Bula do profissional da saúde - SEVONESS BAXTER HOSPITALAR LTDA
MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA.
APRESENTAÇÃO
Anestésico Inalatório
SEVONESS (sevoflurano) é apresentado em embalagens contendo 6 frascos com 250 mL cada.
COMPOSIÇÃO sevoflurano..................................................................................................................................................................100%
(não contém excipientes)
SEVONESS (sevoflurano) é indicado para indução e manutenção de anestesia geral em pacientes adultos e pediátricos para procedimentos cirúrgicos hospitalares e ambulatoriais.
SEVONESS (sevoflurano) deve ser administrado apenas por pessoas treinadas na administração de anestesia geral. Recursos para a manutenção da patência da via aérea, ventilação artificial, administração de oxigênio e ressuscitação circulatória devem estar disponíveis para o uso imediato. Uma vez que o nível de anestesia pode ser alterado rapidamente, apenas vaporizadores que produzem concentrações previsíveis de sevoflurano devem ser usados.
2. resultados de eficácia
Numerosos estudos clínicos foram conduzidos com sevoflurano usado como anestésico para pacientes adultos e pediátricos. Os resultados demonstraram que o sevoflurano proporciona uma indução rápida e suave, bem como uma recuperação rápida da anestesia. Quando comparado com os anestésicos padrões, o sevoflurano foi associado a tempos mais rápidos para indução e também para eventos do despertar anestésico, como resposta a ordens e orientação.
Neste estudo clínico, a eficácia de sevoflurano foi comprovada durante a manutenção da anestesia em pacientes adultos ASA classes I, II, e III.
Este estudo de fase III, aberto, randomizado, multicêntrico, foi realizado em 12 unidades cirúrgicas. A população estudada incluiu 555 pacientes adultos, submetidos a procedimentos cirúrgicos de duração intermediária (pelo menos 1 hora), divididos em dois grupos. No grupo 1 (n =272), os pacientes foram submetidos a manutenção da anestesia com sevoflurano e no grupo 2 (n =283), de controle, o anestésico isoflurano foi usado para manutenção do procedimento anestésico. Despertar, resposta aos comandos, orientação e a primeira solicitação de analgesia pós-operatória foram todos mais rápidos após descontinuação do anestésico no grupo que utilizou sevoflurano. (Tabela 1)
Tabela 1
| Sevoflurano | Isoflurano | P | |
| Despertar (minutos) | 11.0 ± 0.6 | 16.4 ± 0.6 | < 0.001 |
| Resposta aos comandos (minutos) | 12.8 ± 0.7 | 18.4 ± 0.7 | < 0.001 |
| Orientação (minutos) | 17.2 ± 0.9 | 24.7 ± 0.9 | < 0.001 |
| Primeira solicitação de analgésicos (minutos) | 46.1 ± 3.0 | 55.4 ± 3.2 | < 0.05 |
| Elegibilidade para alta da unidade pós-anestésica (minutos) | 139.2 ± 15.6 | 165.9 ± 16.3 | _ |
Concluiu-se pelo estudo que a eficácia dos agentes anestésicos avaliados foi comparável, sendo que SEVONESS (sevoflurano) associou-se a uma recuperação anestésica mais rápida.
Neste segundo estudo, comparou-se a eficácia de sevoflurano versus isoflurano em procedimentos cirúrgicos ambulatoriais.
Este foi um estudo de fase III, multicêntrico, randomizado, onde 500 pacientes submetidos a procedimentos cirúrgicos ambulatoriais receberam os agentes anestésicos sevoflurano (grupo 1, n =247) ou isoflurano (grupo 2, n =253). Foram comparados os seguintes parâmetros entre os grupos: tempo médio de despertar, resposta a comandos e orientação têmporo-espacial.
Para todos os parâmetros avaliados, sevoflurano demostrou respostas significativamente mais rápidas comparando-se ao isoflurano. (Tabela 2)
Tabela 2
| Sevoflurano | Isoflurano | |
| Despertar (minutos) | 8.2 | 9.3 |
| Resposta aos comandos (minutos) | 8.5 | 9.8 |
| Orientação (minutos) | 10.6 | 13.0 |
Na avaliação dos resultados de eletroencefalografia, demonstrou-se que o grupo sevoflurano apresentou uma redução mais rápida das ondas delta e rápido aumento da atividade alfa em relação ao grupo isoflurano, indicando um despertar mais rápido no grupo do sevoflurano.
Neste estudo, foram comparados procedimentos de anestesia geral realizados com sevoflurano versus propofol, tanto para indução quanto para manutenção da anestesia.
Pacientes (n=50) com ASA classes I e II e com idades variando de 17 a 70 anos foram incluídos neste estudo randomizado, controlado, que comparou a facilidade de indução e o tempo necessário para o despertar da anestesia. Concluiu-se que os parâmetros avaliados foram semelhantes em ambos os grupos estudados. (Tabela 3)
Tabela 3
| Sevoflurano | Propofol | P | |
| Abertura dos olhos (minutos) | 9.0 ± 4.4 | 8.0 ± 5.0 | NS |
| Resposta aos comandos (minutos) | 11.2 ± 5.0 | 9.8 ± 6.9 | NS |
| Extubação (minutos) | 9.1 ± 4.5 | 8.6 ± 5.1 | NS |
O sevoflurano permitiu uma rápida indução inalatória e despertar da anestesia geral.
Neste estudo, foram comparados os dados de eficácia no despertar e recuperação anestésica com o uso de diferentes anestésicos inalatórios: sevoflurano, desflurano e halotano.
Foram incluídas 80 crianças submetidas à adenoidectomia e miringotomia bilateral com inserção de tubos de ventilação, randomizadas para um dos 4 grupos: Grupo 1 (n =20) – indução e manutenção com sevoflurano;
Grupo 2 (n =20) – indução com halotano e manutenção com sevoflurano; Grupo 3 (n = 20) – indução e manutenção com halotano; e Grupo 4 (n =20) – indução com halotano e manutenção com desflurano. Um observador independente, cego para o esquema anestésico avaliou cada paciente nas fases de despertar e recuperação.
Os resultados dos parâmetros avaliados estão na Tabela 4.
Tabela 4
| Grupo 1 | Grupo 2 | Grupo 3 | Grupo 4 | P | |
| Despertar (minutos) | 11 ± 3.7 | 11 ± 4.0 | 10 ± 4.0 | 5 ± 1.6 | < 0.0001 |
| Recuperação (minutos) | 17 ± 5.5 | 19 ± 7.1 | 21 ± 8.5 | 11 ± 3.9 | < 0.0001 |
| Alta (minutos) | 134 ± 36.9 | 136 ± 53.3 | 123 ± 65 | 142 ± 29.4 | NS |
O despertar e a recuperação da anestesia foram significativamente mais rápidos com o uso do desflurano (grupo 4) comparado com os outros grupos, porém houve maior incidência de agitação e excitação neste grupo (55%) em relação aos grupos que receberam sevoflurano (10%) e halotano (25%), e não houve diferenças entre os grupos para o critério de alta hospitalar.
Anestesia em adultos
Indução: em estudos com adultos nos quais foi realizada indução por máscara, foi demonstrado que sevoflurano promove indução anestésica rápida e suave.
Manutenção: em 28 estudos que envolveram 3591 pacientes adultos (2022 com sevoflurano, 1196 com isoflurano, 111 com enflurano, 262 com propofol), ficou demonstrado que sevoflurano é um agente efetivo para manutenção anestésica. Do mesmo modo, evidenciou-se que SEVONESS (sevoflurano) é um agente anestésico apropriado para uso em neurocirurgia, parto cesárea para pacientes submetidos à revascularização miocárdica e para os pacientes não cardiopatas com risco de isquemia miocárdica.
Em 5 estudos que envolveram 1498 pacientes (837 com sevoflurano, 661 com halotano), ficou demonstrado que sevoflurano é um agente efetivo para indução e manutenção anestésicas.
Indução: a indução anestésica por máscara teve um tempo mais curto e incidência de tosse menor do que halotano, de modo estatisticamente significativo.
Estudos clínicos foram conduzidos em uma grande variedade de pacientes (adultos, crianças, idosos, nefropatas, hepatopatas, obesos, pacientes submetidos à revascularização do miocárdio , pacientes tratados com aminoglicosídeos ou indutores metabólicos, pacientes expostos a repetidas cirurgias, pacientes submetidos a cirurgias com mais de 6 horas de duração). Os resultados dos parâmetros laboratoriais (por exemplo, AST, ALT, fosfatase alcalina, bilirrubina total, creatinina sérica e ureia), bem como a incidência de eventos adversos relatados pelos investigadores em relação às funções renal e hepática , demonstraram que sevoflurano não teve efeito clínico significativo sobre as funções renal e hepática nem exacerbou disfunções hepática ou renal previamente existentes nas populações avaliadas (ver 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Hepáticas e 9. REAÇÕES ADVERSAS).
Não houve diferença estatisticamente significativa entre sevoflurano e as drogas de referência (isoflurano, halotano, enflurano e propofol) na proporção de pacientes que tiveram alterações nos parâmetros bioquímicos.
O impacto na função renal foi comparável entre o sevoflurano e as drogas de referência, entre tipos de circuitos de anestesia, entre taxas de fluxo, e entre pacientes com ou sem as concentrações de fluoreto inorgânico maiores ou iguais a 50 pm.
A incidência de disfunção renal foi menor do que 1% tanto para sevoflurano (0,17%) quanto para drogas de referência (isoflurano, halotano, enflurano, propofol) (0,22%). Em todos os casos existiu uma causa alternativa ou explicação razoável para o aparecimento da disfunção renal.
Durante a fase de desenvolvimento clínico, o sevoflurano foi efetivo e bem tolerado como agente anestésico primário para manutenção anestésica em pacientes com insuficiência hepática classe Child-Pugh A e B, e não exacerbou doença hepática pré- existente.
Para reações adversas hepáticas verificadas na fase pós-comercialização, verificar seções 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES -Hepáticas e 9. REAÇÕES ADVERSAS.
Em indivíduos portadores de nefropatia, com creatinina sérica basal maior ou igual a 1,5 mg/dL (130 micromole/L), o sevoflurano demonstrou não causar piora da função renal. Baseado na incidência e magnitude das alterações na concentração sérica de creatinina, sevoflurano não piora a função renal.
Seguem abaixo algumas referências bibliográficas citadas de estudos clínicos disponíveis para este medicamento:
Campbell C, Andreen M, Battito MF, Camporesi EM, Goldberg ME, Grounds RM, Hobbhahn J, Lumb P, Murray JM, Solanki DR, Heard SO, Coriat P. A phase III, multicenter, open-label, randomized, comparative study evaluating the effect of sevoflurane versus isoflurane of the maintenance of anesthesia in adults ASA class I, II e III. J Clin Anesth.1996;8(7):557–63.
Scholz J, Bischoff P, Szafarczyk W, Heetel S, Schulte J. Comparison of sevoflurane and isoflurane in ambulatory surgery. Results of a multicenter study. Anaesthesist. 1994;43(9):587–93.
Lien CA, Hemmings HC, Belmont MR, Abalos A, Hollmann C, Kelly RE. A comparison: the efficacy of sevoflurane-nitous oxide and propofol-nitrous oxide for the induction and maintenance of general anesthesia. J Clin Anesth. 1996;8(8):639–43.
Welborn LG, Hannallah RS, Norden JM, Ruttimann UE, Callan CM. Comparison of Emergence and Recovery Characteristics of Sevoflurane, Desflurane, and Halothane in Pediatric Ambulatory Patients. Anesth Analg. 1996;83:917–20.
3. características farmacológicas
SEVONESS (sevoflurano), líquido volátil para inalação, não inflamável e não explosivo administrado por vaporização é um medicamento anestésico geral inalatório halogenado. Sevoflurano é fluorometil 2,2,2,–trifluoro-1-(trifluorometil) etil éter e sua fórmula estrutural é:
As constantes físicas de Sevoflurano são:
Peso molecular
200,05
58,6°C
1,520 – 1,525
157 mmHg a 20°C
197 mmHg a 25°C
317 mmHg a 36°C
Ponto de ebulição a 760 mmHg
Gravidade específica a 20°C
Pressão de vapor em mmHg
Coeficientes de partição/distribuição a 37°C:
Sangue/Gás
0,63 – 0,69
0,36
47 – 54
1,15
Água/Gás
Azeite de oliva/Gás Cérebro/Gás
Coeficientes de partição de componente médio/gás a 25°C para polímeros comumente usados em aplicações médicas:
| Borracha condutiva | 14,0 |
| Borracha butílica | 7,7 |
| Polivinilcloreto (PVC) | 17,4 |
| Polietileno | 1,3 |
SEVONESS (sevoflurano), não é inflamável e não é explosivo, conforme definido pelas exigências 601–2–13 da Comissão Eletrotécnica Internacional.
SEVONESS (sevoflurano) é um líquido transparente, incolor, que não contém aditivos. SEVONESS (sevoflurano) não é corrosivo para aço inoxidável, latão, alumínio, latão banhado a níquel, latão banhado a cromo ou ligas de cobre-berílio. SEVONESS (sevoflurano) não tem odor irritante. É miscível com etanol, éter, clorofórmio e benzeno e é levemente solúvel em água. SEVONESS (sevoflurano) permanece estável quando armazenado sob condições de iluminação normal de quarto de acordo com as instruções. Não ocorre degradação perceptível de sevoflurano na presença de ácidos fortes ou calor. Quando em contato com absorventes de CO2 alcalinos (por exemplo, Baralyme® e, em grau menor, cal sodada) dentro do aparelho de anestesia, sevoflurano pode sofrer degradação sob certas condições. A degradação de sevoflurano é mínima e os produtos da degradação são indetectáveis ou presentes em quantidades não tóxicas quando usado conforme indicado com absorventes frescos. A degradação de sevoflurano e a subseqüente formação de produtos da degradação são intensificadas pelo aumento da temperatura do absorvente, aumento da concentração de sevoflurano, diminuição do fluxo de gás fresco e dessecação dos absorventes de CO2 (especialmente com hidróxido de potássio contendo absorventes, como Baralyme®).
A degradação alcalina de sevoflurano ocorre por duas vias. A primeira resulta da perda de fluoreto de hidrogênio com a formação de pentafluoroisopropenil fluorometil éter, (PIFE, C4 H2 F6 O), também conhecido como Composto A, e quantidades traço de pentafluorometoxi isopropil fluorometil éter, (PMFE, C5 H6 F6 O), também conhecido como Composto B. A segunda via para a degradação de Sevoflurano, que ocorre principalmente na presença de absorventes de CO2 dessecados, é examinada a seguir.
Na primeira via, a via da desfluração, a produção de produtos da degradação no circuito anestésico resulta da extração do próton ácido na presença de uma base forte (KOH e/ou NaOH), formando um alqueno (Composto A) a partir de sevoflurano, semelhante à formação de 2-bromo-2-cloro-1,1-difluoretileno (BCDFE) a partir de halotano. Simulações laboratoriais têm demonstrado que a concentração destes produtos da degradação está inversamente correlacionada ao fluxo de gás fresco (consultar a Figura 1).
Visto que a reação do dióxido de carbono com os absorventes é exotérmica, o aumento da temperatura será determinado por quantidades de CO2 absorvidas, que, por sua vez, dependerão do fluxo de gases frescos no sistema circular de anestesia, no estado metabólico do paciente e na ventilação. A relação da temperatura produzida por níveis variados de CO2 e pela produção de Composto A é ilustrada na seguinte simulação in vitro onde CO2 foi adicionado a um sistema circular com absorvedor.
A concentração de Composto A em um sistema circular com absorvedor aumenta em função da temperatura crescente e da composição do absorvente de CO2 (onde Baralyme produz níveis mais elevados que a cal sodada), temperatura corporal aumentada e ventilação por minuto aumentada e em função da diminuição dos fluxos de gases frescos. Há relatos de que a concentração do Composto A aumenta significativamente com a desidratação prolongada de Baralyme. Também foi demonstrado que a exposição ao Composto A em pacientes aumenta com o aumento das concentrações de Sevoflurano e a duração da anestesia. Em um estudo clínico no qual foi administrado Sevoflurano a pacientes sob condições de baixo fluxo por pelo menos 2 horas a fluxos de 1 litro por minuto, os níveis de Composto A foram medidos em um esforço para determinar a relação entre horas x concentração alveolar mínima (CAM) e níveis produzidos de Composto A. A relação entre níveis de Composto A e exposição ao Sevoflurano são mostradas na Figura 2a.
O Composto A demonstrou ser nefrotóxico em ratos depois de exposições que variaram de uma até três horas de duração. Nenhuma alteração histopatológica foi observada a uma concentração de até 270 ppm durante uma hora. Necrose esporádica de células individuais dos túbulos proximais foi relatada a uma concentração de 114 ppm depois de uma exposição durante 3 horas ao Composto A em ratos. A CL50 reportada após 1 hora é de 1050–1090 ppm (macho-fêmea) e, após 3 horas, de 350–490 ppm (macho- fêmea).
Foi conduzido um experimento que comparou sevoflurano mais 75 ou 100 ppm de Composto A com um controle ativo para avaliar a potencial nefrotoxicidade do Composto A em primatas não humanos. Uma exposição única durante 8 horas ao Sevoflurano na presença de Composto A produziu a degeneração de células tubulares renais individuais e a necrose de células individuais em macacos cynomolgus. Estas alterações são consistentes com os aumentos na proteína urinária, no nível de glicose e na atividade enzimática observados nos dias um e três na avaliação da patologia clínica. Esta nefrotoxicidade produzida pelo Composto A é dependente da dose e da duração de exposição.
A um fluxo de gás fresco de 1 L/min, as concentrações máximas médias de Composto A no circuito de anestesia em colocações clínicas são de aproximadamente 20 ppm (0,002%) com cal sodada e 30 ppm (0,003%) com Baralyme em pacientes adultos; as concentrações máximas médias em pacientes pediátricos com cal sodada são cerca da metade dessas encontradas em adultos. A concentração mais alta observada em um único paciente foi de 61 ppm (0,0061%) com Baralyme e de 32 ppm (0,0032%) com cal sodada. Não se sabe os níveis de Composto A nos quais ocorre toxicidade em humanos.
A segunda via para a degradação de sevoflurano ocorre principalmente na presença de absorventes de CO2 dessecados levando à dissociação de sevoflurano para hexafluoro- isopropanol (HFIP) e formaldeído. O HFIP é inativo, não é genotóxico, e é rapidamente glicuronizado e eliminado pelo fígado. O formaldeído está presente durante processos metabólicos normais. Com a exposição a um absorvente altamente dessecado, o formaldeído pode se degradar ainda mais para metanol e formiato. O formiato pode contribuir para a formação de monóxido de carbono na presença de alta temperatura que pode estar associada a Baralyme® dessecado. O metanol pode reagir com o Composto A para formar o produto da adição de metoxi, o Composto B. O composto B pode sofrer eliminação adicional de HF para formar Compostos C, D e E.
Produtos da degradação de sevoflurano foram observados no circuito respiratório de um aparelho experimental de anestesia usando absorventes de CO2 dessecados e concentrações máximas de sevoflurano (8%) por períodos prolongados a partir de 2 horas 2 horas. As concentrações de formaldeído observadas com cal sodada dessecada neste circuito respiratório experimental de anestesia foram consistentes com níveis que teriam o potencial de resultar em irritação respiratória. Embora os absorventes de CO2 que contêm KOH não sejam mais disponíveis comercialmente, nos experimentos laboratoriais, a exposição de sevoflurano ao absorvente de CO2 dessecado que contém KOH, Baralyme, resultou na detecção de níveis significativamente mais altos de produtos da degradação.
SEVONESS (sevoflurano), é um agente anestésico inalatório para uso na indução e manutenção de anestesia geral. A concentração alveolar mínima (CAM) de sevoflurano em oxigênio para um adulto de 40 anos de idade é de 2,1%. A CAM de sevoflurano diminui em função da idade (consultar POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO para obter detalhes).
Devido à baixa solubilidade de sevoflurano no sangue (coeficiente de partição sangue/gás a 37°C = 0,63 a 0,69), uma quantidade mínima de sevoflurano deve ser dissolvida no sangue antes que a pressão parcial alveolar esteja em equilíbrio com a pressão parcial arterial. Há, portanto, um rápido índice de aumento na concentração alveolar (expirada) (FA) em direção à concentração inspirada (FI) durante a indução.
Em um estudo no qual sete voluntários hígidos do sexo masculino receberam a administração de N2 O a 70%/O2 a 30% durante 30 minutos, seguida de sevoflurano a 1,0% e isoflurano a 0,6% por mais 30 minutos, a razão FA/FI foi superior para sevoflurano que para isoflurano em todos os momentos de avaliação. O tempo para a concentração nos alvéolos alcançar 50% da concentração inspirada foi de 4 a 8 minutos para o isoflurano e de aproximadamente 1 minuto para o sevoflurano.
Os dados de FA/FI deste estudo foram comparados aos dados de FA/FI de outros agentes anestésicos halogenados de um outro estudo. Quando todos os dados foram normalizados para o isoflurano, foi demonstrado que a captação e a distribuição de sevoflurano são mais rápidas que as de isoflurano e halotano, mas mais lentas que as de desflurano. Os resultados são apresentados na Figura 3.
Figura 3: Razão de concentração de anestésico
em gás alveolar para gás inspirado
A baixa solubilidade de sevoflurano facilita a rápida eliminação através dos pulmões. A taxa de eliminação é quantificada como o índice de alteração da concentração alveolar (expirada) após o término da anestesia (FA), com relação à última concentração alveolar (Fa0 ) medida imediatamente antes da descontinuação do anestésico. No estudo com voluntários hígidos descrito acima, a taxa de eliminação de sevoflurano foi semelhante à de desflurano, mas mais rápida em comparação com halotano ou isoflurano. Estes resultados são apresentados na Figura 4.
Figura 4: Concentração de anestético em gás ahreolar após o término da anestesia
Faffao
Minutos de ellmlnaçlo
YasudaN, LocMwtS Egor El II. et at Comparison of ktnetics of sevofíurane and isoffurane in humans. Anesth Anafg 72:316. 1991
Os efeitos de sevoflurano sobre o deslocamento de medicamentos ligados a proteínas séricas e teciduais não foram investigados. Já foi demonstrado que outros anestésicos voláteis fluorados deslocam, in vitro, medicamentos de proteínas séricas e teciduais. A significância clínica deste fato é desconhecida. Estudos clínicos não demonstraram nenhum efeito indesejável quando o sevoflurano foi administrado a pacientes tomando medicamentos que apresentam alta ligação a proteínas e um pequeno volume de distribuição (por exemplo, fenitoína).
O sevoflurano é metabolizado pela citocromo P450 2E1 em hexafluoroisopropanol (HFIP) com liberação de fluoreto inorgânico e CO2. Uma vez formado, o HFIP se conjuga rapidamente a ácido glicurônico e é eliminado como um metabólito urinário. Nenhuma outra via metabólica foi identificada para sevoflurano. Estudos do metabolismo in vivo sugerem que aproximadamente 5% da dose de sevoflurano pode ser metabolizada.
A citocromo P450 2E1 é a principal isoforma identificada para o metabolismo de sevoflurano, e este pode ser induzido por exposição crônica à isoniazida e ao etanol. Este é semelhante ao metabolismo do isoflurano e do enflurano, sendo diferente deste do metoxiflurano que é metabolizado através de uma variedade de isoformas do sistema citocromo P450. O metabolismo de sevoflurano não é induzível por barbitúricos. Conforme mostrado na Figura 5, as concentrações de fluoreto inorgânico alcançam o pico em até 2 horas do término da anestesia com sevoflurano e retornam às concentrações basais em até 48 horas após a anestesia, na maioria dos casos (67%). A rápida e extensa eliminação pulmonar de sevoflurano minimiza a quantidade de anestésico disponível para metabolismo.
Até 3,5% da dose de sevoflurano surge na urina na forma de fluoreto inorgânico. Estudos sobre o fluoreto indicam que até 50% da depuração de fluoreto não é renal (com o fluoreto sendo absorvido pelo osso).
As concentrações de íon fluoreto são influenciadas pela duração da anestesia, a concentração administrada de sevoflurano e a composição da mistura de gases anestésicos. Em estudos onde a anestesia foi mantida puramente com sevoflurano por períodos que variaram de 1 a 6 horas, as concentrações máximas de fluoreto variaram de 12 ^M a 90 ^M. Conforme mostra a Figura 6, as concentrações máximas ocorrem em até 2 horas do término da anestesia e são inferiores a 25 gM (475 ng/mL) para a maioria da população depois de 10 horas. A meia-vida está na faixa de 15 a 23 horas.
Houve relato de que após a administração de metoxiflurano, concentrações séricas de >50 ^M de fluoreto inorgânico estavam correlacionadas com o desenvolvimento de insuficiência renal poliúrica resistente à vasopressina. Em estudos clínicos com sevoflurano, não há relatos de toxicidade associada a níveis elevados de íon fluoreto.
Concentrações de fluoreto foram medidas após exposição única, estendida e repetida ao sevoflurano em populações de pacientes cirúrgicos normais e de pacientes especiais e parâmetros farmacocinéticos foram determinados.
Em comparação com indivíduos hígidos, a meia-vida de íon fluoreto foi prolongada em pacientes com comprometimento renal, mas não nos idosos. Um estudo em 8 pacientes com comprometimento hepático sugere uma leve prolongação da meia-vida. A meia-vida média em pacientes com comprometimento renal foi de aproximadamente 33 horas (variação de 21 a 61 horas) em comparação com a média de aproximadamente 21 horas (variação de 10 a 48 horas) em indivíduos hígidos normais. A meia-vida média nos idosos (com mais de 65 anos de idade) chegou próximo das 24 horas (variação de 18 a 72 horas). A meia-vida média em indivíduos com comprometimento hepático foi de 23 horas (variação de 16 a 47 horas). Os valores máximos médios de fluoreto (Cmax ) determinados em estudos individuais de populações especiais são mostrados abaixo.
Tabela 1: Estimativas de íon fluoreto em populações especiais após administração de sevoflurano
| n | Idade (anos) | Duração (horas) | Dose (CAM^h) | C mox (gM) | |
| PACIENTES PEDIÁTRICOS | |||||
| Anestésico | |||||
| Sevoflurano-O2 | 76 | 0 – 11 | 0,8 | 1,1 | 12,6 |
| Sevoflurano-O2 | 40 | 1 – 11 | 2,2 | 3,0 | 16,0 |
| Sevoflurano/N2 O | 25 | 5 – 13 | 1,9 | 2,4 | 21,3 |
| Sevoflurano/N2 O | 42 | 0 – 18 | 2,4 | 2,2 | 18,4 |
| Sevoflurano/N2 O | 40 | 1 – 11 | 2,0 | 2,6 | 15,5 |
| IDOSOS | 33 | 65 – 93 | 2,6 | 1,4 | 25,6 |
| RENAIS | 21 | 29 – 83 | 2,5 | 1,0 | 26,1 |
| HEPÁTICOS | 8 | 42 – 79 | 3,6 | 2,2 | 30,6 |
| OBESOS | 35 | 24 – 73 | 3,0 | 1,7 | 38,0 |
n = número de pacientes estudados.
As alterações na profundidade da anestesia com sevoflurano seguem rapidamente as alterações na concentração inspirada.
No programa clínico de sevoflurano, as seguintes variáveis de recuperação foram avaliadas:
1. Tempo até eventos medidos a partir do término do medicamento em estudo:
Tempo até a retirada do tubo endotraqueal (tempo de extubação) Tempo necessário para que o paciente abra seus olhos após comando verbal (tempo até o despertar) Tempo até responder a um comando simples (por exemplo, aperte a minha mão) ou demonstrar movimento intencional (tempo de resposta a comando, tempo de orientação)
2. A recuperação da função cognitiva e da coordenação motora foi avaliada com base em:
Testes de desempenho psicomotor Os resultados de medidas subjetivas e objetivas Tempo até a administração da primeira medicação analgésica após a anestesia Avaliações do estado do paciente após a anestesia
3. Outros tempos de recuperação foram os seguintes:
Tempo até alcançar um Escore de Aldrete de >8 Tempo exigido para o paciente estar em condições de receber alta da área de recuperação, de acordo com critérios padronizados no centro Tempo até o paciente estar em condições de receber alta hospitalar Tempo até o paciente ser capaz de se sentar ou se levantar sem tonturaAlgumas destas variáveis são resumidas a seguir:
| Tabela 2: Variáveis de indução e recuperação para pacientes pediátricos avaliáveis em dois estudos comparativos: sevoflurano versus halotano | ||
| Tempo até o desfecho (min.) | Sevoflurano Média ± EPM | Halotano Média ± EPM |
| Indução | 2,0 ± 0,2 (n=294) | 2,7 ± 0,2 (n=252) |
| Despertar | 11,3 ± 0,7 (n=293) | 15,8 ± 0,8 (n=252) |
| Resposta a comando | 13,7 ± 1,0 (n=271) | 19,3 ± 1,1 (n=230) |
| Primeira analgesia | 52,2 ± 8,5 (n=216) | 67,6 ± 10,6 (n=150) |
| Em condições de receber | ||
| alta da recuperação | 76,5 ± 2,0 (n=292) | 81,1 ± 1,9 (n=246) |
n = número de pacientes com registro de eventos; EPM = erro padrão da média.
Tabela 3: Variáveis de recuperação para pacientes adultos avaliáveis em dois estudos comparativos: sevoflurano versus
| isoflurano Tempo até o parâmetro: (min.) | Sevoflurano Média ± EPM | Isoflurano Média ± EPM |
| Despertar | 7,7 ± 0,3 (n=395) | 9,1 ± 0,3 (n=348) |
| Resposta a comando | 8,1 ± 0,3 (n=395) | 9,7 ± 0,3 (n=345) |
| Primeira analgesia | 42,7 ± 3,0 (n=269) | 52,9 ± 4,2 (n=228) |
| Em condições de receber | ||
| alta da recuperação | 87,6 ± 5,3 (n=244) | 79,1 ± 5,2 (n=252) |
n = número de pacientes com registro de eventos de recuperação; EPM = erro padrão da média
| Parâmetro | N°.de estudos | Sevoflurano Média ± EPM | Propofol Média ± EPM |
| Exposição média à anestesia de manutenção | 3 | 1,CCAM-h±0,8 (n=259) | 7,2mg/kg/h±2,6 (n=258) |
| Tempo até a indução: (min.) | 1 | 3,1±0,18 (n=93) | 2,2±0,18** (n=93) |
| Tempo até o despertar: (min.) | 3 | 8,6±0,57 (n=255) | 11,0±0,57 (n=260) |
| Tempo até a resposta a comando: (min.) | 3 | 9,9±0,60 (n=257) | 12,1±0,60 (n=260) |
| Tempo até primeira analgesia: (min.) | 3 | 43,8±3,79 (n=177) | 57,9±3,68 (n=179) |
| Tempo até estar em condições de receber alta da recuperação: (min.) | 3 | 116,0±4,15 (n=257) | 115,6±3,98 (n=261) |
Indução com propofol de um grupo sevoflurano = média de 178,8 mg ± 72,5 DP (n=165)
* * Indução com propofol de todos os grupos propofol = média de 170,2 mg ± 60,6 DP (n=245) n = número de pacientes com registro de eventos.
Sevoflurano foi estudado em 14 voluntários hígidos (idade de 18 a 35 anos) comparando Sevoflurano-O2 (Sevo/O2) com sevoflurano-N2 O/O2 (Sevo/N2 O/O2 ) durante 7 horas de anestesia. Os parâmetros hemodinâmicos medidos durante ventilação controlada são mostrados nas Figuras 7 a 10:
O sevoflurano causa depressão cardíaca relacionada à dose. O sevoflurano não produz aumentos na frequência cardíaca em doses inferiores a 2 CAM.
Um estudo que investigou o efeito arritmogênico induzido por epinefrina de sevoflurano versus isoflurano em pacientes adultos submetidos à hipofisectomia transesfenoidal demonstrou que a dose limiar de epinefrina (ou seja, a dose na qual foi observado o primeiro sinal de arritmia) que produziu múltiplas arritmias ventriculares foi de 5 mcg/kg com ambos sevoflurano e isoflurano. Conseqüentemente, a interação de sevoflurano com epinefrina parece ser igual a essa observada com isoflurano.
Sevoflurano foi administrado a um total de 3185 pacientes antes da petição de registro de novo medicamento (New Drug Application ou NDA) para sevoflurano. Os tipos de pacientes são resumidos a seguir:
Tabela 5: Pacientes recebendo sevoflurano em estudos clínicos
| Tipo de pacientes | Número estudado |
| ADULTOS 2223 | |
| Parto cesáreo | 29 |
| Pacientes cardiovasculares e de risco para isquemia do miocárdio | 246 |
| Neurocirúrgicos | 22 |
| Comprometimento hepático | 8 |
| Comprometimento renal | 35 |
| PEDIÁTRICOS | 962 |
A experiência clínica com estes pacientes é descrita abaixo.
A eficácia de sevoflurano em comparação com isoflurano, enflurano e propofol foi investigada em 3 estudos com pacientes ambulatoriais e 25 estudos com pacientes internados, envolvendo 3591 pacientes adultos. Sevoflurano foi considerado comparável ao isoflurano, ao enflurano e ao propofol para a manutenção da anestesia em pacientes adultos. Os pacientes que receberam sevoflurano apresentaram tempos mais curtos (estatisticamente significativos) para alguns eventos de recuperação (extubação, resposta a comando e orientação) que os pacientes que receberam isoflurano ou propofol.
Sevoflurano possui um odor não irritante e não causa irritabilidade respiratória. Sevoflurano é apropriado para a indução com máscara em adultos. Em 196 pacientes, a indução com máscara foi suave e rápida, com complicações ocorrendo nas seguintes freqüências: tosse, 6%; crise de parada respiratória, 6%; agitação, 6%; laringoespasmo, 5%.
Sevoflurano foi comparado a isoflurano e propofol para a manutenção da anestesia suplementada com N2 O em dois estudos envolvendo 786 pacientes adultos (idade de 18 a 84 anos) com classificação ASA (American Society of Anesthesiologists) I, II ou III. Tempos mais curtos (estatisticamente significativos) de despertar e de resposta a comandos foram observados com sevoflurano em comparação com isoflurano e propofol.
| Sevoflurano/ N 2 O | Isoflurano/ N 2 O | Sevoflurano/ N 2 O | Propofol/ N 2 O | |
| 0,64±0,03 | 0,66±0,03 | 0,8±0,5 | 7,3±2,3 | |
| Exposição média à anestesia de manutenção ± DP | CAM^h | CAM^h | CAM^h | mg/kg/h |
| (n=245) | (n=249) | (n=166) | (n=166) | |
| Tempo de despertar (min.) | 8,2±0,4 | 9,3±0,3 | 8,3±0,7 | 10,4±0,7 |
| (n=246) | (n=251) | (n=137) | (n=142) | |
| Tempo de resposta a comandos (min.) | 8,5±0,4 | 9,8±0,4 | 9,1±0,7 | 11,5±0,7 |
| (n=246) | (n=248) | (n=139) | (n=143) | |
| Tempo até a primeira analgesia (min.) | 45,9±4,7 | 59,1±6,0 | 46,1±5,4 | 60,0±4,7 |
| (n=160) | (n=252) | (n=83) | (n=88) | |
| Tempo até estar em condições de receber alta da área 87,6±5,3 | 79,1±5,2 | 103,1±3,8 | 105,1±3,7 | |
| de recuperação (min.) | (n=244) | (n=252) | (n=139) | (n=143) |
n = número de pacientes com registro de eventos de recuperação;
EPM = erro padrão da média;
DP = desvio padrão
O sevoflurano foi comparado a isoflurano e propofol para a manutenção da anestesia suplementada com N2O em dois estudos multicêntricos envolvendo 741 pacientes adultos (idade de 18 a 92 anos) com estado físico ASA I, II ou III. Tempos mais curtos (estatisticamente significativos) de despertar, resposta a comando e até a primeira analgesia após a anestesia foram observados com sevoflurano em comparação com isoflurano e propofol.
| Tabela 7: Parâmetros de recuperação em dois estudos com pacientes cirúrgicos internados: média dos mínimos quadrados ± | ||||
| EPM | Sevoflurano/ N 2 O | Isoflurano/ N 2 O | Sevoflurano/ N 2 O | Propofol/ N 2 O |
| 1.27CAM«h±0.05 | 1.58CAM«h±0.06 | 1.43CAM«h±0.94 | 7 0mg/kg/h±2 9 | |
| Exposição média à anestesia de manutenção ± DP | ||||
| (n=271) | (n=282) | (n=93) | (n=92) | |
| 11 0±0 6 | 164±06 | 8 8±1 2 | 13 2±1 2 | |
| Tempo de despertar (min.) | ||||
| (n=270) | (n=281) | (n=92) | (n=92) | |
| 128±07 | 18 4±0 7 | 11 0±1 20 | 14 4±1 21 | |
| Tempo de resposta a comandos (min.) | ||||
| (n=270) | (n=281) | (n=92) | (n=91) | |
| 46 1±3 0 | 55 4±3 2 | 37 8±3 3 | 49 2±3 3 | |
| Tempo até a primeira analgesia (min.) | ||||
| (n=233) | (n=242) | (n=82) | (n=79) | |
| Tempo até estar em condições de receber alta da área 139,2±15,6 | 165,9±16,3 | 148,4±8,9 | 141,4±8,9 | |
| de recuperação (min.) | (n=268) | (n=282) | (n=92) | (n=92) |
| n = número de pacientes com registro de eventos de recuperação; | ||||
| EPM = erro padrão da média; DP = desvio padrão | ||||
A concentração de sevoflurano exigida para a manutenção da anestesia geral é dependente da idade (consultar POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO para obter detalhes). Sevoflurano ou halotano foi usado para anestesiar 1620 pacientes pediátricos com idade de 1 dia a 18 anos e classificação ASA I ou II (948 com sevoflurano, 672 com halotano). Em um estudo envolvendo 90 lactentes e crianças, não houve diminuição clinicamente significativa na frequência cardíaca a 1 CAM em comparação com os valores quando acordados. A pressão arterial sistólica diminuiu em 15 a 20% em comparação com os valores quando acordados após a administração de 1 CAM de sevoflurano; entretanto, não ocorreu hipotensão clinicamente significativa que exigisse intervenção imediata. As incidências globais de bradicardia [mais de 20 batimentos/min abaixo do normal (80 batimentos/min)] em estudos comparativos foram de 3% para Sevoflurano e de 7% para halotano. Os pacientes que receberam sevoflurano apresentaram tempos de despertar levemente mais rápidos (12 vs. 19 minutos) e uma incidência mais alta de agitação após a anestesia (14% vs. 10%).
O sevoflurano (n=91) foi comparado ao halotano (n=89) em um estudo conduzido em um único centro para o reparo eletivo ou alívio de doença cardíaca congênita. Os pacientes variaram em idade de 9 dias até 11,8 anos com um classificação SA II, III e IV (18%, 68% e 13%, respectivamente). Nenhuma diferença significativa foi demonstrada entre os grupos de tratamentos com respeito às medidas de desfecho primário: descompensação cardiovascular e dessaturação arterial grave. Os dados sobre eventos adversos se limitaram às variáveis de desfecho do estudo coletadas durante a cirurgia e antes da instituição de circulação extracorpórea.
SEVONESS (sevoflurano) possui um odor não irritante e é apropriado para indução com máscara em pacientes pediátricos. Em estudos pediátricos controlados nos quais a indução foi realizada com máscara, a incidência de eventos de indução é mostrada abaixo (consultar REAÇÕES ADVERSAS).
Tabela 8: Incidência de eventos de indução pediátricos
| Sevoflurano (n=836) Halotano (n=660) | |
| Agitação Tosse Crise de parada respiratória Secreções Laringospasmo Broncoespasmo | 14% 11% 6% 10% 5% 6% 3% 3% 2% 2% <1% 0% |
n = número de pacientes.
O sevoflurano (n=518) foi comparado ao halotano (n=382) para a manutenção da anestesia em pacientes pediátricos ambulatoriais. Todos os pacientes receberam N2O e muitos receberam fentanil, midazolam, bupivacaína ou lidocaína. O tempo até estar em condições de receber alta das unidades de recuperação pós-anestésica foi semelhante entre os agentes (consultar FARMACOLOGIA CLÍNICA e REAÇÕES ADVERSAS).
O sevoflurano foi comparado ao isoflurano como um suplemento com opióides em um estudo multicêntrico de 273 pacientes submetidos a CRM. A anestesia foi induzida com midazolam (0,1 a 0,3 mg/kg), vecurônio (0,1 a 0,2 mg/kg) e fentanil (5 a 15 mcg/kg). Tanto o isoflurano quanto o sevoflurano foram administrados na perda da consciência em doses de 1,0 CAM e titulados até o início da circulação extracorpórea até um máximo de 2,0 CAM. A dose total de fentanil não excedeu os 25 mcg/kg. A dose CAM média foi de 0,49 para sevoflurano e de 0,53 para isoflurano. Não houve diferenças significativas na hemodinâmica, no uso de medicamento vasoativo ou inotrópico positivo ou na incidência de isquemia entre os dois grupos.
O desfecho também foi equivalente. Neste pequeno estudo multicêntrico, o sevoflurano parece ser tão eficaz e seguro quanto o isoflurano para a suplementação da anestesia opióide na cirurgia de revascularização do miocárdio.
O sevoflurano-N2 O foi comparado a isoflurano-N2 O para a manutenção da anestesia em um estudo multicêntrico em 214 pacientes com idade de 40 a 87 anos que apresentavam risco leve a moderado para isquemia do miocárdio e estavam sendo submetidos à cirurgia não cardíaca eletiva. Quarenta e seis por cento (46%) das operações foram cardiovasculares, com o restante uniformemente dividido entre cirurgias gastrointestinais e musculoesqueléticos, além de um pequeno número de outros procedimentos cirúrgicos. A duração média de cirurgia foi inferior a 2 horas. Geralmente, a indução da anestesia foi realizada com tiopental (2 a 5 mg/kg) e fentanil (1 a 5 mcg/kg). O vecurônio (0,1 a 0,2 mg/kg) também foi administrado para facilitar a intubação, o relaxamento muscular ou a imobilidade durante a cirurgia. A dose CAM média foi de 0,49 para ambos os anestésicos. Não houve diferença significativa entre os regimes anestésicos para a hemodinâmica intraoperatória, o uso de medicamento vasoativo ou inotrópico positivo ou incidentes isquêmicos, embora apenas 83 pacientes no grupo com sevoflurano e 85 pacientes no grupo com isoflurano tenham sido monitorados com sucesso quanto à isquemia. O desfecho também foi equivalente em termos de eventos adversos, óbito e infarto do miocárdio pós-operatório. Dentro dos limites deste pequeno estudo multicêntrico em pacientes de risco leve a moderado para isquemia do miocárdio, o sevoflurano foi um equivalente satisfatório para o isoflurano em fornecer anestesia inalatória suplementar aos medicamentos intravenosos.
O sevoflurano (n=29) foi comparado ao isoflurano (n=27) em pacientes com classificação ASA Classe I ou II para a manutenção da anestesia durante a cesariana. As avaliações dos recém-nascidos e os eventos de recuperação foram registrados. Com ambos os anestésicos, os escores Apgar alcançaram uma média de 8 e 9 após 1 e 5 minutos, respectivamente.
O uso de sevoflurano como parte da anestesia geral para a cesariana eletiva não produziu nenhum efeito indesejável na mãe ou no neonato. O sevoflurano e o isoflurano demonstraram características de recuperação equivalentes. Não houve diferenças entre o sevoflurano e o isoflurano com relação ao efeito sobre o recém-nascido, conforme avaliado pelo escore de Apgar e pelo escore da capacidade adaptativa e neurológica – ECAN (média = 29,5). A segurança de sevoflurano no trabalho de parto e no parto normal não foi avaliada.
Três estudos compararam sevoflurano a isoflurano para a manutenção da anestesia durante procedimentos neurocirúrgicos. Em um estudo de 20 pacientes, não houve nenhuma diferença entre sevoflurano e isoflurano no que diz respeito à recuperação da anestesia. Em 2 estudos, um total de 22 pacientes com monitores da pressão intracraniana (PIC) recebeu sevoflurano ou isoflurano. Não houve nenhuma diferença entre sevoflurano e isoflurano com relação à resposta da PIC à inalação de 0,5, 1,0 e 1,5 CAM de concentrações inspiradas de agente volátil durante a anestesia com N2 O-O2 -fentanil. Durante a hiperventilação progressiva da PaCO2 = 40 para PaCO2 = 30, a RESPOSTA da PIC para hipocarbia foi preservada com sevoflurano em ambas as concentrações de 0,5 e de 1,0 CAM. Em pacientes de risco para elevações da PIC, o sevoflurano deve ser administrado cautelosamente junto com manobras de redução da PIC como a hiperventilação.
Um estudo multicêntrico (2 centros) comparou a segurança de sevoflurano e de isoflurano em 16 pacientes com disfunção hepática leve a moderada utilizando o teste da monoetilglicinexilidida (MEGX) da lidocaína para a avaliação da função hepatocelular. Todos os pacientes receberam propofol intravenoso (1 a 3 mg/kg) ou tiopental (2 a 7 mg/kg) para a indução e succinilcolina, vecurônio ou
atracúrio para a intubação. Foi administrado sevoflurano ou isoflurano com O2a 100% ou N2 O/O2 de até 70%. Nenhum medicamento afetou adversamente a função hepática. Nenhum nível sérico de fluoreto inorgânico excedeu os 45 pM/L, mas os pacientes com sevoflurano apresentaram prolongamento da disposição terminal de fluoreto, conforme evidenciado por meia-vida mais longa de fluoreto inorgânico que nos pacientes com função hepática normal (23 horas vs. 10 a 48 horas).
O sevoflurano foi avaliado em pacientes com disfunção renal com creatinina sérica basal pelo menos 1,5 mg/dL. Quatorze pacientes que receberam sevoflurano foram comparados a 12 pacientes que receberam isoflurano. Em um outro estudo, 21 pacientes que receberam sevoflurano foram comparados a 20 pacientes que receberam enflurano. Os níveis de creatinina aumentaram em 7% dos pacientes que receberam sevoflurano, 8% dos pacientes que receberam isoflurano e 10% dos pacientes que receberam enflurano. Devido ao pequeno número de pacientes com insuficiência renal (creatinina sérica basal superior a 1,5 mg/dL) estudados, a segurança da administração de sevoflurano neste grupo ainda não foi completamente estabelecida. Portanto, sevoflurano deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência renal (consultar ADVERTÊNCIAS).
4. contraindicações
SEVONESS (sevoflurano) não deve ser utilizado em pacientes com suscetibilidade genética conhecida ou suspeita de hipertermia maligna.
SEVONESS (sevoflurano) não deve ser utilizado em pacientes com sensibilidade conhecida ou suspeita ao sevoflurano ou a outro agente anestésico inalatório halogenado (por exemplo, histórico de hepatotoxicidade, incluindo geralmente aumento das enzimas hepáticas, febre, leucocitose e/ou eosinofilia temporária relacionada à anestesia com um desses agentes).
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
SEVONESS (sevoflurano) pode causar depressão respiratória, que pode ser agravada por pré-medicação narcótica ou outros agentes que causam depressão respiratória. A respiração deve ser supervisionada e, se necessário, assistida.
SEVONESS (sevoflurano) somente deve ser administrado por médicos treinados na administração de anestesia geral. Recursos para a manutenção da patência das vias aéreas, ventilação mecânica, administração de oxigênio e ressuscitação circulatória devem estar disponíveis para uso imediato. Deve-se conhecer com exatidão a concentração de sevoflurano que está sendo liberada pelo vaporizador. Como anestésicos voláteis diferem em suas propriedades físicas, apenas vaporizadores especificamente calibrados para sevoflurano devem ser utilizados. A administração de anestésicos gerais deve ser individualizada de acordo com a resposta do paciente. Hipotensão e depressão respiratória aumentam na medida em que a anestesia é aprofundada.
Foram relatados casos isolados de prolongamento do intervalo QT, associados à torsade de pointes (em casos excepcionais, fatal). Deve-se exercer cautela quando sevoflurano for administrado em pacientes suscetíveis (por exemplo pacientes com síndrome QT congenital ou pacientes recebendo medicamentos que podem prolongar o intervalo de QT). Também foram relatados casos isolados de arritmia ventricular em pacientes pediátricos com Doença de Pompe. Anestésicos gerais, incluindo o sevoflurano, devem ser administrados com cautela em pacientes com desordem mitocondrial.
Durante a manutenção anestésica, o aumento da concentração de sevoflurano produz diminuição dose-dependente na pressão sanguínea. A diminuição excessiva da pressão sanguínea pode estar relacionada ao aprofundamento da anestesia e, nestes casos, pode ser corrigida pela diminuição da concentração de sevoflurano inspirado.
Como com todos os anestésicos, a manutenção da estabilidade hemodinâmica é importante para evitar isquemia miocárdica em pacientes com doença arterial coronariana.
A recuperação da anestesia geral deve ser avaliada com cuidado, antes que os pacientes estejam dispensados da unidade de cuidado pós-anestésica.
Embora a recuperação da consciência geralmente ocorra dentro de minutos após a cessação da administração de sevoflurano, o impacto sobre a função intelectual por 2 ou 3 dias após a anestesia não foi estudado. Como com outros anestésicos, pequenas alterações no humor podem persistir por diversos dias após a administração do anestésico (ver 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas).
Casos muito raros de disfunção hepática leve, moderada e severa no pós-operatório ou hepatite com ou sem icterícia foram relatados a partir de experiências pós-comercialização. Deve-se realizar uma avaliação clínica quando sevoflurano for administrado em pacientes com uma condição hepática subjacente ou sob tratamento com fármacos conhecidos por causar disfunção hepática (ver 9. REAÇÕES ADVERSAS).
Há relatos de que a exposição prévia a anestésicos com hidrocarbonetos halogenados pode aumentar o potencial de lesão hepática, especialmente se esta ocorrer em um intervalo inferior a 3 meses.
Em indivíduos susceptíveis, potentes agentes anestésicos por inalação, incluindo sevoflurano, podem desencadear um estado hipermetabólico do músculo esquelético levando à alta demanda de oxigênio e à síndrome clínica conhecida como hipertermia maligna. O sevoflurano pode induzir hipertermia maligna em indivíduos geneticamente susceptíveis, tais como aqueles com certas mutações herdadas do receptor de ryanodina. A síndrome clínica é sinalizada pela hipercapnia e pode incluir rigidez muscular, taquicardia, taquipnéia, cianose, arritmias e/ou pressão arterial instável. Alguns desses sinais inespecíficos também podem aparecer durante a anestesia leve, hipoxia aguda, hipercapnia e hipovolemia.
Em ensaios clínicos, um caso de hipertermia maligna foi relatado. Além disso, houve relatos pós-comercialização de hipertermia maligna. Alguns destes casos foram fatais.
O tratamento consiste na descontinuação dos agentes causadores (como sevoflurano), administração de dantrolene sódico intravenoso (consulte as informações de prescrição do dantrolene sódico intravenoso para informações adicionais sobre o manejo dos pacientes) e aplicação de medidas de suporte. Tal terapia inclui esforço vigoroso para restaurar a temperatura corpórea a valores normais, suportes respiratório e circulatório como indicado e manejo dos distúrbios ácido-básicos, de fluidos e eletrólitos. Insuficiência renal pode surgir tardiamente e, dentro do possível, o fluxo urinário deve ser monitorado e mantido.
O uso de agentes anestésicos inalatórios foi associado a raros aumentos nos níveis de potássio sérico que resultaram em arritmias cardíacas e morte de pacientes pediátricos durante o período pós-operatório. Pacientes com doenças neuromusculares latentes ou manifestas, particularmente com distrofia muscular de Duchenne, parecem ser mais vulneráveis. O uso concomitante de succinilcolina foi associado à maioria destes casos, mas não a todos. Estes pacientes também mostraram elevações significativas dos níveis de creatinoquinase e, em alguns casos, alterações na urina consistentes com mioglobinúria. Apesar da similaridade deste quadro à hipertermia maligna, nenhum destes pacientes exibiu sinais ou sintomas de rigidez muscular ou estado hipermetabólico. Intervenção precoce e agressiva para o tratamento da hipercalemia e arritmias resistentes é recomendável, assim como subsequente avaliação de doenças neuromusculares latentes.
Casos raros de calor extremo, fumaça e/ou fogo espontâneo no aparelho de anestesia foram relatados durante o uso de SEVONESS (sevoflurano) em conjunto com o uso de absorventes de CO2 dessecados, especificamente aqueles que contêm hidróxido de potássio. Um aumento tardio incomum ou um declínio inesperado da concentração estabelecida no vaporizador pode estar associado ao aquecimento excessivo dos absorventes de CO2.
Uma reação exotérmica, degradação exacerbada de sevoflurano e produção de produtos da degradação podem ocorrer quando os absorventes de CO2 estão dessecados, como ocorre após período prolongado de alto fluxo de gás seco através do reservatório dos absorventes de CO2. Os produtos de degradação de sevoflurano (metanol, formaldeído, monóxido de carbono, e Compostos A, B, C e D) foram observados no circuito respiratório de uma máquina experimental de anestesia, usando absorventes de CO2 dessecados e concentrações máximas de sevoflurano (8%) por um período de tempo longo (> 2 horas). As concentrações de formaldeído observadas no circuito respiratório de anestesia (utilizando absorventes contendo hidróxido de sódio) foram consistentes com os níveis que sabidamente causam irritação respiratória suave. A relevância clínica da presença dos produtos de degradação observados neste modelo experimental sob condições extremas é desconhecida. Quando um médico suspeita que os absorventes de CO2 possam estar dessecados, eles devem ser substituídos antes da administração do SEVONESS (sevoflurano). O indicador de cor desses absorventes não muda necessariamente como resultado do dessecamento. Consequentemente, a falta da mudança significativa de cor não deve ser entendida como um estado de hidratação adequado. Os absorventes de CO2 devem ser substituídos rotineiramente, independentemente da coloração do indicador.
Devido ao baixo número de casos estudados de pacientes com insuficiência renal (creatinina sérica basal maior do que 1,5 mg/dL), a segurança do uso de sevoflurano neste grupo de pacientes ainda não pode ser completamente estabelecida. Portanto, o sevoflurano deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal.
Em pacientes com risco de aumento da pressão intracraniana, o sevoflurano deve ser administrado cautelosamente, em conjunto com manobras para reduzir a pressão intracraniana, como a hiperventilação.
Raros casos de convulsão foram relatados associados com o uso de sevoflurano (ver 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Uso pediátrico e 9. REAÇÕES ADVERSAS).
Uso em idosos:
Ficou demonstrado que sevoflurano é um agente efetivo e seguro para indução e manutenção anestésicas. A dosagem deve ser individualizada e titulada para o efeito desejado de acordo com a idade e quadro clínico do paciente.
Ficou demonstrado que sevoflurano é um agente efetivo e seguro para indução e manutenção anestésicas. A dosagem deve ser individualizada e titulada para o efeito desejado de acordo com a idade e quadro clínico do paciente.
A utilização de sevoflurano foi associada com convulsões. Muitas dessas ocorreram em crianças e adultos jovens a partir de 2 meses de idade, a maioria dos quais não possuíam fatores de risco predisponentes. Julgamento clínico deve ser exercido quando se utilizar sevoflurano em pacientes sob risco de convulsões (ver 9. REAÇÕES ADVERSAS).
Estudos de reprodução foram realizados em ratos e coelhos em doses de até 1,0 CAM (concentração alveolar mínima) e não revelaram qualquer evidência de dano à fertilidade ou prejuízo ao feto causados pelo sevoflurano. Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas e, portanto, sevoflurano deve ser usado durante a gravidez apenas se absolutamente necessário.
A segurança do sevoflurano foi demonstrada em estudo clínico, tanto para as mães quanto para os conceptos, quando utilizado para anestesia de parto tipo cesárea; a segurança para uso durante o trabalho de parto e parto normal não foi demonstrada.
Sevoflurano, assim como outros agentes inalatórios, possui efeito relaxante no útero com risco potencial para sangramento uterino. Julgamento clínico deve ser exercido quando sevoflurano for utilizado durante anestesia obstétrica.
Não se sabe se o sevoflurano ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Devido à falta de experiência documentada, mulheres lactantes devem ser orientadas a não amamentarem por 48 horas após a administração de sevoflurano e descartar o leite produzido neste período.
Os pacientes devem ser advertidos de que o desempenho em atividades que requeiram atenção constante, tais como conduzir veículos motorizados ou operar maquinário pesado, pode ser prejudicado por algum tempo após a anestesia geral.
6. interações medicamentosas
Agentes beta-simpatomiméticos como isoprenalina e agentes alfa- e beta-simpatomiméticos como adrenalina e noradrenalina devem ser usados com precaução durante a narcose com SEVONESS (sevoflurano), devido ao risco potencial de arritmia ventricular.
Inibidores não seletivos de monoaminoxidase (MAO): risco de crises durante operação. Geralmente, é recomendado que o tratamento seja suspenso 2 semanas anteriormente à cirurgia.
O sevoflurano pode levar a uma marcada hipotensão em pacientes tratados com antagonistas de cálcio, em particular derivados da di-hidropiridina. Precaução deve ser exercida quando antagonistas de cálcio são utilizados concomitantemente com anestésicos inalatórios devido ao risco de efeito inotrópico negativo aditivo.
O uso concomitante de succinilcolina com agentes anestésicos inalantes tem sido associado com raros aumentos dos níveis do potássio sérico que resultaram em arritmias cardíacas e morte em pacientes pediátricos durante o período pós-operatório.
Benzodiazepínicos e opioides: do mesmo modo como ocorre com os demais anestésicos inalatórios, espera-se que os benzodiazepínicos e opioides diminuam a CAM do sevoflurano. A administração de sevoflurano é compatível com os benzodiazepínicos e opioides comumente utilizados na prática cirúrgica.
Bloqueadores neuromusculares: assim como com outros agentes anestésicos inalatórios, sevoflurano afeta tanto a intensidade quanto a duração do bloqueio neuromuscular produzido por relaxantes musculares não despolarizantes. Quando utilizado como suplemento para anestesia feita com alfentanila/N2O, o sevoflurano potencializa o bloqueio neuromuscular induzido com pancurônio, vecurônio ou atracúrio. Os ajustes de dose para estes miorrelaxantes, quando administrados com sevoflurano, são similares àqueles requeridos com isoflurano. O efeito do sevoflurano na succinilcolina e a duração da despolarização do bloqueio neuromuscular não foram avaliados.
A redução de dose dos bloqueadores neuromusculares durante a indução anestésica pode resultar em retardo para se atingir condições adequadas para a intubação endotraqueal ou relaxamento muscular inadequado, porque a potencialização dos bloqueadores neuromusculares é observada poucos minutos após o início da administração de sevoflurano.
Dentre os agentes não despolarizantes, as interações com vecurônio, pancurônio e atracúrio foram estudadas.
Na ausência de orientações específicas: (1) para intubação endotraqueal, não reduza a dose dos relaxantes musculares não despolarizantes; e (2) durante a manutenção da anestesia, é desejável reduzir a dose dos relaxantes musculares não despolarizantes, de modo análogo ao feito durante anestesia com N2O/opioides. A administração de doses suplementares de relaxantes musculares deve ser orientada pela resposta à estimulação nervosa.
Indutores da CYP2E1: produtos medicinais e compostos que aumentam a atividade da isoenzima CYP2E1 do citocromo P450, como a isoniazida e o álcool, podem aumentar o metabolismo do sevoflurano e levar a aumentos significantes nas concentrações de fluoreto no plasma (ver 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Farmacocinética, Metabolismo e Íon fluoreto).
Óxido nitroso: do mesmo modo como ocorre com os demais anestésicos voláteis halogenados, a CAM do sevoflurano diminui quando administrado em combinação com óxido nitroso. A CAM equivalente está reduzida em aproximadamente 50% nos adultos e 25% nos pacientes pediátricos. (ver subitem “Manutenção” no item “8. Posologia e Modo de Usar”)
O sevoflurano mostrou-se seguro e efetivo quando administrado concomitantemente a uma grande variedade de fármacos, geralmente encontrados no ambiente cirúrgico, tais como: agentes do sistema nervoso central, fármacos autonômicos, miorrelaxantes, anti-infecciosos (incluindo aminoglicosídeos), hormônios e substitutos sintéticos, hemoderivados e fármacos cardiovasculares (incluindo epinefrina).
Barbitúricos: a administração de sevoflurano é compatível com os barbitúricos comumente utilizados na prática cirúrgica.
O uso de sevoflurano pode provocar alterações nos testes de glicose sanguínea e de contagem de leucócitos.
Casos ocasionais de alterações transitórias em teste de função hepática foram relatados com o uso de sevoflurano e agentes de referência. Aumentos transitórios nos níveis de fluoreto inorgânico sérico podem ocorrer durante e após a anestesia com sevoflurano. O pico das concentrações de fluoreto inorgânico geralmente ocorre dentro de 2 horas do término da anestesia com sevoflurano e retornam ao nível pré-operatório em 48 horas. Em ensaios clínicos, concentrações elevadas de fluoreto não foram associadas à disfunção renal.
7. cuidados de armazenamento do medicamento
SEVONESS (sevoflurano) deve ser conservado em temperatura ambiente (15°a 30°C) ao abrigo da luz e umidade. SEVONESS (sevoflurano) deve ser mantido na embalagem original até imediatamente antes do uso e o frasco deve ser mantido na posição vertical.
O prazo de validade de SEVONESS (sevoflurano) é de 24 meses e está impresso em sua embalagem externa. Não utilize medicamentos com prazo de validade vencido
8. posologia e modo de usar
A concentração de sevoflurano sendo administrada por um vaporizador durante a anestesia deve ser conhecida. Isto pode ser realizado usando um vaporizador calibrado especificamente para o sevoflurano. A administração de anestesia geral deve ser individualizada com base na resposta do paciente.
Substituição de Absorventes de CO 2 Dessecados: Quando um clínico suspeita que o absorvente de CO2 pode estar dessecado, este deve ser substituído. A reação exotérmica que ocorre com o sevoflurano e os absorventes de CO2 é aumentada quando o absorvente de CO2 se torna seco, como depois de um extenso período de fluxo de gás seco através dos recipientes de absorvente de CO2 (consultar PRECAUÇÕES).
Medicação Pré-Anestésica: Nenhuma pré-medicação específica está indicada ou contraindicada com sevoflurano. A decisão de administrar ou não uma pré-medicação e a escolha da pré-medicação fica a critério do anestesiologista.
Indução: Sevoflurano possui um odor não irritante e não causa irritabilidade respiratória; é apropriado para indução com máscara em pacientes pediátricos e adultos.
Manutenção: Planos cirúrgicos de anestesia podem geralmente ser alcançados com concentrações de 0,5 a 3% de sevoflurano com ou sem o uso concomitante de óxido nitroso. O sevoflurano pode ser administrado com qualquer tipo de circuito de anestesia.
Tabela 9: Valores CAM para pacientes adultos e pediátricos de acordo com a idade
| Idade do paciente (anos) | Sevoflurano Sevoflurano em oxigênio em N 2 O a 65%/ O 2 a 35% |
| 0 a 1 mês # 1 a < 6 meses 6 meses a < 3 anos 3 a 12 25 40 60 80 | 3,3% 3,0% 2,8% 2,0% @ 2,5% 2,6% 1,4% 2,1% 1,1% 1,7% 0,9% 1,4% 0,7% |
# Os neonatos têm idade gestacional completa. A CAM em bebês prematuros não foi determinada @ Em pacientes pediátricos com idade entre 1 e < 3 anos, foi utilizado N2 O a 60%/O2 a 40%.
1. Retirar o lacre e a tampa do frasco anestésico e verificar se o gargalo do frasco não está danificado.
2. Colocar a extremidade maior do adaptador em cima do colar, alinhando os furos no adaptador com as argolas no colar, e apertar firmemente. A cor do adaptador deve combinar com a cor do colar para o adaptador indexar corretamente.
3. Anexar a outra extremidade do adaptador na porta de preenchimento do vaporizador conforme as instruções do fabricante do vaporizador e encher o vaporizador.
4. Desconectar o adaptador do vaporizador e permitir que qualquer excesso de Sevoflurano drene de volta para o frasco antes de desconectar o adaptador do frasco.
5. Recolocar a tampa firmemente no frasco e descartar o frasco.
9. reações adversas
Assim como todos os anestésicos inalatórios potentes, sevoflurano pode causar depressão cardiorrespiratória dose-dependente. Muitos eventos adversos são leves ou moderados na intensidade e transitórios na duração.
Náuseas, vômitos e delírios têm sido observados no período pós-operatório, consequências comuns da cirurgia e da anestesia geral, que podem ser devidas ao anestésico inalatório ou outro agente administrado no período intra ou pós-operatório, ou devidas à resposta do paciente ao procedimento cirúrgico.
Os eventos adversos mais frequentemente reportados foram:
Pacientes adultos: hipotensão, náusea e vômito;
Pacientes idosos: bradicardia, hipotensão e náusea;
Pacientes pediátricos: agitação, tosse, vômito e náusea.
Todos os eventos considerados como provavelmente relacionados à administração de sevoflurano estão descritos a seguir.
As seguintes definições de frequências foram adotadas: muito comum (>1/10); comum (>1/100 e <1/10);
incomum (>1/1000 e <1/100); rara (>1/10000 e <1/1000); muito rara (<1/10000), incluindo relatos isolados. O tipo, gravidade e frequência das reações adversas em pacientes usando sevoflurano foram comparáveis àquelas observadas em pacientes que usaram drogas de referência.
Reação muito comum (>1/10): agitação, bradicardia, hipotensão, tosse, náusea e vômitos.
Reação comum (> 1/100 e <1/10): sonolência, tontura, cefaleia, taquicardia, hipertensão, alterações respiratórias, laringoespasmos, hipersecreção salivar, calafrios e pirexia, glicose sanguínea anormal, teste anormal de função hepática*, contagem de leucócitos anormal, aumento nos níveis de fluoreto** e hipotermia.
Reação incomum (>1/1000 e <1/100): bloqueio atrioventricular completo.
* Casos ocasionais de alterações transitórias em teste de função hepática foram relatados com o uso de sevoflurano e agentes de referência.
* * Aumentos transitórios nos níveis de fluoreto inorgânico sérico podem ocorrer durante e após a anestesia com sevoflurano. O pico das concentrações de fluoreto inorgânico geralmente ocorre dentro de 2 horas do término da anestesia com sevoflurano e retornam ao nível pré-operatório em 48 horas. Em ensaios clínicos, concentrações elevadas de fluoreto não foram associadas à disfunção renal.
Frequência desconhecida: prolongamento do intervalo QT associado com torsade.
Eventos adversos foram espontaneamente relatados durante o período de comercialização do sevoflurano. Estes eventos foram relatados por uma população com taxa de exposição desconhecida. Portanto, não é possível estimar a verdadeira incidência dos eventos adversos ou estabelecer uma relação de exposição ao sevoflurano.
| Eventos adversos pós-comercialização de sevoflurano | |
| Sistema/Órgão | Reação Adversa |
| Alterações do sistema imune | Reação anafilática* Reação anafilactoide Hipersensibilidade* |
| Alterações do sistema nervoso | Convulsão Distonia |
| Alterações cardíacas | Parada cardíaca** |
| Alterações respiratórias, torácicas e mediastinais | Broncoespasmo Dispneia* Respiração com dificuldade* |
| Alterações hepatobiliares | Hepatite Falência hepática Necrose hepática |
| Alterações da pele e tecido subcutâneo | Rash* Urticária Prurido Dermatite de contato* Edema de face* |
| Alterações gerais | Hipertermia maligna Desconforto torácico |
Pode estar associado a reações de hipersensibilidade, particularmente em associação a exposição ocupacional por longo período a agentes anestésicos inalatórios.
* * Houve relatos muito raros na pós comercialização de casos de parada cardíaca no ajuste do uso de sevoflurano.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos – VIGIMED, disponível em , ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
10. superdose
Em caso de superdosagem, ou o que possa parecer estar relacionado com uma superdosagem, a seguinte conduta deve ser tomada: descontinuar a administração do fármaco, estabelecer a patência das vias aéreas, iniciar ventilação controlada ou assistida com oxigênio e manter a função cardiovascular em níveis adequados.
III – DIZERES LEGAIS
MS 1.0683.0177
Farm. Resp.: Thais Emboaba de Oliveira
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USO RESTRITO A HOSPITAIS.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.