rivaroxabana CIMED INDUSTRIA S.A - bula do profissional da saúde

Medicamento Genérico, Lei n° 9.787 de 1999.

Comprimidos revestidos de 15 mg e 20 mg em embalagens com 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO COM PESO IGUAL OU SUPERIOR A 30 KG

Cada comprimido revestido de 15 mg contém: rivaroxabana.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........15 mg

Excipientes*q­.s.p.:.......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......1 compri­mido

Excipiente: lactose monoidratada, croscarmelose sódica, laurilsulfato de sódio, hipromelose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, macrogol, óxido de ferro vermelho, dióxido de titânio.

Cada comprimido revestido de 20 mg contém: rivaroxabana.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........20 mg

Excipientes*q­.s.p.:.......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......1 compri­mido

Excipiente: lactose monoidratada, croscarmelose sódica, laurilsulfato de sódio, hipromelose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, macrogol, óxido de ferro vermelho, dióxido de titânio.

II – INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. indicações

Adultos

Rivaroxabana comprimido revestido é indicado para prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes adultos com fibrilação atrial não-valvular que apresente um ou mais fatores de risco, como insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, 75 anos de idade ou mais, diabetes mellitus, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório anteriores.

Rivaroxabana comprimido revestido é indicado para o tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e prevenção de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) recorrentes após trombose venosa profunda aguda, em adultos.

Rivaroxabana comprimido revestido é indicado para o tratamento de embolia pulmonar (EP) eprevenção de embolia pulmonar (EP) e trombose venosa profunda (TVP) recorrentes, em adultos.

Rivaroxabana comprimido revestido é indicado para o tratamento de tromboembolismo venoso (TEV) e prevenção de tromboembolismo venoso (TEV) recorrente em crianças e adolescentes com menos de 18 anos com peso igual ou superior a 30 kg após o início do tratamento padrão de anticoagulação (ver item “Posologia e Modo de Usar”).

2. resultados de eficácia

População em estudo

Pacientes com fibrilação atrial não-valvular a)

Dose do tratamento

Rivaroxabana comprimido | varfarina titulada para | Hazard Ratio

a) população de segurança, em tratamento

* estatisticamente superior

nominalmente significativo

a) população de segurança, em tratamento

nominalmente significativo

Além do estudo de fase III ROCKET AF, foi conduzido um estudo coorte aberto, prospectivo, braço único, pós-comercialização, não intervencionista (XANTUS) com adjudicação central de desfecho, incluindo eventos tromboembólicos e sangramento importante. Foram incluídos 6.785 pacientes com fibrilação atrial não-valvular para prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica não sistema nervoso central em condições de mundo real. O escore médio CHADS2 foi de 2,0 comparado com o escore médio CHADS2 de 3,5 no ROCKET AF. Ocorreram sangramentos importantes em 2,1 por 100 pacientes/ano. Foi reportada hemorragia fatal em 0,2 por 100 pacientes/ano e hemorragia intracraniana em 0,4 por 100 pacientes/ano. Acidente vascular cerebral ou embolia sistêmica não sistema nervoso central foram reportados em 0,8 por 100 pacientes/ano. Estas observações da prática clínica de rotina são consistentes com os resultados observados no estudo ROCKET AF.

*p: < 0,0001 (não inferioridade), 0,076 (superioridade); HR: 0,68 (0,44 – 1,04)

*p: < 0,0026 (não inferioridade); HR: 1,12 (0,75 – 1,68)

* p: < 0,001 (não inferioridade); HR: 0,89 (0,66 – 1,19)

* p: < 0,0001 (superioridade); HR: 0,19 (0,09 – 0,39)

* FAS = conjunto de análise completo, todas as crianças que foram randomizadas

Tabela 9: Resultados de segurança no final do período principal do tratamento

*SAF = conjunto de análise de segurança, todas as crianças que foram randomizadas e receberam pelo menos 1 dose do medicamento do estudo

O perfil de eficácia e segurança de rivaroxabana foi semelhante entre a população pediátrica com TEV e a população adulta com TVP/EP.

3. características farmacológicas

> Propriedades farmacodinâmicas

- Mecanismo de ação

A rivaroxabana é um inibidor direto altamente seletivo do fator Xa com biodisponibilidade oral. A ativação do fator Xa fator Xa (FXa) por meio das vias intrínseca e extrínseca desempenha um papel central na cascata da coagulação sanguínea. O FXa converte diretamente a protrombina em trombina por meio do complexo de protrombinase e, finalmente, esta reação leva à formação do coágulo de fibrina e à ativação das plaquetas pela trombina. Uma molécula de FXa é capaz de gerar mais de 1.000 moléculas de trombina devido à natureza amplificadora da cascata da coagulação. Além disso, a taxa de reação do FXa ligado à protrombinase aumenta 300.000 vezes em comparação à do FXa livre, e causa uma descarga explosiva de geração de trombina. Os inibidores seletivos de FXa podem encerrar a descarga amplificada de geração de trombina. Consequentemente, diversos testes de coagulação específicos e globais são afetados pela rivaroxabana.

Foi observada inibição dose-dependente da atividade do fator Xa em humanos. O tempo de protrombina (TP) é influenciado pela rivaroxabana de um modo dose-dependente com uma correlação estreita com as concentrações plasmáticas (o valor de r é igual a 0,98) se for usado o reagente Neoplastin® (tromboplastina liofilizada obtida a partir de cérebro de coelho) para a realização deste ensaio. Outros reagentes proporcionariam resultados diferentes. A leitura do TP deve ser feita em segundos porque a RNI (Razão Normalizada Internacional) é calibrada e validada somente para cumarínicos e não pode ser usada para qualquer outro anticoagulante.

Em pacientes recebendo rivaroxabana para tratamento de TVP e EP e prevenção de TVP e de EP recorrentes, os valores correspondentes aos percentis 5/95 para o TP (Neoplastin®) 2–4 horas depois da ingestão do comprimido (ou seja, no momento de efeito máximo) variaram de 17 a 32 segundos para 15 mg duas vezes ao dia ou de 15 a 30 segundos para 20 mg uma vez ao dia, respectivamente.

Em pacientes com fibrilação atrial não-valvular recebendo rivaroxabana para a prevenção de AVC e embolia sistêmica, os percentis 5/95 para o TP (Neoplastin®) 1–4 horas após a ingestão do comprimido (ou seja, no momento de efeito máximo) variaram de 14 a 40 segundos em pacientes tratados com 20 mg uma vez ao dia e de 10 a 50 segundos em pacientes com insuficiência renal moderada tratados com 15 mg uma vez ao dia.

O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e o HepTest® também se prolongam dependendo da dose; entretanto, não são recomendados para avaliar o efeito farmacodinâmico da rivaroxabana.

Não há necessidade de monitorar os parâmetros de coagulação durante o tratamento clínico de rotina com rivaroxabana comprimido revestido. Entretanto, se indicado clinicamente, as concentrações de rivaroxabana podem ser mensuradas por teste de calibração quantitativa de fator anti Xa (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

TP (reagente de neoplastina), TTPa e teste anti-Xa (com um teste quantitativo calibrado) apresentam uma correlação próxima com as concentrações plasmáticas em crianças. A correlação entre o anti-Xa e as concentrações plasmáticas é linear com uma taxa de variação próxima a 1. Podem ocorrer discrepâncias individuais com valores de anti-Xa maiores ou menores em comparação com as concentrações plasmáticas correspondentes.

Não há necessidade de monitoramento de rotina dos parâmetros de coagulação durante o tratamento clínico com rivaroxabana. No entanto, se clinicamente indicado, as concentrações de rivaroxabana podem ser medidas por testes anti-Fator Xa quantitativos calibrados (ver “'Propriedades Farmacocinéticas”). O limite inferior de quantificações deve ser considerado quando o teste anti-Xa é usado para quantificar as concentrações plasmáticas de rivaroxabana em crianças.

No estudo randomizado, aberto, controlado por ativo, orientado por evento, multicêntrico de Fase III GALILEO, 1644 pacientes foram randomizados, tanto para uma estratégia baseada em rivaroxabana quanto para uma estratégia baseada em antiagregante plaquetário, de 1 a 7 dias após uma sucedida substituição da válvula aórtica transcateter. Pacientes com fibrilação atrial prévia ou com indicação para anticoagulantes orais em curso foram excluídos.

O principal objetivo foi avaliar a eficácia e a segurança da estratégia de tratamento baseada em rivaroxabana (10 mg de rivaroxabana, uma vez ao dia, mais 75–100 mg de ácido acetilsalicílico (AAS), uma vez ao dia, por 90 dias seguido por rivaroxabana 10 mg uma vez ao dia) comparado ao tratamento padrão (75 mg de clopidogrel uma vez ao dia mais 75–100 mg de ácido acetilsalicílico, uma vez ao dia, por 90 dias seguido por ácido acetilsalicílico, uma vez ao dia). O estudo foi encerrado precocemente devido a um desequilíbrio em eventos tromboembólicos e óbito.

Na análise de intenção de tratar (ITT), o desfecho primário de eficácia, por exemplo eventos tromboembólicos e óbito, ocorreu em 105 pacientes (9,8 por 100 pacientes-ano) no braço rivaroxabana e em 78 pacientes (7,21 por 100 pacientes-ano) no braço de antiagregante plaquetário. A razão de risco (HR) foi de 1,35 (IC 95%: 1,01; 1,81). Na análise durante o tratamento, o desfecho primário de eficácia ocorreu em 68 pacientes (8,11 por 100 pacientes-ano) no braço rivaroxabana comparado com 63 pacientes (6,6 por 100 pacientes-ano) no braço de antiagregante plaquetário; a razão de risco (HR) foi 1,21 (IC 95%: 0,86; 1,70).

Na análise de intenção de tratar (ITT), o desfecho primário de segurança, por exemplo composto de risco de vida, incapacitante ou sangramento maior, ocorreu em 46 pacientes (4,29 por 100 pacientes-ano) no braço de rivaroxabana em comparação com 31 pacientes (2,83 por 100 pacientes-ano) no braço de antiagregante plaquetário; a razão de risco (HR) foi 1,50 (IC 95% 0,95; 2,37).

Crianças receberam comprimido de rivaroxabana durante ou logo após a refeição ou ingestão de alimentos e com uma porção usual de líquido para garantir uma dosagem confiável em crianças.

Tal como nos adultos, a rivaroxabana é prontamente absorvida após administração oral na forma de comprimidos em crianças.

Não há dados farmacocinéticos disponíveis após administração intravenosa em crianças, de modo que a biodisponibilidade absoluta do rivaroxabana em crianças é desconhecida.

Verificou-se uma diminuição na biodisponibilidade relativa para doses crescentes (em mg/kg de peso corporal), sugerindo limitações de absorção para doses mais elevadas, mesmo quando administradas com alimentos.

Rivaroxabana 15 mg ou 20 mg comprimidos devem ser tomados com a refeição ou com alimentos (ver “Posologia e Modo de Usar”).

A ligação às proteínas plasmáticas em humanos é alta, aproximadamente de 92% a 95%, sendo a albumina sérica o principal componente de ligação. O volume de distribuição é moderado, sendo Vss de aproximadamente 50 L.

Não existem dados disponíveis sobre a ligação da rivaroxabana às proteínas plasmáticas em crianças. Não existem dados farmacocinéticos disponíveis após a administração intravenosa de rivaroxabana para crianças. Vss estimado por meio de modelagem farmacocinética populacional em crianças (faixa etária 0-<18 anos) após a administração oral de rivaroxabana depende do peso corporal e pode ser descrito com uma função alométrica, com uma média de 113 L para um indivíduo com peso corporal de 82,8 kg.

Aproximadamente 2/3 da dose administrada de rivaroxabana, sofrem degradação metabólica, com metade sendo eliminada via renal e a outra metade via fecal. Os demais 1/3 da dose administrada são diretamente excretados pelos rins como fármaco inalterado na urina, principalmente por secreção renal ativa.

A rivaroxabana é metabolizada por meio de CYP3A4, CYP2J2 e de mecanismos independentes do CYP. A degradação oxidativa da fração morfolinona e a hidrólise das ligações amida são os principais locais de biotransformação.

Com base em investigações in vitro , a rivaroxabana é um substrato das proteínas transportadoras gp-P (glicoproteína-P) e Bcrp (proteína de resistência ao câncer de mama).

A rivaroxabana inalterada é o composto mais importante no plasma humano, não estando presentes metabólitos maiores ou ativos circulantes. Com uma depuração sistêmica de cerca de 10 L/h, a rivaroxabana pode ser classificada como um fármaco de baixa depuração. A eliminação da rivaroxabana do plasma ocorreu com meias-vidas terminais de 5 a 9 horas em indivíduos jovens e com meias-vidas terminais de 11 a 13 horas em idosos.

Não há dados de metabolismo disponíveis específicos para crianças. Não existem dados farmacocinéticos disponíveis após a administração intravenosa de rivaroxabana para crianças. CL estimado por meio de modelagem farmacocinética populacional em crianças (faixa etária 0-<18 anos) após a administração oral de rivaroxabana é dependente do peso corporal e pode ser descrito com uma função alométrica, com uma média de 8 L/h para um sujeito com peso corporal de 82,8 kg. Os valores geométricos médios estimados para as meias-vidas de disposição (t1/2) por meio da modelagem farmacocinética (PK) populacional diminuem com a diminuição da idade e variaram de 4,2h em adolescentes a aproximadamente 3h em crianças de 2–12 anos de idade até 1,9 e 1,6h em crianças de 0,5 – <2 anos e menos de 0,5 anos, respectivamente.

Pacientes idosos apresentaram concentrações plasmáticas mais altas que pacientes mais jovens, com valores médios de AUC aproximadamente 1,5 vezes maiores, devido principalmente à redução (aparente) da depuração total e renal (ver “Posologia e Modo de Usar”).

Em adultos, não há diferenças clinicamente relevantes da farmacocinética entre pacientes homens e mulheres (ver “Posologia e Modo de Usar”). Uma análise exploratória não revelou diferenças relevantes na exposição à rivaroxabana entre crianças do sexo masculino e feminino.

Em adultos, pesos corpóreos extremos (<50 kg vs >120 kg) tiveram apenas pequena influência nas concentrações plasmáticas de rivaroxabana (menos de 25%) (ver “Posologia e Modo de Usar”). Em crianças, a rivaroxabana é administrado com base no peso corporal. Uma análise exploratória em crianças não revelou um impacto relevante de baixo peso ou obesidade na exposição à rivaroxabana.

A segurança e eficácia não foram estabelecidas na indicação de prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em fibrilação atrial não-valvar, em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos.

Em adultos, não foram observadas diferenças clinicamente relevantes entre pacientes caucasianos, afro-americanos, hispânicos, japoneses ou chineses em relação à farmacocinética e farmacodinâmica (ver “Posologia e Modo de Usar”). Uma análise exploratória não revelou diferenças interétnicas relevantes na exposição à rivaroxabana entre crianças japonesas, chinesas ou asiáticas fora do Japão e da China em comparação com a respectiva população pediátrica em geral.

Não há dados clínicos disponíveis em crianças com insuficiência hepática. Em adultos, o efeito da insuficiência hepática na armacocinética da rivaroxabana foi estudado em indivíduos categorizados de acordo com a classificação Child Pugh, um procedimento padrão no desenvolvimento clínico. O propósito original da classificação Child Pugh é avaliar o prognóstico da doença hepática crônica, principalmente cirrose. Em pacientes nos quais o uso de anticoagulantes é pretendido, o aspecto crítico da insuficiência hepática é a redução da síntese de fatores de coagulação normais no fígado. Uma vez que este aspecto é considerado em apenas uma das cinco medições clínicas/bioqu­ímicas que compõem o sistema de classificação Child Pugh, o risco de sangramento em pacientes pode não ser claramente correlacionado com esta classificação. A decisão de tratar os pacientes com anticoagulantes deve ser, portanto, tomada independentemente da classificação Child Pugh.

Rivaroxabana) é contraindicado em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia e risco de sangramento clinicamente relevante, incluindo pacientes cirróticos com Child Pugh B e C.

Pacientes cirróticos com insuficiência hepática leve (classificados como Child Pugh A) apresentaram apenas pequenas alterações na farmacocinética da rivaroxabana (aumento de 1,2 vezes da AUC, em média), próximas das de seu respectivo grupo controle saudável.

Nenhuma diferença relevante nas propriedades farmacodinâmicas foi observada entre estes grupos.

Em pacientes cirróticos com insuficiência hepática moderada (classificados como Child Pugh B), a média da AUC da rivaroxabana foi significativamente aumentada em 2,3 vezes comparada com voluntários sadios, devido à importante insuficiência na depuração do fármaco, o que indica uma significativa doença hepática. A AUC da fração não-ligada foi aumentada em 2,6 vezes. Não há dados em pacientes com insuficiência hepática grave.

A inibição da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator de 2,6 quando comparada a voluntários sadios; o prolongamento do TP foi similarmente aumentado por um fator de 2,1. O teste global de coagulação TP avalia a via extrínseca que compreende os fatores de coagulação VII, X, V, II e I que são sintetizados no fígado. Pacientes com insuficiência hepática moderada foram mais sensíveis à rivaroxabana, resultando em uma relação mais acentuada de Farmacocinéti­ca/Farmacodinâmi­ca entre concentração e TP.

Não há dados disponíveis para pacientes Child Pugh C (ver “Posologia e Modo de Usar” e “Contraindicações”).

Houve um aumento na exposição à rivaroxabana inversamente correlacionada com a diminuição da função renal, como avaliado pela medida da depuração de creatinina.

Em indivíduos com insuficiência renal leve (ClCr < 80–50 mL/min), moderada (ClCr < 50–30 mL/min) ou grave (ClCr < 30–15 mL/min), as concentrações plasmáticas de rivaroxabana (AUC) foram 1,4; 1,5 e 1,6 vezes maiores, respectivamente, comparadas com voluntários sadios (ver “Posologia e Modo de Usar” e “Advertências e Precauções”).

Aumentos correspondentes nos efeitos farmacodinâmicos foram mais pronunciados (ver “Posologia e Modo de Usar” e “Advertências e Precauções”).

Em indivíduos com insuficiência renal leve, moderada ou grave, a inibição total da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator de 1,5; 1,9 e 2,0, respectivamente, quando comparada com voluntários sadios; o prolongamento do TP foi similarmente aumentado por um fator de 1,3; 2,2 e 2,4, respectivamente. Não há dados em pacientes com ClCr < 15 mL/min.

O uso não é recomendado em pacientes com depuração de creatinina < 15 mL/min. Rivaroxabana comprimido revestido deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30–15 mL/min) (ver “Posologia e Modo de Usar” e “Advertências e Precauções”).

Devido à doença de base, pacientes com insuficiência renal grave apresentam risco aumentado de sangramento e trombose.

As funções cardiovascular, respiratória e do SNC não foram afetadas. Não se observou potencial pró-arritmogênico.

Não foram observados efeitos clinicamente relevantes na motilidade gastrintestinal, função hepática, função renal e níveis de glicose sanguínea.

A rivaroxabana mostrou baixa toxicidade aguda em ratos e camundongos.

A rivaroxabana foi testada em estudos de doses repetidas por até 6 meses em ratos e por até 12 meses em cães. Com base no modo de ação farmacológico, não se pôde estabelecer NOEL (Nível de efeito não observado) em razão dos efeitos sobre o tempo de coagulação. Todos os achados adversos, exceto uma discreta redução do ganho de peso corporal em ratos e cães, puderam ser relacionados a um efeito farmacológico exagerado do composto. Em cães com exposições muito altas, foram observados sangramentos importantes espontâneos. Os NOAELs (Níveis de efeitos adversos não observados) após exposição crônica são 12,5 mg/kg em ratos e 5 mg/kg em cães.

A rivaroxabana foi testada até 60 mg/kg/dia, atingindo níveis de exposição semelhantes aos seres humanos (camundongo) ou até 3,6 vezes maiores (ratos) do que nos seres humanos.

A rivaroxabana não apresentou potencial carcinogênico em ratos e camundongos.

A rivaroxabana foi testada em estudos de toxicidade para o desenvolvimento em níveis de exposição de até 14 vezes (rato) e de até 33 vezes (coelho) acima da exposição terapêutica em humanos. O perfil toxicológico se caracteriza principalmente por toxicidade materna causada por efeitos farmacodinâmicos exagerados. Até a dose mais alta testada, não se identificou potencial teratogênico primário (ver “Gravidez e lactação”).

A radioatividade relacionada à [C14] rivaroxabana penetrou a barreira placentária em ratos. Em nenhum dos órgãos e tecidos fetais, a exposição, em termos de concentrações máximas ou AUC, excedeu a exposição sanguínea materna. A exposição média nos fetos, baseada na AUC (0 – 24), alcançou cerca de 20% da exposição no sangue materno. As glândulas mamárias tinham uma AUC aproximadamente equivalente à do sangue, o que indica secreção de radioatividade no leite (ver “Gravidez e lactação”).

A rivaroxabana não mostrou efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina até 200 mg/kg (ver “Gravidez e lactação”).

- Lactação

Administrou-se [C14] rivaroxabana por via oral a ratas Wistar lactantes (dias 8 a 10 do pós-parto) em dose oral única de 3 mg/kg de peso corporal.

A radioatividade relacionada à [C14] rivaroxabana foi secretada no leite das ratas lactantes apenas em uma pequena extensão em relação à dose administrada: a quantidade estimada de radioatividade excretada com o leite foi de 2,12% da dose materna no prazo de 32 horas após a administração (ver “Gravidez e lactação”).

Não se observou genotoxicidade num teste para mutação genética em bactérias (Teste de Ames), um teste in vitro para aberrações cromossômicas ou no teste in vivo do micronúcleo.

• Genotoxicidade juvenil

  A rivaroxabana foi testada em ratos juvenis até a duração do tratamento de 3 meses, começando no dia 4 pós-nascimento. A rivaroxabana foi geralmente bem tolerada, exceto por sinais indicando farmacodinâmica exagerada. Nenhuma evidência de toxicidade órgão alvo específica foi observada.

4. contraindicações

Rivaroxabana comprimido revestido é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à rivaroxabana ou a qualquer outro componente do produto (ver “Composição”); em pacientes com sangramento ativo clinicamente significativo (por exemplo, sangramento intracraniano, sangramento gastrointestinal); e ainda em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia e risco de sangramento clinicamente relevante, incluindo pacientes cirróticos com Child Pugh B e C (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

Não foram estabelecidas segurança e eficácia de rivaroxabana comprimido revestido em mulheres grávidas. Dados em animais mostram que a rivaroxabana atravessa a barreira placentária. Portanto, o uso de rivaroxabana comprimido revestido é contraindicado durante toda a gravidez (ver “Gravidez e lactação” e “Dados de segurança pré-clínicos”).

Não foram estabelecidas segurança e eficácia de rivaroxabana comprimido revestido em mulheres lactantes. Dados em animais indicam que a rivaroxabana é secretada no leite materno. Portanto, rivaroxabana só pode ser administrado depois que for descontinuada a amamentação (ver “Gravidez e lactação” e “Dados de segurança pré-clínicos”).

5. advertências e precauções

6. interações medicamentosas

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C) em sua embalagem original protegido da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Rivaroxabana 15 mg é um comprimido revestido rosa escuro, circular, biconvexo, liso.

Rivaroxabana 20 mg é um comprimido revestido vermelho amarronzado, circular, biconvexo, liso.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

> Dosagem e método de administração: Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com flbrilação atrial não-valvular

Uso oral.

A dose recomendada é de 20 mg uma vez ao dia.

A terapia deve ser continuada enquanto os fatores de risco para AVC e embolia sistêmica persistirem.

Deve ser ingerido um comprimido de 20 mg de rivaroxabana comprimido revestido por dia.

Rivaroxabana comprimido revestido 20 mg e rivaroxabana comprimido revestido 15 mg devem ser ingeridos com alimentos (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

Para pacientes que não conseguem engolir comprimidos inteiros, o comprimido de rivaroxabana pode ser triturado e misturado com água ou alimentos pastosos, como purê de maçã, imediatamente antes da utilização, e administrado por via oral. Após a administração do comprimido triturado de rivaroxabana 15 mg ou de rivaroxabana 20 mg, a dose deve ser imediatamente seguida por alimento.

O comprimido de rivaroxabana triturado pode ser administrado por sonda gástrica. Deve-se confirmar o posicionamento da sonda gástrica antes de administrar rivaroxabana. O comprimido triturado deve ser administrado em uma pequena quantidade de água através de uma sonda gástrica, que deve ser lavada com água após a administração. Após a administração do comprimido triturado de rivaroxabana 15 mg ou de rivaroxabana 20 mg, a dose deve ser imediatamente seguida por nutrição enteral (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

Em caso de esquecimento de uma dose, o paciente deve tomar rivaroxabana comprimido revestido imediatamente e continuar com a tomada uma vez ao dia, conforme recomendado, no dia seguinte.

Não deve ser tomada dose em dobro para compensar uma dose esquecida dentro do mesmo dia.

• Dose diária máxima

  A dose máxima recomendada diariamente é 20 mg.

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve (depuração de creatinina (ClCr): < 80–50 mL/min) (ver “Propriedades Farmacocinéticas”). Para pacientes com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina (ClCr): < 50–30 mL/min) ou grave (depuração de creatinina (ClCr): < 30–15 mL/min) a dose recomendada é de 15 mg uma vez ao dia (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

Dados clínicos limitados para pacientes com insuficiência renal grave (ClCr: < 30–15 mL/min) indicam que as concentrações plasmáticas da rivaroxabana são significativamente aumentadas, portanto, rivaroxabana comprimido revestido deve ser utilizado com precaução nestes pacientes (ver “Advertências e Precauções” e “Propriedades Farmacocinéticas”).

O uso de rivaroxabana comprimido revestido não é recomendado em pacientes com ClCr < 15 mL/min (ver “Advertências e Precauções” e “Propriedades Farmacocinéticas”).

O tratamento com AVK deve ser interrompido e iniciada a terapia com rivaroxabana comprimido revestido assim que o valor de RNI for < 3,0.

Em pacientes convertidos de AVKs para rivaroxabana comprimido revestido, os valores de RNI serão falsamente elevados após a ingestão de rivaroxabana comprimido revestido. O RNI não é válido para medir a atividade anticoagulante de rivaroxabana comprimido revestido, e desta forma não deve ser usado para este fim (ver “Interações Medicamentosas”).

Existe um potencial para anticoagulação inadequada durante a transição de rivaroxabana comprimido revestido para AVK. A anticoagulação adequada contínua deve ser assegurada durante qualquer transição para um anticoagulante alternativo. Deve ser observado que rivaroxabana comprimido revestido pode contribuir para um valor elevado de RNI.

Em pacientes convertidos de rivaroxabana comprimido revestido para AVK, o AVK deve ser administrado concomitantemente até que o valor de RNI seja > 2,0. Para os dois primeiros dias do período de conversão, a dose padrão de AVK deve ser utilizada seguida pela dose de AVK ajustada de acordo com os testes de RNI. Enquanto os pacientes receberem ambos, rivaroxabana comprimido revestido e AVK, a medida de RNI não deve ser realizada antes de 24 horas (após a dose anterior, mas antes da próxima dose de rivaroxabana comprimido revestido). Com a descontinuação de rivaroxabana comprimido revestido, o teste de RNI pode ser feito de forma confiável 24 horas após a última dose (ver “Interações Medicamentosas”).

Para pacientes que estejam atualmente recebendo um anticoagulante parenteral, rivaroxabana comprimido revestido deve ser iniciado 0 a 2 horas antes do horário previsto para próxima administração do medicamento parenteral (por exemplo, heparina de baixo peso molecular) ou no momento da descontinuação da administração parenteral contínua do medicamento (por exemplo, heparina não fracionada intravenosa).

Descontinue o uso de rivaroxabana e administre a primeira dose do anticoagulante parenteral no momento em que a próxima dose de rivaroxabana comprimido revestido seria administrada.

Os pacientes com fibrilação atrial não-valvular submetidos a ICP com colocação de stent devem receber uma dose reduzida de 15 mg de rivaroxabana comprimido revestido uma vez ao dia (ou 10 mg de rivaroxabana comprimido revestido uma vez ao dia para pacientes com insuficiência renal moderada [ClCr: <50–30 mL/min]) associado a um inibidor de P2Y12 (e.x.: clopidogrel). Este regime de tratamento é recomendado por no máximo 12 meses após a ICP com colocação de stent (ver „Advertência e Precauções“ e „Propriedades Farmacodinâmicas“). Após o término da terapia antiplaquetária, a dose de rivaroxabana deve ser aumentada para a dose padrão para pacientes com fibrilação atrial não-valvular.

A segurança e a eficácia não foram estabelecidas em crianças e adolescentes abaixo de 18 anos.

Não é necessário ajuste de dose com base na idade do paciente (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

Não é necessário ajuste de dose com base no gênero do paciente (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

Não é necessário ajuste de dose com base no peso corporal do paciente (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

A dose recomendada para o tratamento inicial de TVP e EP agudos é de 15 mg de rivaroxabana comprimido revestido duas vezes ao dia para as três primeiras semanas, seguido por 20 mg de rivaroxabana uma vez ao dia para a continuação do tratamento e para a prevenção da TVP e de EP recorrentes.

Após a conclusão de pelo menos 6 meses de tratamento para TVP ou EP, rivaroxabana comprimido revestido 10 mg uma vez ao dia ou rivaroxabana comprimido revestido 20 mg uma vez ao dia é recomendado com base em uma avaliação de risco individual de TVP ou EP recorrente em relação ao risco de sangramento.

Para TVP e EP, a duração do tratamento deve ser individualizada após cuidadosa avaliação do benefício do tratamento contra o risco de sangramento (ver “Advertências e Precauções”). A terapia de curta duração (3 meses) deve ser considerada em pacientes com TVP ou EP provocada pelos principais fatores de risco transitórios (por exemplo, cirurgia importante recente ou trauma).

A terapia de longa duração deve ser considerada em pacientes com TVP ou EP provocada por fatores de risco permanentes, TVP ou EP não provocada, ou história de TVP ou EP recorrente.

Durante as primeiras 3 semanas de tratamento agudo, rivaroxabana comprimido revestido 15 mg deve ser tomado 2 vezes ao dia. Após as primeiras 3 semanas, o tratamento com rivaroxabana comprimido revestido deve ser continuado com 20 mg uma vez ao dia.

Após pelo menos 6 meses de tratamento, rivaroxabana comprimido revestido 10 mg ou 20 mg deve ser tomado uma vez ao dia (ver “Propriedades Farmacodinâmicas”).

Rivaroxabana comprimido revestido 15 mg e rivaroxabana 20 mg devem ser tomados junto com alimentos. Rivaroxabana 10 mg pode ser tomado com ou sem alimentos (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

Para pacientes que não conseguem engolir comprimidos inteiros, o comprimido de rivaroxabana pode ser triturado e misturado com água ou alimentos pastosos, como purê de maçã, imediatamente antes da utilização, e administrado por via oral. Após a administração do comprimido triturado de rivaroxabana comprimido revestido 15 mg ou de rivaroxabana comprimido revestido 20 mg, a dose deve ser imediatamente seguida por alimento.

O comprimido de rivaroxabana comprimido revestido triturado pode ser administrado por sonda gástrica. Deve-se confirmar o posicionamento da sonda gástrica antes de administrar rivaroxabana comprimido revestido. O comprimido triturado deve ser administrado em uma pequena quantidade de água através de uma sonda gástrica, que deve ser lavada com água após a administração. Após a administração do comprimido triturado de rivaroxabana comprimido revestido 15 mg ou de rivaroxabana comprimido revestido 20 mg, a dose deve ser imediatamente seguida por nutrição enteral (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

É essencial aderir ao esquema de dose recomendado.

Se for esquecida uma dose durante a fase de tratamento com 15 mg duas vezes ao dia (dia 1 – 21), o paciente deve tomar rivaroxabana comprimido revestido imediatamente para garantir a ingestão de 30 mg por dia do medicamento. Nesse caso, dois comprimidos de 15 mg podem ser tomados de uma só vez. O paciente deve continuar tomando a dose regular de 15 mg duas vezes ao dia no dia seguinte, conforme recomendado.

Se for esquecida uma dose durante a fase de tratamento com uma ingestão ao dia, o paciente deve tomar rivaroxabana comprimido revestido imediatamente e continuar no dia seguinte com uma ingestão ao dia, conforme recomendado. A dose não deve ser dobrada no mesmo dia para compensar uma dose perdida.

A dose diária máxima recomendada é de 30 mg durante as três semanas iniciais do tratamento. Na fase de continuação do tratamento a dose diária máxima recomendada é de 20 mg.

- Informações adicionais para populações especiais

- Pacientes com insuficiência hepática

Rivaroxabana comprimido revestido é contraindicado em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia e risco de sangramento clinicamente relevante, incluindo pacientes cirróticos com Child Pugh B e C (ver “Contraindicações” e “Propriedades Farmacocinéticas”).

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve (depuração de creatinina (ClCr): < 80–50 mL/min) (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

O tratamento para pacientes com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina (ClCr): < 50–30 mL/min) ou grave (depuração de creatinina (ClCr): < 30–15 mL/min) deve ser 15 mg duas vezes ao dia durante as três primeiras semanas. Posteriormente, quando a dose recomendada é de 20 mg uma vez por dia, a redução de dose de 20 mg uma vez por dia para 15 mg uma vez por dia deve ser considerada, se o risco de sangramento do paciente avaliado supera o risco de TVP e EP recorrente. A recomendação para o uso de 15 mg é baseada em modelo de farmacocinética e não foi estudada em cenário clínico (ver “Advertências e Precauções” e “Propriedades Farmacocinéticas”).

Quando a dose recomendada é de 10 mg uma vez por dia, não é necessário ajuste de dose.

Dados clínicos limitados para pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 30–15 mL/min) indicam que as concentrações plasmáticas de rivaroxabana aumentam significativamente, portanto, rivaroxabana comprimido revestido deve ser utilizado com cautela nestes pacientes (ver “Advertências e Precauções” e “Propriedades Farmacocinéticas”).

O uso de rivaroxabana comprimido revestido não é recomendado para pacientes com ClCr < 15 mL/min (ver “Advertências e Precauções” e “Propriedades Farmacocinéticas”).

O tratamento com AVK deve ser interrompido e iniciado com rivaroxabana comprimido revestido assim que os valores de RNI forem < 2,5.

Em pacientes convertidos de AVKs para rivaroxabana comprimido revestido, os valores de RNI serão falsamente elevados após a administração de rivaroxabana comprimido revestido. A medida de RNI não é válida para medir a atividade anticoagulante de rivaroxabana comprimido revestido, e desta forma não deve ser usada para este fim (ver “Interações Medicamentosas”).

Existe um potencial para anticoagulação inadequada durante a transição de rivaroxabana comprimido revestido para AVK. A anticoagulação adequada contínua deve ser assegurada durante qualquer transição para um anticoagulante alternativo. Deve ser observado que rivaroxabana comprimido revestido pode contribuir para um valor elevado de RNI.

Em pacientes convertidos de rivaroxabana comprimido revestido para AVK, o AVK deve ser administrado concomitantemente até que o valor de RNI seja > 2,0. Para os dois primeiros dias do período de conversão, a dose padrão de AVK deve ser utilizada seguida pela dose de AVK ajustada de acordo com os testes de RNI. Enquanto os pacientes receberem ambos, rivaroxabana comprimido revestido e AVK, a medida de RNI não deve ser realizada antes de 24 horas (após a dose anterior, mas antes da próxima dose de rivaroxabana comprimido revestido). Com a descontinuação de rivaroxabana comprimido revestido, o teste de RNI pode ser feito de forma confiável 24 horas após a última dose (ver “Interações Medicamentosas”).

Para pacientes recebendo atualmente um anticoagulante parenteral, rivaroxabana comprimido revestido deve ser iniciado 0 a 2 horas antes do horário previsto para próxima administração do medicamento parenteral (por exemplo, heparina de baixo peso molecular) ou no momento da descontinuação da administração parenteral contínua do medicamento (por exemplo, heparina não fracionada intravenosa).

Descontinue o uso de rivaroxabana comprimido revestido e administre a primeira dose do anticoagulante parenteral no momento em que a próxima dose de rivaroxabana comprimido revestido seria administrada.

Rivaroxabana 15 mg e 20 mg comprimidos revestidos não é recomendado para uso em crianças com menos de 18 anos de idade em outras indicações que não para o tratamento de TEV e prevenção de TEV recorrente.

Não é necessário ajuste de dose com base na idade do paciente (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

Não é necessário ajuste de dose com base no sexo do paciente (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

Não é necessário ajuste de dose baseado no peso corporal do paciente (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

Não é necessário ajuste de dose com base em diferenças étnicas (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

> Dosagem e método de administração no tratamento de TEV e prevenção de TEV recorrente crianças e adolescentes com menos de 18 anos com peso igual ou superior a 30 kg após o início do tratamento padrão de anticoagulação.

Uso oral

Rivaroxabana está disponível para uso pediátrico como comprimido.

Comprimidos

O paciente deve ser orientado a engolir o comprimido com líquido.

Crianças e Adolescentes com menos de 18 anos

O tratamento com rivaroxabana para crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade deve ser iniciado seguido de pelo menos 5 dias de tratamento inicial de anticoagulação com heparinas parenterais (ver “Propriedades Farmacodinâmicas”).

Rivaroxabana é administrado com base no peso corporal utilizando a formulação mais adequada (ver Tabela 11).

– Peso corporal de 30 a 50 kg:

uma dose diária de 15 mg de rivaroxabana é recomendada. Esta é a dose diária máxima.

– Peso corporal igual ou superior a 50 kg:

uma dose diária de 20 mg de rivaroxabana é recomendada. Esta é a dose diária máxima.

Tabela 11: Cronograma de dose de rivaroxabana ajustado pelo peso corporal para crianças e adolescentes com menos de 18 anos em mg de comprimidos _____________­________________________­________________________­________________________­______________

O peso das crianças deve ser monitorado e a dosagem revisada regularmente. Isso é para garantir que uma dose terapêutica seja mantida.

A terapia com rivaroxabana deve ser continuada por pelo menos 3 meses em crianças e adolescentes. O tratamento pode ser estendido por até 12 meses, quando clinicamente necessário. O risco-benefício da terapia continuada após 3 meses deve ser avaliado individualmente, levando em consideração o risco de trombose recorrente versus o risco potencial de sangramento.

Rivaroxabana 15 mg ou 20 mg comprimidos devem ser tomados com alimentos (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

Deve ser tomado com intervalo de aproximadamente 24 horas.

Cada dose de rivaroxabana deve ser imediatamente seguida pela ingestão de uma porção típica de líquido. Esta porção típica pode incluir o volume de líquido usado na alimentação.

Caso o paciente cuspa a dose imediatamente ou vomite 30 minutos após receber a dose, uma nova dose deve ser administrada. No entanto, se o paciente vomitar mais de 30 minutos após a dose, a dose não deve ser administrada novamente e a próxima dose deve ser tomada conforme programado.

O comprimido não deve ser dividido na tentativa de fornecer uma fração da dose do comprimido.

Para crianças que não conseguem engolir comprimidos inteiros, quando forem prescritas doses de rivaroxabana 15 mg ou 20 mg, elas podem ser fornecidas triturando o comprimido de 15 mg ou 20 mg e misturando-o com água ou alimentos pastosos, como purê de maçã, imediatamente antes da utilização, e administrado por via oral (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

Rivaroxabana comprimido triturado pode ser administrado por sonda nasogástrica ou gástrica. O comprimido triturado deve ser administrado em uma pequena quantidade de água através de uma sonda nasogástrica ou gástrica. Deve-se confirmar o posicionamento da sonda gástrica antes de administrar rivaroxabana. Evite a administração de rivaroxabana distal ao estômago. Após a administração, a sonda de alimentação deve ser lavada com água. Isso deve ser imediatamente seguido por alimentação nasogástrica ou gástrica (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

Uma dose esquecida deve ser tomada o mais rápido possível após ser percebido, mas apenas no mesmo dia. Se isso não for possível, o paciente deve pular a dose e continuar com a próxima dose conforme prescrito. O paciente não deve tomar duas doses para compensar uma dose esquecida.

No dia seguinte, a criança deve continuar com o regime regular uma vez ao dia.

Não há dados clínicos disponíveis em crianças com insuficiência hepática.

Rivaroxabana é contraindicado em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia e risco de sangramento clinicamente relevante (ver “Contraindicações”).

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com outras doenças hepáticas (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

Dados clínicos limitados em pacientes com comprometimento hepático moderado (ChildPugh B) indicam um aumento significativo da atividade farmacológica (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

Não existem dados clínicos disponíveis em pacientes com comprometimento hepáticograve (Child Pugh C) (ver “Contraindicações” e “Propriedades Farmacocinéticas”).

Não é necessário ajuste de dose para crianças e adolescentes com insuficiência renal leve (taxa de filtração glomerular: 50-<80 mL/min /1,73 m2), com base em dados em adultos e dados limitados em pacientes pediátricos (ver “Propriedades

Farmacocinéticas”).

Rivaroxabana não é recomendado para crianças e adolescentes com insuficiência renal moderada ou grave (taxa de filtração glomerular: <50 mL/min /1,73 m2), uma vez que não há dados clínicos disponíveis (ver “Advertências e Precauções”).

Para pacientes recebendo atualmente um anticoagulante parenteral, rivaroxabana deve ser iniciado 0 a 2 horas antes do horário previsto para próxima administração do medicamento parenteral (por exemplo, heparina de baixo peso molecular) ou no momento da descontinuação da administração parenteral contínua do medicamento (por exemplo, heparina não fracionada intravenosa).

Descontinue o uso de rivaroxabana administre a primeira dose do anticoagulante parenteral no momento em que a próxima dose de rivaroxabana seria administrada.

O tratamento com AVK deve ser interrompido e iniciado com rivaroxabana assim que os valores de RNI forem < 2,5.

Em pacientes convertidos de AVKs para rivaroxabana, os valores de RNI serão falsamente elevados após a administração de rivaroxabana. A medida de RNI não é válida para medir a atividade anticoagulante de rivaroxabana, e desta forma não deve ser usada para este fim (ver “Interações Medicamentosas”).

Existe um potencial para anticoagulação inadequada durante a transição de rivaroxabana para AVK. A anticoagulação adequada contínua deve ser assegurada durante qualquer transição para um anticoagulante alternativo. Deve ser observado que rivaroxabana pode contribuir para um valor elevado de RNI.

Crianças convertidas de rivaroxabana para AVK precisam continuar com o rivaroxabana por 48 horas após a primeira dose de AVK. Após 2 dias de coadministração uma medida de RNI deve ser obtida antes da próxima dose programada de rivaroxabana. É aconselhável continuar a coadministração de rivaroxabana com AVK até que o valor de RNI seja > 2,0. Uma vez que rivaroxabana é descontinuado, o teste de RNI pode ser feito de forma confiável 24 horas após a última dose (ver “Interações Medicamentosas”).

Não é necessário ajuste de dose com base no gênero do paciente (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

A dose é determinada com base no peso corporal (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

Não é necessário ajuste de dose com base em diferenças étnicas (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

9. reações adversas

As frequências das reações adversas ao medicamento relatadas com rivaroxabana comprimido revestido em pacientes adultos e pediátricos estão resumidas na tabela abaixo. As reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade, dentro de cada grupo de frequência. As frequências estão definidas como:

Muito comum ( > 1/10)

Comum ( > 1/100 a < 1/10)

Incomum ( > 1/1.000 a < 1/100) Rara ( > 1/10.000 a < 1/1.000)

A observado após cirurgia ortopédica de grande porte dos membros inferiores

B observado no tratamento de TEV como muito comum em mulheres < 55 anos

C observado como incomum na terapia de prevenção na SCA (após intervenção percutânea)

As seguintes reações adversas foram relatadas no período de pós-comercialização em associação temporal com o uso de rivaroxabana comprimido revestido. A frequência dessas reações adversas relatadas na experiência de pós-comercialização não pode ser estimada.

Distúrbios do sistema imunológico: angioedema e edema alérgico (nos dados agrupados dos estudos Fase III, estes eventos foram incomuns (> 1/1.000 a < 1/100)).

Distúrbios hepatobiliares: colestase, hepatite (incluindo lesão hepatocelular) (nos dados agrupados dos estudos Fase III, estes eventos foram raros (> 1/10.000 a < 1/1.000)).

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático: trombocitopenia (nos dados agrupados dos estudos Fase III, estes eventos foram incomuns (> 1/1.000 a < 1/100)).

A avaliação da segurança em crianças e adolescentes é baseada nos dados de segurança de dois estudos clínicos fase II e um fase III abertos com controle ativo em pacientes pediátricos com idade entre o nascimento e menos de 18 anos. Os resultados de segurança foram geralmente semelhantes entre o rivaroxabana e o comparador nos vários grupos de idade pediátrica. No geral, o perfil de segurança em 412 crianças e adolescentes tratados com rivaroxabana foi semelhante ao observado na população adulta e consistente em todos os subgrupos de idade, embora a avaliação seja limitada pelo pequeno número de pacientes.

Em pacientes pediátricos, cefaleia (muito comum, 16,7%), febre (muito comum, 11,7%), epistaxe (muito comum, 11,2%), vômitos (muito comum, 10,7%), taquicardia (comum, 1,5%), aumento de bilirrubina (comum, 1,5%) e bilirrubina conjugada aumentada (incomum, 0,7%) foram relatados com mais frequência em comparação com adultos. Consistente com a população adulta, menorragia foi observada em 6,6% (comum) das adolescentes do sexo feminino após a menarca. A trombocitopenia, assim como observada na experiência pós-comercialização na população adulta, foi comum (4,6%) em estudos clínicos pediátricos. As reações adversas medicamentosas em pacientes pediátricos foram principalmente de gravidade leve a moderada.

“Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no portal da Anvisa.”

10. superdose

Reg. MS 1.4381.0275

Farm. Resp.: Charles Ricardo Mafra – CRF – MG 10.883

Fabricado por: CIMED INDÚSTRIA S.A.

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VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 17/11/2021