sulfametoxazol + trimetoprima PRATI DONADUZZI & CIA LTDA - bula do profissional da saúde

Prati-Donaduzzi

Comprimido

400 mg + 80 mg e 800 mg + 160 mg

Sulfametoxazol_Tri­metoprima_bula_pro­fissional

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO sulfametoxazol trimetoprima

Medicamento genérico Lei n° 9.787, de 1999

Comprimido de 400 mg + 80 mg em embalagem com 20, 80, 120, 200, 240, 320 ou 400 comprimidos.

Comprimido de 800 mg + 160 mg em embalagem com 10, 80, 120, 200, 240, 320 ou 400 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 12 ANOS

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de 400 mg + 80 mg contém: sulfametoxazol­.............­.............­............ 400 mg

trimetoprima.­.............­.............­.............­.. 80 mg

excipiente q.s.p........­.............­.............­.... 1 comprimido

Excipientes: amido, povidona, crospovidona e estearato de magnésio.

sulfametoxazol­.............­.............­............ 800 mg

trimetoprima.­.............­.............­.............­.. 160 mg

excipiente q.s.p........­.............­.............­.... 1 comprimido

Excipientes: amido, povidona, crospovidona e estearato de magnésio.

1. INDICAÇÕES

Este medicamento somente deve ser usado quando o benefício do tratamento superar qualquer risco possível; considerações devem ser feitas quanto ao agente bacteriano efetivo. Deve-se considerar a orientação oficial sobre o uso adequado de agentes antibacterianos e a prevalência local de resistência. Como a suscetibilidade da bactéria in vitro varia geograficamente e com o tempo, a situação local deve ser considerada quando se seleciona uma antibioticoterapia. Este medicamento só deve ser utilizado para tratar ou prevenir infecções comprovadas ou fortemente suspeitas de serem causadas por bactérias ou outros microrganismos susceptíveis. Na ausência de tais dados, a epidemiologia local e os padrões de suscetibilidade podem contribuir para a seleção empírica de antibioticoterapia apropriada. Este medicamento é indicado para o tratamento das infecções causadas por microrganismos sensíveis à associação trimetoprima + sulfametoxazol, tais como: Infecções do trato respiratório e otites: exacerbações agudas de quadros crônicos de bronquite, sinusite, tratamento e profilaxia (primária e secundária) da pneumonia por Pnemocystis jirovecii em adultos e crianças, particularmente em pacientes gravemente imunocomprometidos. Otite média em crianças. Infecções do trato urinário e renais: cistites agudas e crônicas, pielonefrites, uretrites, prostatites e cancroides; Infecções genitais em homens e mulheres, inclusive uretrite gonocócica. Infecções gastrintestinais: incluindo febre tifoide e paratifoide, e tratamento dos portadores, cólera (como medida conjunta à reposição de líquidos e eletrólitos), diarreia dos viajantes causada pela Escherichia coli enterotoxicogênica, shiguelose (cepas sensíveis de Shigella flexneri e Shigella sonnei, quando o tratamento antibacteriano for indicado). Infecções da pele e tecidos moles: piodermite, furúnculos, abscessos e feridas infectadas. Outras infecções causadas por uma grande variedade de microrganismos (tratamento possivelmente em combinação com outros antibióticos): osteomielite aguda e crônica, brucelose aguda, nocardiose, blastomicose sul-americana, actinomicetoma.

2. resultados de eficácia

Sulfametoxazol + trimetoprima mostra-se eficaz no tratamento de inúmeras infecções. Nas infecções respiratórias superiores e inferiores, em crianças e adultos, com eficácia comparável à eritromicina e amoxicilina (Bottone et al. , 1982; Davies et al. ,1983).

Na otite média aguda sua eficácia é similar à amoxicilina, cefaclor e ceftriaxona (Feldman et al. , 1988; Blumer et al. , 1984; Shurin et al. , 1980; Barnett et al. , 1997), e é opção nas infecções causadas por H. influenzae resistente à ampicilina ou em pacientes com hipersensibilidade à penicilina (Shurin et al. , 1980). Pode ser usado na profilaxia da otite média recorrente e otite média crônica (Gaskins et al. , 1982; Krause et al. , 1982). Na sinusite aguda, pode ser considerado agente de primeira linha (Fagnan, 1998).

No tratamento das pneumonias mostra eficácia similar ao cefadroxil, à penicilina G procaína e cefalexina (Phadtare & Rangnekar, 1988; Castro, 1986; Keeley et al. ,1990) e pode ser uma opção em casos leves a moderados; contudo, deve-se sempre considerar a resistência local (Nierdman et al. , 1993). Sulfametoxazol + trimetoprima também se mostra eficaz na bronquite crônica agudizada (Pines et al. , 1969).

Sulfametoxazol + trimetoprima é considerado medicamento de escolha na profilaxia e no tratamento da pneumonia por P. jirovecii em adultos e em crianças HIV positivo (Anon, 1992; Schneider et al. , 1992). Nesses pacientes, seu uso mostra-se também eficaz na profilaxia primária da toxoplasmose cerebral (Carr et al. , 1992).

Nas infecções agudas, não complicadas, do trato urinário inferior, sulfametoxazol + trimetoprima tem eficácia similar a ofloxacino e a ciprofloxacino no tratamento com duração de três dias (McCarty et al., 1999), similar a norfloxacino e nitrofurantoína em estudos que avaliaram o tratamento por sete dias (Anon, 1987; Spencer et al., 1994) e, similar a ciprofloxacino, no tratamento por dez dias (Henry et al., 1986). Também é efetivo na profilaxia de infecções recorrentes do trato urinário (Anon, 1987; Stamm et al., 1980). No tratamento da pielonefrite aguda não complicada, sulfametoxazol + trimetoprima tem eficácia similar a cefaclor e a ofloxacina (Trager et al., 1980; Cox et al., 1986) e, quando usado em associação com gentamicina, apresenta menor resistência antimicrobiana significativa, quando comparada à associação ampicilina com gentamicina, além de oferecer menor custo (Johnson et al., 1991). Nas prostatites agudas e crônicas, mostra-se eficaz devido à sua alta concentração no tecido prostático (Lipsky et al. , 1999). Sulfametoxazol + trimetoprima demonstrou ser tão eficaz quanto à estreptomicina e, provavelmente, superior à tetraciclina no tratamento do cancroide (Fitzpatrick et al. , 1981). Na uretrite gonocócica e não gonocócica (por clamídias) é um tratamento alternativo. Verifica-se a eliminação do gonococo em dois dias de tratamento e da clamídia em cinco a dez dias de tratamento com sulfametoxazol + trimetoprima (Tavares W, 1996). Sulfametoxazol + trimetoprima é efetivo no tratamento das infecções gastrintestinais por Salmonella, Shigella e E. coli enteropatogênica (Ansdell et al. , 1999; Du Pont et al. , 1993; Thisyakorn & Mansuwan, 1992). Na diarreia dos viajantes, estudos mostram eficácia similar ao ciprofloxacino, com o tratamento de cinco dias (Ericson et al. , 1987). Em adultos, sulfametoxazol + trimetoprima, por sete dias, mostrou-se tão eficaz quanto à amoxicilina/ácido clavulânico em infecções de pele e do subcutâneo (Davies et al. , 1983).

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3. características farmacológicas

Farmacodinâmica: este medicamento contém dois componentes ativos, sulfametoxazol e trimetoprima, agindo sinergicamente pelo bloqueio sequencial de duas enzimas que catalisam estágios sucessivos da biossíntese do ácido folínico no microrganismo. Esse mecanismo habitualmente resulta em atividade bactericida in vitro em concentrações nas quais as substâncias individualmente são apenas bacteriostáticas. Adicionalmente, este medicamento é frequentemente eficaz contra organismos que são resistentes a um dos seus dois componentes. Devido ao seu mecanismo de ação, o risco de resistência bacteriana é minimizado.

O efeito antibacteriano de Sulfametoxazol + trimetoprima in vitro atinge um amplo espectro de microrganismos patogênicos gram-positivos e gram-negativos, embora a sensibilidade possa depender da área geográfica em que é utilizado.

Microrganismos geralmente sensíveis (CIM = concentração inibitória mínima < 80 mg/L): Equivalente ao SMZ. Cocos : Branhamella catarrhalis.

Bacilos gram-negativos : Haemophilus influenzae (betalactamase positivo, betalactamase negativo), Haemophilus parainfluenzae, E. coli, Citrobacter freundii , Citrobacter spp., Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, outras Klebsiella spp., Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, outras Serratia spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Shigella spp., Yersinia enterocolitica, outras Yersinia spp., Vibrio cholerae.

Outros diversos bacilos gram-negativos : Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Pseudomonas cepacia, Burkholderia (Pseudomonas) pseudomallei.

Com base em experiência clínica, os seguintes microrganismos devem também ser considerados como sensíveis: Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis jirovecii, Cyclospora cayetanensis.

Microrganismos parcialmente sensíveis (CIM = 80 – 160 mg/L): * Equivalente ao SMZ.

Cocos : Staphylococcus aureus (meticilina sensíveis e meticilina resistentes), Staphylococcus spp. (coagulase negativo), Streptococcus pneumoniae (penicilina sensíveis, penicilina resistentes).

Bacilos gram-negativos : Haemophilus ducreyi, Providencia rettgeri, outras Providencia spp., Salmonella typhi, Salmonella-enteritidis , Stenotrophomonas maltophilia (anteriormente denominado Xanthomonas maltophilia ).

Outros diversos bastonetes gram-negativos : Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (principalmente A. baumanii), Aeromonas hydrophila.

Microrganismos resistentes (CIM > 160 mg/L): * Equivalente ao SMZ.

Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum.

A prevalência local de resistência a este medicamento entre as bactérias pertinentes à infecção tratada deve ser conhecida quando este medicamento é prescrito em bases empíricas. Para excluir resistência, especialmente em infecções com probabilidade de serem causadas por um patógeno parcialmente sensível, o isolado deve ser testado para sensibilidade.

A sensibilidade a este medicamento pode ser determinada por métodos padronizados, tais como os testes de disco ou de diluição recomendados pelo Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).

Os seguintes critérios para suscetibilidade recomendados pelo CLSI são disponibilizados na tabela abaixo:

Tabela 1. Critérios para suscetibilidade recomendados pelo CLSI

* Disco: 1,25 gg TMP (trimetoprima) e 23,75 gg SMZ (sulfametoxazol).

* * TMP (trimetoprima) e SMZ (sulfametoxazol) em uma proporção de 1 para 19.

* ** Outros não-Enterobacteri­aceae incluem Pseudomonas spp. e outros bacilos gram-negativos, não fermentadores de glicose, não fastidiosos, mas excluindo Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia e Stenotrophomonas maltophilia.

Farmacocinética: as propriedades farmacocinéticas da trimetoprima (TMP) e do sulfametoxazol (SMZ) são muito semelhantes.

Absorção: após administração oral, a TMP e o SMZ são rapidamente e completamente absorvidos na porção superior do trato gastrintestinal. Após dose única de 160 mg de TMP + 800 mg de SMZ, são obtidas concentrações plasmáticas máximas de 1,5 – 3 gg/mL para TMP e 40 –80 gg/mL para SMZ, dentro de uma a quatro horas. Se a administração for repetida a cada 12 horas, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio, atingidas em dois ou três dias, variam entre 1,3 e 2,8 gg/mL para o TMP e entre 32 e 63 gg/mL para o SMZ.

Biodisponibili­dade: a absorção de TMP e SMZ é completa conforme demonstrado pela biodisponibilidade oral absoluta chegando a 100% para ambas as drogas.

Distribuição: o volume de distribuição é de aproximadamente 1,6 L/kg para TMP e 0,2 L/kg para SMZ, enquanto a ligação às proteínas plasmáticas atinge 37% para TMP e 62% para SMZ.

O TMP em relação ao SMZ penetra melhor em tecido prostático não inflamado, fluido seminal, fluido vaginal, saliva, tecido pulmonar normal inflamado e fluido biliar; a penetração no liquor e humor aquoso é similar para ambos componentes. Grandes quantidades de TMP e pequenas quantidades de SMZ passam da corrente sanguínea para os líquidos intersticiais e para outros líquidos orgânicos extravasculares. Entretanto, em associação, as concentrações de TMP e SMZ são superiores às concentrações inibitórias mínimas (CIM) para a maioria dos microrganismos suscetíveis.

Em seres humanos, TMP e SMZ são detectados nos tecidos fetais (placenta, fígado, pulmão), no sangue do cordão umbilical e líquido amniótico, indicando a transferência placentária dos dois fármacos. Em geral, concentrações fetais de TMP são similares às concentrações maternas, e as de SMZ do feto, menores que as da mãe.

Tanto TMP quando SMZ são excretados pelo leite materno. Concentrações no leite materno são similares à concentração do plasma materno para TMP e mais baixas para SMZ (vide

Metabolismo: cerca de 30% da dose de TMP é metabolizada. Com base nos resultados de um estudo in vitro com microssomas de fígado humano, o envolvimento de CYP3A4, CYP1A2 e CYP2C9 no metabolismo oxidativo de TMP não pode ser excluído. Os principais metabólitos de TMP são os derivados óxido 1 e 3 e hidroxi 3' e 4'; alguns metabólitos são microbiologicamente ativos. Cerca de 80% da dose de SMZ é metabolizada no fígado, predominantemente para derivados N4 acetil (~ 40% da dose) e, em uma menor extensão, por conjugação glicuronídica; seus metabólitos são inativos. SMZ também sofre metabolismo oxidativo. O primeiro passo da via oxidativa conduz à formação do derivado de hidroxilamina, o qual é catalisada pelo CYP2C9.

Eliminação: as meias-vidas dos dois componentes são muito semelhantes (em média de dez horas para TMP e onze horas para SMZ). Os dois fármacos, assim como seus metabólitos, são eliminados quase exclusivamente por via renal por meio de filtração glomerular e secreção tubular, o que determina concentrações urinárias das substâncias ativas consideravelmente mais altas que as concentrações no sangue. Cerca de dois terços da dose de TMP e um quinto da dose de SMZ são excretados inalterados na urina. A depuração plasmática total de TMP é igual a 1,9 mL/min/kg. A depuração plasmática total de SMZ é igual a 0,32 mL/min/kg. Apenas uma pequena parte dos fármacos é eliminada por via fecal.

Farmacocinética em condições clínicas especiais

Idosos: com base na importância da depuração renal no processo de eliminação de TMP e levando em conta que a depuração de creatinina diminui fisiologicamente com o aumento da idade, uma diminuição de depuração renal e depuração total do corpo de TMP com a idade podem ser antecipados. A farmacocinética de SMZ deve ser menos afetada pelo aumento da idade uma vez que a depuração renal de SMZ corresponde apenas a 20% da depuração total de SMZ.

Insuficiência renal: em pacientes com comprometimento da função renal (depuração de creatinina de 15 – 30 mL/min), as meias-vidas dos dois componentes podem estar aumentadas, exigindo ajustes dos regimes de doses. Diálise peritoneal ambulatorial contínua ou intermitente não contribuem significativamente para a eliminação de TMP – SMZ.

TMP e SMZ são removidos de forma significativa durante a hemodiálise e hemofiltração. Sugere-se aumentar em 50% a dose de TMP-SMZ depois de cada sessão de hemodiálise. Em crianças com insuficiência renal (depuração de creatinina < 30 mL/min), a depuração da TMP é reduzida, e sua meia-vida de eliminação prolongada. A dose de TMP-SMZ em pacientes pediátricos com insuficiência renal deve ser baseada na função renal.

Insuficiência hepática: a farmacocinética da TMP e SMZ em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave não é significativamente diferente daquela observada em indivíduos saudáveis.

Pacientes com fibrose cística: a depuração renal da TMP e a depuração metabólica de SMZ são aumentadas em pacientes com fibrose cística. Consequentemente, a depuração total no plasma é aumentada e a meia-vida de eliminação é reduzida para ambos os fármacos. Crianças: os resultados dos diferentes estudos clínicos de farmacocinética na população pediátrica com função renal normal confirmaram que a farmacocinética dos dois componentes deste medicamento, TMP e SMZ são idade-dependente nessa população. Enquanto a eliminação de SMZ-TMP é reduzida em recém-nascidos, durante os primeiros dois meses de vida, daí em diante, tanto TMP como SMZ mostram uma maior eliminação com uma maior depuração corporal e uma meia-vida de eliminação mais curta. As diferenças são mais proeminentes em lactentes jovens (> 1,7 meses até 24 meses) e diminui com o aumento da idade, em comparação com crianças pequenas (1 ano até 3,6 anos), crianças (7,5 anos e < 10 anos) e adultos (vide

e Posologias especiais ).

4. contraindicações

Este medicamento está contraindicado nos casos de lesões graves do parênquima hepático e a pacientes com insuficiência renal grave, caracterizada pela depuração de creatinina < 15 mL/min (vide

Da mesma forma, este medicamento está contraindicado a pacientes com história de hipersensibilidade à sulfonamida ou trimetoprima ou a qualquer um dos componentes da formulação.

Este medicamento não deve ser utilizado em combinação com dofetilida (vide

Este medicamento é contraindicado para uso por prematuros e recém-nascidos durante as primeiras seis semanas de vida.

5. advertências e precauções

Para diminuir o risco de reações indesejáveis, a duração do tratamento com este medicamento deve ser a menor possível, especialmente em pacientes idosos.

Hipersensibilidade e reações alérgicas: o tratamento deve ser descontinuado imediatamente ao primeiro sinal de aparecimento de erupção cutânea ou qualquer outra reação adversa grave. Este medicamento deve ser administrado com cautela a pacientes com história de alergia

grave e asma brônquica. Infiltrações pulmonares relatadas no contexto de alveolite eosinofílica ou alérgica podem se manifestar através de sintomas como tosse ou falta de ar. Caso esses sintomas apareçam ou se agravem inesperadamente, o paciente deve ser reavaliado e a descontinuação da terapia com este medicamento deve ser considerada.

Efeitos renais: sulfonamidas, incluindo sulfametoxazol + trimetoprima, podem induzir aumento da diurese, particularmente em pacientes com edema de origem cardíaca.

Uma monitorização do potássio sérico e da função renal é necessária em pacientes que recebem altas doses deste medicamento, como é usado em pacientes com pneumonia por Pneumocystis jirovecii , ou em pacientes com doenças subjacentes de metabolismo do potássio ou insuficiência renal e que receberam a dose padrão de sulfametoxazol + trimetoprima ou que estão recebendo medicações que induzem hipercalemia (vide

Populações especiais: existe maior risco de reações adversas graves em pacientes idosos ou em pacientes que apresentem as seguintes condições: insuficiência hepática, insuficiência renal ou uso concomitante de outros fármacos (nesse caso, o risco pode ser relacionado à dosagem ou duração do tratamento). Em caso de comprometimento renal, a dose deve ser ajustada (vide

• Posologias especiais ). Pacientes com insuficiência renal grave (ou seja, com depuração da creatinina 15–30 mL/min) que estão recebendo SMZ- TMP devem ser monitorados quanto aos sinais e sintomas de toxicidade, tais como náuseas, vômitos e hipercalemia. A não ser em casos excepcionais, este medicamento não deve ser administrado a pacientes com alterações hematológicas graves. Foram relatados casos de pancitopenia em pacientes que receberam a combinação trimetoprima com metotrexato (vide

Como com todos os fármacos com sulfonamidas, é aconselhável ter cuidado com pacientes com porfiria ou disfunção da tireoide. Pacientes que são acetiladores lentos podem ser mais suscetíveis a reações idiossincráticas às sulfonamidas.

Tratamento de uso prolongado: pacientes em uso prolongado deste medicamento devem fazer controle regular de hemograma. Caso surja redução significativa de qualquer elemento figurado do sangue, o tratamento com este medicamento deve ser descontinuado. Pacientes em uso prolongado deste medicamento devem fazer exame de urina e avaliação da função renal (em particular, pacientes com insuficiência renal) regularmente. É necessário o monitoramento da ingestão adequada de líquidos e diurese durante o tratamento, para evitar cristalúria. Notou-se que o TMP prejudica o metabolismo da fenilalanina, mas isso não é significativo em pacientes fenilcetonúricos com restrição dietética apropriada.

Gravidez

Categoria de risco na gravidez: C

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O risco de malformações no nascimento não foi consistentemente demonstrado com terapia com cotrimoxazol (componente do sulfametoxazol + trimetoprima) em mulheres durante o começo da gravidez. Dois grandes estudos observacionais sugeriram um aumento de 2 a 3,5 vezes do risco de aborto espontâneo em mulheres tratadas apenas com TMP e em combinação com SMZ durante o primeiro trimestre em comparação com nenhuma exposição a antibióticos ou exposição a penicilinas. Estudos em animais mostraram que doses muito elevadas de cotrimoxazol produziram malformações fetais típicas de antagonismo de ácido fólico. Uma vez que tanto TMP como SMZ atravessam a barreira placentária e podem, portanto, interferir no metabolismo do ácido fólico, este medicamento somente deverá ser utilizado durante a gravidez se os possíveis riscos para o feto justificarem os benefícios terapêuticos esperados. Recomenda-se que todas as gestantes, ou mulheres que pretendem engravidar recebam concomitantemente 5 mg de ácido fólico diariamente durante o tratamento com este medicamento. Deve-se evitar o uso deste medicamento durante o último estágio da gravidez, tanto quanto possível, devido ao risco de kernicterus no neonato.

Lactação: tanto TMP como SMZ são excretados no leite materno. Embora a quantidade ingerida pelo lactente seja pequena, possíveis riscos para o lactente (kernicterus, hipersensibilidade) devem ser ponderados frente aos benefícios terapêuticos esperados para a mãe.

Até o momento, não há informações de que sulfametoxazol + trimetoprima possa causar doping .

6. interações medicamentosas

Interações farmacocinéticas: trimetoprima é um inibidor do transportador de cátions orgânicos 2 (OCT2), e um inibidor fraco do CYP2C8. Sulfametoxazol é um inibidor fraco do CYP2C9. A exposição sistêmica aos medicamentos transportados por OCT2 pode aumentar quando administrados com TMP-SMZ. Exemplos incluem a dofetilida, amantadina, memantina e lamivudina.

Dofetilida: trimetoprima e sulfametoxazol não devem ser administrados em combinação com dofetilida (vide

Amantadina: delírio tóxico tem sido relatado após ingestão concomitante de SMZ – TMP e amantadina. Os pacientes que receberam a amantadina ou memantina podem ter risco aumentado de efeitos adversos neurológicos, como delírios e mioclonia. a exposição sistêmica a medicamentos metabolizados pelo CYP2C8 pode aumentar quando administrado com TMP e SMZ. Exemplos incluem paclitaxel, amiodarona, dapsona, repaglinida, rosiglitazona e pioglitazona. Paclitaxel e amiodarona apresentam um estreito índice terapêutico, portanto, a administração concomitante com TMP-SMZ não é recomendada. Tanto dapsona como TMP-SMZ podem causar meta-hemoglobinemia, e, portanto, há potencial para interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Os pacientes que recebem tanto dapsona quanto TMP-SMZ devem ser monitorados quanto à ocorrência de meta-hemoglobinemia. Outras opções terapêuticas devem ser consideradas, se possível. Os pacientes que receberam repaglinida, rosiglitazona ou pioglitazona devem ser monitorados regularmente em relação à ocorrência de hipoglicemia. A exposição sistêmica a medicamentos metabolizados pelo CYP2C9 pode aumentar quando administrados em conjunto com TMP-SMZ. Exemplos incluem:

Cumarinas: varfarina, acenocoumarol, femprocumona, fenitoína. Os parâmetros de coagulação devem ser monitorados em pacientes que recebem cumarinas.

Fenitoína: aumento de 39% na meia-vida e diminuição de 27% na taxa de depuração da fenitoína foram observados, após a administração da dose padrão de TMP-SMZ. Os pacientes que recebem fenitoína devem ser monitorados em relação à toxicidade da fenitoína.

Derivados de sulfonilureia : glibenclamida, gliclazida, glipizida, clorpropamida e tolbutamida. Pacientes que recebem derivados de sulfonilureia devem ser monitorados regularmente devido ao risco de hipoglicemia. Este medicamento, assim como outras sulfonamidas, potencializa o efeito dos hipoglicemian­tes orais.

Digoxina: níveis sanguíneos elevados de digoxina podem ocorrer com terapia concomitante com este medicamento, especialmente em pacientes idosos. Os níveis séricos de digoxina devem ser monitorados.

Interações farmacodinâmicas e interações de mecanismo indefinido: a taxa de incidência e a gravidade das reações adversas mielotóxicas e nefrotóxicas podem aumentar quando TMP-SMZ é administrado concomitantemente com outros medicamentos mielossupressores ou associados à disfunção renal, como análogos de nucleosídeos, tacrolimus, azatioprina ou mercaptopurina. Pacientes que recebem TMP-SMZ concomitantemente com tais medicamentos devem ser monitorados quanto à toxicidade hematológica e/ou renal. A administração em conjunto com a clozapina, uma substância conhecida por ter um grande potencial para causar agranulocitose, deve ser evitada. Diuréticos: aumento da incidência de trombocitopenia foi observado em pacientes idosos que recebiam concomitantemente certos diuréticos, principalmente tiazídicos. Nesses pacientes, as plaquetas devem ser monitoradas regularmente.

Metotrexato: as sulfonamidas, incluindo SMZ, podem competir com a ligação proteica e também com o transporte renal de metotrexato, aumentando, portanto, a fração do metotrexato livre e sua exposição sistêmica. Foram relatados casos de pancitopenia em pacientes tratados com a combinação de trimetoprima com metotrexato (vide

Antidepressivos: a eficácia dos antidepressivos tricíclicos pode diminuir quando coadministrados com TMP-SMZ.

Pirimetamina: relatos ocasionais sugerem que os pacientes recebendo pirimetamina, como na profilaxia da malária, em doses que excedam 25 mg semanalmente podem desenvolver anemia megaloblástica, se TMP-SMZ for prescrito concomitantemente.

Devido aos efeitos poupadores de potássio de TMP-SMZ, cuidado deve ser tomado quando TMP-SMZ é coadministrado com outros agentes que aumentam o potássio sérico, tais como inibidores da enzima conversora da angiotensina e bloqueadores dos receptores da angiotensina, diuréticos poupadores de potássio e prednisolona.

Ciclosporina: deterioração reversível da função renal foi observada em pacientes tratados com TMP-SMZ e ciclosporina após transplante renal.

Influência em métodos diagnósticos: TMP-SMZ, especialmente o componente trimetoprima, pode interferir na determinação sérica do metotrexato, utilizando a técnica de ligação proteica competitiva, quando a diidrofolato redutase bacteriana for utilizada como proteína de ligação. Não ocorre nenhuma interferência, entretanto, se o metotrexato for dosado por radioimunoensaio. A presença de TMP e SMZ também pode interferir na reação de picrato alcalino de Jaffé, usada na determinação de creatinina, que resultam em aumento dos valores normais em cerca de 10%.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Este medicamento deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 °C e 30 °C). Proteger da luz e umidade. Nestas condições o prazo de validade é de 24 meses a contar da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Sulfametoxazol + trimetoprima 400 mg + 80 mg apresenta-se na forma de um comprimido simples, circular, branco, não sulcado. Sulfametoxazol + trimetoprima 800 mg + 160 mg apresenta-se na forma de um comprimido simples, oblongo, branco, não sulcado. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

Modo de usar: as doses deste medicamento devem ser administradas por via oral, pela manhã e à noite, de preferência após uma refeição, e com quantidade suficiente de líquido.

Posologia: Adultos e crianças a partir de 12 anos

Dose habitual: 2 comprimidos de 400 mg + 80 mg ou 1 comprimido de 800 mg + 160 mg a cada 12 horas.

Dose mínima e dose para tratamento prolongado (mais de 14 dias): 1 comprimido de 400 mg + 80 mg ou 1/2 comprimido de 800 mg + 160 mg a cada 12 horas.

Dose máxima (casos especialmente graves): 3 comprimidos de 400 mg + 80 mg ou 1 e 1/2 comprimido de 800 mg + 160 mg a cada 12 horas.

Duração do tratamento: em infecções agudas, sulfametoxazol + trimetoprima deve ser administrado por pelo menos cinco dias, ou até que o paciente esteja assintomático por pelo menos dois dias. Se a melhora clínica não for evidente após sete dias de tratamento, o paciente deve ser reavaliado.

Posologias especiais

Cancroide : 2 comprimidos de 400 mg + 80 mg ou 1 comprimido de 800 mg + 160 mg, duas vezes ao dia. Se não ocorrer cicatrização aparente após sete dias, um curso adicional de sete dias de tratamento deve ser considerado. Entretanto, o médico deve estar ciente de que a falha na resposta pode indicar que a doença é causada por um microrganismo resistente.

Gonorreia – adultos : 5 comprimidos de 400 mg + 80 mg ou 2 e 1/2 comprimidos de 800 mg + 160 mg duas vezes ao dia, pela manhã e à noite, em um único dia de tratamento.

Infecções urinárias agudas não-complicadas: para mulheres com infecções urinárias não-complicadas, recomenda-se dose única de 3 comprimidos de 800 mg + 160 mg. Os comprimidos devem ser tomados, se possível à noite, após a refeição ou antes de deitar.

Pneumonia por Pneumocystis jirovecii: recomenda-se até 20 mg/kg de trimetoprima e 100 mg/kg de sulfametoxazol nas 24 horas (doses iguais, fracionadas a cada seis horas), durante 14 dias.

A tabela seguinte fornece a orientação relativa ao limite superior de dosagem, por peso corpóreo, para pacientes com pneumonia causada pelo Pneumocystis jirovecii.

receber as mesmas doses que um adulto mais jovem.

Pacientes com insuficiência renal: a tabela a seguir apresenta o esquema de dose recomendada para pacientes com insuficiência re­nal.

Tabe la 3. Dose recomendada para pacientes com insuficiência re­nal

Pacientes em diálise: Inicialmente, os pacientes em hemodiálise devem receber uma dose normal de TMP-SMZ, seguido de meia dose adicional após cada sessão de hemodiálise. Diálise peritoneal resulta em depuração mínima do TMP e SMZ administrados. O uso de SMZ-TMP em pacientes recebendo diálise peritoneal não é recomendado.

9. reações adversas

Nas doses recomendadas, este medicamento é geralmente bem tolerado. Os efeitos colaterais mais comuns são as erupções cutâneas e os distúrbios gastrintestinais.

As categorias utilizadas como padrões de frequência são as seguintes: muito comum > 1/10; comum > 1/100 e < 1/10; incomum > 1/1.000 e <1/100; raro > 1/10.000 e < 1/1.000 e muito raro < 1/10.000. Des­conhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).

Efeitos adversos relatados nos pacientes tratados com trimetoprima + sulfametoxazol

Distúrbios do sangue e sistema linfático: Raro: leucopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, anemia (megaloblástica, hemolítica/au­toimune, aplástica). Muito raro: metahemoglobinemia, agranulocitose, pancitopenia.

Distúrbios cardíacos: Muito raro: miocardite alérgica.

Distúrbios congênitos e gravidez, puerpério e condições perinatais: Desconhecido: aborto espontâneo.

Distúrbios do ouvido e labirinto: Muito raro: zumbido, vertigem.

Distúrbios oculares: Muito raro : uveíte. Desconhecido: vasculite retiniana.

Desordens gastrintestinais: Comum: náuseas, vômitos. Incomum: diarreia, colite pseudomembranosa. Raro: glossite, estomatite. Desconhecido: pancreatite aguda.

Distúrbios hepatobiliares: Comum: transaminases elevadas. Incomum: bilirrubina elevada, hepatite. Raro: colestase. Muito raro: necrose hepática. Desconhecido: síndrome do desaparecimento do ducto biliar.

Distúrbios do sistema imunológico: Muito raro: reações alérgicas/hiper­sensibilidade (febre, angioedema, reações anafilactoides, doença do soro).

Infecções e infestações: Incomum: infecções fúngicas, como candidíase.

Investigações: Desconhecido: hipercalemia, hiponatremia.

Distúrbios de nutrição e metabolismo: Raro: hipoglicemia.

Distúrbios do tecido conectivo e musculoesquelético: Muito raro: rabdomiólise. Desconhecido: artralgia, mialgia.

Distúrbios do sistema nervoso: Incomum: convulsões. Raro: neuropatia (incluindo parestesia e neurite periférica). Muito raro: ataxia, meningite asséptica/sintomas como de meningite. Desconhecido: vasculite cerebral.

Transtornos psiquiátricos: Raro: alucinações.

Distúrbios renais e urinários: Comum: ureia elevada, creatinina sérica elevada. Incomum: insuficiência renal. Raro: cristalúria. Muito raro: nefrite intersticial, aumento da diurese.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: Muito raro: infiltrações pulmonares. Desconhecido: vasculite pulmonar.

Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo: Comum: erupção medicamentosa fixa, dermatite esfoliativa, erupção cutânea, exantema maculopapular, exantema morbiliforme, eritema, prurido. Incomum: urticária. Muito raro: eritema multiforme, fotossensibilidade, síndrome de Stevens Johnson, necrólise epidérmica tóxica, erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistêmicos, pustulose exantemática generalizada aguda.

Distúrbios vasculares: Muito raro: púrpura, púrpura de Henoch-Schonlein. Desconhecido: vasculite, vasculite necrotizante, granulomatose com poliangeíte, poliarterite nodosa.

Descrição de eventos adversos selecionados: A maioria das alterações hematológicas observadas tem sido leve, assintomática e reversível na retirada da terapia. Como com qualquer outro medicamento, reações alérgicas podem ocorrer em pacientes com hipersensibilidade aos componentes do medicamento. As reações de pele mais comuns observadas com sulfametoxazol+tri­metoprima foram geralmente leves e rapidamente reversíveis após a retirada da medicação. Infiltrações pulmonares relatadas no contexto da alveolite alérgica ou eosinofílica podem se manifestar através de sintomas como tosse ou falta de ar (vide

). Altas doses de TMP, como usado em pacientes com pneumonia por Pneumocystis jirovecii , induzem a um progressivo, mas reversível, aumento de concentração sérica de potássio em um número substancial de pacientes. Mesmo em doses recomendadas, TMP pode causar hipercalemia quando administradas a pacientes com doenças subjacentes de metabolismo do potássio ou insuficiência renal, ou que estão recebendo medicamentos que induzem hipercalemia (vide

). Foram notificados casos de hipoglicemia em pacientes não diabéticos tratados com SMZ-TMP, geralmente após alguns dias de terapia (vide

Vários dos pacientes com pancreatite aguda tinham doenças graves, incluindo a AIDS (Síndrome de Imunodeficiência Adquirida). Segurança de sulfametoxazol + trimetoprima em pacientes infectados pelo HIV: os pacientes portadores de HIV têm o espectro de possíveis eventos adversos similar ao espectro dos pacientes não infectados. Entretanto, alguns eventos adversos podem ocorrer com frequência maior e com quadros clínicos diferenciados.

Essas diferenças relacionam-se aos seguintes sistemas:

Distúrbios do sangue e sistema linfático: Muito comum: leucopenia, granulocitopenia e trombocitopenia.

Distúrbios gastrintestinais: Muito comum: anorexia, náuseas, vômitos, diarreia.

Distúrbios gerais e condições no local de administração: Muito comum: febre (geralmente em conjunto com exantema maculopapular).

Distúrbios hepatobiliares: Muito comum: transaminases elevadas.

Investigações: Muito comum: hipercalemia. Incomum: hiponatremia.

Distúrbios de nutrição e metabolismo: Incomum: hipoglicemia.

Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo: Muito comum: exantema maculopapular, prurido.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

Sintomas: sintomas da superdose aguda podem incluir náusea, vômito, diarreia, cefaleia, vertigens, tontura e distúrbios mentais e visuais; cristalúria, hematúria e anemia podem ocorrer em casos severos. Em superdose crônica, depressão da medula óssea, manifestada como trombocitopenia ou leucopenia e outras discrasias sanguíneas, devida à deficiência de ácido folínico, pode ocorrer.

Tratamento: dependendo dos sintomas, recomendam-se as seguintes medidas terapêuticas: impedir absorção adicional, promoção da excreção renal por meio de diurese forçada (alcalinização da urina aumenta a eliminação de SMZ), hemodiálise (nota: diálise peritoneal não é eficaz), monitoramento hematológico e dos eletrólitos. Se ocorrer significativa discrasia sanguínea ou icterícia, deve-se instituir tratamento específico para essas condições. A administração de folinato de cálcio, por via intramuscular, de 3 a 6 mg, durante cinco a sete dias, pode contrabalançar os efeitos da TMP na hematopoiese.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

MS – 1.2568.0209

Farmacêutico Responsável: Dr. Luiz Donaduzzi

CRF-PR 5842

Registrado e fabricado por:

Rua Mitsugoro Tanaka, 145

Centro Industrial Nilton Arruda – Toledo – PR

CNPJ 73.856.593/0001–66

Indústria Brasileira

CAC – Centro de Atendimento ao Consumidor

0800–709–9333

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA

VENDA PROIBIDA AO COMÉRCIO

C.) prati

RECICLÁVEL

Anexo B

Histórico de alteração para a bula

6. interações medicamentosas

8. POSOLOGIA E MODO DE

USAR