Stivarga BAYER S.A. - bula do profissional da saúde

USO ORAL

USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de Stivarga® (regorafenibe) contém 40 mg de regorafenibe (equivalente a 41,49 mg de regorafenibe monoidratado).

Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, povidona, dióxido de silício, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, lecitina, macrogol, álcool polivinílico, talco e dióxido de titânio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. indicações

Stivarga® (regorafenibe) é indicado para o tratamento de pacientes adultos com: – tumores estromais gastrintestinais (GIST) metastáticos ou não ressecáveis, que tenham progredido ou experimentaram intolerância ao tratamento prévio com imatinibe e sunitinibe.

– carcinoma hepatocelular (CHC) que tenham sido previamente tratados com sorafenibe. – câncer colorretal (CCR) metastático que tenham sido previamente tratados com, ou não sejam considerados candidatos para, as terapias disponíveis. Estas incluem quimioterapia à base de fluoropirimidinas, terapia anti-VEGF e terapia anti-EGFR.

2. resultados de eficácia

> Tumores estromais gastrintestinais (GIST)1

A eficácia clínica e a segurança de Stivarga® (regorafenibe) foram avaliadas em um estudo fase III internacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado em pacientes com tumores estromais gastrintestinais (GIST) previamente tratados com 2 inibidores de tirosina quinase (imatinibe e sunitinibe).

A análise do desfecho primário de eficácia da Sobrevida Livre de Progressão (SLP) foi conduzida após 144 eventos de SLP (avaliação cega central). Também, foram avaliados desfechos secundários, como Tempo até Progressão (TAP) e Sobrevida Global (SG) (análise interina).

No total, 199 pacientes com GIST foram randomizados 2:1 para receberem 160 mg de regorafenibe mais Melhores Cuidados de Suporte (“Best Supportive Care – BSC”) (n=133) oralmente uma vez por dia ou placebo mais BSC (n=66) por 3 semanas de tratamento seguido por 1 semana sem tratamento. A média da dose diária recebida de regorafenibe foi de 140 mg.

Pacientes continuaram o tratamento até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Para pacientes recebendo placebo que experimentaram progressão da doença, foi oferecido regorafenibe abertamente (opção “crossover”). Para pacientes recebendo regorafenibe que experimentaram progressão da doença e para os quais, na opinião do investigador, o tratamento com regorafenibe estava proporcionando benefício clínico, foi oferecida a oportunidade de continuar com regorafenibe abertamente.

Dos 199 pacientes randomizados, a idade mediana foi de 58 anos, 64% eram homens, 68% eram caucasianos e todos os pacientes tinham “Performance Status ECOG” de 0 ou 1, na avaliação basal (“baseline”). O tempo mediano total desde a progressão mais recente ou recaída até a randomização foi de 6 semanas.

Regorafenibe mais BSC resultou em SLP significativamente mais longa quando comparado ao placebo mais BSC com “hazard ratio” de 0,268 [IC 95%; 0,185; 0,388] e a SLP mediana de 4,8 meses vs. 0,9 meses (p < 0,000001) (veja Tabela 1). O risco relativo de progressão da doença ou morte foi reduzido em aproximadamente 73,2% em pacientes tratados com regorafenibe comparado a pacientes tratados com placebo (veja Tabela 1 e Figura 1). O aumento na SLP foi consistente, independente de idade, sexo, região demográfica, linhas de tratamento anteriores e “performance status ECOG”.

Adicionalmente, 56 pacientes do grupo placebo mais BSC receberam Stivarga® (regorafenibe) abertamente após “crossover” seguido de progressão da doença e total de 41 pacientes em tratamento com Stivarga® (regorafenibe) continuaram uso após progressão da doença. As medianas secundárias SLP (medida com avaliação do investigador) foram 5,0 e 4,5 meses, respectivamente.

TAP foi significantemente mais longo em pacientes recebendo regorafenibe mais BSC do que em pacientes recebendo placebo mais BSC com “hazard ratio” de 0,248 [IC 95%; 0,170; 0,364], e TAP mediano de 5,4 meses versus 0,9 meses (p<0.000001) (veja Tabela 1).

No momento da análise primária para SLP, o HR (“hazard ratio”) da análise SG indicou tendência para efeito positivo do tratamento (HR = 0,772 [IC 95%; 0,423; 1,408]; p=0,199; SG mediana não alcançada em ambos os braços) apesar do “crossover” de 85% dos pacientes inicialmente randomizados para o braço placebo, após progressão. (veja Tabela 1, Figura 2).

§ Melhores Cuidados de Suporte (“Best Supportive Care”) *“ Hazard ratio” < 1 a favor de Stivarga® (regorafenibe) **NR: não alcançado

Figura 1: Curvas Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Progressão

Figura 2: Curvas Kaplan-Meier de Sobrevida Global

Uma análise atualizada de SG foi realizada após ocorrerem 139 eventos de SG. Não houve diferença estatisticamente significante no nível unilateral 0,025 (valor-p unilateral = 0,180) na SG entre os grupos de tratamento (HR = 0,849, IC 95%: 0,597 a 1,206; SG mediana de 529 dias em ambos os grupos de tratamento). Como a análise de sobrevida global foi confundida pela alta proporção de pacientes no grupo placebo que iniciaram tratamento aberto com regorafenibe após progressão prévia (84,8%), análises exploratórias usando dois métodos diferentes [tempo de falha estrutural preservando o posto (RPSFT) e estimativa dos parâmetros interativos (IPE)] foram realizadas visando corrigir o efeito do cruzamento de pacientes do braço placebo para o braço regorafenibe sobre o resultado da SG. A razão de risco ajustada pelo método RPSFT foi de HR= 0,338, o que representa uma redução de 66,0% no risco de morte no grupo tratado com regorafenibe em comparação com o grupo placebo. A razão de risco ajustada pelo método IPE foi de HR= 0,508, o que representa uma redução de 49,0% no risco de morte no grupo tratado com regorafenibe em comparação com placebo.

> Carcinoma Hepatocelular (CHC)2

A eficácia clínica e a segurança de Stivarga® (regorafenibe) foram avaliadas em um estudo fase III internacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (RESORCE) em pacientes com carcinoma hepatocelular previamente tratados com sorafenibe.

O desfecho primário de eficácia foi Sobrevida Global (SG). Os desfechos secundários foram Sobrevida Livre de Progressão (SLP), Tempo até Progressão (TAP), Taxa de Resposta Objetiva do Tumor (TRO) e a Taxa de Controle da Doença (TCD).

No total, 573 pacientes com CHC foram randomizados 2:1 para receber 160 mg de regorafenibe por via oral uma vez por dia (n=379) mais Melhores Cuidados de Suporte (BSC) ou placebo (n=194) mais BSC por 3 semanas de tratamento seguido por 1 semana sem tratamento. A dose média diária de regorafenibe recebida foi de 144 mg. Os pacientes foram elegíveis para participar no estudo se eles experimentaram progressão radiológica da doença durante o tratamento com sorafenibe e se eles tinham um status de função hepática Child-Pugh A. Os pacientes que interromperam permanentemente o tratamento com sorafenibe devido à toxicidade relacionada com sorafenibe ou que toleraram menos de 400 mg de sorafenibe uma vez por dia antes da retirada foram excluídos do estudo. A randomização foi realizada dentro de 10 semanas após o último tratamento com sorafenibe. Os pacientes continuaram o tratamento com Stivarga® (regorafenibe) até a progressão clínica ou radiológica da doença ou toxicidade inaceitável. Entretanto, os pacientes poderiam continuar o tratamento com Stivarga® (regorafenibe) após a progressão, a critério do investigador.

As características da doença de base e demográfica foram semelhantes entre os grupos tratados com Stivarga e placebo, e são mostradas abaixo para todos os 573 pacientes randomizados:

A duração mediana do tratamento foi de 3,6 meses com Stivarga® (regorafenibe) e 1,9 meses com placebo.

A adição de Stivarga® (regorafenibe) ao BSC resultou em uma sobrevida global significativamente maior comparada com placebo mais BSC com uma razão de risco (“hazard ratio”) de 0,62 [IC 95% 0,50; 0,78], p = <0,0001 pelo teste de “log rank” estratificado e uma SG mediana de 10,6 meses vs 7,8 meses (ver Tabela 2 e Figura 3).

A SG mediana do início de sorafenibe no braço de tratamento Stivarga® (regorafenibe) foi 26,0 meses [IC 95% 22,6; 28,1] e 19,2 meses [IC 95% 16,0; 22,8] no braço placebo.

A SLP foi significativamente maior nos pacientes que receberam Stivarga® (regorafenibe) mais BSC do que nos pacientes que receberam placebo mais BSC com uma razão de risco (“hazard ratio”) de 0,45 [IC 95% 0,37; 0,56], p <0,0001 pelo teste de “log rank” estratificado, e uma SLP mediana de 3,1 meses vs. 1,5 meses (ver Tabela 2 e Figura 4).

O TAP foi significativamente maior nos pacientes que receberam Stivarga® (regorafenibe) mais BSC do que nos pacientes que receberam placebo mais BSC com uma razão de risco (“hazard ratio”) de 0,44 [IC 95% 0,36; 0,54], p <0,0001 pelo teste de “log rank” estratificado, e um TAP mediano de 3,2 meses vs. 1,5 meses (ver Tabela 2).

As vantagens de SG, SLP e TAP foram consistentes em todos os subconjuntos analisados.

A taxa de resposta (resposta completa ou parcial) foi de 11% para Stivarga® (regorafenibe) e 4% para pacientes tratados com placebo (p = 0,003650). A taxa de controle da doença (resposta completa, resposta parcial e doença estável mantida durante 6 semanas) foi significativamente maior nos pacientes tratados com Stivarga® (regorafenibe) (65% vs. 36%; p <0,000001).

Os valores de qualidade de vida e de utilidade de saúde dos pacientes foram medidos com os questionários FACT-Hepatobiliar (FACT-HEP) e EQ-5D, respectivamente. Não houve diferença clinicamente significativa entre Stivarga® (regorafenibe) e placebo, medido pelo escore total FACT-HEP, escore index EQ-5D e EQ-5D VAS.

Os resultados para SLP, TAP e taxa de resposta tumoral global foram avaliados utilizando os critérios RECIST modificado (mRECIST) e RECIST 1.1 para CHC. O texto anteriormente descrito mostra os resultados para mRECIST. A Tabela 2 mostra os resultados para ambos os critérios RECIST.

a IC= intervalo de confiança.

b Estimado com modelo hazard proporcional Cox estratificado por região geográfica, “performance status ECOG”, nível de alfa-fetoproteína, ausência versus presença de doença extra hepática, e presença versus ausência de invasão macrovascular.

c Teste de “log rank” estratificado por região geográfica, “performance status ECOG”, nível de alfa-fetoproteína, presença versus ausência de doença extra hepática, e presença versus ausência de invasão macrovascular.

moiijoí

Figura 3: Curvas Kaplan-Meier de Sobrevida Global

Figura 4: Curvas Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Progressão (mRECIST)

> Câncer colorretal (CCR) metastático 3

A eficácia clínica e a segurança de Stivarga® (regorafenibe) foram avaliadas em um estudo fase III internacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado (CORRECT) em pacientes com câncer colorretal metastático, pré-tratados intensivamente, que apresentaram progressão após falha do tratamento padrão.

O desfecho primário de eficácia foi Sobrevida Global (SG). Os desfechos secundários foram Sobrevida Livre de Progressão (SLP), taxa de resposta objetiva do tumor e taxa de controle da doença.

No total, 760 pacientes foram randomizados 2:1 para receberem 160 mg de regorafenibe (4 comprimidos revestidos de Stivarga® (regorafenibe) contendo 40 mg de regorafenibe cada) via oral uma vez por dia (n=505) mais Melhores Cuidados de Suporte (BSC) ou placebo (n=255) mais BSC por 3 semanas de tratamento seguido por 1 semana sem tratamento. A média da dose diária recebida de regorafenibe foi de 147 mg.

Pacientes continuaram o tratamento até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Quando ocorreram 432 mortes, foi realizada uma análise interina pré-planejada da eficácia. O estudo foi aberto depois que essa análise interina planejada da SG atingiu o

limite de eficácia pré-especificado, mostrando evidência de sobrevida prolongada com Stivarga® (regorafenibe) mais BSC comparada ao placebo mais BSC.

Dos 760 pacientes randomizados, a idade mediana foi de 61 anos, 61% eram homens, 78% eram caucasianos e todos os pacientes tinham “Performance Status (PS) ECOG” de 0 ou 1, na avaliação basal (“baseline”). Pacientes com PS 2 e com desidratação de base >1 foram excluídos do estudo pivotal. O local primário da doença foi cólon (65%), reto (29%) ou ambos (6%). A mutação KRAS foi reportada em 57% dos pacientes no início do estudo.

A maioria dos pacientes (52%) receberam 3 ou menos linhas de tratamento prévio para doença metastática. As terapias incluíram tratamento com quimioterapia à base de fluoropirimidina, terapia anti-VEGF, e se KRAS selvagem, terapia anti-EGFR.

A adição de Stivarga® (regorafenibe) aos BSC resultou em sobrevida significativamente mais longa quando comparado ao placebo mais BSC com “hazard ratio” de 0,774 (p=0,005178 pelo teste de “log rank” estratificado) e SG mediana de 6,4 meses vs. 5,0 meses [IC 95% 0,636, 0,942] (veja Tabela 3 e Figura 5). A SLP foi significantemente mais longa em pacientes recebendo Stivarga® (regorafenibe) mais BSC (HR: 0,494, p<0,000001, veja Tabela 3 e Figura 6).

§ Melhores Cuidados de Suporte (“Best Supportive Care”) *“ Hazard ratio” < 1 a favor de Stivarga® (regorafenibe) **com base na avaliação do investigador da resposta tumoral

Figura 5: Curvas Kaplan-Meier de Sobrevida Global

Figura 6: Curvas Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Progressão

A SG e os benefícios de SLP foram consistentes independentes da idade, status da mutação KRAS e número de linhas de tratamento anteriores. A taxa de resposta (resposta completa ou parcial) foi 1% e 0,4% para os pacientes tratados com Stivarga® (regorafenibe) e placebo, respectivamente (p=0,188432; unilateral). A taxa de controle da

doença (resposta completa ou parcial ou doença estável) foi significantemente maior em pacientes tratados com Stivarga® (regorafenibe) (41,0% vs. 14,9%; p<0,000001; unilateral).

Um segundo estudo fase III internacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado (CONCUR) avaliou a eficácia e segurança de Stivarga® (regorafenibe) em 204 pacientes Asiáticos pré-tratados (> 90% Ásia Oriental) com câncer colorretal metastático que apresentaram progressão após falha da quimioterapia à base de fluoropirimidinas. Cento e vinte e dois (122) pacientes no estudo CONCUR também foram previamente tratados com terapia anti-VEGF ou anti-EGFR.

O desfecho primário de eficácia foi Sobrevida Global (SG). A adição de Stivarga® (regorafenibe) aos BSC resultou em uma sobrevida significativamente mais longa quando comparado com placebo mais BSC, com “hazard ratio” de 0,550 (p = 0,000159 pelo teste de “log rank” estratificado) e SG mediana de 8,8 meses vs. 6,3 meses [IC 95%; 0,395; 0,765]. A SLP foi também significativamente mais longa em pacientes recebendo Stivarga® (regorafenibe) mais BSC (“hazard ratio”: 0,311; p<0,000001).

O perfil de segurança de Stivarga® (regorafenibe) mais BSC no estudo CONCUR foi consistente com o perfil de segurança observado no estudo CORRECT.

Um terceiro estudo fase III b prospectivo, aberto, de braço único, multicêntrico (CONSIGN) foi realizado em pacientes com câncer colorretal metastático cuja doença tenha progredido após o tratamento com terapias padrões, para confirmar a segurança de Stivarga® (regorafenibe) em uma grande coorte de pacientes (n = 2872). Os critérios de inclusão foram os mesmos que do estudo CORRECT. O perfil de segurança de Stivarga® (regorafenibe) no estudo CONSIGN foi consistente com os perfis de segurança observados nos estudos CORRECT e CONCUR.

A SLP mediana, avaliada pelos investigadores, foi 2,7 meses (IC 95%; 2,6; 2,7), que foi comparável à eficácia observada nos estudos de fase III anteriores.

Referências bibliográficas

1. Clinical Study Report A59137 GRID Study 14874, dated 21 Jun 2012.

2. Clinical Study Report 15982 RESORCE Study, dated 23 Sep 2016.

3. Clinical Study Reports CORRECT, CONCUR e CONSIG

3. características farmacológicas

> Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: agentes antineoplásicos, inibidor da proteína quinase.

- Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos

O regorafenibe é um agente oral de desativação do tumor que bloqueia potentemente as multi proteínas quinases, inclusive quinases envolvidas na angiogênese tumoral (VEGFR1, –2, –3, TIE2), oncogênese (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E), metástase (VEGFR3, PDGFR, FGFR) e imunidade tumoral (CSF1R). Particularmente, regorafenibe inibe KIT mutante, o maior promotor oncogênico em tumores estromais gastrintestinais e consequentemente, bloqueia a proliferação de células tumorais. Em estudos pré-clínicos, regorafenibe demonstrou atividade antitumoral potente em um amplo espectro de modelos tumorais, inclusive em modelos de tumor colorretal, estromal gastrintestinal e hepatocelular, o que é provavelmente mediado por seus efeitos antiangiogênico e antiproliferativo. Adicionalmente, regorafenibe reduziu os níveis de macrófagos

associados ao tumor e mostrou efeito antimetastático in vivo. Os principais metabólitos humanos (M-2 e M-5) exibiram eficácia similar comparada ao regorafenibe nos modelos in vitro e in vivo.

> Propriedades farmacocinéticas

- Absorção

O regorafenibe atinge níveis de picos plasmáticos médios de aproximadamente 2,5 mg/L em cerca de 3 a 4 horas após dose oral única de 160 mg, administrado em 4 comprimidos revestidos de 40 mg de regorafenibe cada. A biodisponibi­lidade relativa média dos comprimidos revestidos comparado à solução oral é de 69–83%.

As concentrações de regorafenibe e de seus principais metabólitos farmacologicamente ativos M-2 (N-óxido) e M-5 (N-óxido e N-desmetil) foram maiores quando administrados após café da manhã com baixo teor de gordura (“light”) do que comparado ao mesmo café da manhã com alto teor de gordura ou jejum. A exposição para regorafenibe foi aumentada em 48% quando administrado com café da manhã com alto teor de gordura e 36% quando administrado com café da manhã com baixo teor de gordura em comparação ao jejum. As exposições dos metabólitos M-2 e M-5 são maiores quando regorafenibe é administrado com café da manhã com baixo teor de gordura em comparação à condição de jejum e menores quando administrado em refeição com alto teor de gordura em comparação à condição de jejum.

- Distribuição

Perfis plasmáticos de concentração-tempo de regorafenibe, assim como dos principais metabólitos em circulação, mostram picos múltiplos no intervalo de dose de 24 horas, que são atribuídos à circulação êntero-hepática. A ligação de proteínas in vitro de regorafenibe às proteínas plasmáticas humanas é alta (99,5%). A ligação in vitro das proteínas com M-2 e M-5 é maior (99,8% e 99,95%, respetivamente) do que com regorafenibe. Os metabolitos M-2 e M-5 são substratos fracos da glicoproteína-P. O metabolito M-5 é um substrato BCRP (proteína de resistência ao câncer de mama) fraco.

- Metabolismo/Bi­otransformação

O regorafenibe é metabolizado primariamente no fígado pelo metabolismo oxidativo mediado pelo CYP3A4, assim como pela glicuronidação mediada pelo UGT1A9. Dois metabólitos principais e seis metabólitos menores de regorafenibe têm sido identificados no plasma. Os principais metabólitos circulantes de regorafenibe no plasma humano são M-2 (N-óxido) e M-5 (N-óxido e N-desmetil), que são farmacologicamente ativos e têm concentrações similares às de regorafenibe no estado de equilíbrio. O M-2 é também metabolizado pelo metabolismo oxidativo mediado pelo CYP3A4, assim como por glicuronidação mediada pela UGT1A9.

Os metabólitos podem ser reduzidos ou hidrolisados no trato gastrintestinal pela flora microbiana, permitindo reabsorção da droga não conjugada e metabólitos (circulação êntero-hepática). A coadministração de uma dose única de regorafenibe após pré-tratamento com neomicina (um agente antimicrobiano pouco absorvido que erradica a microflora gastrintestinal) não teve nenhum efeito significativo sobre a exposição de

regorafenibe. Houve uma diminuição na exposição de M-2 e M-5 em 76% e 86%, respectivamente.

- Eliminação

Após administração oral, a meia-vida média de eliminação de regorafenibe e seu metabólito M-2 no plasma variam de 20 a 30 horas em diferentes estudos. A meia-vida de eliminação média do metabólito M-5 é de aproximadamente 60 horas (taxas de 40 a 100 horas).

Aproximadamente 90% da dose radioativa foi recuperada em 12 dias após a administração, com cerca de 71% da dose excretada nas fezes (47% como composto-mãe, 24% como metabólito) e cerca de 19% da dose excretada na urina como glicuronídeos. Excreção urinária de glicuronídeos diminuiu abaixo de 10% sob condições de estado de equilíbrio. O composto-mãe encontrado nas fezes pode ser derivado da droga não absorvida, degradação intestinal dos glicuronídeos ou redução do metabólito M-2. O M-5 pode ser reduzido a M-4 no trato gastrintestinal pela flora microbiana, permitindo a reabsorção do M-4 (circulação êntero-hepática). M-5 é finalmente excretado via M-4 assim como M-6 (ácido carboxílico) nas fezes.

- Linearidade/Não linearidade

A exposição sistêmica de regorafenibe no estado de equilíbrio aumenta proporcionalmente à dose até 60 mg e menos que proporcionalmente para doses maiores que 60 mg. Acúmulo de regorafenibe no estado de equilíbrio resulta em aumento em cerca de duas vezes nas concentrações plasmáticas, que é consistente com a meia-vida de eliminação e a frequência das doses. No estado de equilíbrio, regorafenibe alcança níveis de picos plasmáticos médios em torno de 3,9 mg/L (8,1 micromolar) após administração oral de 160 mg de regorafenibe, e o pico para relação entre as concentrações plasmáticas médias é menor que 2.

Ambos os metabólitos, M-2 e M-5, exibem acúmulo não linear, que pode ser causado pela recirculação êntero-hepática ou saturação da via UGT1A9. Enquanto que concentrações plasmáticas de M-2 e M-5 após dose única de regorafenibe são muito mais baixas do que aquelas do composto mãe, concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio de M-2 e M-5 são comparáveis às de regorafenibe.

- Informações adicionais para populações especiais

A farmacocinética de Stivarga® (regorafenibe) em pacientes com insuficiência hepática Child-Pugh A e B (leve a moderada) foi similar à farmacocinética em pacientes com função hepática normal. Não há dados para pacientes com insuficiência hepática Child-Pugh C (grave). O regorafenibe é eliminado principalmente por via hepática, e a exposição pode estar aumentada nesta população de pacientes.

Dados clínicos disponíveis e modelo farmacocinético baseado na fisiologia indicam exposição em estado de equilíbrio similar de regorafenibe e seus

metabólitos M-2 e M-5 em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave comparado com pacientes com função renal normal. A farmacocinética de regorafenibe não foi estudada em pacientes com doença renal em fase final. De qualquer maneira, modelo farmacocinético baseado na fisiologia não prediz qualquer mudança relevante na exposição desses pacientes.

A idade não afetou a farmacocinética de regorafenibe sobre a faixa etária estudada (29–85 anos).

A farmacocinética de regorafenibe não é influenciada pelo sexo/gênero do paciente.

A exposição de regorafenibe em diversas populações asiáticas (chineses, japoneses, coreanos) está dentro da mesma taxa encontrada nos caucasianos.

Nenhum efeito de prolongamento de QTc foi observado após administração de 160 mg de regorafenibe no estado de equilíbrio em um estudo específico para análise de QT em homens e mulheres com câncer.

> Dados pré-clínicos de segurança

- Toxicidade sistêmica

Após dosagens repetidas em camundongos, ratos e cachorros, foram observados efeitos adversos em alguns órgãos, principalmente nos rins, fígado, trato digestório, coração, glândula tireoide, sistema linfo-hematopoiético, sistema endócrino, sistema reprodutivo e pele. Estes efeitos ocorreram na exposição sistêmica na faixa ou abaixo da exposição humana antecipada (baseado na comparação AUC).

Foram observadas alterações dos dentes e ossos, e efeitos adversos no sistema reprodutivo, que foram mais evidentes em animais jovens e em crescimento, bem como em ratos jovens, o que indica um risco potencial para crianças e adolescentes.

- Genotoxicidade e carcinogenicidade

Não foram realizados estudos sobre o potencial carcinogênico de regorafenibe.

Não há indicação de potencial genotóxico de regorafenibe testado em amostras padrão in vitro e in vivo em camundongos.

- Toxicidade reprodutiva e para o desenvolvimento

Não foram realizados estudos específicos para fertilidade. Contudo, o potencial de regorafenibe para causar efeitos adversos na reprodução de homens e mulheres deve ser considerado, baseado nas mudanças morfológicas nos testículos, ovários e útero observadas em ratos e cachorros após dosagens repetitivas a exposições inferiores a exposição humana esperada (baseada na comparação AUC). As mudanças observadas foram somente parcialmente reversíveis.

Foi demonstrado efeito de regorafenibe no desenvolvimento intrauterino em coelhos a exposições inferiores a exposição humana esperada (baseada na comparação AUC). Os principais achados consistiram na má formação do sistema urinário, sistema cardíaco e de grandes vasos, além do esqueleto.

4. contraindicações

Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a algum dos excipientes do medicamento Stivarga® (regorafenibe).

5. advertências e precauções

> Efeitos hepáticos

É recomendado realizar teste de função hepática (ALT, AST e bilirrubina) antes de iniciar o tratamento com Stivarga® (regorafenibe) e monitorar cuidadosamente (pelo menos a cada 2 semanas) durante os primeiros 2 meses de tratamento. Depois disso, o monitoramento periódico deverá continuar pelo menos mensalmente e conforme indicação clínica.

> Infecção

eventos de infecção, a interrupção do tratamento com Stivarga® (regorafenibe) deve ser considerada.

> Hemorragia

> Perfuração gastrintestinal e fístula

> Isquemia cardíaca e infarto

Pacientes com histórico de doença cardíaca isquêmica devem ser monitorados em relação aos sinais clínicos e sintomas de isquemia do miocárdio. Em pacientes que desenvolveram isquemia cardíaca e/ou infarto, é recomendável interromper o tratamento com Stivarga® (regorafenibe) até que seja solucionado. A decisão de reiniciar o tratamento com Stivarga® (regorafenibe) deve ser baseada em considerações cuidadosas dos benefícios e riscos potenciais de cada paciente.

Stivarga® (regorafenibe) deve ser descontinuado permanentemente se não houver solução.

Não foram observadas diferenças entre Stivarga® (regorafenibe) e placebo na incidência de arritmias cardíacas clinicamente relevantes ou insuficiência cardíaca.

> Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível

Sinais e sintomas de SLPR incluem convulsões, cefaleia, alteração mental, distúrbio visual ou cegueira cortical, com ou sem hipertensão associada. Um diagnóstico de SLPR requer confirmação por exame de imagem cerebral. Em pacientes desenvolvendo SLPR é recomendada a descontinuação de Stivarga® (regorafenibe), juntamente com o controle da hipertensão e monitoramento médico de suporte de outros sintomas. A segurança para reinício do tratamento com Stivarga® (regorafenibe) em pacientes que experimentaram previamente a SLPR é desconhecida.

r a i BAYER l E j V R S

> Hipertensão arterial

> Dificuldade de cicatrização

Não foi conduzido nenhum estudo formal sobre o efeito de Stivarga® (regorafenibe) na cicatrização. Entretanto, como medicamentos com propriedades antiangiogênicas podem suprimir ou interferir na cicatrização, recomenda-se a interrupção temporária de Stivarga® (regorafenibe), como medida de precaução, em pacientes que serão submetidos a procedimentos cirúrgicos de grande porte. A experiência clínica referente ao tempo de reinício da terapia após intervenção cirúrgica de grande porte é limitada. Portanto, a decisão de retomar o tratamento com Stivarga® (regorafenibe) após intervenção cirúrgica de grande porte deve ser baseada na avaliação clínica da cicatrização adequada.

> Toxicidade dermatológica

> Alterações em testes laboratoriais bioquímicos e metabólicos Stivarga® (regorafenibe) tem sido associado com incidência aumentada de anormalidades eletrolíticas (incluindo hipofosfatemia, hipocalcemia, hiponatremia e hipocalemia) e anormalidades metabólicas (incluindo aumento do hormônio estimulante da tireoide, lipase e amilase). As anormalidades são geralmente de gravidade leve a moderada, não associadas com manifestações clínicas e, geralmente, não requerem interrupção ou redução da dose. Recomenda-se monitorar os parâmetros bioquímicos e metabólicos durante o tratamento com Stivarga®

6. interações medicamentosas > inibidores/indutores de cyp3a4 dados in vitro indicam que regorafenibe é metabolizado pelo citocromo cyp3a4 e uridina difosfato glicuronosil transferase ugt1a9.

> Antibióticos

O perfil de concentração-tempo indica que regorafenibe e seus metabólitos podem sofrer circulação êntero-hepática (veja “Propriedades Farmacocinéticas”). A coadministração com neomicina, um agente antimicrobiano pouco absorvido, utilizado para a erradicação da microflora gastrintestinal (o qual pode interferir com a circulação êntero-hepática de regorafenibe), não teve efeito sobre a exposição de regorafenibe. Houve uma diminuição significativa na exposição dos metabolitos ativos M-2 e M-5. Efeitos de outros antibióticos não foram estudados. A significância clínica do efeito da neomicina e de interações potenciais com outros antibióticos é desconhecida, mas pode resultar em diminuição da eficácia de Stivarga® (regorafenibe).

> Agentes sequestrantes dos sais biliares

O regorafenibe, M-2 e M-5 podem ser sujeitos à circulação êntero-hepática. Os agentes sequestrantes dos sais biliares tais como a colestiramina e o cholestagel podem interagir com o regorafenibe formando complexos insolúveis que podem influenciar a absorção (ou reabsorção), resultando em potencial diminuição da

exposição. O significado clínico destas potenciais interações é desconhecido, mas pode resultar em diminuição da eficácia de regorafenibe.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

O medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da umidade.

Mantenha o produto em sua embalagem original para protegê-lo da umidade. Mantenha o dessecante dentro do frasco.

Mantenha o frasco hermeticamente fechado após primeira abertura.

Este medicamento tem validade de 36 meses a partir da data de sua fabricação.

Uma vez aberto, o medicamento demonstrou ser estável durante 4 semanas, mesmo sem o dessecante. Depois disto, o medicamento deve ser descartado.

“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.” “Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.”

“Após aberto, válido por 28 dias.”

> Características organolépticas

Comprimido revestido rosa claro, de formato oval, marcado com “BAYER” em um dos lados e “40” no outro lado.

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.”

“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

8. posologia e modo de usar

Uso oral

> Regime de dose

A dose recomendada é de 160 mg de regorafenibe (4 comprimidos revestidos contendo 40 mg de regorafenibe cada) ingeridos via oral uma vez ao dia durante 3 semanas de terapia, seguido de 1 semana sem terapia para compreender um ciclo de 4 semanas.

Os comprimidos revestidos de Stivarga® (regorafenibe) devem ser ingeridos inteiros com água, na mesma hora de cada dia, após refeição leve que contenha menos que 30% de gordura (veja “Propriedades Farmacocinéticas”). Exemplo de refeição leve (pouca gordura) inclui uma xícara de cereal, 250 mL ou um copo de leite desnatado, uma torrada com geleia, suco de maçã e uma xícara de café ou chá (520 calorias, 2 g de gordura, 17 g de proteína, 93 g de carboidrato).

Se uma dose de Stivarga® (regorafenibe) for esquecida, a mesma deve ser ingerida no mesmo dia, assim que o paciente se lembrar. O paciente não deve ingerir duas doses no mesmo dia para compensar uma dose esquecida. No caso de vômito após a administração de Stivarga® (regorafenibe), o paciente não deve ingerir comprimidos adicionais.

O tratamento deve continuar enquanto os benefícios forem observados ou até que ocorra toxicidade inaceitável (veja “Advertências e Precauções”).

> Modificação da dose

A interrupção e/ou redução da dose podem ser necessárias baseado na segurança e tolerabilidade individual. Modificações da dose devem ser aplicadas a cada 40 mg (um comprimido). A dose diária mais baixa recomendada é de 80 mg. A dose diária máxima é de 160 mg.

Para modificações recomendadas da dose e medidas em caso de reações cutâneas mão-pé (HFSR/síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar) – veja Tabela 4.

Tabela 4: Modificações de dose recomendadas e medidas para HFSR

Para medidas recomendadas e modificações de dose em caso de agravamento dos testes de função hepática considerados relacionados ao tratamento com Stivarga® (regorafenibe), veja Tabela 5 (veja também “Advertências e Precauções”).

Tabela 5: Medidas recomendadas e modificações de dose em caso de anormalidades

no teste de função hepática relacionado ao medicamento

*LSN: limite superior do intervalo normal

> Informações adicionais para populações especiais

- Pacientes com insuficiência hepática

Regorafenibe é eliminado principalmente por via hepática.

Nenhuma diferença clinicamente importante na exposição foi observada entre pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) ou moderada (Child-Pugh B), comparado a pacientes com função hepática normal. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada.

É recomendado monitorar cuidadosamente a segurança geral nestes pacientes (veja “Advertências e Precauções” e “Propriedades Farmacocinética”).

Stivarga® (regorafenibe) não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) uma vez que Stivarga® (regorafenibe) não foi estudado nesta população.

- Pacientes com insuficiência renal

Dados clínicos disponíveis indicam exposição semelhante de regorafenibe e seus metabólitos M-2 e M-5 em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave comparado com pacientes com função renal normal. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave (veja “Propriedades Farmacocinéticas”).

- Pacientes Pediátricos

Não foram estabelecidas segurança e eficácia de Stivarga® (regorafenibe) em crianças e adolescentes abaixo de 18 anos de idade.

- Pacientes idosos

Nenhuma diferença relevante foi observada na exposição, segurança ou eficácia nos estudos clínicos entre pacientes idosos (65 anos de idade ou mais) e pacientes mais jovens. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes idosos (veja “Propriedades Farmacocinéticas”).

- Gênero

Nenhuma diferença relevante foi observada na exposição, segurança ou eficácia nos estudos clínicos entre pacientes do sexo feminino e do sexo masculino. Nenhum ajuste de dose é necessário baseado no gênero/sexo (veja “Propriedades Farmacocinéticas”).

- Diferenças étnicas

Nenhuma diferença relevante foi observada na exposição ou eficácia entre pacientes de diferentes grupos étnicos. Nenhum ajuste de dose é necessário baseado na etnia (veja “Propriedades Farmacocinéticas”). Observou-se uma incidência mais elevada de reação cutânea mão-pé (HFSR), anormalidades graves nas provas de função hepática e disfunção hepática em pacientes asiáticos (em especial, japoneses) tratados com Stivarga® (regorafenibe) em comparação com caucasianos. Os pacientes asiáticos tratados com Stivarga® (regorafenibe) em estudos clínicos eram principalmente da Ásia Oriental (~90%).

> Instruções de uso/manuseio

Pressione o sistema de fechamento para baixo de acordo com as instruções da tampa enquanto gira a mesma para a esquerda. Mantenha o frasco hermeticamente fechado após primeira abertura. O dessecante contido no frasco não deve ser ingerido.

Qualquer medicamento não utilizado ou material de descarte deve ser eliminado de acordo com os requerimentos locais.

“Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.”

9. reações adversas

Muito comum: > 1 / 10;

Comum: > 1 / 100 a < 1 / 10;

Incomum: > 1 / 1.000 a < 1 / 100;

Rara: > 1 / 10.000 a < 1 / 1.000.

Dentro de cada grupo de frequência, efeitos indesejáveis estão presentes em ordem decrescente de gravidade.

Stivarga (N=374)

Placebo (N=193)

Grau

Grau

Todos %

> 3 %

Todos %

> 3 %

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos

Reação cutânea mão-pé (HFSR)

51

12

7

<1

Distúrbios gerais e condições do local de administração

Dor

Astenia / fadiga

Febre

55

42

20

9

10 0

44

33

7

8

5 0

Distúrbios vasculares

Hipertensão

Hemorragia b

31

18

15

5

6

16

5

8

Distúrbios gastrintestinais

Diarreia

Náusea

Vômito

Mucosite

41

17

13

13

3

<1

<1 1

15

13

7

2

0

0

<1

<1

Distúrbios respiratórios, torácicos e de mediastino

Disfonia

18

0

2

0

Infecções e Infestações

Infecção b

31

8

18

6

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Diminuição do apetite e da ingestão de alimentos

31

3

15

2

Investigações

Perda de peso

13

2

4

0

Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos

Espasmos musculares

10

0

2

0

a Reações adversas classificadas de acordo com o NCI CTCAE v4.0. b Resultados fatais observados.

r a i BAYER l E j V R S

>

- Hemorragia

Nos estudos fase III controlados com placebo, a incidência geral de hemorragia foi de 18,2% em pacientes tratados com Stivarga® (regorafenibe) e 9,5% em pacientes recebendo placebo. A maioria dos casos de eventos de sangramento em pacientes tratados com Stivarga® (regorafenibe) foi de intensidade leve a moderado (Graus 1 e 2: 15,2%), principalmente epistaxe (6,1%). Desfecho fatal em pacientes tratados com Stivarga® (regorafenibe) foi incomum (0,7%) e incluiu eventos cerebrais, respiratórios, gastrintestinais e geniturinários.

- Infecção

Nos estudos fase III controlados com placebo, as infecções mais frequentes foram observadas em pacientes tratados com Stivarga® (regorafenibe) comparado a pacientes recebendo placebo (todos os Graus: 31,6% vs 17,2%). A maioria das infecções em pacientes tratados com Stivarga® (regorafenibe) foi de intensidade leve a moderada (Graus 1 e 2: 23%) e incluem infecções do trato urinário (5,7%), nasofaringite (4,0%), infecções muco cutâneas e fúngicas sistêmicas (3,3%), assim como pneumonia (2,6%). Desfechos fatais associados com infecções foram observados com maior frequência em pacientes tratados com Stivarga® (regorafenibe) (1,0%) em comparação com pacientes que receberam placebo (0,3%), e foram principalmente eventos respiratórios.

- Reações cutâneas mão-pé

Nos estudos fase III controlados com placebo, as reações cutâneas mão-pé foram mais frequentemente observadas em pacientes tratados com Stivarga® (regorafenibe) em comparação com os pacientes que receberam placebo (todos os Graus: 51,4% vs 6,5% CCR; 66,7% vs 15,2% GIST e 51,6% vs 7,3% CHC). A maioria dos casos de reação cutânea mão-pé em pacientes tratados com Stivarga® (regorafenibe) apareceu durante o primeiro ciclo de tratamento e foi de intensidade leve a moderada (Graus 1 e 2: 34,3%CCR; 44,7% GIST e 39,3% CHC). A incidência de reação cutânea mão-pé Grau 3 foi de 17,1% (CCR); 22,0% (GIST) e 12,3% (CHC). Nos pacientes asiáticos tratados com Stivarga® (regorafenibe) a incidência de reação cutânea mão-pé foi superior (todos os Graus: 74,8% CCR;

88,2% gist e 67,1% chc e grau 3: 20,5% ccr; 23,5% gist e 13,5% chc) (veja também “posologia e modo de usar” - subitem “informações adicionais para populações especiais”).

- Hipertensão

Nos estudos fase III controlados com placebo, a incidência geral de hipertensão foi maior em pacientes tratados com Stivarga® (regorafenibe) em comparação com os pacientes que receberam placebo (29,6% vs. 7,5% CCR; 60,6% vs 25,8% GIST e 31,0% vs 6,2% CHC). A maioria dos casos a hipertensão em pacientes tratados com Stivarga® (regorafenibe) apareceu durante o primeiro ciclo de tratamento e foi de intensidade leve a moderada (Graus 1 e 2: 20,9% CCR; 31,8% GIST e 15,8% CHC). A incidência de hipertensão grau 3 foi de 8,7% (CCR); 28,0% (GIST) e 15,2% (CHC). Um caso de hipertensão grau 4 foi relatado no estudo GIST.

- Lesão hepática grave

Na maioria dos casos de lesão hepática grave, disfunção hepática teve início nos primeiros 2 meses de tratamento, e foi caracterizada por um padrão de lesão hepatocelular com aumento das transaminases >20×LSN (limite superior do intervalo normal), seguido pelo aumento das bilirrubinas. Nos estudos clínicos, uma maior incidência de lesão hepática grave, com desfecho fatal foi observada em pacientes japoneses (~ 1,5%) tratados com Stivarga® (regorafenibe), em comparação com pacientes não japoneses (<0,1%).

> Anormalidades nos testes laboratoriais

Tabela 9: Anormalidades laboratoriais emergentes do tratamento reportadas em estudo fase III controlado com placebo em pacientes com CCR metastático (CORRECT):

§ Melhores Cuidados de Suporte (“Best Supportive Care”)

* Critério de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE), versão 3.0

* * Relação Normalizada Internacional – Nenhum Grau 4 denotado em CTCAE, versão 3.0

Em comparação com o estudo global de fase III de CCR (CORRECT) que incluiu predominantemente pacientes caucasianos (~80%), observou-se uma maior incidência do aumento das enzimas hepáticas em pacientes tratados com Stivarga® (regorafenibe) no estudo de fase III de CCR em pacientes asiáticos (CONCUR), no qual foram incluídos predominantemente pacientes da Ásia Oriental (> 90%).

Tabela 9a: Anormalidades do teste das enzimas hepáticas emergentes do tratamento reportadas em estudo de fase III controlado com placebo em pacientes asiáticos com CCR metastático (CONCUR) __________‘__­_________________________

§ Melhores Cuidados de Suporte (“Best Supportive Care”)

* Critério de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE), versão 4.0

Tabela 10: Anormalidades laboratoriais emergentes do tratamento reportadas em estudo fase III controlado com placebo (fase duplo-cega) em pacientes com GIST (GRID):

§ Melhores Cuidados de Suporte (“Best Supportive Care”)

* Critério de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE), versão 4.0

** Relação Normalizada Internacional

– Nenhum Grau 4 (valor limite laboratorial) denotado em CTCAE, versão 4.0

Tabela 11: Anormalidades laboratoriais emergentes do tratamento reportadas em estudo fase III controlado com placebo em pacientes com CHC (RESORCE)

§ Melhores Cuidados de Suporte (“Best Supportive Care”)

* Critério de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE), versão 4.0

Relação Normalizada Internacional

– Nenhum Grau 4 (valor limite laboratorial) denotado em CTCAE, versão 4.0

“Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.”