em ratos e cães revelaram o osso e os rins como os órgãos alvo primários de toxicidade. A toxicidade óssea foi observada na forma de densidade mineral óssea reduzida.

Darunavir: Em um estudo conduzido em ratos, não foram observados efeitos no acasalamento ou fertilidade durante o tratamento com DRV de até 1000 mg/kg/dia e em níveis de exposição abaixo (ASC 0,6 vezes) daqueles em humanos na dose clínica recomendada. Até os mesmos níveis de dose, não houve teratogenicidade com DRV em ratos e coelhos quando foram tratados em monoterapia, nem em camundongos quando tratados em associação com ritonavir. Os níveis de exposição foram inferiores àqueles da dose clínica recomendada em humanos. Além disso, os ratos tratados com a associação com ritonavir não apresentaram teratogenicidade com o aumento nos níveis de exposição para níveis maiores que aqueles da dose clínica recomendada em humanos.

Cobicistate: Cobicistate não afetou a fertilidade em ratos machos e fêmeas nas exposições diárias (ASC) de cerca de 4 vezes maiores que as exposições em humanos na dose diária recomendada de 150 mg. A fertilidade foi normal na ninhada de ratos expostos diariamente antes do nascimento (no útero) até a maturidade sexual em exposições diárias (ASC) de cerca de 1,7 vez maiores que as exposições em humanos na dose diária recomendada de 150 mg.

Entricitabina: Estudos sobre a reprodução foram conduzidos em ratos, camundongos e coelhos. Estudos em animais (conduzidos em uma exposição de 88 vezes a de humanos) não indicaram efeitos nocivos de FTC em relação à fertilidade, gravidez, parâmetros fetais, parto, ou desenvolvimento pós-natal.

Tenofovir alafenamida: Estudos em animais não mostraram evidência de teratogenicidade, nem um efeito na função reprodutora. Na ninhada de ratos e coelhos, as fêmeas tratadas com TAF durante a gestação não apresentaram efeitos toxicologicamente significativos nos desfechos de desenvolvimento.

Na avaliação de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, DRV com e sem ritonavir causou uma redução transitória no ganho de peso corporal da prole durante a lactação. Isso foi atribuído à exposição ao fármaco por meio do leite. Nenhuma função pós-desmame foi afetada com o DRV isolado ou em associação com ritonavir. Nos ratos jovens que receberam administração direta de DRV (de 20 mg/kg a 1000 mg/kg) até os dias 23 a 26 de vida, foi observada mortalidade e, em alguns animais, convulsões. Dentro dessa faixa etária, as exposições no plasma, fígado e cérebro foram dependentes da dose e da idade e foram consideravelmente maiores do que aquelas observadas nos ratos adultos. Esses achados foram atribuídos à ontogenia das enzimas hepáticas CYP450 envolvidas no metabolismo de DRV e à imaturidade da barreira hematoencefálica. Nenhuma mortalidade relacionada ao tratamento foi observada em ratos jovens que receberam dose de 1000 mg/kg de DRV (dose única) no dia 26 de vida ou dose de 500 mg/kg (doses repetidas) do dia 23 ao dia 50 de vida, e as exposições e o perfil de toxicidade foram comparáveis àqueles observados em ratos adultos. Em razão das incertezas referentes à taxa de desenvolvimento da barreira hematoencefálica e das enzimas hepáticas em humanos, o DRV não deve ser utilizado em pacientes pediátricos com menos de 3 anos de idade.

6. interações medicamentosas

SYMTUZA® pode causar e/ou é sujeito à interações medicamentosas que podem causar um risco à vida ou resultar em falta de eficácia (vide “Contraindicações”).

SYMTUZA® não deve ser administrado concomitantemente com medicamentos exigindo potencialização farmacocinética com ritonavir ou cobicistate. SYMTUZA® também não deve ser administrado concomitantemente com medicamentos contendo tenofovir desoproxila (na forma de fumarato), lamivudina ou adefovir dipivoxila utilizado no tratamento de infecção pelo HBV.

A coadministração de SYMTUZA® com medicamentos que possuem metabólito(s) ativo(s) formado(s) pelo CYP3A pode resultar em concentrações plasmáticas reduzidas desse(s) metabólito(s) ativo(s), podendo levar à perda de seu efeito terapêutico.

Nenhum estudo de interação medicamentosa foi conduzido usando o SYMTUZA®. As interações que podem ocorrer com SYMTUZA® são determinadas por interações que foram identificadas com quaisquer de seus componentes.

Darunavir e cobicistate

O darunavir é um inibidor do CYP3A, um fraco inibidor do CYP2D6 e um inibidor da glicoproteína P (gp-P).

Cobicistate é um inibidor de CYP3A e CYP2D6. O cobicistate inibe os transportadores de gp-P, BCRP, MATE1, OATP1B1 e OATP1B3. Não se espera que o cobicistate iniba o CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ou CYP2C19. Não se espera que o cobicistate induza o CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, a uridina difosfato-glucuronil transferase 1A1 (UGT1A1), ou a proteína tipo 1 de resistência a múltiplos fármacos (MDR1).

A administração concomitante de SYMTUZA® e medicamentos metabolizados primariamente pelo CYP3A e/ou CYP2D6 pode resultar em um aumento nas concentrações plasmáticas de tais medicamentos, o que pode aumentar ou prolongar seu efeito terapêutico e pode estar associado aos eventos adversos graves e/ou de risco à vida (vide “Contraindicações”).

Darunavir e cobicistate são metabolizados pelo CYP3A. Espera-se que os fármacos que induzam a atividade de CYP3A reduzam as concentrações plasmáticas de darunavir e cobicistate, o que pode levar a perda de eficácia do darunavir e ao desenvolvimento de resistência (vide “Contraindicações”). A administração concomitante de SYMTUZA® e outros medicamentos que inibam o CYP3A pode aumentar as concentrações plasmáticas de darunavir e cobicistate.

Entricitabina

Entricitabina (FTC) não é um inibidor das enzimas CYP450 em humanos. Estudos de interação medicamentosa in vitro e clínicos demonstraram que o potencial para a ocorrência de interações mediadas pelo CYP envolvendo a FTC com outros medicamentos é baixo.

A FTC é excretada primariamente pelos rins, através da combinação da filtração glomerular e secreção tubular ativa. Nenhuma interação medicamentosa decorrente da concorrência pela excreção renal foi observada; contudo, a administração concomitante de FTC com fármacos que são eliminados pela secreção tubular ativa podem aumentar as concentrações de FTC e/ou do fármaco administrado concomitantemente. Os fármacos que reduzem a função renal podem aumentar as concentrações de FTC.

Tenofovir alafenamida

O tenofovir alafenamida (TAF) não é um inibidor do CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, ou CYP2D6 in vitro. Ele não é inibidor nem indutor do CYP3A in vivo.

O TAF é um substrato do transportador de efluxo gp-P. Espera-se que os fármacos que induzam a atividade da gp-P reduzam a absorção do TAF, resultando na redução de concentrações plasmáticas do TAF, o que pode levar à perda do efeito terapêutico do SYMTUZA® e ao desenvolvimento de resistência. A administração concomitante de SYMTUZA® com fármacos que inibem a gp-P pode aumentar a absorção e a concentração plasmática de TAF.

As interações esperadas entre SYMTUZA® e potenciais fármacos concomitantes são listadas na Tabela 8 abaixo e têm como base os estudos conduzidos com os componentes do SYMTUZA® , como agentes individuais ou em associação, ou são interações previstas. Deve-se observar que o perfil de interação do darunavir depende do uso ou não do ritonavir ou cobicistate como potencializador farmacocinético; consulte as informações de prescrição do darunavir para outras informações.

SYMTUZA® é um regime completo de tratamento antirretroviral. Portanto, as informações referentes às interações medicamentosas com outros produtos antirretrovirais não são fornecidas.

A lista abaixo de exemplos de interações medicamentosas não é abrangente e, portanto, a bula de cada medicamento coadministrado com SYMTUZA® deve ser consultado para obter informações relacionadas à rota do metabolismo, vias de interação, riscos potenciais e ações específicas a serem tomadas em relação à coadministração.

Interação Medicamentosa ou nas Interações Previstas

Nome do Fármaco (Exemplos) ou Fármaco Concomitante

Antagonistas do Receptor T alfuzosina A administração concomitante de SYMTUZA ® com alfuzosina pode

Adrenérgico al: aumentar as concentrações de alfuzosina (inibição do CYP3A). A

alfuzosina administração concomitante de SYMTUZA ® com alfUzosina é

contraindicada.

Antiácidos: ^ darunavir SYMTUZA ® e antiácidos podem ser utilizados concomitantemen­te sem

hidróxido de alumínio/magnésio, ^ cobicistate ajuste de dose.

carbonato de cálcio

DOAC não afetado pelo CYP3A4 mas transportado pela gp-P, incluindo exelato de dabigatrana e edoxabana, é administrado concomitantemente com SYMTUZA ®. Uma redução de dose do DOAC pode ser necessária.

A administração concomitante de SYMTUZA ® com varfarina pode afetar as concentrações de varfarina. Quando SYMTUZA ® é administrado concomitantemente com varfarina, a razão normalizada internacional (INR) deve ser monitorada e utilizada para a titulação da dose de varfarina, a fim de obter o efeito clínico desejado.

A administração concomitante de SYMTUZA ® com esse anticonvulsivante pode aumentar as concentrações do anticonvulsivante (inibição do CYP3A). O monitoramento clínico é recomendado quando houver administração concomitante de SYMTUZA ® com esse anticonvulsivante.

Antifúngicos : T darunavir

Agentes Atuando Diretamente J darunavir no Vírus da Hepatite C (HCV) J boceprevir boceprevir

A administração concomitante de SYMTUZA ® com boceprevir pode reduzir as concentrações de darunavir e/ou boceprevir (mecanismo desconhecido) e tem o potencial de afetar de forma adversa a ativação intracelular e a eficácia antiviral do tenofovir alafenamida com base nos dados in vitro. A

administração concomitante de SYMTUZA ® com boceprevir não é recomendada.

Com base nas considerações mecânicas, nenhuma interação clinicamente relevante é esperada quando o SYMTUZA ® é administrado concomitantemente com sofosbuvir, sofosbuvir/le­dipasvir ou daclatasvir. SYMTUZA ® pode ser administrado concomitantemente com sofosbuvir, sofosbuvir/le­dipasvir, ou daclatasvir sem ajuste de dose.

sofosbuvir,

ledipasvir,

daclatasvir

7. cuidados de armazenamento do medicamento

SYMTUZA® deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15 ° C a 30 ° C) na embalagem original e com o dessecante dentro do frasco para proteger os comprimidos da umidade. Mantenha o frasco bem fechado.

Os comprimidos de SYMTUZA® são fornecidos em um frasco branco de polietileno de alta densidade (HDPE) com dessecante de gel de sílica (contido em um sachê ou embalagem separada) e um lacre de polipropileno resistente a crianças.

A validade do SYMTUZA® é de 36 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após aberto, válido por 6 semanas.

A aparência física de SYMTUZA® é:

Comprimido revestido de amarelo a marrom amarelado, de 22 mm x 10 mm, em formato de cápsula, com a gravação “8121” em um lado e “JG” do lado oposto.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento antes do uso.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de crianças.

8. posologia e modo de usar

SYMTUZA® é um produto de associação em dose fixa contendo 800 mg de darunavir, 150 mg de cobicistate, 200 mg de entricitabina e 10 mg de tenofovir alafenamida. Após a terapia com SYMTUZA® ter sido iniciada, os pacientes não devem alterar a dose, nem descontinuar a terapia sem a instrução de seu profissional de saúde.

O regime de dose recomendado é um comprimido uma vez ao dia com alimento.

Método de administração: oral.

O SYMTUZA® deve ser tomado com alimento. O tipo de alimento não afeta a exposição aos componentes do SYMTUZA® (vide “Absorção -Propriedades Farmacocinéticas em Características Farmacológicas”). O SYMTUZA® deve ser engolido inteiro sem quebrá-lo ou esmagá-lo, a fim de garantir a administração da dose completa. Para os pacientes com dificuldade para ingerir o comprimido inteiro, o SYMTUZA® pode ser dividido em dois usando um cortador de comprimidos e a dose completa deve ser tomada durante a refeição imediatamente após a divisão.

Este medicamento não deve ser mastigado.

Se uma dose de SYMTUZA® for esquecida dentro de até 12 horas do período em que é usualmente administrada, os pacientes devem ser instruídos a tomarem a dose prescrita do SYMTUZA® com uma refeição assim que possível. Se tiverem se passado mais de 12 horas do horário da dose e a dose não tiver sido administrada, ela não deverá ser tomada e o paciente deverá retomar o cronograma normal de administração de dose.

Em pacientes adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos pesando pelo menos 40 kg, a dose recomendada é de um comprimido uma vez ao dia com alimento. Nenhuma dose de SYMTUZA® foi estabelecida para a população pediátrica entre 3–11 anos de idade ou pesando menos de 40 kg (vide “Pediátrica em Características Farmacológicas”). SYMTUZA® não deve ser administrado em pacientes pediátricos com menos de 3 anos de idade em razão da toxicidade observada em ratos jovens que receberam darunavir (de 20 mg/kg a 1000 mg/kg) até os dias 23 e 26 de vida

(vide “Toxicidade Juvenil em Advertências e Precauções”).

Existem informações limitadas quando ao uso de SYMTUZA® em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos (vide “Idosos” em “Características Farmacológicas”). Portanto, o SYMTUZA® deve ser utilizado com cautela em pacientes idosos.

SYMTUZA® não deve ser iniciado em pacientes que tiverem uma taxa de filtração glomerular estimada de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault para o clearance de creatinina (eGFRCG) abaixo de 30 mL/min (vide “Insuficiência Renal em Características Farmacológicas”).

SYMTUZA® deve ser descontinuado em pacientes com apresentarem uma redução da eGFRCG para abaixo de 30 mL/min durante o tratamento.

Nenhum ajuste de dose para o SYMTUZA® é necessário para pacientes com eGFRCG de 30 mL/min ou superior.

Nenhum ajuste de dose para SYMTUZA® é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve (Classe A de Child Pugh) ou moderado (Classe B de Child Pugh), no entanto, SYMTUZA® deve ser usado com cautela nesses pacientes, pois os componentes darunavir e cobicistate de SYMTUZA® são metabolizados pelo sistema hepático.

SYMTUZA® não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave (Classe C de Child Pugh) e existem apenas dados limitados em relação ao uso dos componentes do SYMTUZA® nesta população, portanto, SYMTUZA® não deve ser utilizado em pacientes com insuficiência hepática grave (vide “Insuficiência Hepática em Características Farmacológicas”).

O tratamento com darunavir/cobi­cistate (dois dos componentes de SYMTUZA® ) durante a gravidez resulta numa exposição baixa ao darunavir (vide “Propriedades farmacocinéticas – Populações especiais”). Portanto, o tratamento com SYMTUZA® não deve ser iniciada durante a gravidez e as mulheres que engravidarem durante o tratamento com SYMTUZA® devem mudar para um regime alternativo de tratamento (vide “Gravidez, Amamentação e Fertilidade”).

9. reações adversas

O perfil geral de segurança de SYMTUZA® é baseado em dados de um estudo clínico randomizado duplo-cego de Fase II, GS-US-299–0102 (N = 103 com darunavir/cobi­cistate/entri­citabina/teno­fovir alafenamida), de 2 estudos de Fase III TMC114FD2HTX3001 (AMBER, N = 362 com D/C/F/TAF) e TMC114IFD3013 (EMERALD, N = 763 com D/C/F/TAF) e em todos os estudos clínicos disponíveis e dados de pós-comercialização dos seus componentes. Como SYMTUZA® contém darunavir, cobicistate, emtricitabina e tenofovir alafenamida, as reações adversas associadas a cada um dos compostos individuais podem ser esperadas.

As reações adversas mais frequentes (> 5%) notificadas em pacientes virgens de tratamento prévio nos estudos de Fase II (GS-US-299–0102) e de Fase III (AMBER, TMC114FD2HTX3001, análise da Semana 96) foram diarreia (22,6%), cefaleia (13,1%), erupção cutânea (12,7%), náusea (9,7%) e fadiga (8,0%) e dor abdominal (5,8%).

As reações adversas mais frequentes (> 5%) relatadas em pacientes em supressão com tratamento prévio (Estudo EMERALD TMC114IFD3013, análise da Semana 96) foram diarreia (10,5%), cefaleia (10,4%), artralgia (7,7%) e dor abdominal (7,5%), fadiga (5,9%) e erupção cutânea (5,1%).

As reações adversas estão listadas por classes de sistemas de órgãos (CSO) e categoria de frequência. As categorias de frequência são definidas da seguinte forma: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a <1/10), incomum (> 1 / 1.000 a <1/100), rara (> 1 / 10.000 a < 1 / 1.000) e desconhecida (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Distúrbios do sangue e do sistema linfático

Comum

Anemia

Distúrbios do sistema imune

Comum

hipersensibilidade ao medicamento

Incomum

síndrome inflamatória de reconstituição imune

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Comum

diabetes mellitus, anorexia, hipercolestero­lemia, lipoproteína de baixa densidade (LDL) aumentada, hipertriglice­ridemia, hiperlipidemia, dislipidemia

Incomum

hiperglicemia

Distúrbios psiquiátricos

Comum

Sonhos anormais

Distúrbios do sistema nervoso

Muito comum

dor de cabeça

Comum

Tontura

Distúrbios gastrointestinais

Muito comum

diarreia

Comum

vômito, náusea, dor abdominal, distensão abdominal, dispepsia, flatulência

Incomum

pancreatite aguda, aumento das enzimas pancreáticas

Distúrbios hepatobiliares

Comum

enzima hepática aumentada

Incomum

hepatite agudaa, hepatite citolíticaa

Distúrbios dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Muito comum

erupção cutânea (incluindo erupção cutânea macular, maculopapular, papular, eritematosa, pruriginosa, erupção cutânea generalizada e dermatite alérgica)

Comum

prurido, urticária

Incomum

angioedema

Rara

reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicosa, síndrome de Stevens-Johnsona

Desconhecida

necrólise epidérmica tóxicaa, pustulose exantematosa generalizada agudaa

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Comum

artralgia, mialgia

A erupção cutânea é uma reação adversa comum em pacientes tratados com darunavir. A erupção cutânea foi no geral leve a moderada, comumente ocorrendo dentro das primeiras quatro semanas de tratamento e sendo solucionada com a manutenção do tratamento. Nos estudos clínicos de fase II e III em pacientes virgens de tratamento, 12,7% (59/465) dos pacientes recebendo SYMTUZA® tiveram erupção cutânea (maioria de grau 1), 1,5% (7/465) dos pacientes descontinuaram o tratamento devido à erupção cutânea, dos quais um foi por erupção cutânea e hipersensibilidade. No estudo fase III em pacientes em supressão com tratamento prévio (estudo EMERALD TMC114IFD3013), 5,1% (39/763) dos pacientes recebendo SYMTUZA® tiveram erupção cutânea (maioria de grau 1), nenhum descontinuou o tratamento devido à esse evento adverso.

Peso e níveis de lipídios e glicose no sangue podem aumentar durante a terapia antirretroviral (vide “Advertências e Precauções”).

No estudo clínico fase III de SYMTUZA® em pacientes virgens de tratamento, aumentos em relação aos valores basais foram observados nos parâmetros lipídicos em jejum de colesterol total, colesterois LDL e HDL diretos e triglicerídeos nas Semanas 48 e 96. Os aumentos médios em relação aos valores basais foram maiores no grupo D/C/F/TAF comparado com o grupo DRV/cobicistate (COBI) + F/fumarato de tenofovir desoproxila (TDF) na Semana 48.

p <0,001 para todos os 4 parâmetros lipídicos ao comparar D/C/F/TAF versus D/C + F/TDF na Semana 48

* Nenhum dado comparador disponível além da semana 48

Creatina fosfoquinase (CPK) aumentada, mialgia, miosite e, raramente, rabdomiólise foram relatados com uso de inibidores da protease do HIV, particularmente em combinação com ITRNs.

Casos de osteonecrose foram relatados, particularmente em pacientes com fatores de risco geralmente reconhecidos, doença avançada por HIV ou exposição prolongada à TARc. A frequência desse evento adverso é desconhecida.

Em pacientes infectados com HIV com deficiência imune severa no momento da TARc, uma reação inflamatória à infecções oportunistas assintomáticas ou residuais pode ocorrer. Distúrbios autoimunes (como Doença de Graves) também foi reportada; no entanto, o tempo de início relatado é mais variável, e estes eventos podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento (vide “Advertências e Precauções”).

Cobicistate aumenta a creatinina sérica em razão da inibição da secreção tubular de creatinina sem afetar a função glomerular conforme avaliado, por exemplo, com o uso da Cistatina C (Cyst C) como marcador de filtração.

No estudo de Fase III de SYMTUZA® em pacientes virgens de tratamento, os aumentos na creatinina sérica e reduções na eGFRCG ocorreram na primeira avaliação durante o tratamento (Semana 2) e permaneceram estáveis por 96 semanas. Na Semana 48, as alterações a partir do valor basal foram menores com D/C/F/TAF do que com DRV/cobicistate (COBI) + F/fumarato de tenofovir desoproxila (TDF). A alteração mediana na eGFRCG foi de – 5,5 mL/min com D/C/F/TAF e –12 mL/min com D/C+F/TDF (p<0,001). Usando Cyst C como marcador de filtração, as alterações medianas na taxa de filtração glomerular estimada calculada usando a fórmula de CKD-EPI (eGFRcKD-EPi cyst c) foram, respectivamente, 4,0 mL/min/1,73 m2 e 1,6 mL/min/1,73 m2 (p<0,001). Na semana 96, a alteração mediana no eGFRCG foi de –5,2 mL/min com D/C/F/TAF. Usando o Cyst C como marcador de filtração, a alteração mediana na taxa estimada de filtração glomerular calculada usando a fórmula cKD-EPi (eGFRcKD-EPi cyst c) (N = 22) foi de +4,4 mL/min/1,73 m2 com D/c/F/TAF.

No estudo de fase 3 TMc114FD2HTX3001 (AMBER) com pacientes virgens de tratamento, o SYMTUZA® foi associado às alterações não relevantes na densidade mineral óssea (DMO) em comparação às reduções no grupo de controle (DRV/cOBi+F/TDF) conforme medido pela análise da densitometria por DXA (método de dupla emissão de raio-x) do quadril (alteração percentual do Método Quadrado Mínimo: 0,17% vs. –2,69%, p < 0,001) e da coluna lombar (alteração percentual do Método Quadrado Mínimo: –0,68% vs. –2,38%, p=0,004) após 48 semanas de tratamento. Após 96 semanas de tratamento com SYMTUZA® , as alterações percentuais (ic 95%) da linha de base na DMO na região do quadril e da coluna foram respectivamente: –0,26 (-0,96; 0,45)% e –0,93 (-1,82; –0,05)%.

No estudo de fase 3 TMc114iFD3013 (EMERALD) em pacientes experimentados, melhoras na DMO foram observadas em 48 semanas após troca para SYMTUZA® a partir de um regime contendo TDF comparado ao regime contendo TDF que foi mantido. Após 96 semanas de tratamento com SYMTUZA® , outras melhorias na DMO foram observadas.

No estudo TMc114FD2HTX3001 (AMBER) em pacientes virgens de tratamento, SYMTUZA® foi associado a um impacto inferior nos parâmetros de segurança renal (conforme medido após 48 semanas de tratamento pela taxa de filtração glomerular estimada pelo método de cockcroft-Gault) em comparação ao grupo controle (DRV/cOBi+F/TDF) (vide “Advertências e Precauções”). No grupo de SYMTUZA® , houve uma melhora na proteinúria (conforme medida pela proporção de proteína/creatinina na urina e na proporção de albumina/creatinina na urina) na Semana 48 vs. o

valor basal em comparação ao grupo controle que fez uso do regime a base de fumarato de tenofovir desoproxila (TDF). Nas 48 semanas de tratamento, nenhum paciente descontinuou SYMTUZA® em razão de evento adverso renal decorrente do tratamento.

No estudo TMC114IFD3013 (EMERALD) em pacientes experimentados, uma melhoria no perfil de segurança renal foi mantida até a Semana 48 em pacientes que mudaram para SYMTUZA® em comparação com aqueles que permaneceram sob um regime contendo TDF. Nos estudos clínicos de Fase III do SYMTUZA® , incluindo pacientes virgens de tratamento e previamente tratados, não foram relatados casos de tubulopatia renal proximal, incluindo a síndrome de Fanconi, no grupo de SYMTUZA® até a Semana 96.

A segurança do SYMTUZA® em pacientes pediátricos não foi investigada. Contudo, a segurança dos componentes de SYMTUZA® foi avaliada através dos estudos clínicos TMC114-C230 (N=12) para darunavir com ritonavir, GS-US-216–0128 (N=7) para darunavir com cobicistate e GS-US-292–0106 (N=50) para uma associação em dose fixa contendo elvitegravir, cobicistate, entricitabina e tenofovir alafenamida. Os dados a partir desses estudos mostraram que o perfil global de segurança dos componentes de SYMTUZA® em pacientes pediátricos com idades entre 12 e <18 anos e pesando pelo menos 40 kg foi similar àquele observado na população adulta.

Existe informação limitada sobre o uso dos componentes de SYMTUZA® em pacientes co-infectados pelo vírus da hepatite B e/ou C.

Dentre os 1968 pacientes previamente tratados recebendo darunavir administrado concomitantemente com ritonavir 600/100 mg duas vezes ao dia, 236 pacientes apresentavam infecção concomitante com hepatite B ou C. Os pacientes co-infectados foram mais propensos a ter elevações nos valores basais da transaminase hepática e emergentes com o tratamento do que aquelas sem hepatite viral crônica. A segurança de entricitabina e tenofovir alafenamida em associação com elvitegravir e cobicistate como comprimido de associação em dose fixa foi avaliada em cerca de 70 pacientes com infecção concomitante pelo HIV/HBV recebendo tratamento para HIV em um estudo clínico aberto (GS US-292–1249). Com base nessa experiência limitada, o perfil de segurança da entricitabina e tenofovir alafenamida em pacientes com infecção concomitante pelo HIV/HBV parece ser similar àquele em pacientes com infecção apenas pelo HIV-1.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

A experiência de superdosagem em humanos com SYMTUZA® é limitada. Se houver superdosagem, o paciente deve ser monitorado quanto a evidência de toxicidade (vide “Reações Adversas”).

Não existe um antídoto específico para a superdosagem com SYMTUZA®. O tratamento da superdosagem com SYMTUZA® consiste em medidas de suporte gerais, incluindo o monitoramento de sinais vitais e observação da condição clínica do paciente.

Uma vez que darunavir e cobicistate são altamente ligados às proteínas plasmáticas, é improvável que possam ser removidos de forma significativa por hemodiálise ou diálise peritoneal. Entricitabina pode ser removida por hemodiálise, que remove cerca de 30% da dose ao longo de um período de diálise de 3 horas com início dentro de 1,5 hora da dose de entricitabina. Tenofovir é removido de forma eficaz pela hemodiálise com um coeficiente de extração de aproximadamente 54%. Não se sabe se a entricitabina ou o tenofovir podem ser removidos pela diálise peritoneal.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, caso necessite de orientação adicional.

MS- 1.1236.3434.

Farm Resp.: Erika Diago Rufino – CRF/SP n° 57.310

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