VIA SUBCUTÂNEA

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 12 ANOS

COMPOSIÇÃO

Saxenda® é indicado em associação a uma dieta hipocalórica e aumento do exercício físico para controle crônico de peso em adultos com Índice de Massa Corporal (IMC) de:

30 kg/m2 ou maior (obesidade) ou,

27 kg/m2 ou maior (sobrepeso) na presença de pelo menos uma comorbidade relacionada ao peso, como disglicemia (pré-diabetes e diabetes

Saxenda® pode ser utilizado em associação a nutrição saudável e atividade física para controle de peso em adolescentes a partir de 12 anos com:

Pontos de corte de IMC IOTF (do inglês, International Obesity Task Force ) para obesidade por

sexo e idade entre 12 – 18 anos (vide tabela 1):

Tabela 1. Pontos de corte de IMC IOTF para obesidade por sexo entre 12 – 18 anos

2. resultados de eficácia

A eficácia e segurança de Saxenda® para controle crônico de peso juntamente com o consumo calórico reduzido e aumento na atividade física foram estudadas em quatro estudos clínicos fase 3 randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, que incluíram um total de 5.358 pacientes adultos. Em todos os estudos indivíduos foram instruídos a seguir uma dieta com redução calórica (déficit de 500kcal/dia) e um programa de exercícios físicos durante a duração dos estudos.

Todos os estudos incluíram um período de quatro semanas de aumento da dose e avaliaram o efeito de Saxenda® uma vez ao dia. Os quatro estudos foram:

um total de 3.731 pacientes com obesidade (IMC > 30 kg / m2) ou sobrepeso (IMC > 27 kg / m2) com dislipidemia e/ou hipertensão foram estratificados de acordo com o estado pré-diabetes na triagem e IMC basal (> 30 kg/m2 ou <30 kg/m2). Todos os 3.731 pacientes foram randomizados para 56 semanas de tratamento e os 2.254 pacientes com pré-diabetes na triagem foram randomizados para 160 semanas de tratamento seguido de um período de acompanhamento observacional de 12 semanas sem medicamento/pla­cebo. A intervenção no estilo de vida sob a forma de uma dieta de restrição energética e aconselhamento sobre exercício físico foi a terapia de base para todos os pacientes1,2. A par­te de 56 semanas do estudo 1 avaliou a perda de peso corporal em todos os 3.731 pacientes randomizados (2.590 conclu­intes)1.

A parte de 160 semanas do estudo 1 avaliou o tempo até o início do diabetes tipo 2 em 2.254 pacientes randomizados com pré-diabetes (1.128 conclu­intes)2.

Estudo 2 (SCALE Diabetes – 1922): estudo de 56 semanas avaliando a redução de peso em 846 pacientes randomizados (628 concluintes) com obesidade ou sobrepeso e diabetes mellitus tipo 2 insuficientemente controlada (HbA1c na faixa de 7–10%). O tratamento de base no início do estudo foi dieta e exercício, metformina, uma sulfonilureia, uma glitazona como agente único ou em qualquer combinação destes3.

Estudo 3 (SCALE Apneia do sono – 3970):

Estudo 4 (SCALE Manutenção – 1923):

Nos estudos 1, 3 e 4 os pacientes com diabetes

Definição geral de pacientes com obesidade e sobrepeso adotada nos estudos:

30 kg/m2 ou maior (obesidade) ou,

27 kg/m2 ou maior (sobrepeso) na presença de pelo menos uma comorbidade relacionada ao peso, como disglicemia (pré-diabetes e diabetes

2. resultados de eficácia

A eficácia e segurança de Saxenda® para controle crônico de peso juntamente com o consumo calórico reduzido e aumento na atividade física foram estudadas em quatro estudos clínicos fase 3 randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, que incluíram um total de 5.358 pacientes adultos. Em todos os estudos indivíduos foram instruídos a seguir uma dieta com redução calórica (déficit de 500kcal/dia) e um programa de exercícios físicos durante a duração dos estudos.

Peso corporal

Uma perda de peso superior foi obtida com Saxenda® em comparação ao placebo em pacientes com obesidade ou sobrepeso em todos os grupos estudados, incluindo aqueles com ou sem pré-diabetes, diabetes mellitus tipo 2 e apneia obstrutiva do sono moderada ou grave. Além disso, em todas as populações do estudo, proporções maiores de pacientes alcançaram uma perda de peso > 5% e > 10% com Saxenda® do que com placebo (tabelas 2–9)1,2,3,4,5.

Também foi observada uma redução significativa do peso corporal no estudo 4, onde os pacientes atingiram uma perda de peso média de 6,0%, em uma dieta de baixa caloria durante um período de 12 semanas antes do tratamento com Saxenda®. No estudo 4, mais pacientes mantiveram a perda de peso obtida antes do início do tratamento utilizando Saxenda® em comparação com placebo (81,4% e 48,9%, respectivamente)5.

Dados específicos sobre perda de peso, respondedores precoces, tempo e distribuição cumulativa da variação de peso (%) para os estudos 1–4 são apresentados nas tabelas 2–9 e figuras 1–51,2,3,4,5. No estudo 1, os pacientes tratados com Saxenda® atingiram perda de peso maior em comparação ao placebo. A perda de peso ocorreu principalmente no primeiro ano e foi sustentada durante as 160 semanas2.

No estudo 1, a porcentagem média de alteração no peso corporal e as proporções de pacientes atingindo uma perda de peso superior ou igual a 5% e superior a 10% a partir do basal até a semana 160 também foram significativas em comparação com placebo (vide tabela 4)2.

Perda de peso após 12 semanas de tratamento com Saxenda

Paciente respondedores precoces foram definidos como aqueles que atingiram perda de peso > 5% após 12 semanas de tratamento na dose de manutenção com Saxenda® (4 semanas na dose de titulação e 12 semanas na dose de manutenção). Na parte de 56 semanas do estudo 1, 67,5% dos pacientes atingiram uma perda de peso > 5% após 12 semanas. No estudo 2, 50,4% dos pacientes atingiram uma perda de peso > 5% após 12 semanas. Com o tratamento contínuo com Saxenda®, 86,2% destes respondedores precoces atingiram uma perda de peso > 5% e 51% atingiram uma perda de peso > 10% após um ano de tratamento. A média da perda de peso em pacientes respondedores precoces que completaram um ano de tratamento foi de 11,2% do peso corporal inicial. Para pacientes que atingiram uma perda de peso < 5% após 12 semanas de tratamento na dose de manutenção e completaram um ano de tratamento, a média da perda de peso foi de 3,8% após um ano.

Controle glicêmico

O tratamento com liraglutida melhorou significativamente os parâmetros glicêmicos nas sub-populações com normoglicemia, pré-diabetes e diabetes

Na parte de 56 semanas do estudo 1, menos pacientes tratados com Saxenda® desenvolveram diabetes

Na parte de 160 semanas do estudo 1, o desfecho de eficácia primário foi a proporção de pacientes com início de diabetes mellitus tipo 2 avaliados no início. Na semana 160, durante o tratamento, 3% dos pacientes tratados com Saxenda® e 11% dos pacientes tratados com placebo foram diagnosticados com diabetes mellitus tipo 2. O tempo estimado para início do diabetes mellitus tipo 2 nos pacientes tratados com liraglutida 3,0 mg foi 2,7 vezes maior (com um intervalo de confiança de 95% [1,9; 3,9]), e a razão de risco para desenvolver diabetes mellitus tipo 2 foi de 0,2 para liraglutida versus placebo. Mais pacientes no grupo tratado com liraglutida 3,0 mg (65,9%) do que no grupo placebo (36,3%) regrediram seu pré-diabetes para normoglicemia na semana 160 (odds ratio 3,6 [IC95%, 3,0 a 4,4], P < 0,001)2.

No estudo 2, 69,2% dos pacientes com obesidade e diabetes

Fatores de risco cardiometabólicos

Saxenda® melhorou significativamente a pressão arterial sistólica, a circunferência abdominal e os lipídios em jejum em comparação com o placebo (tabelas 2–6)1,2,3.

Índice de Apneia-Hipopneia (IAH)

O tratamento com Saxenda® reduziu significativamente a gravidade da apneia obstrutiva do sono, avaliada pela mudança em relação ao valor basal no Índice de Apneia-Hipopneia (IAH) comparado ao placebo (tabela 8)4.

Estudo 1

Controle do peso em pacientes com obesidade ou sobrepeso com ou sem pré-diabetes

O efeito sobre o peso em um ano é apresentado na tabela 2. Foi atingida maior redução de peso com Saxenda® em comparação com placebo na semana 56. Uma proporção maior dos pacientes randomizados para Saxenda® do que para placebo atingiram perda de peso > 5% e >10% por volta da semana 56. O efeito na perda de peso foi semelhante nos pacientes com pré-diabetes em comparação com os pacientes sem pré-diabetes no basal1.

A evolução da perda de peso (%) ao longo do tempo com Saxenda® e placebo até a semana 56 é ilustrada na figura 1 e a distribuição cumulativa empírica das alterações no peso corporal (%) após um ano de tratamento é apresentada na figura 2. A redução na HbA1c em um ano foi maior nos pacientes com pré-diabetes tratados com Saxenda® em comparação com placebo. Após um ano em Saxenda®, 69,2% dos pacientes com pré-diabetes no início do tratamento reverteram o pré-diabetes em comparação a 32,7% para os pacientes tratados com placebo. A proporção de pacientes que desenvolveram diabetes mellitus tipo 2 durante o período de um ano foi de 0,2% para pacientes com Saxenda®, comparado com 1,1% com placebo1.

Tabela 2. Estudo 1: Mudanças a partir do basal no peso corporal na semana 56

Análise completa. Para peso corporal, os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 56 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 56 são diferenças estimadas de tratamento. Para as proporções de pacientes perdendo >5 /> 10% do peso corporal, os odds ratios estimados são apresentados. A ausência de valores pós-basais foram imputadas utilizando a última observação realizada.* p <0,0001 IC = intervalo de confiança. DP = desvio padrão.

10

–2 0 2 4 6 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 50 56

semanas

Valores observados para pacientes que completaram cada visita agendada

Figura 1 – Alteração no peso corporal (%) por tempo em relação ao valor basal no Estudo 1 (0–56 semanas)

Alteração no peso corporal (%)....... Saxenda® ---Placebo

última observação

Figura 2 – Distribuição cumulativa de alteração no peso corporal (%) após 56 semanas no estudo 1

–10 J--------------------------------------------------------------------------------

Tempo em semanas

* Saxenda® Placebo -eh Saxenda® (LOCF) Placebo (LOCF)

O número na parte inferior do gráfico corresponde ao número de indivíduos avaliados no tempo indicado

Figura 3 – Alteração no peso corporal (%) em relação ao valor basal por tempo no estudo 1 (0–160 semanas)

Efeito de Saxenda® nos parâmetros cardiometabólicos e antropométricos

As alterações na HbA

Tabela 3. Estudo 1: Alterações a partir do basal nos parâmetros glicêmicos e cardiometabólicos na se mana 56

Análise completa. Para HbA1c, GPJ, pressão sanguínea e circunferência abdominal, os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 56 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 56 são diferenças estimadas de tratamento. Para lipídeos, os valores basais são médias geométricas, as alterações a partir do basal na semana 56 são alterações relativas e os contrastes de tratamento na semana 56 são diferenças relativas de tratamento. A ausência de valores pós-basais foram imputadas utilizando a última observação realizada. * p <0,05. p<0,0001 IC = intervalo de confiança. DP = desvio padrão.

Tabela 4 Alterações médias no peso corporal, parâmetros glicêmicos e cardiometabólicos em 160 semanas no Estudo 1

Estudo 2

Tabela 5. Estudo 2: Mudanças a partir do basal no peso corporal na semana 56

Análise completa. Para peso corporal, os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 56 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 56 são diferenças estimadas no tratamento. Para as proporções de pacientes que perdem >5 /> 10% do peso corporal, os odds ratios estimados são apresentados. A ausência de valores pós-basais foram imputadas utilizando a última observação realizada. * p <0,0001. IC = intervalo de confiança. DP = desvio padrão.

semanas

Figura 4 – Alteração em relação ao valor basal (%) no peso corporal durante o estudo 2

Tabela 6. Alterações médias nos parâmetros glicêmicos e cardiometabólicos na semana 56 no

Estudo 2

Análise completa. Para HbA1c, GPJ, pressão arterial e circunferência abdominal, os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 56 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 56 são diferenças estimadas no tratamento. Para lipídeos, os valores iniciais são geométricos, as alterações da linha de base na semana 56 são mudanças relativas e os contrastes do tratamento na semana 56 são diferenças relativas de tratamento. Os valores pós-linha de base perdidos foram imputados usando a última observação transportada. * p <0,05. ** p <0,0001. GPJ = glicose plasmática em jejum.

Estudo 3

Controle do peso em pacientes com obesidade e apneia obstrutiva do sono moderada ou grave

A tabela 7 fornece os resultados para a perda de peso em seis meses no Estudo 3. Perda de peso estatisticamente maior em pacientes com obesidade e apneia obstrutiva do sono moderada ou grave foi atingida com Saxenda® em comparação ao placebo após seis meses. Uma porção estatística e significativamente maior dos pacientes randomizados para Saxenda® do que para placebo atingiram perda de peso >5% e >10% após seis meses4.

Saxenda® reduziu a gravidade da apneia obstrutiva do sono conforme avaliado pela alteração em relação ao valor basal no índice de apneia-hipopneia em comparação com placebo, vide tabela 84.

Tabela 7. Estudo 3: Mudanças no peso corporal a partir do basal na semana 32

Análise completa. Os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 32 são médias estimadas

(mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 32 são diferenças estimadas no tratamento (IC 95%). Para as proporções de pacientes que perdem >5 /> 10% do peso corporal, os odds ratios estimados são apresentados. A ausência de valores pós-basais foram imputadas utilizando a última observação realizada. * p <0,0001. IC = intervalo de confiança. DP = desvio padrão.

Tabela 8. Estudo 3: Mudanças no Índice de Apneia Hipopneia (IAH) a partir do basal na semana 32

Análise completa. Os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 32 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 32 são diferenças estimadas no tratamento (IC 95%). A ausência de valores pós-basais foram imputadas utilizando a última observação realizada. * p <0,0001. IC = intervalo de confiança. DP = desvio padrão.

Estudo 4

Redução de peso em pacientes com obesidade ou com sobrepeso e pelo menos uma comorbidade após uma perda de peso inicial >5% induzida por dieta hipocalórica.

Durante o período de “run-in” de três meses, os pacientes atingiram uma perda de peso média de 6,0%, correspondendo a 6,3 kg em dieta hipocalórica antes do tratamento com Saxenda®. Após a randomização, uma perda de peso adicional de 6,1% (5,7 kg) foi atingida no grupo tratado com Saxenda® em comparação com uma perda de peso adicional de 0,1% (0,2 kg) para o grupo placebo. Perda de peso estatisticamente maior em pacientes com obesidade ou sobrepeso foi atingida com Saxenda® em comparação com placebo, após um ano em comparação com o valor basal (semana 0), vide tabela 9. Uma proporção estatística e significativamente maior de pacientes randomizados para Saxenda® do que para placebo atingiu perda de peso >5% e >10% em um ano de tratamento. A porcentagem de pacientes que mantiveram a perda de peso corporal do “run-in” após um ano foi 81,4% e 48,9% para Saxenda® e placebo, respectivamente5.

Antes da semana “0”, os pacientes foram tratados apenas com uma dieta hipocalórica e exercícios. Na semana “0”, os pacientes foram randomizados para receber Saxenda® ou placebo. A evolução da perda de peso com Saxenda® e placebo a partir da triagem (semana 12) e até um ano de tratamento é ilustrada na figura 55.

Tabela 9. Estudo 4: Mudanças no peso corporal a partir do basal na semana 56

Análise completa. Os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 56 são

médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 56 são diferenças estimadas no tratamento (IC 95%). Para as proporções de pacientes que perdem >5 /> 10% do peso corporal, os odds ratios estimados são apresentados. A ausência de valores pós-basais foram imputadas utilizando a última observação realizada. * p <0,0001. IC = intervalo de confiança. DP = desvio padrão.

12 –8–6–4–2 0 2 4 6 10 14 18 22 26 30 34 38 42 46 50 56

Tempo em semanas

Saxenda® p placebo ■ ú última observação (LOCF)

Valores observados para pacientes que completaram cada visita agendadat

Figura 5 – Alteração a partir da randomização (semana 0) no peso corporal (%) durante o estudo 4

Antes da semana 0 os pacientes eram tratados somente com dieta hipocalórica e exercícios. Na semana 0 os pacientes foram randomizados para receber Saxenda® ou placebo5.

Uma perda de peso superior foi obtida com Saxenda® em comparação ao placebo em pacientes com obesidade ou sobrepeso em todos os grupos estudados, incluindo aqueles com ou sem pré-diabetes, diabetes mellitus tipo 2 e apneia obstrutiva do sono moderada ou grave. Além disso, em todas as populações do estudo, proporções maiores de pacientes alcançaram uma perda de peso > 5% e > 10% com Saxenda® do que com placebo (tabelas 2–9)1,2,3,4,5.

Também foi observada uma redução significativa do peso corporal no estudo 4, onde os pacientes atingiram uma perda de peso média de 6,0%, em uma dieta de baixa caloria durante um período de 12 semanas antes do tratamento com Saxenda®. No estudo 4, mais pacientes mantiveram a perda de peso obtida antes do início do tratamento utilizando Saxenda® em comparação com placebo (81,4% e 48,9%, respectivamente)5.

Dados específicos sobre perda de peso, respondedores precoces, tempo e distribuição cumulativa da variação de peso (%) para os estudos 1–4 são apresentados nas tabelas 2–9 e figuras 1–51,2,3,4,5. No estudo 1, os pacientes tratados com Saxenda® atingiram perda de peso maior em comparação ao placebo. A perda de peso ocorreu principalmente no primeiro ano e foi sustentada durante as 160 semanas2.

No estudo 1, a porcentagem média de alteração no peso corporal e as proporções de pacientes atingindo uma perda de peso superior ou igual a 5% e superior a 10% a partir do basal até a semana 160 também foram significativas em comparação com placebo (vide tabela 4)2.

Paciente respondedores precoces foram definidos como aqueles que atingiram perda de peso > 5% após 12 semanas de tratamento na dose de manutenção com Saxenda® (4 semanas na dose de titulação e 12 semanas na dose de manutenção). Na parte de 56 semanas do estudo 1, 67,5% dos pacientes atingiram uma perda de peso > 5% após 12 semanas. No estudo 2, 50,4% dos pacientes atingiram uma perda de peso > 5% após 12 semanas. Com o tratamento contínuo com Saxenda®, 86,2% destes respondedores precoces atingiram uma perda de peso > 5% e 51% atingiram uma perda de peso > 10% após um ano de tratamento. A média da perda de peso em pacientes respondedores precoces que completaram um ano de tratamento foi de 11,2% do peso corporal inicial. Para pacientes que atingiram uma perda de peso < 5% após 12 semanas de tratamento na dose de manutenção e completaram um ano de tratamento, a média da perda de peso foi de 3,8% após um ano.

Tabela 3. Estudo 1: Alterações a partir do basal nos parâmetros glicêmicos e cardiometabólicos na se mana 56

Análise completa. Para HbA1c, GPJ, pressão sanguínea e circunferência abdominal, os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 56 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 56 são diferenças estimadas de tratamento. Para lipídeos, os valores basais são médias geométricas, as alterações a partir do basal na semana 56 são alterações relativas e os contrastes de tratamento na semana 56 são diferenças relativas de tratamento. A ausência de valores pós-basais foram imputadas utilizando a última observação realizada. * p <0,05. p<0,0001 IC = intervalo de confiança. DP = desvio padrão.

Tabela 4 Alterações médias no peso corporal, parâmetros glicêmicos e cardiometabólicos em 160 semanas no Estudo 1

Tabela 5. Estudo 2: Mudanças a partir do basal no peso corporal na semana 56

Análise completa. Para peso corporal, os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 56 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 56 são diferenças estimadas no tratamento. Para as proporções de pacientes que perdem >5 /> 10% do peso corporal, os odds ratios estimados são apresentados. A ausência de valores pós-basais foram imputadas utilizando a última observação realizada. * p <0,0001. IC = intervalo de confiança. DP = desvio padrão.

semanas

Figura 4 – Alteração em relação ao valor basal (%) no peso corporal durante o estudo 2

Tabela 6. Alterações médias nos parâmetros glicêmicos e cardiometabólicos na semana 56 no

Estudo 2

Análise completa. Para HbA1c, GPJ, pressão arterial e circunferência abdominal, os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 56 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 56 são diferenças estimadas no tratamento. Para lipídeos, os valores iniciais são geométricos, as alterações da linha de base na semana 56 são mudanças relativas e os contrastes do tratamento na semana 56 são diferenças relativas de tratamento. Os valores pós-linha de base perdidos foram imputados usando a última observação transportada. * p <0,05. ** p <0,0001. GPJ = glicose plasmática em jejum.

Tabela 7. Estudo 3: Mudanças no peso corporal a partir do basal na semana 32

Análise completa. Os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 32 são médias estimadas

(mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 32 são diferenças estimadas no tratamento (IC 95%). Para as proporções de pacientes que perdem >5 /> 10% do peso corporal, os odds ratios estimados são apresentados. A ausência de valores pós-basais foram imputadas utilizando a última observação realizada. * p <0,0001. IC = intervalo de confiança. DP = desvio padrão.

Tabela 8. Estudo 3: Mudanças no Índice de Apneia Hipopneia (IAH) a partir do basal na semana 32

Análise completa. Os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 32 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 32 são diferenças estimadas no tratamento (IC 95%). A ausência de valores pós-basais foram imputadas utilizando a última observação realizada. * p <0,0001. IC = intervalo de confiança. DP = desvio padrão.

Tabela 9. Estudo 4: Mudanças no peso corporal a partir do basal na semana 56

Análise completa. Os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 56 são

médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 56 são diferenças estimadas no tratamento (IC 95%). Para as proporções de pacientes que perdem >5 /> 10% do peso corporal, os odds ratios estimados são apresentados. A ausência de valores pós-basais foram imputadas utilizando a última observação realizada. * p <0,0001. IC = intervalo de confiança. DP = desvio padrão.

12 –8–6–4–2 0 2 4 6 10 14 18 22 26 30 34 38 42 46 50 56

Tempo em semanas

Saxenda® p placebo ■ ú última observação (LOCF)

Valores observados para pacientes que completaram cada visita agendadat

Figura 5 – Alteração a partir da randomização (semana 0) no peso corporal (%) durante o estudo 4

A média de insulina em jejum no valor basal variou de 65 a 117 pmol/L nos estudos 1 e 4 e foi ligeiramente maior no estudo 2 nos indivíduos com diabetes mellitus tipo 2 (125 pmol/L). A média de insulina em jejum foi reduzida com Saxenda® vs. placebo no estudo 1 e estudo 4 (p<0,05) com diferença relativa do tratamento (Saxenda®/placebo) de –8,4% e –12,2%, respectivamente.

Estudo 1, 67,5% atingiram perda de peso >5% após quatro meses. A alteração média em relação ao valor basal no peso corporal para os respondedores precoces foi de –11,5% após um ano de tratamento com Saxenda®1. No Estudo 2, 50,4% atingiram perda de peso >5% após quatro meses e a alteração média em relação ao valor basal no peso corporal para os respondedores precoces foi de –9,3% após um ano de tratamento com Saxenda®3.

Imunogenicidade

Compatível com as propriedades potencialmente imunogênicas de proteínas e peptídeos farmacêuticos, os pacientes podem desenvolver anticorpos anti-liraglutida após o tratamento com Saxenda®. Nos estudos clínicos, 2,5% dos pacientes tratados com Saxenda® desenvolveram anticorpos anti-liraglutida. A formação de anticorpos não foi associada à eficácia reduzida de Saxenda®.

Avaliação cardiovascular

Os eventos adversos cardiovasculares maiores (MACEs, do inglês, Major Adverse Cardiovascular Events ) foram avaliados e definidos como infarto do miocárdio não-fatal, acidente vascular cerebral não-fatal e morte cardiovascular. A partir de 5 estudos clínicos de fase 2 e fase 3 duplo-cegos controlados com Saxenda® houve 6 MACEs para os pacientes tratados com Saxenda® e 10 MACEs para os pacientes tratados com placebo. A razão de risco (HR, do inglês, hazard ratio ) e IC de 95% é 0,33 [0,12; 0,90] para Saxenda®versus placebo. Foi observado um aumento médio da frequência cardíaca a partir do basal de 2,5 batimentos por minuto (variando entre os estudos de 1,6 a 3,6 batimentos por minuto) com Saxenda® em estudos clínicos de fase 3 (vide seção “5.

Advertências e Precauções”). A frequência cardíaca atingiu o pico após aproximadamente 6 semanas. A alteração na frequência cardíaca foi reversível após a descontinuação da liraglutida1, 3, 4, 5,6.

O estudo do efeito e ação da liraglutida na avaliação dos desfechos cardiovasculares no diabetes (LEADER, do inglês, Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of cardiovascular Outcomes ) incluiu 9.340 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlados, sendo que a maioria desses pacientes apresentavam doença cardiovascular estabelecida. Os pacientes foram randomizados para liraglutida (4.668 pacientes) em uma dose diária de 1,8 mg ou placebo (4.672 pacientes), ambos em adição ao tratamento padrão7.

A exposição teve duração entre 3,5 e 5 anos. A idade média foi de 64 anos de idade e o IMC médio foi de 32,5 kg/m2. A média basal de HbA1c foi de 8,7 e houve melhora após 3 anos de 1,2% em pacientes expostos a liraglutida e 0,8% em pacientes expostos ao placebo. O desfecho primário foi o tempo desde a randomização até a primeira ocorrência de qualquer evento adverso cardiovascular maior (MACE): morte cardiovascular, infarto do miocárdio não-fatal ou acidente vascular cerebral não-fatal7.

A liraglutida reduziu significativamente a taxa de eventos adversos cardiovasculares maiores (desfechos primários, MACEs)

Placebo 4672 4587 447­3 4352 4237 4­123 4010 3914 1543 407

liraglutida 4668 4593 449­6 4400 4280 4­172 4072 3982 1562 424

FAS:conjunto de análise completa.

Figura 6 – Curva de Kaplan Meier do tempo para o primeiro MACE – população FAS

A liraglutida também reduziu significativamente o risco de MACE expandido (MACE primário, angina pectoris instável levando a hospitalização, revascularização coronariana, ou hospitalização devido à insuficiência cardíaca) e outros desfechos secundários (vide figura 7)7.

FAS

Desfecho primário – MACE

Componentes MACE:

Morte cardiovascular

Acidente vascular cerebral não fatal

Infarto do miocárdio não fatal

MACE expandido

Componentes adicionais MACE expandido

Angina pectoris instável (hospitalização)

Revascularização coronária

Insuficiência cardíaca (hospitalização)

Outros desfechos secundários

Todas as causas de morte

Morte não cardiovascular

0.87 (0.78–0.97)

Razão de risco (95% CI)

FAS: conjunto de análise completa 1

CI: intervalo de confiança 0.7 0.8 0.9 1 1.1

MACE: evento adverso cardiovascular maior Favorece liraglutida Favorece placebo

%: proporção de pacientes com um evento N: número de indivíduos

Figura 7 – Gráfico Forest de análise individual dos tipos de eventos cardiovasculares -população FAS

Placebo 4672 4587 447­3 4352 4237 4­123 4010 3914 1543 407

liraglutida 4668 4593 449­6 4400 4280 4­172 4072 3982 1562 424

FAS:conjunto de análise completa.

Figura 6 – Curva de Kaplan Meier do tempo para o primeiro MACE – população FAS

FAS

Desfecho primário – MACE

Componentes MACE:

Morte cardiovascular

Acidente vascular cerebral não fatal

Infarto do miocárdio não fatal

MACE expandido

Componentes adicionais MACE expandido

Angina pectoris instável (hospitalização)

Revascularização coronária

Insuficiência cardíaca (hospitalização)

Outros desfechos secundários

Todas as causas de morte

Morte não cardiovascular

0.87 (0.78–0.97)

Razão de risco (95% CI)

FAS: conjunto de análise completa 1

CI: intervalo de confiança 0.7 0.8 0.9 1 1.1

MACE: evento adverso cardiovascular maior Favorece liraglutida Favorece placebo

%: proporção de pacientes com um evento N: número de indivíduos

Figura 7 – Gráfico Forest de análise individual dos tipos de eventos cardiovasculares -população FAS

Saxenda® apresentou maior probabilidade do que o placebo de reduzir o uso de medicamentos anti-hipertensivos e hipolipemiantes após um ano de tratamento e, em pacientes com diabetes mellitus

tipo 2, Saxenda® também apresentou maior probabilidade do que o placebo de reduzir o uso de medicamentos antidiabéticos orais após um ano de tratamento.

Em um estudo duplo-cego comparando eficácia e segurança de Saxenda®versus placebo para perda de peso em pacientes adolescentes a partir de 12 anos e acima de 60 kg com obesidade, Saxenda® foi superior ao placebo em redução de peso (avaliado através do desvio padrão (DP) do IMC (IMC-DP)) após 56 semanas de tratamento (tabela 10).

Uma proporção maior de pacientes atingiu redução de IMC >5% e >10% com liraglutida do que com placebo, assim como uma redução maior no IMC médio e peso corporal (tabela 10). Após 26 semanas de acompanhamento sem o medicamento do estudo, reganho de peso foi observado no grupo que havia aplicado liraglutida versus placebo (tabela 10).

Tabela 10. Estudo 4180: Alterações a partir do basal no peso corporal e IMC na semana 56 e alteração no IMC-DP da semana 56 até a semana 82

Análise completa. Para IMC-DP, peso corporal e IMC, os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 56 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 56 são diferenças estimadas no tratamento. Para IMC-DP, os valores na semana 56 são médias, as mudanças da semana 56 à semana 82 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 82 são diferenças estimadas no tratamento. Para as proporções de pacientes que perdem >5 /> 10% do IMC basal, os odds ratios estimados são apresentados. Observações ausentes foram imputadas do braço do placebo com base em um salto à referência de abordagem de imputação múltipla (x100).

* p <0,01, **p<0,001. IC = intervalo de confiança. DP = desvio padrão.

Com base na tolerabilidade, 103 pacientes (82,4%) foram escalonados e permaneceram na dose de 3,0 mg, 11 pacientes (8,8%) foram escalonados e permaneceram na dose de 2,4 mg, 4 pacientes (3,2%) foram escalonados e permaneceram na dose de 1,8 mg, 4 pacientes (3,2%) foram escalonados e permaneceram na dose de 1,2 mg e 3 pacientes (2,4%) permaneceram na dose de 0,6 mg.

1.

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7.

8. Kelly AS, Auerbach P, Barrientos-Perez M, Gies I, Hale PM, Marcus C, Mastrandrea LD, Prabhu N, Arslanian S; NN8022–4180 Trial Investigators. A Randomized, Controlled Trial of Liraglutide for Adolescents with Obesity. N Engl J Med. 2020 May 28;382(22):2117–2128. doi: 10.1056/NEJMo­a1916038. Epub 2020 Mar 31.

3. características farmacológicas

O GLP-1 é um regulador fisiológico do apetite e do consumo de calorias e o receptor de GLP-1 está presente em várias regiões do cérebro envolvidas na regulação do apetite. Os receptores de GLP-1 também são expressos em locais específicos no coração, na vasculatura, sistema imune e rins. Em modelos de camundongos com aterosclerose, a liraglutida preveniu a progressão de placa aórtica e reduziu a inflamação na placa. Adicionalmente, a liraglutida teve efeito benéfico nos lipídios plasmáticos. A liraglutida não reduziu o tamanho de placas previamente estabelecidas. O mecanismo de ação da liraglutida em humanos é reduzir o peso corporal principalmente através da perda de massa gorda. O peso corporal é reduzido devido à redução do consumo calórico. A liraglutida não aumenta o gasto energético em 24 horas. A liraglutida afeta os quatro principais componentes do apetite (plenitude, saciedade, fome e consumo prospectivo de alimento). A liraglutida regula o apetite através do aumento da sensação de saciedade e redução da sensação de fome, reduzindo consequentemente a ingestão alimentar. A liraglutida estimula a secreção de

insulina, reduz a secreção inapropriadamente alta de glucagon e melhora a função das células beta de forma dependente de glicose, o que resulta em redução da glicemia de jejum e pós-prandial. O mecanismo de redução da glicemia também envolve uma diminuição da velocidade do esvaziamento gástrico.

Liraglutida é estável contra degradação metabólica e possui meia-vida plasmática de 13 horas após a administração subcutânea. O perfil farmacocinético de liraglutida, que a torna adequada para administração uma vez ao dia, é resultado de uma autoassociação que atrasa a absorção, ligação às proteínas plasmáticas e estabilidade contra degradação metabólica pela dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) e endopeptidase neutra (NEP).

As sensações de apetite foram avaliadas antes e até cinco horas após uma refeição de desjejum padronizada e o consumo calórico “ad libitum” foi avaliado no almoço subsequente. Saxenda® aumentou as taxas de saciedade e plenitude pós-prandial, diminuiu as taxas de consumo prospectivo de alimento e diminuiu o consumo calórico “ad libitum” em comparação com placebo. Não foi observado aumento no gasto energético de 24 horas conforme avaliado em uma câmara respiratória. O efeito da indução de perda de peso da liraglutida é considerado mediado pela regulação do apetite e do consumo calórico.

A absorção de liraglutida após a administração subcutânea foi lenta, atingindo a concentração máxima aproximadamente 11 horas após a administração. A concentração média de liraglutida no estado de equilíbrio (AUCT/24) atingiu aproximadamente 31 nmol/L em indivíduos com obesidade (IMC 30–40 kg/m2) após a administração de liraglutida 3,0 mg. A exposição de liraglutida aumentou proporcionalmente à dose, na faixa de dose de 0,6 mg até 3,0 mg. A biodisponibi­lidade absoluta de liraglutida após a administração subcutânea é de aproximadamen­te 55%.

A liraglutida é metabolizada endogenamente de forma semelhante às proteínas grandes, sem que um órgão específico tenha sido identificado como via principal de eliminação. Após uma dose de [3H]-liraglutida, liraglutida intacta não foi detectada na urina ou fezes. Apenas uma pequena parte da radioatividade administrada foi excretada na forma de metabólitos relacionados à liraglutida na urina ou fezes (6% e 5%, respectivamente). A radioatividade na urina e fezes foi excretada principalmente durante os primeiros 6–8 dias e correspondeu a três metabólitos menores, respectivamente.

Os dados não-clínicos não revelam riscos especiais aos humanos com base nos estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida ou genotoxicidade. Tumores de células C não-letais na tireoide foram observados em estudos de carcinogenicidade de dois anos em ratos e camundongos. Em ratos, não foi observado um nível no qual não foram observados efeitos adversos (NOAEL). Estes tumores não foram observados em macacos tratados por 20 meses. Estes achados em roedores são causados por um mecanismo não-genotóxico específico, mediado pelo receptor de GLP-1 ao qual os roedores são particularmente sensíveis. Não foi observado nenhum outro tumor relacionado ao tratamento.

Os estudos em animais não indicaram efeitos nocivos diretos em relação à fertilidade, mas um aumento discreto nas mortes embrionárias precoces, quando doses maiores foram administradas. A administração de liraglutida durante a gestação média causou redução no peso materno e crescimento fetal com efeitos equivocados nas costelas de ratos e variação esqueletal em coelhos. O crescimento neonatal foi reduzido em ratos durante a exposição à liraglutida e persistiu no período pós-desmame no grupo de dose elevada. Não se sabe se estes efeitos estão relacionados ao consumo reduzido de calorias das fêmeas prenhes ou se são um efeito direto de GLP-1 no recém-nascido.

Em ratos jovens, a liraglutida causou atraso na maturação sexual tanto em machos quanto fêmeas em exposições clinicamente relevantes. Esses atrasos não tiveram impacto na fertilidade e capacidade reprodutiva em ambos os sexos, ou na capacidade das fêmeas de manter a gravidez.

4. contraindicações

5. advertências e precauções

Saxenda® não está indicado no tratamento do diabetes mellitus tipo 2. Saxenda® e Victoza® contêm o mesmo ingrediente ativo, liraglutida e, portanto, não devem ser usados juntos. Saxenda® não deve ser utilizado em combinação com qualquer outro agonista do receptor de GLP-1. A segurança e eficácia de Saxenda® em combinação com outros produtos destinados à perda de peso, incluindo medicamentos prescritos, medicamentos vendidos sem receita e preparações à base de plantas, não foram estabelecidos.

Não há experiência clínica em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva NYHA (New York Heart Association) classe IV, portanto não é recomendado o uso de Saxenda® nesses pacientes. A segurança e eficácia de liraglutida para controle de peso ainda não foi estabelecida nos seguintes pacientes:

– com 75 anos ou mais;

– tratados com outros medicamentos para controle de peso;

– com obesidade secundária a doença endócrina, distúrbios alimentares ou em tratamento com outros medicamentos que podem causar ganho de peso;

– com insuficiência renal grave;

– com insuficiência hepática grave.

Foi observada pancreatite aguda com o uso de agonistas do receptor de GLP-1. Os pacientes devem ser informados dos sintomas característicos de pancreatite aguda. Se houver suspeita de pancreatite, Saxenda® deve ser descontinuado. Se a pancreatite aguda for confirmada, Saxenda® não deve ser reiniciado. Na ausência de outros sinais e sintomas de pancreatite aguda, a isolada elevação das enzimas pancreáticas não é preditiva de pancreatite aguda.

Em estudos clínicos para controle de peso, foi observada uma taxa mais elevada de colelitíase e colecistite em pacientes tratados com liraglutida do que nos pacientes tratados com placebo. O fato de que a perda de peso substancial pode aumentar o risco de colelitíase e consequentemente colecistite, explicada apenas parcialmente a taxa mais elevada com liraglutida. Colelitíase e colecistite podem levar a hospitalização e colecistectomia. Os pacientes devem ser informados sobre os sintomas característicos de colelitíase e colecistite.

Um aumento na frequência cardíaca foi observado nos estudos clínicos (vide “Propriedades Farmacodinâmicas” na seção “3. Características farmacológicas”). A frequência cardíaca deve ser monitorada em intervalos regulares compatíveis com a prática clínica habitual. Os pacientes devem ser informados sobre os sintomas do aumento da frequência cardíaca (palpitações, sensação de frequência cardíaca acelerada durante o descanso). Em pacientes que apresentam frequência cardíaca aumentada em repouso, relevante e clinicamente sustentada, o tratamento com Saxenda® deve ser descontinuado.

População pediátrica

Episódios de hipoglicemia clinicamente significativos foram reportados em adolescentes (> 12 anos) tratados com Saxenda®. Os pacientes devem ser informados sobre os sintomas característicos de hipoglicemia e as ações apropriadas nesses casos.

Hiperglicemia em pacientes com diabetes mellitus tratados com insulina

Em pacientes com diabetes mellitus , Saxenda® não deve ser utilizado como substituto de insulina. Cetoacidose diabética foi relatada em pacientes dependentes de insulina após rápida descontinuação ou redução da dose de insulina (vide seção “8. Posologia e modo de usar”).

Este medicamento é contraindicado em mulheres grávidas ou que estejam amamentando. Fertilidade: além de uma ligeira diminuição no número de implantes vivos, estudos em animais não indicaram efeitos nocivos em relação a fertilidade (vide “Dados de segurança pré-clínico” na seção “3. Características farmacológicas”).

Gravidez: existem dados limitados sobre o uso de Saxenda® em mulheres grávidas. Estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva (vide “Dados de segurança pré-clínico” na seção “3. Características farmacológicas”). O risco potencial para humanos é desconhecido. Saxenda® não deve ser usado durante a gravidez. Se uma paciente desejar engravidar ou engravidar, o tratamento com Saxenda® deve ser descontinuado.

Amamentação: não é conhecido se liraglutida é excretada no leite materno humano. Estudos em animais mostraram que a transferência para o leite materno de liraglutida e metabólitos com relação estrutural parecida é baixa. Estudos não clínicos demonstraram uma redução, relacionada ao tratamento, do crescimento neonatal em filhotes de ratos em amamentação (vide “Dados de segurança pré-clínico” na seção “3. Características farmacológicas”). Devido à falta de experiência, Saxenda® não deve ser usado durante a amamentação.

Saxenda® possui pouca ou nenhuma influência na capacidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, podem ocorrer tonturas principalmente durante os primeiros 3 meses de tratamento com Saxenda®. Dirigir veículos ou operar máquinas deve ser realizado com precaução caso ocorra tonturas.

6. interações medicamentosas

Estudos de interações medicamentosas foram realizados com 1,8 mg de liraglutida. O efeito na taxa de esvaziamento gástrico foi equivalente entre liraglutida 1,8 mg e 3,0 mg, (AUC0–300 min de paracetamol). Poucos pacientes tratados com liraglutida relataram pelo menos um episódio de diarreia grave. A diarreia pode afetar a absorção de medicamentos orais concomitantes.

derivados cumarínicos, é recomendado um monitoramento mais frequente da INR (Razão Normalizada Internacional).

Liraglutida diminuiu a Cmax do etinilestradiol e do levonorgestrel em 12% e 13%, respectivamente, após a administração de uma dose única de um contraceptivo oral. O Tmax foi atrasado em 1,5 hora com liraglutida para ambos os compostos. Não houve efeito clinicamente relevante na exposição global tanto do etinilestradiol quanto do levonorgestrel. Portanto, é previsto que o efeito contraceptivo não seja afetado quando administrado concomitantemente com liraglutida.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Após o primeiro uso, válido por 1 mês, quando armazenado em temperatura ambiente abaixo de 30°C ou sob refrigeração (entre 2°C e 8°C), longe do compartimento do congelador. Não congelar. Quando não estiver em uso, mantenha o sistema de aplicação tampado para proteger da luz.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Transporte:

O transporte do medicamento deverá ser realizado através de uma embalagem que proporcione proteção térmica e evite alteração brusca de temperatura, incidência de luz direta e vibração excessiva. No caso de viagens aéreas, não despachar o produto dentro das malas. O compartimento de bagagem dos aviões atinge temperaturas muito baixas, podendo congelar o medicamento.

8. posologia e modo de usar

Saxenda® é administrado uma vez ao dia a qualquer horário, independentemente das refeições. Deve ser injetado por via subcutânea no abdome, coxa ou parte superior do braço. O local de injeção e o horário podem ser alterados sem ajuste da dose. Entretanto, é preferível que Saxenda® seja injetado na mesma hora do dia, quando a hora mais conveniente do dia for escolhida.

Se uma dose for esquecida dentro de 12 horas a partir de quando é normalmente injetada, o paciente deve injetar a dose assim que possível. Se houver menos de 12 horas para a próxima dose, o paciente não deve injetar a dose perdida, apenas retomar o regime de uma vez por dia com a próxima dose programada. Uma dose adicional ou aumento na dose não deve ser feito para compensar a dose esquecida.

Saxenda® não deve ser usado se a solução não estiver límpida e incolor ou praticamente incolor. Saxenda® não deve ser usado se foi congelado.

Descarte:

O descarte de agulhas deve ser realizado através de embalagens coletoras resistentes, como latas e plásticos, para eliminar o risco de acidentes e contaminação. Os medicamentos usados, vencidos ou fora de uso, assim como seu sistema de aplicação e as embalagens coletoras contendo as agulhas, devem ser descartados em Postos de Coleta localizados em Farmácias, Drogarias, Postos de Saúde ou Hospitais, que possuem coletores apropriados. O cartucho e a bula, que não possuem contato direto com o medicamento, podem ser descartados no lixo reciclável.

Não tente repor o conteúdo do sistema de aplicação ou reutilizá-lo. Uma vez vazio, ele deve ser descartado.

9. reações adversas

Em um estudo clínico em pacientes com sobrepeso ou obesidade com diabetes mellitus tipo 2 tratados com insulina e Saxenda® em combinação com dieta e exercício e até 2 ADOs (antidiabéticos orais), hipoglicemia grave (exigindo assistência de terceiros) foi relatada por 1,5% dos pacientes tratados com Saxenda®. Nesse estudo, hipoglicemia sintomática documentada (definida como glicemia < 70,3 mg/dL acompanhada de sintomas) foi relatada por 47,2% dos pacientes tratados com Saxenda® e por 51,8% dos pacientes tratados com placebo. Entre os pacientes tratados concomitantemente com sulfonilureia, 60,9% dos pacientes tratados com Saxenda® e 60,0% dos pacientes tratados com placebo relataram eventos hipoglicêmicos sintomáticos documentados.

Nos estudos clínicos, a taquicardia foi relatada em 0,6% dos pacientes tratados com Saxenda® e em 0,1% dos pacientes tratados com placebo. A maioria dos eventos foi leve ou moderado. Os eventos foram isolados e a maioria se resolveu durante o tratamento continuado com Saxenda®.

População pediátrica

Em um estudo clínico conduzido em adolescentes com obesidade entre 12 anos e 18 anos e acima de 60 kg, 125 pacientes foram expostos à Saxenda® por 56 semanas. Em geral, a frequência, o tipo e a gravidade das reações adversas em adolescentes com obesidade foram comparáveis ao observado na população adulta. Vômito ocorreu com uma frequência duas vezes maior em adolescentes em comparação com adultos.

A porcentagem de pacientes que reportaram pelo menos um episódio de hipoglicemia clinicamente significativo foi maior com Saxenda® (1,6%) em comparação com o placebo (0,8%). Não ocorreram episódios graves de hipoglicemia durante o estudo.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

Registro MS 1.1766.0032

Farm. Resp.: Laura F. O. Azevedo

CRF/SP n° 100487

Fabricado por:

Novo Nordisk A/S

Bagsvcrd, Dinamarca

ou

Novo Nordisk Pharmaceutical Industries, LP.

Clayton, Estados Unidos da América

Importado por:

Novo Nordisk Farmacêutica do Brasil Ltda.

Rua Francisco Munõz Madrid, 625

São José dos Pinhais/PR

Registrado por:

Novo Nordisk Farmacêutica do Brasil Ltda.

Avenida Francisco Matarazzo, 1350

São Paulo/SP

CNPJ: 82.277.955/0001–55

SAC: 0800 0144488

Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 19/01/2022.

Saxenda® e NovoFine® são marcas registradas de propriedade da Novo Nordisk A/S, Dinamarca.

Instruções de uso de Saxenda ®6 mg/mL

Comece verificando seu sistema de aplicação para ter certeza que ele contém Saxenda® 6 mg/mL. Veja as ilustrações a seguir para conhecer as diferentes partes de seu sistema de aplicação e agulha.