Signifor LP RECORDATI RARE DISEASES COMÉRCIO DE MEDICAMENTOS LTDA - ME - bula do profissional da saúde

pamoato de pasireotida

Signifor®LP 20 mg, 40 mg e 60 mg – embalagens contendo 1 frasco-ampola com pó para suspensão injetável, 1 seringa preenchida com diluente, 1 agulha para injeção com dispositivo de segurança e 1 adaptador para o frasco.

COMPOSIÇÃO

Cada frasco-ampola de Signifor® LP contém 20 mg de pasireotida (equivalente a 27,42 mg de pamoato de pasireotida) Cada frasco-ampola de Signifor® LP contém 40 mg de pasireotida (equivalente a 54,84 mg de pamoato de pasireotida) Cada frasco-ampola de Signifor® LP contém 60 mg de pasireotida (equivalente a 82,26 mg de pamoato de pasireotida) Excipientes:

Pó para suspensão injetável: copolímero de glicolida e lactida com glicose, copolímero de glicolida e lactida. Diluente: manitol, croscarmelose sódica, poloxâmer, água para injetáveis.

Signifor® LP é indicado para o tratamento de pacientes adultos com acromegalia para os quais a cirurgia do tumor hipofisário foi ineficaz ou não é uma opção e que não estão adequadamente controlados com outros análogos da somatostatina. Signifor® LP reduz os sintomas de acromegalia, que inclui dor de cabeça, transpiração excessiva, dormência das mãos e dos pés, cansaço, e dor nas articulações.

2. resultados de eficácia

m- “T

Mês 0

“i-----------------------------------------r

12 26

R: responsivo / NR: não responsivo. A decisão de continuar no mesmo braço de tratamento ou mudar para o outro braço baseou-se tanto no estado de resposta do paciente quanto no discernimento do investigador.

O desfecho primário de eficácia foi a proporção de pacientes com redução do nível médio de GH < 2,5 microgramas/L e a normalização do IGF-1 aos limites normais (relacionados a idade e sexo) no mês 12. O desfecho primário de eficácia foi atendido; o percentual de pacientes que alcançou o controle bioquímico foi de 31,3% e 19,2% com Signifor® LP e Sandostatin® LAR, respectivamente, demonstrando um resultado superior estatisticamente significativo a favor do Signifor® LP (valor de p = 0,007) (Tabela 1). 2

Tabela 1 _______ Resultados principais no mês 12 (estudo C2305)

* Desfecho primário (pacientes com IGF-1< limite inferior da normalidade [LIN] não foram considerados “responsivos”).

LSN = limite superior da normalidade

O controle bioquímico foi alcançado cedo no estudo (ou seja, no mês 3) por uma proporção mais elevada de pacientes no braço de Signifor® LP do que no braço de Sandostatin® LAR (30,1% e 21,4%) e foi mantido em todas as avaliações subsequentes durante a fase central. 2

Entre os pacientes com pelo menos um aumento da dose, 12,4% dos pacientes no braço de tratamento com Signifor® LP e 8,9% no braço de tratamento com Sandostatin® LAR, alcançaram o controle bioquímico. 2

No mês 12, a redução no volume tumoral foi comparável entre os grupos de tratamento e em pacientes com e sem cirurgia hipofisária prévia. Noventa e oito por cento dos pacientes tratados com Signifor® LP apresentaram ou redução ou nenhuma alteração no volume do tumor, a partir dos valores basais avaliados por imagem de ressonância magnética no mês 12. A alteração média (variação) no volume do tumor foi uma redução de 39,8% (-97,6% para 16,9 %).A proporção de pacientes com redução do volume tumoral superior em 20% no mês 12 foi de 80,8% com Signifor® LP e de 77,4% com Sandostatin®LAR.3

A qualidade de vida relacionada à saúde, aferida pelo instrumento AcroQol, foi avaliada na visita inicial e no mês 12. No mês 12, houve melhoras estatisticamente significativas nas pontuações de aparência física e psicológica e nas pontuações globais do AcroQoL, tanto nos grupos de tratamento com Signifor® LP quanto com Sandostatin® LAR. Em média, a melhora observadaem relação ao valor basal foi maior com Signifor® LP do que com Sandostatin® LAR, mas essa diferença não foi estatisticamente significativa. Além disso, o tamanho do anel e cinco sintomas associados a acromegalia (ou seja, cefaleia, fadiga, transpiração, parestesia e osteoartralgia) receberam pontuação 0 (nenhum sintoma) a 4 (muito grave) em cada mês em ambos os pontos de tempo. No mês 12, houve reduções no tamanho do anel e nas pontuações de gravidade de todos os cinco sintomas em ambos os grupos de tratamento comparados ao valor basal, sem diferenças estatisticamente significativas entre os dois grupos de tratamento. 2

Ao término da fase central, os pacientes que alcançaram o controle bioquímico ou se beneficiaram do tratamento, conforme avaliado pelo investigador, puderam continuar a ser tratados na fase de extensão com o medicamento do estudo em que foram inicialmente randomizados (Figura 1). 2

Durante a fase de extensão, 74 pacientes continuaram a receber Signifor® LP e 46 pacientes continuaram o tratamento com Sandostatin® LAR.1,2 No mês 25, 48,6% dos pacientes (36/74) no grupo do Signifor® LP e 45,7% (21/46) no grupo do Sandostatin® LAR alcançaram o controle bioquímico. No mesmo ponto de tempo, 70,3% e 80,4% dos pacientes no braço de Signifor® LP e no braço de Sandostatin® LAR, respectivamente, apresentaram valores médios de GH < 2,5 microgramas/L; e a normalização do IGF-1 foi alcançada por 51,4% e 47,8% dos pacientes, respectivamente. O percentual de pacientes que alcançou o controle bioquímico, incluindo pacientes com IGF-1 < LIN, foi de 60,8% (45/74) no grupo do Signifor® LP e 52,2% (24/46) no grupo do Sandostatin® LAR. 2

Durante a fase de extensão, o volume tumoral continuou a diminuir e as melhoras nos sinais e sintomas de acromegalia permaneceram comparáveis entre os dois braços de tratamento. As pontuações do AcroQoL permaneceram numericamente superiores no grupo de Signifor® LP em relação ao grupo de tratamento com Sandostatin® LAR durante toda a fase de extensão. 2

Ao término da fase central, os pacientes que não responderam adequadamente à terapia inicial foram autorizados a mudar para o outro tratamento (Figura 1).

Houve a transição de 81 pacientes de Sandostatin® LAR para Signifor® LP e de 38 pacientes de Signifor® LP para Sandostatin® LAR. Doze meses após a transição, o percentual de pacientes que alcançou o controle bioquímico foi de 17,3% (14/81) com Signifor® LP e 0% (0/38) com Sandostatin® LAR. 2 O percentual de pacientes que alcançou o controle bioquímico, incluindo pacientes com IGF-1 < LIN, foi de 25,9% no grupo de Signifor® LP e 0% no grupo de Sandostatin® LAR. 2

Doze meses após a transição, as taxas de resposta para redução de GH (GH < 2,5 microgramas/L) foram de 44,4% e 23,7% em pacientes tratados com Signifor® LP e Sandostatin® LAR, respectivamente; as taxas de resposta em relação ao IGF-1 foram de 27,2% e 5,3%, respectivamente. Os níveis médios de GH diminuíram acentuadamente em pacientes que mudaram para Signifor® LP, enquanto o nível médio de GH aumentou ao longo do tempo em pacientes que mudaram para Sandostatin® LAR. Os níveis médios de IGF-1 diminuíram ao longo do tempo em pacientes que mudaram para Signifor® LP, ao passo que o nível médio de IGF-1 em pacientes que mudaram para Sandostatin® LAR permaneceu elevado. 2

Foi observada uma diminuição adicional no volume tumoral 12 meses após a transposição em ambos os grupos de tratamento e ela foi maior em pacientes que mudaram para o Signifor® LP (-24,7%) do que em pacientes que mudaram para o Sandostatin® LAR (-17,9%). 2

Foram observadas melhoras, em relação ao valor basal na transposição, das pontuações de gravidade de sintomas de acromegalia em ambos os tratamentos de transposição. 1

1. Study SOM230C2305 CSR – A multicenter, randomized, blinded study to assess safety and efficacy of pasireotida LAR versus. octreotida LAR in patients with active acromegaly. [13]

2. Clinicai Overview – Acromegaly. Novartis Pharma AG. Oct 2013. [1]

3. Colao A, Bronstein M, Freda P, et al (2012) Pasireotida LAR is significantly more effective than octreotida LAR at inducing biochemical control in patients with acromegaly: results of a 12-month randomized, double-blind, multicenter, Phase III study; presented at ICE/ECE congress 2012 in Florence/Italy; Endocrine Abstracts 2012, 29 Oct 2012. [21]

4. Study SOM230C2402 CSR – A phase III, multicenter, randomized, parallel-group study to assess the efficacy and safety of double-blind pasireotida LAR 40 mg and pasireotida LAR 60 mg versus open-label octreotida LAR or lanreotida ATG in patients with inadequately controlled acromegaly. [14]

3. características farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: ATC : H01CB05, somatostatina e análogos

A pasireotida é um novo ciclo-hexapeptídeo injetável análogo da somatostatina. Assim como os hormônios peptídicos naturais somatostatina 14 e somatostatina 28 (também conhecidos como Fator de inibição da liberação da somatotropina, SRIF) e outros análogos da somatostatina, a pasireotida exerce a sua atividade farmacológica via ligação a receptores da somatostatina (SSTR). São conhecidos cinco subtipos de receptores da somatostatina humana: SSTR 1, 2, 3, 4 e 5. Esses subtipos de receptores são expressos em diferentes tecidos sob condições fisiológicas normais. Os análogos da somatostatina se ligam a receptores SSTR com potências diferentes ). A pasireotida se liga com alta afinidade a quatro dos cinco SSTRs.

Tabela 3 Afinidades de ligação da somatostatina (SRIF-14), pasireotida, octreotida e lanreotida a cinco subtipos de receptores SSTR humanos (SSTR1–5)

Os resultados são os valores médios + EPM (erro-padrão médio) dos valores da CI50 expressos em nmol/L (nM).

Os receptores da somatostatina são expressos em muitos tecidos, sobretudo em tumores neuroendócrinos nos quais hormônios são secretados em excesso, incluindo o hormônio na acromegalia. Em função de seu amplo perfil de ligação a receptores da somatostatina, a pasireotida tem o potencial de estimular tanto os subtipos receptores do SSTR2 como do SSTR5 relevantes para a inibição da secreção de GH e IGF-1.

Em um estudo de mecanismo, randomizado, duplo-cego, conduzido em voluntários saudáveis, o desenvolvimento de hiperglicemia com pasireotida administrada na forma de Upelior® subcutâneo em doses de 600 e 900 microgramas duas vezes ao dia, estava relacionado a diminuições significativas na secreção de insulina, bem como dos hormônios incretinas (ou seja, peptídeo-1 semelhante ao glucagon [GLP-1] e polipeptídeo insulinotrófico glicose dependente [GIP]). A pasireotida não afetou a sensibilidade à insulina. Em outro estudo randomizado conduzido em voluntários saudáveis, foram investigados os efeitos da pasireotida na glicemia por comparação entre a administração de Upelior® subcutâneo 600 microgramas duas vezes ao dia isoladamente com a coadministração de um medicamento anti-hiperglicêmico (metformina, nateglinida, vildagliptina ou liraglutida, respectivamente. A insulina não foi estudada) durante um período de sete dias. A terapia à base de incretinas (agonistas do GLP-1 e inibidores DDP-IV) foi extremamente eficaz no tratamento da hiperglicemia associada a pasireotida em voluntários saudáveis.

O efeito da pasireotida (administrada como Upelior® subcutâneo) no intervalo QT foi avaliado em dois estudos cruzados completos e controlados do QT. No primeiro estudo, que investigou uma dose de 1.950 microgramas administrada duas vezes ao dia, a alteração média máxima do QTcF em relação ao valor basal, subtraído o placebo (-AAQTcF), foi de 17,5 ms (IC de 90%: 15,53; 19,38). No segundo estudo, que investigou doses de 600 microgramas e 1.950 microgramas administradas duas vezes ao dia, as alterações médias máximas do QTcI em relação ao valor basal, subtraído o placebo (AAQTcI), foram de 13,19 ms (IC de 90 %: 11,38; 15,01) e 16,12 ms (IC de 90 %: 14,30; 17,95), respectivamente. Em ambos os estudos, a alteração média em relação ao valor basal, subtraído o placebo, ocorreu em duas horas pós-dose. Ambas as doses de Signifor® diminuíram a frequência cardíaca, com uma diferença máxima em relação ao placebo observada em uma hora na dose de 600 microgramas duas vezes ao dia (-10,39 bpm) e em 0,5 hora com 1.950 microgramas duas vezes ao dia (-14,91 bpm). Não se observou nenhum episódio de Torsades de points Os picos de concentração previstos na dose máxima de Signifor® LP de 60 mg em pacientes com acromegalia com função hepática normal e de 40 mg em pacientes com acromegalia com insuficiência hepática moderada de 25,8 ng/mL e 28,8 ng/mL, respectivamente, são semelhantes ao pico de concentração observado (24,3 mg/mL) do Upelior® subcutâneo 600 microgramas duas vezes ao dia e abaixo do pico de concentração observado (80,6 ng/mL) com a dose de 1.950 microgramas duas vezes ao dia.

O aumento do intervalo QT com a administração de pasireotida não é mediado por um efeito no canal de potássio do hERG. A restituição cardíaca, a capacidade do coração de recuperar-se de cada batimento precedente, foi medida nos ECGs contínuos de 24 horas para determinar o efeito da pasireotida na vulnerabilidade à arritmia. A pasireotida melhorou significativamente todos os parâmetros de restituição na presença de prolongamento QT indicando que o prolongamento QT mediado pela pasireotida pode não estar associado a um aumento no risco pró-arrítmico. Além disso, a análise morfológica quantitativa das ondas T não mostrou alterações indicativas de diminuição da heterogeneidade espacial da repolarização cardíaca durante o tratamento com pasireotida.

A pasireotida para uso intramuscular é formulada como microesferas para liberação prolongada. Após uma única injeção, a concentração plasmática da pasireotida apresenta um pico de liberação inicial uma liberação inicial acelerada no dia da injeção, seguida por uma queda a partir do dia 2 ao 7, e então um aumento lento até a concentração máxima em torno do dia 21, e uma fase de declínio lento ao longo das próximas semanas, concomitante à fase de degradação final da matriz polimérica da forma farmacêutica.

A biodisponibi­lidade relativa da pasireotida administrada na forma de Signifor® LP em relação a pasireotida administrada na forma de Upelior® subcutâneo é completa. Com base nos dados de biodisponibilidade absoluta de

~100% de pasireotida subcutânea provenientes de estudos pré-clínicos em ratos e macacos, prevê-se que a biodisponibilidade absoluta da pasireotida administrada na forma de Signifor® LP seja completa em humanos.

É improvável que haja efeito de alimentos, uma vez que o Signifor® LP é administrada por via parenteral.

Em voluntários saudáveis, a pasireotida administrada na forma de Signifor® LP é amplamente distribuída, com um grande volume de distribuição aparente (Vz/F > 100 L). A distribuição entre o sangue e o plasma é independente da concentração e mostra que a pasireotida se localiza principalmente no plasma (91%). A ligação às proteínas plasmáticas é moderada (88%) e independente da concentração.

A pasireotida tem permeabilidade passiva reduzida e é provavelmente um substrato de Pgp, mas prevê-se que o impacto da Pgp na ADME (absorção, distribuição, metabolismo, excreção) da pasireotida seja reduzida. Em níveis de dose terapêuticos, não se prevê que a pasireotida seja um substrato da BCRP (proteína de resistência ao câncer de mama), do OCT1 (transportador 1 de cátions orgânicos) nem dos OATP (polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos) 1B1, 1B3 ou 2B1.

A pasireotida demonstrou ser altamente estável metabolicamente em microssomos hepáticos e renais humanos. Em voluntários saudáveis, a pasireotida em sua forma inalterada é a forma predominante encontrada no plasma, na urina e nas fezes.

A pasireotida é eliminada principalmente por clearance (depuração) hepática (excreção biliar) com uma pequena contribuição da via renal. No estudo de ADME humana com pasireotida administrada na forma de Upelior® subcutâneo em uma dose única de 600 microgramas, 55,9 ± 6,63% da dose de radioatividade foi recuperada durante os primeiros dez dias após a administração, incluindo 48,3 ± 8,16% da radioatividade nas fezes e 7,63 ± 2,03% na urina.

O clearance (depuração) aparente (CL/F) da pasireotida administrada na forma de Signifor® LP em voluntários saudáveis é, em média, de 4,5 a 8,5 L/h.

O estado de equilíbrio farmacocinético da pasireotida administrada na forma de Signifor® LP é alcançado após três doses. Após doses intramusculares múltiplas a cada quatro semanas, Signifor® LP demonstra exposições PK aproximadamente proporcionais à dose (concentração mínima no estado de equilíbrio; Cmin, ss) na faixa de dose de 20 mg a 60 mg a cada quatro semanas em pacientes com acromegalia.

A idade não é uma covariante significativa na análise farmacocinética da população de pacientes com acromegalia.

Os dados referentes aos pacientes com acromegalia com mais de 65 anos de idade são limitados, mas não sugerem nenhuma diferença clinicamente importante de segurança e eficácia em relação aos pacientes mais jovens.

Não foram realizados estudos com pacientes pediátricos.

O clearance (depuração) renal teve uma contribuição pequena na eliminação da pasireotida em humanos. Em um estudo clínico com administração de uma dose única de 900gg de pasireotida, como Signifor® LP, em indivíduos com função renal deficiente, a insuficiência renal leve, moderada ou grave, ou falência renal terminal não tiveram um impacto significativo sobre a farmacocinética de pasireotida. A função renal (clearance (depuração) de creatinina e taxa de filtração glomerular estimada) não é uma covariante na análise farmacocinética da população. Portanto, não se prevê que a função renal venha a afetar de maneira significativa os níveis circulantes de pasireotida.

Em um estudo clínico com administração de dose única de 600gg de pasireotida administrada na forma de Upelior® subcutâneo em indivíduos com insuficiência da função hepática, os indivíduos com insuficiência hepática moderada e grave (Child-Pugh B e C) apresentaram exposições significativamente mais elevadas do que os indivíduos com função hepática normal. Houve aumento de 60% e 79% na AUCinf, aumento de 67% e 69% na Cmáx e diminuição de 37% e 44% no CL/F, respectivamente, nos grupos com insuficiência hepática moderada e grave em relação ao grupo de controle.

As análises farmacocinéticas da população de pasireotida administrada na forma de Signifor® LP sugerem que raça, sexo e peso corporal não exercem influência clinicamente relevante nos parâmetros farmacocinéticos. Não há necessidade de ajustes de dose em relação aos parâmetros demográficos.

Os estudos de segurança pré-clínicos conduzidos com pasireotida por via subcutânea incluíram farmacologia de segurança, toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade e potencial carcinogênico, toxicidade para a reprodução e desenvolvimento. Além disso, foram conduzidos estudos de tolerância e toxicidade de doses repetidas com pasireotida LAR por via intramuscular. A maioria dos achados observados nos estudos de toxicidade de doses repetidas foi reversível e atribuível à farmacologia da pasireotida. Foram observados efeitos em estudos pré-clínicos em exposições consideradas semelhantes ou além da exposição humana máxima.

Nos estudos da farmacologia de segurança (com pasireotida por via subcutânea), a pasireotida não exerceu efeitos adversos nas funções respiratória ou cardiovascular. Foram observadas reduções da atividade geral e comportamental em camundongos na dose de 12 mg/kg, equivalente a aproximadamente 32 vezes a dose terapêutica humana máxima recomendada (MHRD) de pasireotida subcutânea, ou 27 vezes a dose diária máxima estimada de pasireotida LAR com base na área de superfície.

A pasireotida não foi genotóxica em uma bateria de ensaios in vitro (teste de mutação de Ames em Salmonella e E. coli e teste de mutação em linfócitos periféricos humanos). A pasireotida não foi genotóxica em um teste in vivo com núcleo de medula óssea de ratos com doses de até 50 mg/kg, aproximadamente 250 vezes a dose terapêutica humana máxima recomendada (MHRD) de pasireotida subcutânea, ou 224 vezes a dose diária máxima estimada de pasireotida LAR com base na área de superfície, mg/m2.

Estudos da carcinogenicidade conduzidos em ratos e camundongos transgênicos não identificaram nenhum potencial carcinogênico.

Em estudos de desenvolvimento embriofetal em ratos e coelhos com pasireotida por via subcutânea, a pasireotida não foi teratogênica em doses maternalmente tóxicas (respectivamente 10 e 5 mg/kg/dia), resultando em exposições (AUC0 a 24 horas) respectivamente 144 e 40 vezes maiores do que a MHRD de pasireotida subcutânea ou 106 e 29,6 vezes maiores do que a MHRD de pasireotida LAR. A uma razão de 10 mg/kg/dia em ratos, a frequência de reabsorções precoces/totais e membros com má rotação foi elevada. A uma razão de 5 mg/kg/dia em coelhos foram observados mais abortos, fetos com pesos menores e variações esqueléticas. Observou-se redução do peso fetal e retardo consequente da ossificação a 1 mg/kg/dia (exposição 4,8 vezes maior do que a MHRD de pasireotida LAR). A pasireotida não exerceu efeito no parto de ratos que receberam até 10 mg/kg/dia (45 vezes mais do que a MHRD de pasireotida LAR com base na área de superfície, mg/m2). Os dados toxicológicos disponíveis em animais mostraram a excreção de pasireotida no leite. Foi observado retardo do crescimento fisiológico, atribuído à inibição do GH, a 2 mg/kg/dia (dez vezes mais do que a MHRD de pasireotida subcutânea ou nove vezes mais do que a dose diária máxima estimada de Signifor® LP, com base na área de superfície, mg/m2) durante um estudo pré e pós-natal em ratos. Após o desmame, os ganhos de peso corporal nos filhotes de ratos expostos à pasireotida foram comparáveis aos dos controles, mostrando reversibilidade. A pasireotida não afetou a fertilidade em ratos machos em doses de até 10 mg/kg/dia (uma dose 52 vezes maior do que a MHRD de pasireotida subcutânea ou 45 vezes maior do que a dose diária máxima estimada de Signifor® LP, com base na área de superfície, mg/m2). Nas ratas, conforme esperado pela farmacologia da pasireotida, houve diminuição da fertilidade em doses diárias de 0,1 mg/kg/dia (0,6 vez a dose terapêutica humana máxima recomendada para pasireotida subcutânea ou 0,5 vez a dose diária máxima estimada de pasireotida LAR, com base na área de superfície, mg/m2), conforme demonstrado pela redução dos números de corpos lúteos e locais de implantação. Foram observados ciclos anormais ou aciclicidade a 1 mg/kg/dia (cinco vezes maior do que a MHRD de pasireotida subcutânea ou 4,5 vezes maior do que a dose diária máxima estimada de pasireotida LAR, com base na área de superfície, mg/m2).

4. contraindicações

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência hepática grave ( Child-Pugh C). Signifor® LP também é contraindicado em caso de hipersensibilidade ao pamoato de pasireotida ou a qualquer um dos componentes da formulação.

5. advertências e precauções

Exames do fígado

Elevações leves transitórias da aminotransferase são comumente observadas em pacientes tratados com pasireotida. Também foram observados alguns casos de elevações concomitantes de ALT (alanina aminotransferase) superiores a 3 x LSN (limite superior da normalidade) e de bilirrubina superiores a 2 x LSN (vide “Reações adversas”).

Vesícula biliar e eventos relacionados

A colelitíase (cálculos biliares) é uma reação adversa ao medicamento reconhecida associada ao uso a longo prazo de análogos da somatostatina, tendo sido frequentemente relatada em estudos clínicos com pasireotida (vide “Reações adversas”). Houve casos pós-comercialização de colangite em pacientes que utilizavam Signifor® LP, que na maioria dos casos foram relatados como uma complicação de cálculos biliares. Recomenda-se, portanto, o exame por ultrassom da vesícula biliar antes e em intervalos de 6 a 12 meses durante a terapia com Signifor® LP. A presença de cálculos biliares em pacientes tratados com Signifor® LP é, em grande parte, assintomática; cálculos sintomáticos devem ser tratados de acordo com a prática clínica.

A deficiência de hormônios secretados pela hipófise é comum após a cirurgia transfenoidal e ainda mais frequentemente observada após a radioterapia da hipófise. Pacientes com acromegalia podem, portanto, apresentar deficiência de um ou mais hormônios hipofisários. Uma vez que a atividade farmacológica da pasireotida mimetiza a da somatostatina, não se pode descartar a inibição de outros hormônios da hipófise além do GH/IGF-1. Portanto, deve-se proceder ao monitoramento da função hipofisária (p. ex: TSH/livre, T4, ACTH) antes do início da terapia com Signifor® LP e periodicamente durante o tratamento conforme clinicamente adequado.

A diminuição da secreção de ACTH (hormônio adrenocortico­trófico) em pacientes com acromegalia tratados com Signifor® LP pode levar ao hipercortisolismo. Recomenda-se, portanto, monitorar e instruir os pacientes sobre os sinais e sintomas associados ao hipocortisolismo (p. ex: fraqueza, fadiga, anorexia, náusea, vômitos, hipotensão, hiponatremia ou hipoglicemia). Em caso de hipocortisolismo comprovado, pode ser necessária a substituição da terapia temporária de reposição de esteroides (glicocorticoides) exógenos e/ou a redução da dose ou interrupção do tratamento com Signifor® LP.

A pasireotida pode reduzir a biodisponibilidade relativa da ciclosporina. A administração concomitante de Signifor® LP e ciclosporina pode exigir ajuste da dose da ciclosporina para a manutenção dos níveis terapêuticos do medicamento. Ver seção “Interações medicamentosas” para maiores detalhes sobre interação medicamento-medicamento.

Estudos animais demonstraram que a pasireotida é prejudicial para o feto em desenvolvimento. Mulheres em idade fértil são recomendadas a utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com pasireotida, e também devem ser alertadas de que o tratamento com pasireotida pode levar a um aumento da fertilidade (vide “Fertilidade”).

Não existem estudos adequados e bem controlados com mulheres grávidas. Estudos em animais com pasireotida por via subcutânea demonstraram toxicidade reprodutiva (vide “Dados de segurança pré-clínicos”). O risco potencial para humanos é desconhecido. Signifor® LP deve ser usado durante a gestação somente se o benefício esperado compensar o risco potencial ao feto.

- Parto

Não existem dados disponíveis para humanos. Estudos em ratos com pasireotida por via subcutânea não demonstraram efeitos no parto (vide “Dados de segurança pré-clínicos”).

Não se sabe se a pasireotida é excretada no leite humano. Os dados disponíveis sobre a pasireotida por via subcutânea em ratos demonstraram a excreção da pasireotida no leite (vide “Dados de segurança pré-clínicos”). Uma vez que não é possível excluir o risco para lactentes, Signifor® LP não deve ser usado por lactantes.

Estudos em ratos com pasireotida por via subcutânea demonstraram efeitos nos parâmetros reprodutivos femininos (vide “Dados de segurança pré-clínicos”). A relevância clínica desses efeitos em humanos é desconhecida.

Os benefícios terapêuticos de uma redução nos níveis de hormônio de crescimento (GH) e normalização na concentração do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1) em pacientes acromegálicos do sexo feminino tratados com pasireotida, podem levar à melhora da fertilidade.

6. interações medicamentosas

Interações farmacocinéticas previstas resultando em efeitos na pasireotida

A pasireotida apresenta ligação moderada às proteínas e é altamente estável metabolicamente. A pasireotida parece ser um substrato do transportador de efluxo Pgp (glicoproteína P), mas não é um indutor da Pgp. Além disso, em níveis de dose terapêuticos, não se espera que a pasireotida seja:

Com base nesses dados in vitro, o potencial para ligação às proteínas, metabolismo e/ou interação medicamentosa mediada por transportadores é baixo entre a pasireotida e medicamentos concomitantes in vivo.

Foi testada a influência de um inibidor de Pgp na farmacocinética da pasireotida administrada na forma de injeção subcutânea de Upelior® em um estudo de interação medicamentosa com a coadministração de verapamil em voluntários saudáveis. Não foi observada nenhuma alteração na taxa ou na extensão da disponibilidade da pasireotida.

A pasireotida pode diminuir a biodisponibilidade relativa da ciclosporina. A administração concomitante da pasireotida e da ciclosporina pode necessitar de ajuste da dose de ciclosporina para manter os níveis terapêuticos.

Em cães, descobriu-se que a pasireotida reduz o nível sanguíneo de ciclosporina ao reduzir sua absorção intestinal. Não se sabe se tal interação ocorre nos humanos. Assim, podem ser necessários ajustes da dose de ciclosporina ao se coadministrar pasireotida e ciclosporina (vide “Advertências e precauções”).

Os dados limitados publicados sugerem que os análogos da somatostatina podem exercer um efeito indireto na redução do clearance (depuração) metabólico de compostos metabolizados por enzimas CYP450 mediante supressão da secreção do hormônio do crescimento. A possibilidade de que a pasireotida possa exercer tal efeito indireto não pode ser excluída com base nos dados disponíveis. Deve-se exercer cautela ao administrar pasireotida concomitantemente com medicamentos de baixo índice terapêutico e que sejam metabolizados principalmente pela CYP3A4 (p. ex: quinidina, terfenadina).

Dados limitados referentes a outros análogos da somatostatina sugerem que a coadministração com bromocriptina pode aumentar a disponibilidade de bromocriptina. Os dados disponíveis não podem excluir a possibilidade da pasireotida vir a exercer tal efeito.

A pasireotida deve ser utilizada com precaução em pacientes que estão tomando concomitantemente medicamentos que prolongam o intervalo QT, tais como antiarrítmicos de classe Ia (por exemplo, quinidina, procainamida, disopiramida), antiarrítmicos de classe III (por exemplo amiodarona, dronedarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), determinados antibacterianos (eritromicina endovenosa, injeção de pentamidina, claritromicina, moxifloxacina), determinados antipsicóticos (por exemplo cloropromazina, tioridazina, flufenazina, pimozida, haloperidol, tiaprida, amissulprida, sertindol, metadona), determinados anti-histamínicos (por exemplo, terfenadina, astemizol, mizolastina), antimaláricos (por exemplo, cloroquina, halofantrina, lumefantrina) determinados antifúngicos (cetoconazol, exceto no champô), (vide “Advertências e Precauções”).

A monitorização clínica da frequência cardíaca, especialmente no início do tratamento, é recomendada em pacientes tratados concomitantemente com pasireotida e medicamentos bradicárdicos, tais como beta bloqueantes (por exemplo, metoprolol, carteolol, propranolol, sotalol), inibidores da acetilcolinesterase (por exemplo, rivastigmina, fisostigmina), determinados bloqueadores dos canais de cálcio (por exemplo verapamilo, diltiazem, bepridilo), determinados antiarrítmicos (vide “Advertências e Precauções”).

Podem ser necessários ajustes da dose (diminuição ou aumento) de insulina e medicamentos antidiabéticos (por exemplo, metformina, liraglutido, vildagliptina, nateglinida) quando administrados concomitantemente com pasireotida (vide “Advertências e Precauções”).

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar sob refrigeração (entre 2 e 8°C). Não congelar. O produto deve ser usado imediatamente após a reconstituição (começo do tratamento em até 3 horas).

O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação.

Características físicas:

Pó para suspensão injetável: pó ligeiramente amarelado a amarelado.

Diluente: líquido claro, de incolor a ligeiramente amarelo ou ligeiramente marrom.

Aspecto da suspensão reconstituída: leitosa, levemente amarelada a amarelada, com suspensão homogênea.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

8. posologia e modo de usar

Método de administração

Signifor® LP deve ser administrado somente por injeção intramuscular profunda por um profissional da saúde treinado. Deve-se preparar a suspensão de Signifor® LP imediatamente antes da administração apenas. O local das injeções intramusculares repetidas deve ser alternado entre o músculo glúteo esquerdo e direito (vide “Instruções de uso”).

A dose inicial recomendada de Signifor® LP é de 40 mg administrada por injeção intramuscular profunda a cada quatro semanas.

A dose pode ser aumentada até um máximo de 60 mg em pacientes cujos níveis de hormônio de crescimento (GH) e/ou de fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1) não estiverem totalmente controlados depois de três meses de tratamento com Signifor® LP com 40 mg.

O tratamento de suspeitas de reações adversas ou resposta excessiva ao tratamento (IGF-1 < limite inferior do normal) pode exigir a redução temporária da dose de Signifor® LP. A dose pode ser reduzida, temporária ou permanentemente, em decréscimos de 20 mg.

Se uma dose de Signifor® LP for perdida, a injeção deve ser administrada assim que possível e a próxima injeção de dose deve ser planejada depois de quatro semanas para retomar a programação normal a cada quatro semanas.

SOMENTE PARA INJEÇÃO INTRAMUSCULAR PROFUNDA

ATENÇÃO:

Há duas etapas críticas na reconstituição de Signifor®LP. Deixar de segui-las pode resultar na liberação inadequada do medicamento .

O kit de injeção inclui :

a Um frasco contendo Signifor®LP em pó

b Uma seringa preenchida contendo a solução de diluente para reconstituição

c Um adaptador para o frasco para reconstituição do medicamento d Uma agulha de injeção com tampa de segurança (20G x 1,5”)

Siga as instruções abaixo cuidadosamente para assegurar a reconstituição adequada de Signifor® LP antes da injeção intramuscular profunda.

A suspensão de Signifor® LP deve ser preparada apenas imediatamente antes da administração. Signifor® LP deve ser administrado somente por um profissional da saúde treinado.

Etapa 1

Retire o kit de injeção de Signifor® LP do armazenamento refrigerado. ATENÇÃO: é essencial iniciar o processo de reconstituição somente depois que o kit de injeção atingir a temperatura ambiente. Deixe o kit repousar em temperatura ambiente durante pelo menos 30 minutos antes da reconstituição, mas não ultrapasse 24 horas.

Obs.: o kit de injeção pode ser novamente refrigerado, se necessário.

Etapa 2

Remova a tampa plástica do frasco e limpe a rolha de borracha do frasco com uma compressa com álcool.

Remova o filme da tampa da embalagem do adaptador do frasco, mas NÃO retire o adaptador do frasco de sua embalagem.

Segurando a embalagem do adaptador do frasco, posicione o adaptador do frasco no alto deste e empurre-o inteiramente para baixo para que se encaixe no lugar, o que é confirmado por um “click” audível.

Levante a embalagem retirando-a do adaptador do frasco com um movimento vertical.

Etapa 3

Retire a tampa da seringa preenchida com solução de diluente e atarraxe a seringa ao adaptador do frasco.

Empurre o êmbolo lenta e inteiramente para baixo para transferir toda a solução de diluente para o frasco.

Etapa 4

ATENÇÃO: mantenha o êmbolo pressionado e agite o frasco moderadamente em sentido horizontal por um mínimo de 30 segundos para que o pó fique inteiramente suspenso. Repita a agitação moderada por mais 30 segundos se o pó não estiver totalmente suspenso.

Etapa 5

Inverta a seringa e o frasco, puxe lentamente o êmbolo de volta e colete o conteúdo inteiro do frasco na seringa.

Desatarraxe a seringa do adaptador do frasco.

Etapa 6

Atarraxe a agulha de injeção com tampa de segurança na seringa.

Puxe a tampa de proteção para fora da agulha.

Para evitar a sedimentação, pode-se agitar levemente a seringa para manter uma suspensão uniforme.

Bata levemente na seringa para remover todas as bolhas visíveis e expeli-las da seringa.

Signifor® LP reconstituído agora está pronto para administração imediata.

Etapa 7

Signifor® LP deve ser aplicado somente por injeção intramuscular profunda;

NUNCA por via intravenosa.

Prepare o local da injeção com uma compressa com álcool.

Insira a agulha inteiramente no glúteo esquerdo ou direito em um ângulo de 90 graus com a derme.

Puxe lentamente o êmbolo de volta para verificar se nenhum vaso sanguíneo foi penetrado (reposicione se um vaso sanguíneo tiver sido penetrado).

Aperte lentamente o êmbolo até que a seringa esteja vazia. Retire a agulha do local da injeção e ative o dispositivo de segurança (conforme exibido na etapa 8).

Etapa 8

Ative o dispositivo de segurança sobre a agulha usando um dos dois métodos exibidos:

Um “click” audível confirma a ativação adequada.

Descarte a seringa imediatamente em um coletor de material perfuro-cortante.

Locais de injeção

Todos os produtos não utilizados e materiais residuais devem ser descartados de acordo com as exigências locais.

Não há necessidade de ajustar a dose em pacientes com insuficiência da função renal (vide “Características farmacológicas”).

Não há necessidade de ajustar a dose em pacientes com leve insuficiência da função hepática (Child-Pugh A). Em pacientes com insuficiência moderada da função hepática (Child-Pugh B), a dose inicial recomendada é de 20 mg a cada quatro semanas e a dose máxima recomendada é de 40 mg a cada quatro semanas (vide “Características farmacológicas”). Signifor® LP não deve ser usado em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) (vide “Contraindicações”).

Signifor® LP não é recomendado para uso em pacientes pediátricos com acromegalia, uma vez que não há dados clínicos disponíveis para pacientes com menos de 18 anos de idade.

Há dados limitados sobre o uso do Signifor® LP em pacientes com mais de 65 anos de idade, mas não há evidências que sugiram ser necessário um ajuste da dose em pacientes idosos (vide “Características farmacológicas”).

9. reações adversas

Resumo do perfil de segurança

O perfil de segurança de Signifor® LP é consistente com a classe de análogos da somastatina, exceto pelo grau e frequência mais elevada de distúrbios do metabolismo da glicose.

A avaliação de segurança baseou-se em 491 pacientes com acromegalia que receberam pasireotida (419 pacientes receberam Signifor® LP e 72 receberam Upelior® subcutâneo) em estudos de fase I, II e III.

No estudo C2305, 358 pacientes que não haviam recebido tratamento medicamentoso prévio e cuja cirurgia havia sido ineficaz, ou para os quais a cirurgia não era uma opção (designados “pacientes sem tratamento medicamentoso prévio”) foram randomizados para receber Signifor® LP (dose inicial de 40 mg com possibilidade de titulação ascendente até 60 mg) ou Sandostatin® LAR (dose inicial de 20 mg com possibilidade de titulação ascendente até 30 mg) em uma maneira duplo-cego. As características demográficas basais estavam bem equilibradas entre os braços de tratamento. A média de idade era de 45,4 anos, com proporções iguais de homens e mulheres. Os caucasianos compreendiam 60,3%. A duração média da exposição ao Signifor® LP na fase central e de extensão foi de 75 semanas (N = 178).

As reações adversas mais frequentes relatadas na fase central e de extensão nos braços de Signifor® LP e Sandostatin® LAR foram diarreia (33,1% e 40,6%), colelitíase (30,9% e 36,7%), hiperglicemia (28,1% e 7,2%) e diabetes mellitus (19,7% e 3,9%). As reações adversas de grau 3 ou 4 segundo os Critérios Comuns de Toxicidade (CCT) relatadas em mais de 2% dos pacientes nos braços de Signifor® LP e Sandostatin® LAR foram diabetes mellitus (4,5% e 0%), diarreia (0,6% e 2,8%) e hiperglicemia (2,2% e 0,6%).

As reações adversas relatadas em pacientes que fizeram a transição para o outro braço de tratamento no estudo de fase III foram semelhantes às relatadas na fase central e de extensão.

No estudo C2402, 198 pacientes que não atingiram o controle bioquímico (GH < 2,5 microgramas/L e IGF-1 normalizado) na terapia com análogos de somatostatina de primeira geração (designados “pacientes com controle inadequado”) foram randomizados para receber Signifor® LP 40 mg, Signifor® LP 60 mg (ambos em caráter duplo-cego) ou no braço de controle ativo (continuar com seu tratamento anterior: Sandostatin® LAR ou lanreotida ATG em regime aberto). As características demográficas estavam equilibradas entre os três braços de tratamento. A média de idade era de 45 anos, com proporções aproximadamente iguais de homens e mulheres. A maioria dos pacientes em todos os braços foi de caucasianos. A duração média da exposição na fase central do estudo C2402 foi de 24 semanas em todos os grupos de tratamento.

As reações adversas mais frequentes observadas no grupo do Signifor® LP 40 mg, 60 mg e controle ativo na fase central de 24 semanas do estudo C2402 foram hiperglicemia (33,3%, 29,0% e 6,1%), diabetes mellitus (19,0%, 25,8% e 4,5%) e diarreia (11,1%, 19,4% e 1,5%). As reações adversas de CCT grau 3 ou 4 relatadas em mais de 2% dos pacientes no grupo do Signifor® LP 40 mg, 60 mg e controle ativo foram hiperglicemia (11,1%, 8,1% e 0%), diabetes mellitus (0%, 3,2% e 0%) e dor abdominal (1,6%, 0%, 0%).

A Tabela 4 apresenta as reações adversas relatadas em pacientes tratados durante pelo menos 26 meses na fase central e de extensão do estudo C2305 de fase III e durante 24 semanas na fase central do estudo C2402 de fase III, suspeitas de estarem relacionadas ao medicamento pelos investigadores e com frequência superior a 5% em quaisquer dos braços de tratamento com Signifor® LP dos dois estudos, e outras reações adversas destacáveis que ocorreram nos dois estudos de fase III com frequência igual ou inferior a 5%. Pacientes que descontinuam precocemente foram incluídos.

As reações adversas estão listadas de acordo com a classe de sistema primário de classe de órgãos – MedDRA. Em cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas estão classificadas por frequência, com as reações mais frequentes primeiro. As frequências foram definidas como segue: Muito comum (> 1/10); comum (> 1/100 a < 1/10); incomum (> 1/1.000 a < 1/100).

Fase central e de extensão do estudo C2305 (duração média de exposição de 75 semanas) Pacientes sem tratamento clínico prévio

Fase central do estudo C2402 (duração média de exposição de 24 semanas) Pacientes com controle inadequado

Categoria de frequência

Signifor ® LP 40 mg1 n (%) N = 178

Signifor ® LP 40 mg n (%) N = 63

Signifor ® LP 60 mg n (%) N = 62

Distúrbios do sangue e do sistema linfático

Anemia

4 (2,2)

2 (3,2)

0 (0,0)

Comum

Distúrbios endócrinos

Insuficiência adrenal2

2 (1,1)

1 (1,6)

0 (0,0)

Comum

Distúrbios metabólicos e nutricionais

1Foi permitido o aumento da dose até 60 mg de Signifor® LP após os primeiros três ou seis meses de tratamento (estado estável alcançado) se os parâmetros bioquímicos demonstraram um nível médio de GH > 2,5 microgramas/L e/ou IGF-1 > LSN (relacionado a idade e ao sexo).

2 Insuficiência adrenal também inclui hipocortisolismo.

3 Bradicardia sinusal também inclui os seguintesbradi­cardia.

4 Colestase foi reportada na doença de Cushing, apesar de não reportada nestes estudos clínicos de acromegalia.

5 Colecistite também inclui Colecistite aguda.

6Aumento das transaminases inclui: aumento da alanina aminotransferase, aumento da aspartato aministransferase, aumento da gamaglutilami­notransferase e aumento de transaminases. Tempo de protrombina prolongado foi relatado em estudos clínicos.

| Cetoacidose diabética

As seções abaixo descrevem as reações adversas selecionadas observadas com Signifor® LP.

Glicose plasmática elevada de jejum foi a anormalidade laboratorial CCT grau 3/4 mais frequentemente relatada no estudo C2305 de fase III. Na fase central e de extensão deste estudo, foi relatado elevado nível de glicemia de jejum CT grau 3 em 9,6% e 0,6% e CCT grau 4 em 0,6% e 0 pacientes tratados com Signifor® LP e Sandostatin® LAR, respectivamente. No estudo C2305, o aumento médio absoluto na glicemia de jejume HbA1c foi semelhante em todos os pacientes tratados com Signifor® LP, independentemente dos valores basais. O pico dos níveis médios de FPG e HbA1c ocorreu dentro dos primeiros três meses de tratamento com Signifor® LP.

Na fase central e de extensão do estudo C2305, as reações adversas de diabetes mellitus e hiperglicemia culminaram em descontinuação do estudo para 3 pacientes (1,7%) versus 2 (1,1%) e em 2 (1,1%) versus 0 pacientes no grupo do Signifor® LP e Sandostatin® LAR, respectivamente.

As elevações de glicemia de jejum e de HbA1c observadas no tratamento com Signifor® LP são reversíveis após a descontinuação, conforme demonstrado pela rápida diminuição dos níveis de FPG e HbA1c em pacientes que fizeram a transposição do Signifor® LP para Sandostatin® LAR na extensão do estudo C2305. Houve estabilização da FPG e HbA1c em níveis comparáveis aos observados em pacientes tratados com Sandostatin® LAR na fase central do estudo. No estudo C2402, foi relatado elevada glicemia de jejum CCT grau 3 em 14,3% e 17,7% dos pacientes no grupo do Signifor® LP 40 mg e 60 mg, respectivamente, e nenhum no grupo de controle ativo. As reações adversas relacionadas à hiperglicemia culminaram na descontinuação do estudo em 6 pacientes (4,8%) apenas no braço de Signifor® LP (2 pacientes [3,2%] com 40 mg e 4 pacientes [6,5%] com 60 mg).

Distúrbios gastrintestinais

Houve relatos frequentes de distúrbios gastrintestinais com o uso de Signifor® LP. Esses eventos foram habitualmente de grau reduzido, não exigiram intervenção e melhoraram com a continuação do tratamento. Os distúrbios gastrintestinais foram menos frequentes em pacientes com controle inadequado comparados a pacientes sem tratamento medicamentoso prévio.

Nos estudos de fase III, as reações adversas relacionadas à reação no local da injeção (p. ex: dor no local da injeção, desconforto no local da injeção) foram a maioria de grau 1 ou 2 em gravidade. A incidência desses eventos foi a mais elevada nos primeiros três meses de tratamento. Nos estudos de acromegalia, os eventos foram comparáveis entre pacientes tratados com Signifor® LP e Sandostatin® LAR.

No estudo C2305, a proporção de pacientes com intervalos QT/QTc recém-ocorridos destacáveis foi comparável entre os grupos do Signifor® LP e Sandostatin® LAR até a transição, com poucos valores atípicos destacáveis. Nenhum paciente apresentou um valor de QTcF > 500 ms. Foi relatado QTcF > 480 ms em 3 versus 2 pacientes nos grupos do Signifor® LP e Sandostatin® LAR, respectivamente, e QTcF > 60 ms prolongado em relação ao valor basal em 2 versus 1 paciente nos respectivos grupos. No estudo C2402, o único valor atípico em destaque foi um QTcF > 480 ms em um paciente no grupo do Signifor® LP 40 mg.

Foram relatadas elevações transitórias de enzimas hepáticas com o uso de análogos da somatostatina e estas também foram observadas em indivíduos saudáveis e em pacientes que receberam pasireotida em estudos clínicos. As elevações foram em sua maioria assintomáticas, de grau baixo e reversíveis durante continuação do tratamento. Foram observados poucos casos de elevações concomitantes de ALT superiores a 3 x LSN e de bilirrubina superiores a 2 x LSN com a formulação subcutânea; entretanto, não em pacientes com acromegalia tratados com Signifor® LP. Todos os casos observados de elevações concomitantes foram identificados no prazo de dez dias após o início do tratamento. Os indivíduos se recuperaram sem sequelas clínicas e os testes da função hepática retornaram aos valores basais após a descontinuação do tratamento.

Enzimas pancreáticas

Foram observadas elevações assintomáticas da lipase e da amilase em pacientes que receberam pasireotida em estudos clínicos. As elevações foram em sua maioria de grau baixo e reversíveis com a continuação do tratamento. A pancreatite é uma reação adversa potencial associada ao uso de análogos da somatostatina devido à associação entre colelitíase e pancreatite aguda.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

A dose máxima tolerada de Signifor®LP não foi determinada. Não foram observados e relatados casos de superdose. Em estudos clínicos, os pacientes toleraram doses de até 80 mg sem efeitos tóxicos aparentes. Em caso de superdose, os pacientes devem ser monitorados atentamente quanto a sinais e sintomas de reações adversas, e tratamento de suporte deve ser administrado, conforme indicado pelo quadro clínico do paciente, até a resolução dos sintomas.

DIZERES LEGAIS

MS – 1.7126.0005

Farm. Resp.: Priscila M. Valcesia Camargo – CRF-SP 38.165

Recordati Rare Diseases Comércio de Medicamentos Ltda – ME

Av. Piraíba, 296, sala 9 parte B – Barueri – SP – Brasil

CNPJ 53.056.057/0001–79

Pó para suspensão injetável

Fabricado por:

Novartis Pharma AG, Basel – Suíça e Synergy Health Dâniken AG, Dâniken, Suíça.

Embalado por:

Sandoz GmbH, Langkampfen, Áustria.

Abbott Biologicals B.V., Olst, Holanda.

Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça.

Diluente:

Fabricado e Embalado por:

Abbott Biologicals B.V., Olst, Holanda.

®= Marca registrada de Recordati AG.

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