SINVATROX EZE LEGRAND PHARMA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA - bula do profissional da saúde

ezetimiba + sinvastatina

Comprimido de 10/10 mg, 10/20 mg, 10/40 mg e 10/80 mg. Embalagem contendo 10, 15, 20, 30, 60, 100, 200* ou 500 unidades.

*Embalagem fracionável

**Embalagem hospitalar

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10 ANOS DE IDADE: 10/10 mg, 10/20 mg, 10/40 mg

USO ADULTO: 10/80 mg

Cada comprimido de 10/10 mg contém:

Cada comprimido de 10/20 mg contém:

Cada comprimido de 10/40 mg contém:

Cada comprimido de 10/80 mg contém:

* lactose monoidratada, celulose microcristalina, hipromelose, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, ácido cítrico, galato de propila, butil-hidroxianisol.

II – INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. indicações

Prevenção de doenças cardiovasculares

SINVATROX EZE é indicado para redução do risco de eventos cardiovasculares (morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, hospitalização por angina instável ou necessidade de revascularização) em pacientes com doença cardíaca coronária (DCC).

SINVATROX EZE é indicado para reduzir o risco de eventos cardiovasculares maiores (infarto do miocárdio não fatal ou morte cardiovascular, acidente vascular cerebral ou qualquer procedimento de revascularização) em pacientes com doença renal crônica.

SINVATROX EZE é indicado como terapia adjuvante à dieta para reduzir níveis elevados de colesterol total, colesterol ligado à lipoproteína de baixa densidade (colesterol LDL), apolipoproteína B (apo B), triglicérides (TG) e colesterol não ligado à lipoproteína de alta densidade (colesterol não HDL) e para aumentar os níveis de colesterol ligado à lipoproteína de alta densidade (colesterol HDL) em pacientes adultos e adolescentes (10 a 17 anos de idade) com hipercolesterolemia primária (heterozigótica familiar e não familiar) ou hiperlipidemi­a mista.

A administração concomitante de fenofibrato e SINVATROX EZE pode ser feita para pacientes adultos com hiperlipidemia mista que necessitem de redução de TG e colesterol não HDL e aumento de colesterol HDL adicionais.

SINVATROX EZE é indicado para reduzir os níveis elevados de colesterol total e de colesterol LDL em pacientes adultos e adolescentes (10 a 17 anos de idade) com HFHo. Os pacientes também podem receber tratamentos adjuvantes (por exemplo, aférese de LDL).

2. resultados de eficácia

Em estudos clínicos controlados, ezetimiba + sinvastatina reduziu significativamente o colesterol total, o colesterol de lipoproteína de baixa densidade (colesterol LDL), a apolipoproteína B (apo B), os triglicérides (TG) e o colesterol não ligado à lipoproteína de alta densidade (colesterol não HDL) e aumentou o colesterol ligado à lipoproteína de alta densidade (colesterol HDL) em pacientes com hipercolestero­lemia.

O IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) foi um estudo multicêntrico, randômico, duplo-cego e com controle ativo com 18.144 pacientes que foram incluídos para participação no estudo dentro de 10 dias a partir da internação por síndrome coronariana aguda (SCA; tanto infarto agudo do miocárdio [IM] como angina instável [AI]). Os pacientes tinham colesterol LDL < 125 mg/dL (< 3,2 mmol/L) no momento do diagnóstico de SCA se não estivessem recebendo terapia redutora de lípides ou < 100 mg/dL (< 2,6 mmol/L) se estivessem recebendo terapia redutora de lípides. Todos os pacientes foram distribuídos de modo randômico em uma proporção de 1:1 para receber tanto ezetimiba + sinvastatina 10/40 mg (n = 9.067) como sinvastatina 40 mg (n = 9.077) e acompanhados por um período de tempo mediano de 6 anos.

Os pacientes tinham uma média etária de 63,6 anos; 76% eram homens, 84% eram caucasianos e 27%, diabéticos. O valor médio de colesterol LDL no momento do evento para a qualificação no estudo foi de 80 mg/dL (2,1 mmol/L) para aqueles em terapia de redução de lípides (n = 6.390) e 101 mg/dL (2,6 mmol/L) para aqueles sem uso prévio de terapia para redução de lípides (n = 11.594). Antes da internação devido ao evento de SCA qualificador (à inclusão no estudo), 34% dos pacientes estavam em terapia com estatina. Em um ano, a média de colesterol LDL em pacientes que continuaram em terapia foi de 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) para o grupo ezetimiba + sinvastatina e 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) para o grupo sinvastatina em monoterapia. Os valores de lípides foram geralmente alcançados pelos pacientes que se mantiveram em terapia.

O desfecho primário foi um composto constituído de morte cardiovascular, eventos coronários maiores (MACE; definidos como infarto do miocárdio não fatal, angina instável documentada que requer hospitalização ou qualquer procedimento de revascularização coronária que tenha ocorrido no mínimo 30 dias após tratamento randomizado alocado) e derrame não fatal. O estudo demonstrou que o tratamento com ezetimiba + sinvastatina, comparado ao com sinvastatina isolada, promoveu um benefício incremental na redução do desfecho primário composto de morte cardiovascular, MACE e derrame não fatal (redução de risco relativo de 6,4%, p = 0,016). O desfecho primário ocorreu em 2.572 de 9.067 pacientes (taxa de Kaplan-Meier [KM] de 7 anos de 32,72%) no grupo ezetimiba + sinvastatina e 2.742 de 9.077 pacientes (taxa de KM de 7 anos de 34,67%) no grupo sinvastatina isolada (vide Figura 1 e Tabela 1).

O efeito do tratamento com ezetimiba + sinvastatina foi geralmente consistente com os resultados gerais entre diversos subgrupos, dentre os quais os por sexo, idade, raça, histórico médico de diabetes mellitus, nível basal de lípides, terapia anterior com estatina, derrame anterior e hipertensão (vide Figura 2).

Figura 1: Efeito de ezetimiba + sinvastatina no Desfecho Primário Composto de Morte Cardiovascular, Evento Coronário Maior e Derrame Não Fatal

Figura 2: Análise de Subgrupos para o Desfecho Primário Composto de Morte Cardiovascular, Evento Coronário Maior e Derrame Não Fatal

Tabela 1:

Eventos Vasculares Maiores por Grupo de Tratamento em Todos os Pacientes no IMPROVE-IT

6% aumentaram a dose para ezetimiba/sin­vastatina 10/80 mg.

f 27% aumentaram a dose para sinvastatina 80 mg.

J Kaplan-Meier estimado em 7 anos.

§ inclui derrame isquêmico ou derrame de tipo indeterminado.

O Estudo de Proteção Cardíaca e Renal (Study of Heart and Renal Protection – SHARP) foi um estudo multinacional, randômico, controlado com placebo, duplo-cego conduzido em 9438 pacientes com doença renal crônica, um terço dos quais estava em diálise no período basal. Para o primeiro ano, os pacientes foram distribuídos de modo randômico em uma proporção de 4:4:1, respectivamente, para ezetimiba + sinvastatina 10/20, placebo, ou sinvastatina 20 mg/dia. O braço de 1 ano com sinvastatina foi incluído para possibilitar a comparação de ezetimiba + sinvastatina com a sinvastatina isoladamente quanto à segurança e aos lipídios. Com 1 ano, o braço com sinvastatina isoladamente foi novamente distribuído de modo randômico em uma proporção de 1:1 para ezetimiba + sinvastatina 10/20 ou placebo. No total, 4.650 pacientes foram alocados para ezetimiba + sinvastatina 10/20 e 4.620 para placebo, e foram acompanhados por um período de tempo mediano de 4,9 anos. Os pacientes tinham idade média de 62 anos, e 63% eram homens, 72% caucasianos, 23% diabéticos e, para aqueles que não estavam em diálise, a taxa de filtração glomerular média estimada (eGFR) foi de 26,5 mL/min/1,73m2. Não houve nenhum critério de entrada para lipídios. O nível médio de colesterol LDL no período basal foi de 108 mg/dL. Até a medição de 1 ano, o colesterol LDL foi reduzido em 26% em relação ao placebo pela sinvastatina 20 mg isoladamente e em 38% pelo ezetimiba + sinvastatina 10/20. No meio do estudo (2,5 anos) a redução média de colesterol LDL para ezetimiba + sinvastatina em relação ao placebo foi de 32%. Todas as medições lipídicas incluíram pacientes que não estavam mais tomando o medicamento do estudo.

A comparação primária especificada pelo protocolo SHARP foi uma análise de intenção de tratamento dos „eventos vasculares maiores“ (definidos como IM não fatal ou morte cardíaca, derrame, ou qualquer procedimento de revascularização) apenas nos pacientes inicialmente distribuídos de modo randômico para os grupos de ezetimiba + sinvastatina (n=4.193) ou placebo (n=4.191). As análises secundárias incluíram o mesmo composto analisado para a coorte total distribuída de modo randômico (no período basal do estudo ou no ano 1) para ezetimiba + sinvastatina (n=4.650) ou placebo (n=4.620), bem como os componentes deste composto.

A análise do desfecho primário mostrou que ezetimiba + sinvastatina reduziu significativamente o risco de eventos vasculares maiores (749 pacientes com eventos no grupo placebo versus 639 no grupo ezetimiba + sinvastatina) com uma redução do risco relativo de 16% (p=0,001) (vide Figura 3).

A redução do risco para o composto de eventos vasculares maiores foi direcionalmente consistente (isto é, ezetimiba + sinvastatina foi numericamente superior ao placebo) com aquela de toda a coorte de pacientes para os seguintes subgrupos principais pré-definidos no período basal: idade, sexo, diálise versus não diálise, eGFR, diabetes, doença aterosclerótica pré-existente, pressão arterial, ou tercis dos valores basais de colesterol LDL.

Os componentes individuais de eventos vasculares maiores em todos os pacientes distribuídos de modo randômico são apresentados na Tabela 2. A ezetimiba + sinvastatina reduziu significativamente o risco de derrame e de qualquer revascularização, com diferenças numéricas não significativas a favor de ezetimiba + sinvastatina para IM não fatal e morte cardíaca.

Tabela 2

Eventos vasculares maiores por grupo de tratamento em todos os pacientes distribuídos de modo randômico no SHARP a

aAnálise de Intenção de Tratamento em todos os pacientes do estudo SHARP distribuídos de modo randômico para ezetimiba + sinvastatina ou placebo tanto no período basal como no ano 1.

bEventos Ateroscleróticos Maiores; definido como o composto de infarto do miocárdio não fatal, morte coronariana, derrame não hemorrágico, ou qualquer revascularização.

Cinco estudos multicêntricos, duplo-cegos conduzidos com ezetimiba + sinvastatina em pacientes com hipercolesterolemia primária são relatados: dois foram comparações com sinvastatina, dois foram comparações com atorvastatina e um foi uma comparação com rosuvastatina.

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo e de 12 semanas de duração, 887 pacientes hipercolesterolêmi­cos foram distribuídos de modo randômico em dez grupos de tratamento: placebo, ezetimiba (10 mg), sinvastatina (10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg) ou administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina equivalente a ezetimiba + sinvastatina 10/10, 10/20, 10/40 e 10/80.

Quando os pacientes que receberam ezetimiba + sinvastatina foram comparados aos que receberam todas as doses de sinvastatina, ezetimiba + sinvastatina reduziu significativamente o colesterol total, o colesterol LDL, a apo B, os TG, o colesterol não HDL e a proteína C-reativa. Os efeitos de ezetimiba + sinvastatina no colesterol HDL foram semelhantes aos observados com a sinvastatina. Uma análise adicional mostrou que ezetimiba + sinvastatina aumentou significativamente o colesterol HDL em comparação com o placebo (vide Tabela 3).

Tabela 3

Resposta a ezetimiba + sinvastatina em pacientes com hipercolesterolemia primária (alteração percentual média a em relação ao período basal b sem tratamento)

aPara TG, alteração percentual mediana em relação ao período basal.

bPeríodo basal – sem hipolipemiante.

cDoses agrupadas de ezetimiba + sinvastatina (10/10–10/80) reduziram significativamente o colesterol total, o colesterol LDL, a apo B, os TG e o colesterol não HDL em comparação com a sinvastatina e aumentaram significativamente o colesterol HDL em comparação com o placebo.

Em um estudo com desenho semelhante, os resultados para todos os parâmetros lipídicos foram, em geral, consistentes. Em uma análise agrupada desses dois estudos, a resposta dos lípides a ezetimiba + sinvastatina foi semelhante em pacientes com níveis de TG maiores ou menores do que 200 mg/dL.

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado, com duração de 23 semanas, 710 pacientes com doença arterial coronariana (DAC) ou equivalente de risco de DAC pelos critérios estabelecidos nas diretrizes do Programa Nacional de Educação em Colesterol (NCEP) ATP III e colesterol LDL > 130 mg/dL foram distribuídos de modo randômico em quatro grupos de tratamento: administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina equivalente a ezetimiba + sinvastatina (10/10, 10/20 e 10/40) ou 20 mg de sinvastatina. A dose de sinvastatina dos pacientes que não atingiram colesterol LDL < 100 mg/dL foi titulada em intervalos de 6 semanas para a dose máxima de 80 mg. Na 5a semana, as reduções de colesterol LDL com ezetimiba + sinvastatina 10/10, 10/20 ou 10/40 foram significativamente maiores do que as obtidas com 20 mg de sinvastatina.

Além disso, na 5a semana, significativamente mais pacientes que receberam ezetimiba + sinvastatina 10/10, 10/20 ou 10/40 atingiram a meta de colesterol LDL em comparação aos que receberam 20 mg de sinvastatina (vide Tabela 4). Os resultados na 5a semana em termos de redução do colesterol LDL e de porcentagem de pacientes que atingiram a meta de colesterol LDL foram consistentes com os resultados obtidos no final do estudo (23a semana).

Tabela 4

Resposta a ezetimiba + sinvastatina após 5 semanas, em pacientes com DAC ou equivalentes de risco de DAC e colesterol LDL > 130 mg/dL

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, de 6 semanas de duração, 1.902 pacientes com hipercolesterolemia primária que não atingiram a meta de colesterol LDL estabelecida pelo NCEP ATP III foram distribuídos de modo randômico para um de oito grupos de tratamento: ezetimiba + sinvastatina (10/10, 10/20, 10/40 ou 10/80) ou atorvastatina (10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg). Quando os pacientes que receberam todas as doses de ezetimiba + sinvastatina foram comparados àqueles que receberam todas as doses de atorvastatina, ezetimiba + sinvastatina reduziu os níveis de colesterol total, colesterol LDL, apo B e colesterol não HDL e aumentou os níveis de colesterol HDL significativamente mais do que a atorvastatina.

Os efeitos de ezetimiba + sinvastatina nos TG foram semelhantes aos observados com a atorvastatina (vide Tabela 5).

Tabela 5

Resposta a ezetimiba + sinvastatina e a atorvastatina em pacientes com hipercolesterolemia primária (alteração porcentual média aem relação ao período basal bsem tratamento)

aPara TG, alteração percentual mediana em relação ao período basal.

bPeríodo basal – sem hipolipemiante.

cp < 0,05 para diferença em relação à atorvastatina.

dp < 0,05 para diferença em relação à atorvastatina em doses equivalentes às do componente sinvastatina em mg.

Em um estudo de titulação forçada, multicêntrico, duplo-cego, com 24 semanas de duração, 788 pacientes com hipercolesterolemia primária que não haviam atingido as metas de colesterol LDL do NCEP ATP III foram distribuídos de modo randômico para receber a administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina equivalente a ezetimiba + sinvastatina (10/10 e 10/20) ou 10 mg de atorvastatina. Nos três grupos de tratamento, a dose de estatina foi titulada até 80 mg em intervalos de 6 semanas. A cada comparação de dose pré-especificada, ezetimiba + sinvastatina causou reduções maiores de colesterol LDL em comparação com a atorvastatina (vide Tabela 6).

aPara TG, alteração percentual mediana em relação ao período basal.

bPeríodo basal – sem hipolipemiante.

C atorvastatina: dose inicial de 10 mg titulada para 20 mg, 40 mg e 80 mg na 6a, 12a, 18a e 24a semana.

d ezetimiba + sinvastatina: dose inicial de 10/10 titulada para 10/20, 10/40 e 10/80 na 6a, 12a, ^a e 24a semana. eezetimiba + sinvastatina: dose inicial de 10/20 titulada para 10/40, 10/40 e 10/80 na 6a, 12a, 18a e 24a semana. f p <_0,05 para a diferença com atorvastatina na semana especificada.

gDados agrupados para doses comuns de ezetimiba + sinvastatina na 18a e 24a semana.

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, de 6 semanas de duração, 2.959 pacientes com hipercolesterolemia primária que não haviam atingido as metas de colesterol LDL do NCEP ATP III foram distribuídos de modo randômico para um de seis grupos de tratamento: ezetimiba + sinvastatina (10/20, 10/40 ou 10/80) ou rosuvastatina (10 mg, 20 mg ou 40 mg). Quando os pacientes que receberam todas as doses de ezetimiba + sinvastatina foram comparados àqueles que receberam todas as doses de rosuvastatina, ezetimiba + sinvastatina reduziu significativamente mais os níveis de colesterol total, colesterol LDL, apo B e colesterol não HDL do que a rosuvastatina. Os efeitos de ezetimiba + sinvastatina em relação ao colesterol HDL foram semelhantes aos efeitos observados com a rosuvastatina (vide Tabela 7).

aPara TG, alteração porcentual mediana em relação ao período basal

b Período basal – sem hipolipemiante

cp < 0,05 para diferença em relação à rosuvastatina

dp < 0,05 vs. rosuvastatina 10 mg ep < 0,05 vs. rosuvastatina 20 mg fp < 0,05 vs. rosuvastatina 40 mg

Em um estudo duplo-cego, controlado com placebo, com 8 semanas de duração, 240 pacientes com hipercolesterolemia que já usavam sinvastatina em monoterapia e que não haviam atingido as metas de colesterol LDL do Programa Nacional de Educação Sobre Colesterol (NCEP) (100 a 160 mg/dL, dependendo das características no período basal) foram distribuídos de modo randômico para receber 10 mg de ezetimiba ou placebo, além da terapia com sinvastatina já em andamento. Entre aqueles que usavam sinvastatina e não haviam atingido as metas de colesterol LDL no período basal (~80%), significativamente mais pacientes distribuídos de modo randômico para a ezetimiba coadministrada com a sinvastatina atingiram as metas de colesterol LDL no final do estudo em comparação com os pacientes distribuídos de modo randômico para o placebo: 76% e 21,5%, respectivamente. As reduções de colesterol LDL correspondentes para ezetimiba ou placebo, administrados concomitantemente com a sinvastatina também foram significativamente diferentes (27% ou 3%, respectivamente). Além disso, a administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina diminuiu significativamente o colesterol total, a apo B e os TG em comparação à administração concomitante de placebo e sinvastatina.

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, com duração de 24 semanas, 214 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 que receberam tiazolidinedionas (rosiglitazona ou pioglitazona) durante 3 meses, no mínimo, e 20 mg de sinvastatina durante 6 semanas, no mínimo, com colesterol LDL médio de 93 mg/dL, foram distribuídos de modo randômico para receber 40 mg de sinvastatina ou os princípios ativos equivalentes a ezetimiba + sinvastatina 10/20 administrados concomitantemente.

A ezetimiba + sinvastatina 10/20 foi significativamente mais eficaz do que a duplicação da dose de sinvastatina para 40 mg na redução adicional do colesterol LDL (-21% e 0%, respectivamente), do colesterol total (-14% e –1%, respectivamente), da apo B (-14% e –2%, respectivamente) e do colesterol não HDL (-20% e –2%, respectivamente), além das reduções observadas com 20 mg de sinvastatina. Os resultados para o colesterol HDL e os TG não foram significativamente diferentes entre os dois grupos de tratamento. Os resultados não foram afetados pelo tipo de tiazolidinediona utilizada.

Em um estudo clínico multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, com duração de até 12 semanas, 611 pacientes com hiperlipidemia mista foram distribuídos de modo randômico para receber placebo, ezetimiba + sinvastatina 10/20 apenas, 160 mg de fenofibrato apenas, ou ezetimiba + sinvastatina 10/20 e 160 mg de fenofibrato.

A ezetimiba + sinvastatina administrado concomitantemente ao fenofibrato diminuiu significativamente o colesterol total, o colesterol LDL, a apo B, o colesterol não HDL e os TG em comparação com o fenofibrato administrado isoladamente e reduziu significativamente os níveis de apo B, colesterol não HDL e TG e aumentou os níveis de colesterol HDL em comparação com ezetimiba + sinvastatina administrado isoladamente (vide Tabela 8).

Tabela 8

Resposta a ezetimiba + sinvastatina e fenofibrato iniciados concomitantemente em pacientes com hiperlipidemia mista (alteração porcentual mediana aem relação ao período basal bsem tratamento, após 12 semanas)

aPara colesterol HDL, alteração porcentual média em relação ao período basal

b Período basal – sem hipolipemiante

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado, 142 meninos e 106 meninas pós-menarca de 10 a 17 anos de idade (média de idade de 14,2 anos), com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HFHe), foram distribuídos de modo randômico para receber a administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina equivalentes a ezetimiba + sinvastatina ou sinvastatina apenas. Os critérios de inclusão nesse estudo foram: 1) níveis de colesterol LDL no período basal situados entre 160 e 400 mg/dL e 2) histórico médico e apresentação clínica compatíveis com HFHe. Os pacientes receberam ezetimiba + sinvastatina (10/10, 10/20 ou 10/40) ou sinvastatina (10 mg, 20 mg ou 40 mg) durante 6 semanas, ezetimiba + sinvastatina 10/40 ou sinvastatina 40 mg nas 27 semanas seguintes e ezetimiba + sinvastatina 10/10, 10/20, ou 10/40 em esquema aberto, durante 20 semanas, subsequentemente.

Na 6a semana, ezetimiba + sinvastatina (todas as doses) reduziu os níveis de colesterol total, colesterol LDL, apo B e colesterol não HDL significativamente mais que a sinvastatina (todas as doses). Os resultados para TG e colesterol HDL foram semelhantes nos dois grupos de tratamento (vide Tabela 9). Na 33a semana, ezetimiba + sinvastatina reduziu os níveis de colesterol total, colesterol LDL, apo B, TG e colesterol não HDL significativamente mais que a sinvastatina. Os aumentos de colesterol HDL foram semelhantes nos dois grupos de tratamento. Além disso, na 33a semana, significativamente mais pacientes que receberam ezetimiba + sinvastatina 10/40 (63%) atingiram a meta ideal da American Academy of Pediatrics (AAP) para colesterol LDL (< 110 mg/dL) em comparação com os que receberam sinvastatina 40 mg (27%). Na 53a semana, as alterações porcentuais médias em relação ao período basal para todas as doses de ezetimiba + sinvastatina foram: –39% (colesterol total), – 49% (colesterol LDL), –23% (apo B), +3% (colesterol HDL), –17% (TG) e –46% (colesterol não HDL).

Tabela 9

Resposta a ezetimiba + sinvastatina em pacientes adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (alteração porcentual média aem relação ao período basal bsem tratamento)

aPara TG, alteração porcentual mediana em relação ao período basal

b Período basal – sem hipolipemiante

A segurança e a eficácia das doses acima de 10/40 mg/dia não foram estudadas em crianças. A eficácia a longo prazo da terapia com ezetimiba + sinvastatina na infância para reduzir a morbidade e a mortalidade na idade adulta não foi estudada.

Em dois estudos multicêntricos, duplo-cegos, controlados com placebo, com duração de 12 semanas, envolvendo 1.719 pacientes com hipercolesterolemia primária, a ezetimiba diminuiu significativamente o colesterol total (13%), o colesterol LDL (19%), a apo B (14%) e os TG (8%) e aumentou o colesterol HDL (3%) em comparação com o placebo. A redução de colesterol LDL foi consistente em relação à idade, ao sexo, à raça e ao colesterol LDL no período basal. Além disso, a ezetimiba não exerceu efeito nas concentrações plasmáticas das vitaminas lipossolúveis A, D e E, no tempo de protrombina e na produção de adrenocorticos­teroides pelas suprarrenais.

A ezetimiba + sinvastatina contém sinvastatina. Em dois estudos clínicos de grande porte, controlados com placebo, o 4S – Estudo Escandinavo de Sobrevida com a Sinvastatina (N= 4.444 pacientes) e o HPS – Estudo de Proteção do Coração (N= 20.536 pacientes), os efeitos do tratamento com a sinvastatina foram avaliados em pacientes com alto risco de eventos coronarianos devido a doença coronariana pré-existente, diabetes, doença vascular periférica e histórico de AVC ou de outra doença vascular cerebral. A sinvastatina comprovou reduzir o risco de mortalidade por todas as causas (total) ao diminuir as mortes por DAC, o risco de infarto do miocárdio não fatal e de AVC e a necessidade de procedimentos de revascularização coronariana e não coronariana. O incremento do benefício na morbimortalidade cardiovascular com ezetimiba + sinvastatina, além do já demonstrado com a sinvastatina, não foi estabelecido.

Foi conduzido um estudo duplo-cego, randômico, com duração de 12 semanas, envolvendo pacientes com diagnóstico clínico e/ou genotípico de HFHo. Foram analisados os dados de um subgrupo de pacientes (n= 14) que recebeu 40 mg de sinvastatina no período basal. O aumento da dose da sinvastatina de 40 mg para 80 mg (n= 5) reduziu o colesterol LDL em 13% em relação ao período basal com 40 mg de sinvastatina. A administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina equivalente a ezetimiba + sinvastatina (10/40 e 10/80 agrupados, n= 9) reduziu o colesterol LDL em 23% em relação ao período basal com 40 mg de sinvastatina. Entre os pacientes que receberam a administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina equivalente a ezetimiba + sinvastatina (10/80, n= 5), houve redução de 29% do colesterol LDL em relação ao período basal com 40 mg de sinvastatina.

3. características farmacológicas

A ezetimiba + sinvastatina é um hipolipemiante que inibe seletivamente a absorção intestinal de colesterol e de fitosterois relacionados e a síntese endógena de colesterol.

O colesterol plasmático é derivado da absorção intestinal e da síntese endógena. SINVATROX EZE contém ezetimiba e sinvastatina, dois compostos com mecanismos de ação complementares sobre os lípides. SINVATROX EZE reduz o colesterol total, o colesterol de lipoproteína de baixa densidade (colesterol LDL), a lipoproteína B (apo B), os triglicérides (TG) e o colesterol não ligado à lipoproteína de alta densidade (não-HDL) elevados e aumenta o colesterol ligado a lipoproteína de alta densidade (colesterol HDL) por meio da dupla inibição da síntese e da absorção de colesterol.

A ezetimiba inibe a absorção intestinal de colesterol; é ativa por via oral e seu mecanismo de ação difere do de outras classes de compostos redutores de colesterol (por exemplo, estatinas, sequestrantes de ácidos biliares [resinas], derivados de ácido fíbrico e dos fitostanois). O alvo molecular da ezetimiba é o transportador de esterol, Niemann-Pick_C1-Like (NPC1L1), o qual é responsável pela captação intestinal do colesterol e dos fitosteróis. A ezetimiba localiza-se na borda em escova dos enterócitos do intestino delgado, onde inibe a absorção de colesterol, diminuindo assim a oferta de colesterol do intestino para o fígado; as estatinas reduzem a síntese hepática de colesterol. Juntos, esses mecanismos distintos propiciam redução complementar de colesterol.

Em um estudo clínico com duração de 2 semanas que envolveu 18 pacientes hipercolesterolêmi­cos, ezetimiba + sinvastatina inibiu a absorção intestinal de colesterol em 54% quando comparado ao placebo.

Inúmeros estudos pré-clínicos foram realizados para determinar a seletividade da ezetimiba em relação à inibição da absorção de colesterol. A ezetimiba inibiu a absorção do [14C]-colesterol sem afetar a absorção dos TG, dos ácidos graxos, dos ácidos biliares, da progesterona, do etinilestradiol ou das vitaminas lipossolúveis A e D.

sinvastatina

Após ingestão, a sinvastatina, que é uma lactona inativa, é hidrolisada no fígado ao beta-hidroxiácido ativo correspondente, que tem potente atividade inibitória sobre a HMG-CoA redutase (3 hidróxi-3 metilglutaril CoA redutase). Essa enzima catalisa a conversão da HMG-CoA em mevalonato, uma etapa inicial e limitante da velocidade de biossíntese do colesterol.

A sinvastatina mostrou reduzir concentrações normais e elevadas de colesterol LDL. O LDL é formado a partir da lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) e seu catabolismo ocorre predominantemente pelo receptor de LDL de alta afinidade. O mecanismo do efeito redutor de LDL da sinvastatina pode envolver a redução da concentração de colesterol VLDL e a indução do receptor de LDL, o que leva à redução da produção e ao aumento do catabolismo do colesterol LDL. A apolipoproteína B também reduz consideravelmente durante o tratamento com sinvastatina. Além disso, a sinvastatina aumenta moderadamente o colesterol HDL e reduz os TG plasmáticos. Como resultado dessas alterações, as razões de colesterol total para colesterol HDL e de colesterol LDL para colesterol HDL são reduzidas.

ezetimiba: após administração oral, a ezetimiba é rapidamente absorvida e extensivamente conjugada a um glicuronídeo fenólico farmacologicamente ativo (glicuronídeo de ezetimiba), cujas concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) médias ocorrem em 1 a 2 horas; já para a ezetimiba, essas concentrações são atingidas em 4 a 12 horas. A biodisponibi­lidade absoluta da ezetimiba não pode ser determinada, uma vez que o composto é praticamente insolúvel em meios aquosos apropriados para injeção.

A administração concomitante de alimentos (com altos teores de gordura ou sem gordura) não exerceu efeito na biodisponibilidade oral da ezetimiba administrada em comprimidos de 10 mg.

sinvastatina: demonstrou-se que a biodisponibilidade do beta-hidroxiácido para a circulação sistêmica após uma dose oral de sinvastatina foi menor do que 5% da dose, o que é compatível com a ampla extração hepática de primeira passagem. Os principais metabólitos da sinvastatina presentes no plasma humano são o beta-hidroxiácido e quatro metabólitos ativos adicionais.

Em jejum, os perfis plasmáticos dos inibidores ativos e totais não foram afetados quando a sinvastatina foi administrada imediatamente antes de uma refeição-teste.

ezetimiba: a ezetimiba e o glicuronídeo de ezetimiba ligam-se às proteínas plasmáticas humanas em 99,7% e 88% a 92%, respectivamente.

sinvastatina: a sinvastatina e o beta-hidroxiácido ligam-se às proteínas plasmáticas humanas em 95%.

A farmacocinética de doses únicas e múltiplas de sinvastatina não mostrou acúmulo do medicamento após administração múltipla. Em todos esses estudos de farmacocinética, a concentração plasmática máxima dos inibidores ocorreu 1,3 a 2,4 horas após a dose.

ezetimiba: a ezetimiba é metabolizada principalmente no intestino delgado e no fígado, por conjugação do glicuronídeo (uma reação de fase II) e excreção biliar subsequente. Observou-se metabolismo oxidativo mínimo (uma reação de fase I) em todas as espécies avaliadas. A ezetimiba e o glicuronídeo de ezetimiba são os principais derivados do fármaco detectados no plasma, constituindo aproximadamente 10% a 20% e 80% a 90% do total, respectivamente. Tanto a ezetimiba quanto o glicuronídeo de ezetimiba são eliminados lentamente do plasma, com evidência de recirculação êntero-hepática significativa. A meia-vida da ezetimiba e do glicuronídeo de ezetimiba é de aproximadamente 22 horas.

sinvastatina: a sinvastatina é uma lactona inativa que é rapidamente hidrolisada in vivo para o beta-hidroxiácido correspondente, um potente inibidor da HMG-CoA redutase. A hidrólise ocorre principalmente no fígado; a velocidade de hidrólise no plasma humano é muito lenta.

A sinvastatina é bem absorvida em humanos e passa por ampla extração hepática de primeira passagem. A extração no fígado depende do fluxo sanguíneo hepático. O fígado é o principal local de ação, com excreção posterior dos equivalentes do fármaco na bile.

Consequentemente, a disponibilidade do fármaco ativo na circulação sistêmica é baixa. A meia-vida do metabólito beta-hidroxiácido após uma injeção intravenosa é de 1,9 horas, em média.

ezetimiba: após administração oral de 20 mg de [14C]-ezetimiba a seres humanos, a ezetimiba total respondeu por cerca de 93% da radioatividade plasmática total. Aproximadamente 78% e 11% da carga radioativa administrada foram recuperados nas fezes e na urina, respectivamente, ao longo de um período de coleta de 10 dias. Após 48 horas, os níveis plasmáticos de radioatividade eram indetectáveis.

sinvastatina: após uma dose oral de sinvastatina radioativa em humanos, 13% da radioatividade foi excretada na urina e 60% nas fezes em 96 horas. A quantidade recuperada nas fezes representa os equivalentes do fármaco absorvido excretados na bile, assim como o fármaco não absorvido. Após uma injeção intravenosa do metabólito beta-hidroxiácido, apenas 0,3% da dose IV, em média, foi excretada na urina como inibidores.

A absorção e o metabolismo da ezetimiba são semelhantes em crianças e adolescentes (10 a 18 anos de idade) e adultos. Com base na ezetimiba total, não há diferenças farmacocinéticas entre adolescentes e adultos. Não estão disponíveis dados de farmacocinética na população pediátrica < 10 anos de idade.

As concentrações plasmáticas de ezetimiba total são, aproximadamente, 2 vezes mais elevadas nos indivíduos idosos (> 65 anos de idade) em relação aos jovens (18 a 45 anos de idade). A redução de colesterol LDL e o perfil de segurança são comparáveis em indivíduos idosos e jovens tratados com ezetimiba + sinvastatina.

Após dose única de 10 mg de ezetimiba, a área sob a curva (AUC) média para a ezetimiba total aumentou aproximadamente 1,7 vez em pacientes com insuficiência hepática leve (escore de Child-Pugh de 5 ou 6) em comparação com indivíduos sadios. Em um estudo com duração de 14 dias no qual se administraram doses múltiplas (10 mg diariamente) a pacientes com insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9), a AUC média da ezetimiba total aumentou aproximadamente 4 vezes no 1° dia e no 14° dia, em comparação com o observado em indivíduos sadios. Não é necessário ajuste posológico para pacientes com insuficiência hepática leve. Uma vez que os efeitos da exposição aumentada à ezetimiba em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (escore de Child-Pugh > 9) são desconhecidos, a ezetimiba não é recomendada para esses pacientes (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Após administração de uma única dose de 10 mg de ezetimiba a pacientes com doença renal grave (n= 8; ClCr médio < 30 mL/min/1,73m2), a AUC média da ezetimiba total aumentou aproximadamente 1,5 vez quando comparada àquela de indivíduos sadios (n= 9). Nesse mesmo estudo, a exposição à ezetimiba total de um paciente submetido a transplante renal e que estava recebendo múltiplas medicações, inclusive ciclosporina, foi 12 vezes maior.

Em um estudo de pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min), as concentrações plasmáticas dos inibidores totais após uma dose única de um inibidor relacionado da HMG-CoA redutase foram aproximadamente 2 vezes mais altas que as observadas em voluntários sadios.

As concentrações plasmáticas da ezetimiba total são discretamente mais elevadas (< 20 %) em mulheres em relação aos homens. A redução de colesterol LDL e o perfil de segurança observados com a ezetimiba são comparáveis entre homens e mulheres.

Não foram demonstradas diferenças quanto à farmacocinética em negros e caucasianos com base em uma metanálise de estudos de farmacocinética com ezetimiba.

diltiazem : em um estudo farmacocinético, a administração concomitante de diltiazem causou um aumento de 2,7 vezes na exposição à sinvastatina ácida, presumivelmente devido à inibição da CYP3A4.

anlodipino : em um estudo farmacocinético, a administração concomitante de anlodipino causou um aumento de 1,6 vezes na exposição à sinvastatina ácida.

Em animais, não foi observada toxicidade após doses orais únicas de 5.000 mg/kg de ezetimiba em ratos e camundongos e de 3.000 mg/kg em cães.

A DL50 oral de sinvastatina em camundongos é de aproximadamente 3,8 g/kg e, em ratos, é de aproximadamente 5 g/kg.

A segurança da administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina foi avaliada em ratos e cães. Quando a ezetimiba foi administrada concomitantemente com a sinvastatina durante três meses, os achados toxicológicos foram compatíveis com os observados com a administração de estatinas isoladamente.

A ezetimiba foi bem tolerada por camundongos, ratos e cães. Não foram identificados órgãos-alvo de toxicidade em estudos crônicos com doses diárias de até 1.500 mg/kg (machos) e 500 mg/kg (fêmeas) em ratos, de até 500 mg/kg em camundongos ou de até 300 mg/kg em cães.

sinvastatina

A administração de doses elevadas de sinvastatina e análogos relacionados a várias espécies animais revelou uma gama de alterações em diversos tecidos, as quais não eram inesperadas em vista das grandes doses utilizadas, da potência desses fármacos para inibir a síntese do mevalonato e do papel essencial da enzima-alvo na manutenção da homeostasia celular. Dados extensivos gerados a partir dessas alterações indicam que elas representam um exagero do efeito bioquímico desses fármacos no extremo elevado da curva de dose-resposta. Assim, foi demonstrado que as alterações morfológicas no fígado de ratos, a hiperplasia epitelial de células escamosas da porção abdominal do esôfago de ratos e camundongos e a hepatotoxicidade em coelhos estavam diretamente relacionadas à inibição da HMG-CoA redutase.

Estudos em cães evidenciaram a ocorrência de catarata com doses elevadas de sinvastatina, embora com incidência muito baixa. Embora não exista correlação evidente entre a magnitude da redução dos lípides séricos e o desenvolvimento de catarata, a relação entre níveis séricos elevados de sinvastatina e inibidores relacionados da HMG-CoA redutase e o desenvolvimento de catarata foi consistente.

Os níveis séricos (expressos como inibidores totais) em cães que receberam a dose cataratogênica mínima de sinvastatina de 50 mg/kg/dia foram 5 vezes mais altos do que os observados em humanos que receberam a dose terapêutica máxima prevista de 1,6 mg/kg (com base em 80 mg/dia para um homem de 50 kg).

Em aproximadamente 10% a 40% dos cães que receberam sinvastatina, observou-se aumento das transaminases séricas na forma de elevações crônicas de nível baixo ou de picos enzimáticos transitórios. Nenhum dos cães demonstrou sintoma de doença e não houve progressão das elevações para níveis associados à necrose hepática manifesta, apesar da administração contínua do fármaco. Não foram identificadas alterações histopatológicas no fígado dos cães que receberam sinvastatina.

Em dois estudos de segurança em cães com sinvastatina, foi observada degeneração testicular. Estudos especiais com o objetivo de definir melhor a natureza dessas alterações não obtiveram sucesso, uma vez que os efeitos praticamente não são reprodutíveis e não são relacionados à dose, aos níveis séricos de colesterol ou à duração do tratamento. A sinvastatina foi administrada por até 2 anos a cães na dose de 50 mg/kg/dia sem efeitos testiculares.

Observou-se necrose da musculatura esquelética em um estudo em ratos que receberam 90 mg/kg duas vezes por dia, mas essa dose foi letal para esses animais.

Em estudos com dois anos de duração conduzidos em ratos e camundongos, a ezetimiba não foi carcinogênica. sinvastatina

Nos estudos iniciais de carcinogenicidade com sinvastatina em ratos e camundongos, foram empregadas doses que variaram de 1 mg/kg/dia a 25 mg/kg/dia. Não foi evidenciada incidência de tumor relacionada ao tratamento em camundongos, em qualquer tecido. Foi observado aumento estatisticamente significativo (p < 0,05) da incidência de adenomas de células foliculares da tireoide em fêmeas de ratos que receberam 25 mg/kg de sinvastatina por dia (16 vezes a dose máxima recomendada para humanos). Esse tipo de tumor benigno foi limitado às fêmeas de ratos; não foram observadas alterações semelhantes em ratos machos ou em fêmeas que receberam doses mais baixas (até 5 mg/kg/dia). Esses tumores são um efeito secundário que refletem o aumento mediado pela sinvastatina da depuração de hormônio tireoidiano em fêmeas de ratos. Não foi evidenciado nenhum outro aumento estatisticamente significativo da incidência de tumor em qualquer tecido em ratos que receberam sinvastatina.

Os dados desses dois estudos indicaram que a hiperplasia epitelial de células escamosas da porção abdominal do esôfago ocorreu em todos os níveis de dose. Essas alterações gástricas são restritas a uma estrutura anatômica que não é encontrada em seres humanos. Além disso, células idênticas encontradas em outros locais (por exemplo, esôfago e junção anorretal de rato, camundongo e cão) não são afetadas.

Os resultados de um outro estudo de carcinogenicidade, de 73 semanas, em camundongos que receberam sinvastatina em doses de até 400 mg/kg/dia (250 vezes a dose máxima recomendada para humanos, com base em uma pessoa de 50 kg) mostrou aumento da incidência de adenomas e carcinomas hepatocelulares, de adenomas pulmonares e de adenomas das glândulas de Harder. A dose sem efeito, 25 mg/kg/dia (16 vezes a dose máxima recomendada em humanos), foi estabelecida nesse estudo e a partir dos resultados do estudo inicial de carcinogenicidade com duração de 92 semanas em camundongos.

Os resultados de um outro estudo de carcinogenicidade com duração de 106 semanas em ratos que receberam doses de sinvastatina que variaram de 50 mg/kg/dia a 100 mg/kg/dia (31 a 63 vezes a dose máxima recomendada para humanos) mostraram aumento relacionado ao tratamento da incidência de neoplasias hepatocelulares. A dose sem efeito continuou a ser 25 mg/kg/dia (16 vezes a dose máxima recomendada em humanos), conforme estabelecido no estudo inicial de carcinogenicidade. Também foi observado aumento da incidência de lesões hiperplásicas da tireoide, entretanto esse fato é compatível com o achado prévio de que essa é uma resposta específica da espécie, sem implicações para os seres humanos.

A combinação de ezetimiba com sinvastatina não foi genotóxica em vários ensaios in vitro e in vivo. ezetimiba

A ezetimiba não foi genotóxica em vários testes in vivo e in vitro. sinvastatina

Uma ampla bateria de testes de toxicidade genética in vitro e in vivo foi conduzida com a sinvastatina e o beta-hidroxiácido aberto correspondente, entre os quais ensaios para mutagênese microbiana, mutagênese de células de mamíferos, quebra do DNA monofilamentar e testes para aberrações cromossômicas. Os resultados desses estudos não forneceram evidências de interação entre a sinvastatina ou o beta-hidroxiácido com material genético nas concentrações não citotóxicas solúveis mais altas testadas em ensaios in vitro ou nas doses máximas toleradas testadas in vivo.

A ezetimiba não afetou a fertilidade de ratos machos ou fêmeas. sinvastatina

Nas doses máximas toleradas em ratos e coelhos, a sinvastatina não exerceu efeitos na fertilidade ou na função reprodutiva.

A administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina não foi teratogênica em ratos. Em coelhas prenhes, observou-se baixa incidência de malformações esqueléticas (vértebras caudais fundidas, número reduzido de vértebras caudais) quando ezetimiba (1.000 mg/kg; > 146 vezes a exposição humana na dose de 10 mg/dia com base na AUC0–24h para a ezetimiba total) foi administrada com sinvastatina (5 e 10 mg/kg). A exposição à forma farmacologicamente ativa da sinvastatina foi > 246 vezes a exposição humana na dose de 10 mg/dia com base na AUC0–24h.

ezetimiba

A ezetimiba não foi teratogênica em ratos ou coelhos e não afetou o desenvolvimento pré ou pós-natal. sinvastatina

Nas doses máximas toleradas em ratos e coelhos, a sinvastatina não causou malformações fetais e não apresentou efeitos no desenvolvimento neonatal. Entretanto, em ratos, uma dose oral de 60 mg/kg/dia do hidroxiácido, o metabólito farmacologicamente ativo da sinvastatina, resultou na diminuição do peso corpóreo materno e na incidência aumentada de reabsorção fetal e malformações esqueléticas em comparação aos controles. Estudos posteriores com doses de até 60 mg/kg/dia desse metabólito mostraram que essas reabsorções e malformações esqueléticas foram consequência da toxicidade materna (lesões na porção abdominal do esôfago associadas à perda de peso materno) específica de roedores e que é altamente improvável que sejam decorrentes de um efeito direto sobre o feto em desenvolvimento.

Embora não tenham sido conduzidos estudos com a sinvastatina, o tratamento de ratas prenhes com um inibidor da HMG-CoA redutase estreitamente relacionado nas doses de 80 e 400 mg/kg/dia (10 e 52 vezes a dose terapêutica máxima recomendada com base na área de superfície corpórea em mg/m2) mostrou reduzir os níveis plasmáticos fetais de mevalonato.

4. contraindicações

Este medicamento é contraindicado para uso durante a gravidez e lactação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

5. advertências e precauções

Quando houver necessidade de administrar SINVATROX EZE com fenofibrato, consulte a Circular aos Médicos (bula) de fenofibrato.

A sinvastatina, a exemplo de outros inibidores da HMG-CoA redutase, ocasionalmente provoca miopatia que se manifesta como dor, dolorimento ou fraqueza musculares e creatina quinase (CK) acima de 10 vezes o limite superior da normalidade (LSN). Algumas vezes, a miopatia apresenta-se como rabdomiólise, com ou sem insuficiência renal aguda secundária à mioglobinúria e, raramente, pode ser fatal. O risco de miopatia é aumentado por níveis elevados de atividade inibitória da HMG-CoA redutase no plasma (isto é, níveis elevados de sinvastatina e de sinvastatina ácida no plasma), o que pode ser devido, em parte, às interações medicamentosas que interferem com o metabolismo da sinvastatina e/ou com as vias transportadoras (vide 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). Os fatores predisponentes para miopatia incluem idade avançada (> 65 anos), sexo feminino, hipotireoidismo não controlado e insuficiência re­nal.

- Inibidores potentes do CYP3A4: o uso concomitante com medicamentos conhecidos por apresentar um potente efeito inibitório sobre o CYP3A4 em doses terapêuticas (por exemplo, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibidores da protease do HIV, boceprevir, telaprevir, nefazodona ou medicamentos contendo cobicistate) é contraindicado.

Se o tratamento a curto prazo com inibidores potentes do CYP3A4 for inevitável, o tratamento com sinvastatina deve ser suspenso durante o curso do tratamento (vide 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Farmacologia Clínica, Farmacocinética; 4. CONTRAINDICAÇÕES e 6.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

- ácido fusídico: pacientes tratados com ácido fusídico concomitantemente com sinvastatina podem ter um risco aumentado de miopatia/rabdo­miólise (vide 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS, Outras interações medicamentosas). A coadministração com ácido fusídico não é recomendada. Em pacientes em que o uso de ácido fusídico sistêmico é considerado essencial, SINVATROX EZE deve ser descontinuado durante toda a duração do tratamento com ácido fusídico. Em circunstâncias excepcionais, onde o uso prolongado e sistêmico do ácido fusídico é necessário, por exemplo para o tratamento de infecções graves, a necessidade da coadministração de SINVATROX EZE e ácido fusídico deve ser considerada caso a caso e sob rigorosa supervisão médica.

- amiodarona: foi relatada miopatia em 6% dos pacientes que receberam 80 mg de sinvastatina e amiodarona em um estudo clínico. A dose de SINVATROX EZE não deve ser maior que 10/20 mg/dia em pacientes recebendo tratamento concomitante com amiodarona (vide 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

• Bloqueadores dos canais de cálcio:

  verapamil ou diltiazem: os pacientes que recebiam diltiazem tratados concomitantemente com sinvastatina 80 mg apresentaram maior risco de miopatia. A dose de SINVATROX EZE não deve ser maior que 10/20 mg/dia em pacientes que recebem tratamento concomitante com verapamil ou diltiazem (vide 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS, Outras interações medicamentosas).

  anlodipino: em um estudo clínico, os pacientes recebendo anlodipino tratados concomitantemente com sinvastatina 80 mg apresentaram um risco discretamente aumentado de miopatia (vide 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). A dose de SINVATROX EZE não deve ser maior que 10/40 mg/dia em pacientes que recebem tratamento concomitante com anlodipino.

  - lomitapida: a dose diária de SINVATROX EZE não deve exceder 10/40 mg em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica (HFHo) que recebam concomitantemente lomitapida (vide 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

  - Inibidores moderados do CYP3A4: os pacientes que tomam outros medicamentos identificados em bula como medicamentos com efeito inibitório moderado sobre o CYP3A4 concomitantemente com SINVATROX EZE , particularmente com doses mais altas de SINVATROX EZE podem ter maior risco de miopatia. Quando SINVATROX EZE for coadministrado com um inibidor moderado do CYP3A4, um ajuste da dose de SINVATROX EZE pode ser necessário.

  - Inibidores da proteína resistente ao câncer de mama (BCPR): a administração concomitante de medicamentos inibidores da BCPR (por exemplo, elbasvir e grazoprevir) pode levar a um aumento das concentrações plasmáticas da sinvastatina e um risco aumentado de miopatia; portanto, um ajuste da dose de sinvastatina pode ser necessário. A coadministração de elbasvir e grazoprevir com sinvastatina não foi estudada; no entanto, a dose de sinvastatina não deve exceder 20 mg por dia em pacientes que tomam, concomitantemente, medicamentos contendo elbasvir ou grazoprevir (vide

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

,

(HFHo), não exceder uma dose diária de 10/40 mg de ezetimiba + sinvastatina

daptomicina

Não é recomendado com SINVATROX EZE

Em estudos clínicos controlados da administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina, foram observados aumentos consecutivos das transaminases séricas > 3 vezes o limite superior da normalidade (vide 9. REAÇÕES ADVERSAS).

No estudo IMPROVE-IT, 18.144 pacientes com doença cardíaca coronária foram distribuídos de modo randômico para receber ezetimiba + sinvastatina 10/40 mg (n = 9.067) ou sinvastatina 40 mg diariamente (n = 9.077). Durante um acompanhamento mediano de 6 anos, a incidência de elevações consecutivas de transaminases (> 3 vezes o limite superior do normal) foi de 2,5% para ezetimiba + sinvastatina e de 2,3% para sinvastatina (vide 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Em um estudo clínico controlado no qual mais de 9.000 pacientes com doença renal crônica foram distribuídos de modo randômico para receber ezetimiba + sinvastatina 10/20 mg/dia (n=4.650) ou placebo (n=4.620) (período de acompanhamento mediano de 4,9 anos), a incidência de elevações consecutivas de transaminases (> 3 X LSN) foi de 0,7% para ezetimiba + sinvastatina e 0,6% para placebo (vide 9. REAÇÕES ADVERSAS). Recomenda-se que sejam realizadas provas funcionais hepáticas antes do início do tratamento com SINVATROX EZE e a seguir, se for clinicamente indicado. Os pacientes titulados para a dose de 10/80 mg devem fazer um exame adicional antes da titulação, 3 meses após a titulação para a dose de 10/80 mg e periodicamente depois disso (por exemplo, semestralmente), durante o primeiro ano do tratamento. Deve ser dada atenção especial aos pacientes que apresentaram aumento dos níveis de transaminases; nesses pacientes, os exames devem ser repetidos imediatamente e realizados mais frequentemente a seguir. Se os níveis de transaminases mostrarem evidências de progressão, particularmente se aumentarem para 3 vezes o limite superior da normalidade e forem persistentes, o medicamento deve ser descontinuado. Note que a ALT pode ser proveniente do músculo, portanto, a elevação da ALT concomitante com CK pode indicar miopatia (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Miopatia/Rabdo­miólise).

Houve raros relatos pós-comercialização de insuficiência hepática fatal e não fatal em pacientes que tomam estatinas, incluindo sinvastatina. Se ocorrer lesão hepática grave com sintomas clínicos e / ou hiperbilirrubinemia ou icterícia durante o tratamento com SINVATROX EZE , interrompa imediatamente o tratamento. Se uma etiologia alternativa não for identificada, não reinicie o tratamento com SINVATROX EZE.

SINVATROX EZE deve ser usado com cautela em pacientes que consomem quantidades consideráveis de álcool e/ou com histórico de doença hepática. Hepatopatias ativas ou elevações inexplicadas e persistentes das transaminases são contraindicações para o uso de SINVATROX EZE.

Como não se conhecem os efeitos da exposição aumentada à ezetimiba em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, SINVATROX EZE não é recomendado para esses pacientes (vide 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, Características em Pacientes [Populações Especiais]).

Gravidez e lactação : categoria de risco X.

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.

A aterosclerose é um processo crônico e, geralmente, a descontinuação dos medicamentos hipolipemiantes durante a gravidez deve ter pequeno impacto no risco a longo prazo associado à hipercolesterolemia primária. SINVATROX EZE é contraindicado durante a gravidez (vide 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, Desenvolvimento).

A segurança da sinvastatina em mulheres grávidas não foi estabelecida. Não foram conduzidos estudos clínicos controlados com sinvastatina envolvendo mulheres grávidas. Foram raros os relatos de anomalias congênitas após exposição intrauterina a inibidores da HMG-CoA redutase. Entretanto, em uma análise de aproximadamente 200 gestações acompanhadas prospectivamente, em que houve exposição no primeiro trimestre à sinvastatina ou a outro inibidor da HMG-CoA redutase estreitamente relacionado, a incidência de anomalias congênitas foi comparável à observada na população geral. Esse número de gestações foi estatisticamente suficiente para excluir um aumento > 2,5 vezes de anomalias congênitas em relação à incidência de base.

Embora não haja evidências de que a incidência de anomalias congênitas na prole de pacientes que tomaram sinvastatina ou outro inibidor da HMG-CoA redutase estreitamente relacionado seja diferente da observada na população geral, o tratamento da mãe com sinvastatina pode reduzir os níveis fetais de mevalonato, que é um precursor da biossíntese do colesterol. Por isso SINVATROX EZE não deve ser usado por mulheres grávidas, que estão tentando engravidar ou com suspeita de gravidez. O tratamento com SINVATROX EZE deve ser suspenso durante toda a gravidez ou até que seja confirmado que a paciente não está grávida (vide 4. CONTRAINDI­CAÇÕES).

Não há dados clínicos disponíveis sobre a exposição à ezetimiba durante a gestação.

Quando ezetimiba foi administrada com sinvastatina, não foram observados efeitos teratogênicos em estudos de desenvolvimento embriofetal em ratas prenhes. Em coelhas prenhes, a incidência de malformações esqueléticas observada foi baixa (vide 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, Desenvolvimento).

Estudos em ratos mostraram que a ezetimiba é excretada no leite. Não se sabe se os componentes ativos de ezetimiba + sinvastatina são excretados no leite materno humano, portanto mulheres que estão amamentando não devem tomar ezetimiba + sinvastatina.

O perfil de segurança e a eficácia de ezetimiba + sinvastatina em pacientes de 10 a 17 anos de idade com hipercolesterolemia familiar heterozigótica foram avaliados em um estudo clínico controlado com adolescentes de ambos os sexos; as meninas participantes haviam menstruado pela primeira vez há pelo menos um ano. Os pacientes adolescentes tratados com ezetimiba + sinvastatina apresentaram perfil de eventos adversos semelhante ao de pacientes adultos tratados com ezetimiba + sinvastatina. Doses maiores que 10/40 mg/dia não foram estudadas nessa população.

Nesse estudo, não houve efeito detectável sobre o crescimento ou sobre a maturação sexual entre os adolescentes de ambos os sexos ou qualquer efeito sobre a duração do ciclo menstrual entre as meninas [vide 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA, Estudos Clínicos em Pacientes Pediátricos (10 a 17 anos de idade); 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR e 9. REAÇÕES ADVERSAS]. A ezetimiba + sinvastatina não foi estudada em pacientes com menos de 10 anos de idade ou em meninas na pré-menarca.

Como a idade avançada (> 65 anos) é um fator predisponente para miopatia, SINVATROX EZE deve ser prescrito com cautela a idosos. Em um estudo clínico com pacientes tratados com sinvastatina 80 mg/dia, pacientes > 65 anos de idade apresentaram um risco aumentado de miopatia em comparação com pacientes < 65 anos de idade.

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Contudo, certas reações adversas que foram relatadas com SINVATROX EZE podem afetar a capacidade de alguns pacientes para dirigir ou operar máquinas. As respostas individuais a SINVATROX EZE podem variar (vide 9. REAÇÕES ADVERSAS).

6. interações medicamentosasnão foi observada interação farmacocinética clinicamente significativa quando ezetimiba e sinvastatina foram administradas concomitantemente.

SINVATROX EZE é bioequivalente à ezetimiba e à sinvastatina administradas concomitantemente.

Múltiplos mecanismos podem contribuir para potenciais interações com os inibidores da HMG-CoA redutase. Fármacos ou fitoterápicos que inibem certas vias enzimáticas (por exemplo, CYP3A4) e/ou transportadoras (por exemplo, OATP1B) que podem aumentar as concentrações plasmáticas de sinvastatina e sinvastatina ácida e podem induzir a um risco aumentado de miopatia/rabdo­miólise.

O uso concomitante dos seguintes medicamentos é contraindicado:

Em estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz as enzimas do citocromo P450 metabolizadoras de medicamento. Não foram observadas interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre a ezetimiba e os medicamentos sabidamente metabolizados pelas isoenzimas 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 do citocromo P450 ou pela N-acetiltransferase. A sinvastatina é metabolizada pelo CYP3A4, mas não apresenta atividade inibitória do CYP3A4, portanto não se espera que afete as concentrações plasmáticas de outros fármacos metabolizados pelo CYP3A4. Os seguintes inibidores potentes do CYP3A4 aumentam o risco de miopatia por reduzirem a eliminação da sinvastatina, um dos componentes de SINVATROX EZE. O uso concomitante de medicamentos conhecidos por apresentarem um potente efeito

inibitório sobre o CYP3A4 (p. ex., itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibidores da protease do HIV, boceprevir, telaprevir, nefazodona, medicamentos contento cobicistate) é contraindicado (vide 4. CONTRAINDI­CAÇÕES; 5. ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES, Miopatia/Rabdo­miólise).

Para genfibrozila, ciclosporina ou danazol (vide 4. CONTRAINDICAÇÕES e 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Miopatia/Rabdo­miólise).

genfibrozila: em um estudo farmacocinético, a administração concomitante de genfibrozila aumentou as concentrações totais de ezetimiba em aproximadamente 1,7 vezes. Esse aumento não é considerado clinicamente significativo. Nenhum dado clínico está disponível (vide 4. CONTRAINDICAÇÕES e 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Miopatia/Rabdo­miólise).

ciclosporina: em um estudo de oito pacientes pós-transplante renal com depuração de creatinina > 50 mL/min com uma dose estável de ciclosporina, uma dose única de 10 mg de ezetimiba resultou em um aumento de 3,4 vezes (variação de 2,3 a 7,9 vezes) da AUC média para ezetimiba total em comparação com uma população de controle saudável de outro estudo (n=17). Em um estudo diferente, um paciente de transplante com insuficiência renal grave (depuração de creatinina de 13,2 mL/min/1,73m2) que estava recebendo múltiplos medicamentos, incluindo ciclosporina, apresentou uma exposição 12 vezes maior à ezetimiba total em comparação com os controles concorrentes. Em um estudo cruzado de dois períodos conduzido em doze indivíduos saudáveis, a administração diária de 20 mg de ezetimiba por 8 dias com uma dose única de 100 mg de ciclosporina no dia 7 resultou em aumento médio de 15% na AUC da ciclosporina (intervalo de 10% de redução a 51% de aumento) em comparação com uma dose única de 100 mg de ciclosporina isoladamente (vide 4. CONTRAINDICAÇÕES e 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Miopatia/Rabdo­miólise).

fenofibrato: em um estudo clínico, no qual SINVATROX EZE 10/20 mg/dia e fenofibrato 160 mg/dia foram coadministrados a 183 pacientes por até 12 semanas, não houve nenhum relato de miopatia e nenhum paciente apresentou eventos relacionados à vesícula biliar (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Miopatia/Rabdo­miólise). Em um estudo farmacocinético, a administração concomitante de fenofibrato aumentou as concentrações totais de ezetimiba em aproximadamente 1,5 vez, um aumento não considerado clinicamente significativo. A segurança e eficácia de ezetimiba coadministrada com fenofibrato foram avaliadas em um estudo clínico (vide 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Outros fibratos: a segurança e a eficácia de SINVATROX EZE administrado com fibratos, com exceção do fenofibrato, não foram estudadas. Os fibratos podem aumentar a excreção do colesterol na bile, levando à colelitíase. A coadministração da ezetimiba com outros fibratos não foi estudada. Em um estudo pré-clínico em cães, a ezetimiba aumentou o colesterol na bile da vesícula biliar. Embora a relevância desse achado pré-clínico seja desconhecida para humanos, a coadministração de ezetimiba + sinvastatina com fibratos, com exceção do fenofibrato, não é recomendada até que o uso em pacientes seja estudado.

ácido fusídico: o risco de miopatia/rabdo­miólise pode ser aumentado pela administração concomitante com ácido fusídico (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Miopatia/Rabdo­miólise).

amiodarona : o risco de miopatia/rabdo­miólise é aumentado pela administração concomitante de amiodarona com SINVATROX EZE (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Miopatia/Rabdo­miólise e 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

colestiramina: a administração concomitante de colestiramina diminuiu a AUC média da ezetimiba total (ezetimiba + glicuronídeo de ezetimiba) em aproximadamente 55%. O incremento da redução de colesterol LDL causado pela adição de SINVATROX EZE à colestiramina pode ser diminuído por essa interação.

Bloqueadores dos canais de cálcio: o risco de miopatia/rabdo­miólise é aumentado pela administração concomitante de verapamil, diltiazem ou anlodipino (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Miopatia/Rabdo­miólise e 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

lomitapida: o risco de miopatia/rabdo­miólise pode ser aumentado pela administração concomitante com lomitapida (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Miopatia/Rabdo­miólise e 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Inibidores moderados do CYP3A4: pacientes que tomam outros medicamentos conhecidos por apresentarem efeito inibitório moderado sobre o CYP3A4 concomitantemente com SINVATROX EZE , particularmente doses maiores de SINVATROX EZE , podem apresentar maior risco de miopatia (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Miopatia/Rabdo­miólise).

Inibidores da proteína transportadora OATP1B1 : a sinvastatina ácida é um substrato da proteína transportadora OATP1B1. A administração concomitante de medicamentos inibidores da proteína transportadora OATP1B1 pode levar ao aumento da concentração plasmática de sinvastatina ácida e ao aumento do risco de miopatia. (vide 4. CONTRAINDI­CAÇÕES, 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Miopatia/Rabdo­miólise).

Inibidores da proteína resistente ao câncer de mama (BCPR): a sinvastatina é um substrato do transportador de efluxo da BCPR. A administração concomitante de medicamentos inibidores da BCPR (por exemplo, elbasvir e grazoprevir) pode levar a um aumento das concentrações plasmáticas da sinvastatina e a um risco aumentado de miopatia. Quando a sinvastatina e um inibidor da BCPR forem coadministrados, um ajuste da dose de sinvastatina poderá ser necessário (vide 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, Farmacocinética; 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Miopatia/Rabdo­miólise e 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

ácido nicotínico (niacina) : em um estudo que envolveu 15 adultos sadios, a administração concomitante de SINVATROX EZE (10/20 mg/dia durante 7 dias) causou aumento discreto nas AUCs médias de ácido nicotínico (22%) e do ácido nicotinúrico (19%) administrados como comprimidos de ácido nicotínico de liberação prolongada (1.000 mg durante 2 dias e 2.000 mg durante 5 dias após desjejum pobre em gorduras). No mesmo estudo, a administração concomitante de ácido nicotínico aumentou discretamente as AUCs médias da ezetimiba (9%), ezetimiba total (26%), sinvastatina (20%) e sinvastatina ácida (35%). Casos de miopatia/rabdo­miólise foram observados com a coadministração de sinvastatina e doses modificadoras de lípides (> 1 g/dia) de ácido nicotínico (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Miopatia/Rabdo­miólise).

colchicina: houve relatos de miopatia e rabdomiólise com a administração concomitante de colchicina e SINVATROX EZE em pacientes com insuficiência renal. Aconselha-se o monitoramento de pacientes que tomam esta combinação.

daptomicina: o risco de miopatia e/ou rabdomiólise pode aumentar com a administração concomitante de inibidores da HMG-CoA redutase e daptomicina (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Miopatia/Rabdo­miólise).

Outras interações: O suco de grapefruit (toranja) contém um ou mais componentes que inibem o CYP3A4 e podem aumentar os níveis plasmáticos dos fármacos metabolizados por esse sistema enzimático. O efeito do consumo típico (um copo de 250 mL diariamente) é mínimo (aumento de 13% nos níveis plasmáticos da atividade inibitória da HMG-CoA redutase, conforme medido pela área sob a curva de concentração-tempo) e sem importância clínica. No entanto, devido a quantidades maiores aumentarem significativamente os níveis plasmáticos da atividade inibitória da HMG-CoA redutase, o suco de grapefruit (toranja) deve ser evitado durante o tratamento com SINVATROX EZE (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Miopatia/Rabdo­miólise).

Anticoagulantes (derivados cumarínicos): em dois estudos clínicos, um que envolveu voluntários e outro, pacientes hipercolesterolêmi­cos, a sinvastatina, na dose de 20–40 mg/dia, potencializou discretamente o efeito dos anticoagulantes cumarínicos. O tempo de protrombina, expresso como INR (International Normalized Ratio), aumentou em relação aos valores do período basal de 1,7 para 1,8 e de 2,6 para 3,4 nos estudos com voluntários e pacientes, respectivamente. O tempo de protrombina dos pacientes que estavam recebendo anticoagulantes cumarínicos deve ser mensurado antes de se iniciar o tratamento com SINVATROX EZE e sempre que necessário, durante a fase inicial do tratamento, para assegurar que não está ocorrendo alteração significativa. Uma vez estabilizado, o tempo de protrombina poderá ser monitorizado com a periodicidade usualmente recomendada para pacientes em tratamento com anticoagulantes cumarínicos. O mesmo procedimento deve ser repetido em caso de modificação da dose ou descontinuação de SINVATROX EZE. A terapia com a sinvastatina não foi associada a sangramento ou a alterações do tempo de protrombina em pacientes que não estavam recebendo anticoagulantes. A administração concomitante de ezetimiba (10 mg uma vez ao dia) não exerceu efeito significativo na biodisponibilidade da varfarina e no tempo de protrombina em um estudo que envolveu 12 indivíduos sadios do sexo masculino. Após a comercialização, foi relatado aumento do INR (International Normalized Ratio) em pacientes para os quais se associou a ezetimiba à varfarina ou à fluindiona. A maioria desses pacientes também estava tomando outros medicamentos (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). O efeito de ezetimiba + sinvastatina sobre o tempo de protrombina não foi estudado.

Antiácidos: a administração concomitante de antiácidos diminuiu a taxa de absorção da ezetimiba, mas não teve efeito sobre sua biodisponibilidade. Essa diminuição da taxa de absorção não é considerada clinicamente significativa.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

Manter a embalagem fechada.

O prazo de validade do medicamento a partir da data de fabricação é de 24 meses.

Características físicas e organolépticas:

Comprimidos são brancos, circulares, biconvexos e lisos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

O paciente deve iniciar uma dieta-padrão para redução de colesterol antes de receber SINVATROX EZE e deve mantê-la durante o tratamento com SINVATROX EZE. A posologia deve ser individualizada de acordo com o nível basal de colesterol LDL, a meta de tratamento recomendada e a resposta do paciente. SINVATROX EZE deve ser tomado em dose única diária à noite, com ou sem alimentos.

Em pacientes com hiperlipidemia ou hiperlipidemia mista, a variação posológica é de 10/10 mg/dia até 10/80 mg/dia de ezetimiba/sin­vastatina. A dose inicial usual recomendada é de 10/20 mg/dia. Pode-se considerar iniciar a terapia com 10/10 mg/dia para pacientes que requeiram redução menos agressiva do colesterol LDL. Os pacientes que necessitam de reduções maiores (acima de 55%) podem iniciar o tratamento com 10/40 mg/dia. Duas semanas ou mais após o início da terapia ou da titulação da dose de ezetimiba + sinvastatina, os níveis lipídicos podem ser dosados e a posologia pode ser ajustada, se necessário.

Devido ao aumento do risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, particularmente durante o primeiro ano de tratamento, o uso da dose 10/80 mg de ezetimiba + sinvastatina deve ser restrito a pacientes que estão tomando SINVATROX EZE 10/80 mg de forma contínua (por 12 meses ou mais), sem evidências de toxicidade muscular (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Miopatia/Rabdo­miólise).

Pacientes que estão atualmente tolerando a dose 10/80 mg de ezetimiba + sinvastatina e que precisam iniciar um medicamento de interação que é contraindicado ou está associado com uma dose limite de sinvastatina devem ser mudados para uma estatina alternativa ou regime baseado em estatina com menor potencial de interação medicamentosa.

Devido ao aumento do risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, associado com a dose de 10/80 mg de ezetimiba + sinvastatina, pacientes incapazes de alcançar as suas metas de colesterol LDL, utilizando a dose 10/40 mg de SINVATROX EZE não devem ser titulados para a dose 10/80 mg, mas devem ser colocados em tratamento(s) alternativo(s) para redução de colesterol LDL, que proporcione redução mais intensiva do colesterol LDL.

No estudo de redução de risco de eventos cardiovasculares (IMPROVE-IT), a dose inicial para esses pacientes foi de 10/40 mg uma vez ao dia, à noite.

Em pacientes com insuficiência renal leve (GFR estimada > 60 mL/min/1,73m2) não é necessário nenhum ajuste de dose. Em pacientes com doença renal crônica e taxa de filtração glomerular estimada < 60 mL/min/1,73m2, a dose de SINVATROX EZE é de 10/20 mg uma vez ao dia à noite. Nesses pacientes não foi estudado o uso de doses mais altas e devem ser cuidadosamente monitorados (vide 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA e 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, Características em pacientes [populações especiais]).

A posologia de SINVATROX EZE quando administrado concomitantemente com fenofibrato é de 10/10 mg/dia ou 10/20 mg/dia (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Miopatia/Rabdo­miólise).

A posologia recomendada para pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica é de 10/40 mg/dia de SINVATROX EZE à noite (vide acima). Para esses pacientes, ezetimiba + sinvastatina deve ser usada como adjuvante de outros tratamentos hipolipemiantes (por exemplo, aférese de LDL) ou quando esses tratamentos não estiverem disponíveis.

Entre pacientes que recebam lomitapida concomitantemente com ezetimiba + sinvastatina, a dose diária de ezetimiba + sinvastatina não deve exceder 10/40 mg (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Miopatia/Rabdo­miólise e 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Idosos: não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos (vide 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, Características em pacientes [populações especiais]).

A dose inicial usual recomendada é de 10/10 mg, à noite. A variação posológica recomendada é 10/10 até o máximo de 10/40 mg/dia. As doses devem ser individualizadas, de acordo com a meta de tratamento recomendada [vide 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA, Estudos clínicos em pacientes pediátricos (10 a 17 anos de idade)]. Crianças < 10 anos de idade: o tratamento com SINVATROX EZE não é recomendado.

Não é necessário ajuste posológico para pacientes com insuficiência hepática leve (escore de Child-Pugh de 5 a 6). O tratamento com SINVATROX EZE não é recomendado para pacientes com disfunção hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9) ou grave (escore de Child-Pugh > 9) (vide 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, Características em pacientes [Populações Especiais] e 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

SINVATROX EZE deve ser administrado > 2 horas antes ou > 4 horas após a administração de um sequestrante de ácidos biliares. A dose de ezetimiba + sinvastatina não deve exceder 10/20 mg/dia para pacientes que estiverem tomando amiodarona, verapamil, diltiazem ou produtos que contenham elbasvir ou grazoprevir concomitantemente (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Miopatia/Rabdo­miólise e 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Em pacientes tomando anlodipino e ezetimiba + sinvastatina concomitantemente, a dose de ezetimiba + sinvastatina não deve exceder 10/40 mg/dia (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Miopatia/Rabdo­miólise e 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). O perfil de segurança e a eficácia de ezetimiba + sinvastatina administrado com fibratos, exceto o fenofibrato, não foram estudados. Portanto a combinação de SINVATROX EZE e fibratos, com exceção do fenofibrato, deve ser evitada (vide 4. CONTRAINDI­CAÇÕES, 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Miopatia/Rabdo­miólise e 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. reações adversas

A segurança de ezetimiba + sinvastatina (ou da administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina equivalente a ezetimiba + sinvastatina) foi avaliada em aproximadamente 12.000 pacientes em estudos clínicos. A ezetimiba + sinvastatina foi geralmente bem tolerada.

As seguintes experiências adversas comuns (> 1/100, < 1/10) ou incomuns (> 1/1000, < 1/100) relacionadas ao medicamento foram relatadas por pacientes que tomaram ezetimiba + sinvastatina (n= 2.404) e apresentaram incidência maior que a do placebo (n=1.340):

Comum: aumento de ALT e/ou AST; aumento de CK sanguínea

Incomum: aumento de bilirrubina sanguínea; aumento de ácido úrico sanguíneo; aumento de gama glutamiltransfe­rase; aumento da INR (International Normalized Ratio); presença de proteína na urina; redução de peso

Distúrbios do sistema nervoso : Incomum: tontura; cefaleia.

Distúrbios gastrintestinais : Incomum: dor abdominal; desconforto abdominal; dor abdominal superior; dispepsia; flatulência; náusea; vômitos.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo : Incomum: prurido; erupção cutânea

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo : Incomum: artralgia; espasmos musculares; fraqueza muscular; desconforto musculoesquelético; dor de pescoço; dor nas extremidades.

Distúrbios gerais e condições no local de aplicação : Incomum: astenia; fadiga; mal-estar; edema periférico. Distúrbios psiquiátricos : Incomum: distúrbio de sono.

Os seguintes eventos adversos comuns (> 1/100, < 1/10) ou incomuns (> 1/1000, < 1/100) relacionados ao medicamento foram relatados em pacientes recebendo ezetimiba + sinvastatina (n=9.595) e em uma incidência maior que a de estatinas administradas isoladamente (n=8.883):

Investigações :

Comum: aumento de ALT e/ou AST.

Incomum: aumento de bilirrubina sanguínea; aumento de CK sanguínea; aumento de gama-glutamiltransfe­rase. Distúrbios do sistema nervoso : Incomum: cefaleia; parestesia.

Distúrbios gastrintestinais : Incomum: distensão abdominal; diarreia; boca seca; dispepsia; flatulência; doença de refluxo gastroesofágico; vômitos.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo : Incomum: prurido; erupção cutânea; urticária.

Distúrbios musculoesqueléticos e do yecido conjuntivo : Comum: mialgia.

Incomum: artralgia; lombalgia; espasmos musculares; fraqueza muscular; dor musculoesquelética; dor nas extremidades.

Distúrbios gerais e condições no local de aplicação : Incomum: astenia; dor torácica; fadiga; edema periférico Distúrbios psiquiátricos : Incomum: insônia.

Em um estudo clínico controlado, o perfil de reações adversas relatadas para a administração concomitante de ezetimiba + sinvastatina com fenofibrato foi compatível com as relatadas para ezetimiba + sinvastatina e/ou fenofibrato apenas.

Em um estudo envolvendo pacientes adolescentes (10 a 17 anos de idade) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (n = 248), o perfil de segurança e tolerabilidade do grupo que recebeu SINVATROX EZE foi semelhante ao de pacientes adultos que receberam ezetimiba + sinvastatina [vide 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA, Estudos clínicos em pacientes pediátricos (10 a 17 anos de idade) e 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Uso pediátrico].

No estudo IMPROVE-IT (vide 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA), que envolveu 18.144 pacientes tratados com ezetimiba + sinvastatina 10/40 mg (n = 9.067; dos quais 6% aumentaram a dose para ezetimiba + sinvastatina 10/80 mg) ou sinvastatina 40 mg (n = 9.077; dos quais 27% aumentaram a dose para sinvastatina 80 mg), os perfis de segurança foram semelhantes durante o período de acompanhamento mediano de 6 anos. A taxa de descontinuação devido a experiências adversas foi de 10,6% para pacientes tratados com ezetimiba + sinvastatina e 10,1% para pacientes tratados com sinvastatina. A incidência de miopatia foi de 0,2% para ezetimiba + sinvastatina e 0,1% para sinvastatina, sendo que se definiu miopatia como uma fraqueza muscular inexplicada ou dor com uma creatinina quinase sérica >10 vezes o limite superior do normal ou duas observações consecutivas de creatinina quinase > 5 e < 10 vezes o limite superior do normal. A incidência de rabdomiólise foi de 0,1% para ezetimiba + sinvastatina e 0,2% para sinvastatina, sendo que rabdomiólise foi definida como fraqueza muscular inexplicada ou dor com uma creatinina quinase sérica > 10 vezes o limite superior do normal com evidência de lesão renal, > 5 vezes o limite superior do normal e < 10 vezes o limite superior do normal em duas ocasiões consecutivas com evidência de lesão renal, ou creatinina quinase > 10.000 UI/L sem evidência de lesão renal. A incidência de elevações consecutivas de transaminases (> 3 vezes o limite superior do normal) foi de 2,5% para ezetimiba + sinvastatina e 2,3% para sinvastatina (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). Efeitos adversos relacionados à vesícula biliar foram relatados em 3,1% versus 3,5% dos pacientes alocados para ezetimiba + sinvastatina e sinvastatina, respectivamente. A incidência de hospitalizações por colecistectomia foi de 1,5% em ambos os grupos de tratamento. Câncer, definido como qualquer nova malignidade, foi diagnosticado durante o estudo em 9,4% versus 9,5%, respectivamente.

No Estudo de Proteção Cardíaca e Renal (SHARP) [vide 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA, prevenção de eventos vasculares maiores na doença renal crônica (DRC)], envolvendo mais de 9.000 pacientes tratados com ezetimiba + sinvastatina 10/20 mg/dia (n=4.650) ou placebo (n=4.620), os perfis de segurança foram comparáveis durante um período de acompanhamento mediano de 4,9 anos. Nesse estudo, foram registrados apenas os eventos adversos sérios e as descontinuações devido a qualquer evento adverso. As taxas de descontinuação devido a eventos adversos foram comparáveis (10,4% em pacientes tratados com ezetimiba + sinvastatina, 9,8% em pacientes tratados com placebo). A incidência de miopatia/rabdo­miólise foi de 0,2% em pacientes tratados com ezetimiba + sinvastatina e 0,1% em pacientes tratados com placebo (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). Elevações consecutivas de transaminases (> 3X LSN) ocorreram em 0,7% dos pacientes tratados com ezetimiba + sinvastatina em comparação com 0,6% dos pacientes tratados com placebo. Nesse estudo, não houve nenhum aumento estatisticamente significativo na incidência de eventos adversos pré-especificados, incluindo câncer (9,4% para ezetimiba + sinvastatina, 9,5% para placebo), hepatite, colecistectomia ou complicações de cálculos biliares ou pancreatite.

As seguintes reações adversas adicionais foram relatadas no uso pós-comercialização com ezetimiba + sinvastatina ou durante os estudos clínicos ou uso pós-comercialização de um dos componentes individuais. Os eventos adversos relatados com ezetimiba + sinvastatina são consistentes com aqueles previamente relatados com ezetimiba e/ou sinvastatina.

Investigações : teste anormal de função hepática.

Distúrbios do sangue e sistema linfático : trombocitopenia; anemia.

Distúrbios do sistema nervoso : neuropatia periférica.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino : tosse; doença pulmonar intersticial.

Distúrbios gastrintestinais : constipação; pancreatite; gastrite.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo : alopecia; reações de hipersensibilidade, incluindo erupção cutânea, líquen plano, urticária, anafilaxia, angioedema; eritema multiforme.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo : cãibras musculares; miopatia/rabdo­miólise (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Miopatia/Rabdo­miólise).

Houve relatos muito raros de miopatia necrotizante imunomediada (MNIM), uma miopatia autoimune, associada ao uso de estatina. A MNIM é caracterizada por: fraqueza muscular proximal e creatina quinase sérica elevada, que persistem mesmo com a descontinuação do tratamento com estatina; biópsia muscular mostrando miopatia necrotizante sem inflamação significativa; melhoria com agentes imunossupressores (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Miopatia/Rabdo­miólise).

Distúrbios metabólicos e nutricionais : diminuição do apetite.

Distúrbios vasculares : fogacho; hipertensão.

Distúrbios gerais e condições no local de aplicação : dor.

Distúrbios hepatobiliares : hepatite/icterícia; insuficiência hepática fatal e não fatal; colelitíase; colecistite.

Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama : disfunção erétil.

Distúrbios psiquiátricos : depressão.

Raramente foi relatada uma aparente síndrome de hipersensibilidade, com algumas das seguintes características: angioedema, síndrome semelhante ao lúpus, polimialgia reumática, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, VHS aumentada, artrite e artralgia, urticária, fotossensibilidade, febre, rubor facial e do pescoço (flushing), dispneia e mal-estar.

Houve raros relatos pós-comercialização de disfunção cognitiva (por exemplo, perda de memória, esquecimento, amnésia, comprometimento da memória, confusão) associados com o uso de estatinas. Estes problemas cognitivos têm sido relatados para todas as estatinas. Os relatos geralmente não são graves e são reversíveis com a descontinuação da estatina, com tempos variáveis para o início dos sintomas (de 1 dia a anos) e resolução dos sintomas (mediana de 3 semanas).

Em um estudo clínico multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, 625 pacientes com hiperlipidemia mista, receberam a administração concomitante de ezetimiba e fenofibrato durante até 12 semanas e 576, durante até 1 ano. Esse estudo não foi delineado para comparar grupos de tratamento em relação à eventos infrequentes. As taxas de incidência (IC de 95%) de elevações clinicamente importantes das transaminases séricas (> X 3 LSN, consecutivas) foram 4,5% (1,9; 8,8) para a monoterapia com fenofibrato e 2,7% (1,2; 5,4) para ezetimiba e fenofibrato administrados concomitantemente, ajustadas pelo tempo de exposição ao tratamento. As taxas de incidência correspondentes para colecistectomia foram 0,6% (0,0, 3,1) para a monoterapia com fenofibrato e 1,7% (0,6, 4,0) para ezetimiba e fenofibrato administrados concomitantemente (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). Não foram observadas elevações da CPK> 10 x LSN, em nenhum grupo de tratamento nesse estudo.

10. superdosenão pode ser recomendado nenhum tratamento específico para a superdosagem com ezetimiba + sinvastatina. no caso de superdosagem, devem ser empregadas medidas sintomáticas e de suporte. a administração concomitante de ezetimiba (1.000 mg/kg) e sinvastatina (1.000 mg/kg) foi bem tolerada em estudos de toxicidade oral, aguda, em camundongos e ratos. não foram observados sinais clínicos de toxicidade nesses animais. a dl50 oral estimada para as duas espécies foi ezetimiba > 1.000 mg/kg/sinvastatina > 1.000 mg/kg. ezetimiba

Rod. Jornalista Francisco Aguirre Proença, KM 08

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