RINVOQ ABBVIE FARMACÊUTICA LTDA. - bula do profissional da saúde

ABBVIE FARMACÊUTICA LTDA.

Comprimidos revestidos de liberação prolongada

15 mg

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I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

RINVOQ® upadacitinibe

RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg em embalagem contendo 30 comprimidos revestidos de liberação prolongada.

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO (ACIMA DE 12 ANOS)

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido revestido de liberação prolongada contém: upadacitinibe­.............­.............­.............­.............­.............­.........15 mg

(equivalente a 15,40 mg de upadacitinibe hemi-hidratado)

Excipientes: celulose microcristalina, hipromelose, manitol, ácido tartárico, dióxido de silício, estearato de magnésio e Opadry II (álcool polivinílico, macrogol 3350, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro preto e óxido de ferro vermelho).

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. indicações

RINVOQ® (upadacitinibe) é indicado para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatoide ativa moderada a grave que não responderam adequadamente ou que foram intolerantes a uma ou mais drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARD).

RINVOQ® (upadacitinibe) pode ser utilizado como monoterapia ou em combinação com metotrexato ou outras drogas antirreumáticas sintéticas convencionais modificadoras do curso da doença (csDMARDs).

RINVOQ® (upadacitinibe) é indicado para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos com idade maior ou igual a 12 anos (adolescentes) com dermatite atópica moderada a grave que são candidatos à terapia sistêmica.

2. resultados de eficácia

A eficácia e segurança de RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg uma vez ao dia foram avaliadas em cinco estudos de Fase 3, multicêntricos, randomizados, duplo-cegos em pacientes com artrite reumatoide ativa moderada a grave e que atendiam aos critérios de classificação ACR/EULAR 2010 (vide Tabela 1). Eram elegíveis a participar pacientes com idade a partir de 18 anos. A presença de no mínimo 6 articulações dolorosas e 6 articulações edemaciadas e evidência de inflamação sistêmica com base na elevação da proteína C reativa de alta sensibilidade (hsPCR) foram exigidas na visita basal. Quatro estudos incluíram extensões a longo prazo por até 5 anos e um estudo (SELECT-COMPARE) incluiu uma extensão a longo prazo por até 10 anos.

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Tabela 1. Resumo dos estudos clínicos

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Em todos os estudos, uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg atingiu tanto baixa atividade da doença (DAS28-PCR < 3,2) como remissão clínica (DAS28-PCR < 2,6) em comparação ao placebo, MTX ou adalimumabe (Tabela 2). Em comparação a adalimumabe, foram atingidas respostas significativamente maiores

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logo na Semana 8 e mantidas até a Semana 48 (Figura 1). Também foram observadas respostas significativamente maiores para outros resultados de atividade da doença, incluindo CDAI < 2,8, SDAI < 3,3 e remissão Booleana. De modo geral, a baixa atividade da doença e as taxas de remissão clínica foram consistentes entre as populações de pacientes com ou sem MTX, e foram mantidos por 3 anos com base nos resultados de estudos de extensão de longo prazo disponíveis.

Figura 1. Remissão Clínica (DAS28-PCR) ao longo do tempo no estudo SELECT-COMPARE

Em todos os estudos, mais pacientes tratados com RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg atingiram signitivamente respostas ACR20, ACR50 e ACR70 na semana 12 em comparação ao placebo ou MTX, exceto para ACR70 no estudo SELECT-BEYOND (Tabela 2, Figura 2). O tempo até o início da eficácia foi rápido nas diferentes medidas, com respostas significativamente mais elevadas observadas logo na semana 1 para ACR20. Foram observadas taxas de resposta duradouras (com ou sem MTX), com respostas ACR20/50/70 mantidas durante 3 anos com base nos resultados de estudos de extensão de longo prazo disponíveis.

O tratamento com RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg, isoladamente ou em combinação com csDMARDs, resultou em melhoras significativas nos componentes individuais do ACR, incluindo contagens de articulações dolorosas e edemaciadas, avaliações globais do paciente e do médico, HAQ-DI, avaliação de dor e hsPCR, em comparação com placebo ou à monoterapia com MTX (Tabela 3).

No estudo SELECT-COMPARE, uma proporção significativamente mais elevada de pacientes tratados com RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg atingiu ACR20/50/70 nas Semanas 12 até semana 48 em comparação ao adalimumabe. Além disso, foram observadas maiores melhorias nos componentes individuais do ACR (Tabela 3).

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Figura 2. Porcentagem de pacientes que atingiram ACR20 no estudo SELECT-COMPARE

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Semanas

RINVOQ ®

Adalimumabe 40 mg Píacebo

(upadacitinibe 15 mg)

Tabela 2. Resposta e Remissão

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Tabela 3. Componentes de Resposta ACR (alteração média desde o valor basal a

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A inibição de progressão da lesão articular estrutural foi avaliada com o uso do índice total de Sharp modificado (mTSS) e seus componentes, escore de erosão e escore de estreitamento do espaço articular nas semanas 26 e 48 (SELECT-COMPARE) e na semana 24 (SELECT-EARLY). O tratamento com RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg resultou em inibição significativamente mais elevada da progressão da lesão articular estrutural em comparação ao placebo nas semanas 26 e 48 no estudo SELECT-COMPARE e como monoterapia em comparação ao MTX na semana 24 no estudo SELECT-EARLY (Tabela 4). Também foram atingidos resultados estatisticamente significativos para as pontuações de erosão e estreitamento de espaço articular. A proporção de pacientes sem progressão radiográfica (alteração de mTSS < 0) foi significativamente mais elevada com RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg em comparação ao placebo nas semanas 26 e 48 (SELECT-COMPARE) e em comparação ao MTX na semana 24 (SELECT-EARLY). A inibição da progressão do dano estrutural da articulação foi mantida até a Semana 96 em ambos os estudos para pacientes que receberam RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg.

Tabela 4. Alterações Radiográficas

O tratamento com RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg, isoladamente ou em combinação com csDMARDs, resultou em uma melhora significativa na função física em comparação a todos os comparadores (placebo, MTX, adalimumabe) conforme medido por HAQ-DI. Foram observadas

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melhoras logo na Semana 1 em comparação ao placebo nos estudos SELECT-NEXT e SELECT-BEYOND e foram mantidas por até 60 semanas. No estudo SELECT-COMPARE, pacientes tratados com RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg apresentaram melhora significativamente maior na função física em comparação a adalimumabe logo na semana 8 e foi mantida até a semana 48.

Em todos os estudos, o tratamento com RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg, isoladamente ou em combinação com csDMARDs, resultou em melhora significativamente maior na dor em comparação a todos os comparadores, conforme medida em uma escala visual analógica de 0–100, nas semanas 12/14 , com respostas mantidas por até 48–60 semanas. Foi observada redução significativamente maior na dor logo na Semana 1 em comparação ao placebo e logo na Semana 4 em comparação a adalimumabe.

As melhorias no HAQ-DI e na dor foram mantidas ao longo de 3 anos para os pacientes que receberam RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg com base nos resultados disponíveis de SELECT-COMPARE e SELECT-EARLY.

Em todos os estudos, o tratamento com RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg resultou em melhora significativamente maior na duração média e gravidade de rigidez articular matutina em comparação ao placebo ou MTX. No estudo SELECT-COMPARE, pacientes tratados com RINVOQ® (upadacitinibe) apresentaram melhora significativamente maior na gravidade da rigidez articular matutina em comparação a adalimumabe.

Entre todos os estudos, pacientes que receberam RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg apresentaram melhora significativamente maior no escore de resumo do componente físico (PCS) do Formulário Resumido de Avaliação de Saúde (SF-36) em comparação ao placebo, adalimumabe ou MTX. No estudo SELECT-EARLY, SELECT-MONOTHERAPY e SELECT-COMPARE, pacientes que receberam RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg apresentaram melhora significativamente maior desde o valor basal nas pontuações do resumo do componente mental (MCS) e em todos os 8 domínios de SF-36 em comparação ao placebo ou MTX.

Fadiga foi avaliada pelo questionário FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) nos estudos SELECT-EARLY, SELECT-NEXT, SELECT-EARLY e SELECT-COMPARE.O tra­tamento com RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg resultou em melhora significativa na fadiga em comparação ao placebo, MTX ou adalimumabe.

A instabilidade no trabalho associada à AR foi avaliada pela Escala de Instabilidade no Trabalho por Artrite Reumatoide (RA-WIS) em pacientes dos estudos SELECT-NEXT e SELECT-COMPARE. O tratamento com RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg resultou em redução significativamente maior na instabilidade no trabalho em comparação ao placebo.

A eficácia e a segurança de RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg e 30 mg, uma vez ao dia, foram avaliadas em três estudos de fase 3 multicêntricos, randomizados e duplo-cegos (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 e AD UP), em um total de 2.584 pacientes (12 anos de idade ou mais) (Tabela 5). RINVOQ® (upadacitinibe) foi avaliado em 344 crianças a partir de 12 anos (adolescentes) e 2.240 pacientes adultos com dermatite atópica (DA) moderada a grave, não controlada adequadamente por medicação(ões) tópica(s). Os critérios de elegibilidade dos pacientes foram: Avaliação Global do Investigador validada para Dermatite Atópica (vIGA-AD) >3 (na qual avaliam-se eritema, edema/pápulas, liquenificação e exsudação/crostas, em uma escala de 0 a 4), Índice de Área e Gravidade do Eczema (EASI) >16 (pontuação que avalia a extensão e a gravidade de eritema, edema/pápulas, escoriações e liquenificação, em 4 regiões diferentes de corpo, envolvimento da área de superfície corporal (BSA) >10% e escala de classificação numérica (NRS) do pior prurido semanal >4.

Nos três estudos, os pacientes receberam RINVOQ® (upadacitinibe) em doses diárias de 15 mg, 30 mg ou placebo por 16 semanas. No estudo AD UP, os pacientes também receberam corticosteroides tópicos (CST) concomitantes. Após a conclusão do período duplo-cego, os

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pacientes originalmente randomizados para RINVOQ® (upadacitinibe) continuaram recebendo a mesma dose, a qual será mantida até a semana 136. Os pacientes do grupo placebo foram re-randomizados em uma proporção de 1:1 para receber RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg ou 30 mg até a semana 136.

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Tabela 5. Resumo dos estudos clínicos

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Nos estudos MEASURE UP, uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg ou 30 mg alcançou resposta vIGA-AD 0 ou 1 e EASI 75, em comparação com placebo, na semana 16 (Tabela 6). A melhora rápida das lesões (definida como resposta EASI 75 na semana 2) foi alcançada para ambas as doses em comparação com o placebo (p <0,001).

Uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg ou 30 mg alcançou melhora clinicamente significativa do prurido (definida como uma redução > 4 pontos na escala NRS de pior prurido), em comparação com o placebo, na semana 16. A melhora rápida do prurido (definida como uma redução > 4 pontos na escala NRS de pior prurido na semana 1) foi alcançada para ambas as doses em comparação com o placebo (p <0,001), com diferenças observadas logo no primeiro dia após o início de RINVOQ® (upadacitinibe), na dose de 30 mg (dia 2, p <0,001), e 2 dias após o início de RINVOQ® (upadacitinibe), na dose de 15 mg (dia 3, p <0,001).

Uma proporção significativamente menor de pacientes tratados com RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg ou 30 mg experimentou exacerbações (flares) da doença, definidas como um agravamento clinicamente significativo da doença (aumento do EASI > 6,6), durante as 16 semanas iniciais de tratamento, em comparação com o placebo (p <0,001).

A Figura 3 e a Figura 4 mostram a proporção de pacientes que alcançaram a resposta EASI 75 e a proporção de pacientes com melhora na escala NRS do prurido > 4 pontos, respectivamente, até a semana 16.

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Figure 3. Proporção de pacientes que alcançaram resposta EASI 75 nos estudos de monoterapia

Weeks

–0-' Placebo —«—RINVOQ 15 mg QD RINVOQ 30 mg QD

Weeks

–0-' Placebo-«-RINVOQ 15 mg QD RINVOQ 30 mg QD

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Figure 4. Proporção de pacientes com melhora na escala NRS de pior prurido > 4 pontos, nos estudos de monoterapia

100 -

Weeks

Placebo RINVOQ 15 mg QD RINVOQ 30 mg QD

100 -

90 -

Weeks

Placebo RINVOQ 15 mg QD RINVOQ 30 mg QD

Em ambos os estudos, os resultados obtidos na semana 16 continuaram a ser observados até a semana 52 em pacientes tratados com RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg ou 30 mg.

Os efeitos do tratamento em subgrupos (peso, idade, sexo, raça e tratamento sistêmico anterior com imunossupressores) em ambos os estudos foram consistentes com os resultados na população geral do estudo.

No estudo AD UP, uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg + corticosteroides tópicos (CST) ou 30 mg + CST obtiveram respostas vIGA-AD 0 ou 1 e EASI 75 em comparação com placebo + CST na semana 16 (Tabela 7). A obtenção da melhora rápida (definida como resposta EASI 75 na semana 2), foi alcançada para ambas as doses em comparação com o placebo + CST (p <0,001). Além disso, a resposta EASI 90 foi alcançada em maior proporção na semana 4, para ambas as doses, em comparação com o placebo + CST (p <0,001).

Uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg + CST ou 30 mg + CST alcançou uma melhora clinicamente significativa no prurido (definida como uma redução > 4 pontos na escala NRS do pior prurido), em comparação com placebo + CST, na semana 16. A melhora rápida do prurido (definida como uma redução > 4 pontos na escala NRS do pior prurido na semana 1) foi alcançada para ambas as doses, em comparação com placebo + CST (p <0,001).

A Figura 5 e a Figura 6 mostram a proporção de pacientes que alcançaram a resposta EASI 75 e a proporção de pacientes com melhora >4 pontos na escala NRS do prurido, respectivamente, até a semana 16.

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Nos estudos MEASURE UP, uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg ou 30 mg relataram reduções clinicamente significativas nos sintomas da DA e em seu impacto na qualidade de vida relacionada à saúde, em comparação com o placebo, na semana 16 (Tabela 8). Uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com RINVOQ® (upadacitinibe) alcançou reduções clinicamente significativas na gravidade dos sintomas da DA, conforme medido pela melhora da dor na pele, avaliada pelas escalas ADerm SS TSS-7 e ADerm SS, em comparação com o placebo, na semana 16. Uma proporção maior de pacientes tratados com RINVOQ® (upadacitinibe) alcançou reduções clinicamente significativas do impacto da DA no sono, nas atividades diárias e no estado emocional, mensurados pelos diferentes domínios da escala ADerm IS, em comparação com o placebo, na semana 16. Da mesma forma, em comparação com o placebo na semana 16, uma proporção maior de pacientes tratados com RINVOQ® (upadacitinibe) alcançou melhora clínica significativa da frequência semanal dos sintomas da DA e na qualidade de vida relacionada à saúde, conforme medido pelos escores POEM e DLQI.

Os sintomas de ansiedade e depressão, medidos pelo escore HADS, foram significativamente reduzidos; entre os pacientes com pontuação basal > 8 nas subescalas de ansiedade e depressão do HADS (que equivale ao valor de corte para ansiedade ou depressão), uma proporção maior de pacientes em uso de RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg ou 30 mg alcançou pontuações <8 na semana 16, em comparação com o placebo (Tabela 8).

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Um total de 344 pacientes com idade entre 12 e 17 anos (adolescentes) com dermatite atópica moderada a grave foram randomizados, nos três estudos de fase 3, para receber 15 mg (N = 114) ou 30 mg (N = 114) de RINVOQ® (upadacitinibe) ou placebo (N = 116), em monoterapia ou em combinação a corticosteroides tópicos. A eficácia foi consistente entre adolescentes e adultos (Tabela 9). O perfil de eventos adversos em adolescentes foi, no geral, semelhante ao dos adultos. A segurança e eficácia de RINVOQ® (upadacitinibe) em crianças com idade igual ou maior a 12 anos (adolescentes) e peso inferior a 40 kg e em pacientes com menos de 12 anos de idade, com dermatite atópica, não foram estabelecidas.

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Referências Bibliográficas

1. Burmester GR, Kremer JM, Van den Bosch F et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2018; 23;391(10139):2503–2512

2. Genovese MC, Fleischmann R, Combe B et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2018; 23;391(10139):2513–2524

3. van Vollenhoven R, Takeuchi T, Pangan AL et al. Phase 3, Randomized, Controlled Trial Comparing Upadacitinib Monotherapy to MTX Monotherapy in MTX-Naíve Patients with Active Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2018; 70 (suppl 10). ABSTRACT NUMBER: 89. Oral presentation at 2018 ACR/ARHP Annual Meeting, October 19–24* Chicago, IL

4. Fleischmann R, Pangan AL, Mysler E et al. A Phase 3, Randomized Double-Blind Study Comparing Upadacitinib to Placebo and to Adalimumab, in Patients with Active Rheumatoid Arthritis with Inadequate Response to Methotrexate. Arthritis Rheumatol. 2018; 70 (suppl 10). ABSTRACT NUMBER: 890. Oral presentation at 2018 ACR/ARHP Annual Meeting, October 19–24* Chicago, IL.

5. Smolen JS, Cohen S, Emery P, Rigby WFC, Tanaka Y, Zhang Y, Friedman A, Othman AA, Camp HS, Pangan AL. Upadacitinib As Monotherapy: A Phase 3 Randomized Controlled Double-Blind Study in Patients with Active Rheumatoid Arthritis and Inadequate Response to Methotrexate. Arthritis Rheumatol. 2018; 70 (suppl

10). ABSTRACT NUMBER: 889. Oral presentation at 2018 ACR/ARHP An­nual

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Meeting, October 19–24* Chicago, IL.

6. Guttman-Yassky E, Teixeira HD, Simpson EL, Papp KA, Pangan AL, Blauvelt A, Thaçi D, Chu CY, Hong HC, Katoh N, Paller AS, Calimlim B, Gu Y, Hu X, Liu M, Yang Y, Liu J, Tenorio AR, Chu AD, Irvine AD. Once-daily upadacitinib versus placebo in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (Measure Up 1 and Measure Up 2): results from two replicate double-blind, randomised controlled phase 3 trials. Lancet. 2021 Jun 5;397(10290):2151–2168.

7. Reich K, Teixeira HD, de Bruin-Weller M, Bieber T, Soong W, Kabashima K, Werfel T, Zeng J, Huang X, Hu X, Hendrickson BA, Ladizinski B, Chu AD, Silverberg JI. Safety and efficacy of upadacitinib in combination with topical corticosteroids in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD Up): results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2021 Jun 5;397(10290):2169–2181.

8. Silverberg JI, de Bruin-Weller M, Bieber T, Soong W, Kabashima K, Costanzo A, Rosmarin D, Lynde C, Liu J, Gamelli A, Zeng J, Ladizinski B, Chu AD, Reich K. Upadacitinib plus topical corticosteroids in atopic dermatitis: Week 52 AD Up study results. J Allergy Clin Immunol. 2021 Aug 14:S0091–6749(21)01212–4.

3. características farmacológicas

RINVOQ® (upadacitinibe) é formulado com upadacitinibe, um inibidor de JAK.

Upadacitinibe é um pó branco a marrom claro com o seguinte nome químico: (3 5 ,4R )-3-Etil-4-(3 H -imidazo[1,2– a ]pirrolo[2,3– e ]pirazina-8-il)-N -(2,2,2-trifluoroetil)pi­rrolidina-1-carboxamida hidratada (2:1).

A potência de upadacitinibe se baseia em upadacitinibe anidro. A solubilidade de upadacitinibe em água é de 38 a menos de 0,2 mg/mL na variação de pH de 2 a 9 a 37oC.

Os comprimidos revestidos de liberação prolongada não contêm glúten.

O upadacitinibe é um inibidor seletivo e reversível da JAK1. Janus Quinases (JAKs) são importantes enzimas intracelulares que transmitem sinais de citocinas ou de fatores de crescimento envolvidos em uma ampla gama de processos celulares, incluindo respostas inflamatórias, hematopoiese e vigilância imunológica. A família JAK de enzimas contém quatro membros, JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2, que sinalizam em pares para fosforilar e ativar transdutores de sinal e ativadores de transcrição (STATs). Esta fosforilação, por sua vez, modula a expressão gênica e a função celular. JAK1 é importante na sinalização de citocinas inflamatórias, ao passo que JAK2 é importante para maturação de eritrócitos, e os sinais de JAK3 desempenham um papel na imunovigilância e função de linfócitos.

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O upadacitinibe inibe de modo mais potente JAK1 em comparação a JAK2 e JAK3. Em ensaios de potência celular que se correlacionam com respostas farmacodinâmicas in vivo , o upadacitinibe demonstrou 50–70 vezes maior seletividade para JAK1 em relação a JAK2 e >100 vezes para JAK1 em relação a JAK3.

A patogênese da dermatite atópica é orquestrada por citocinas pró-inflamatórias (incluindo IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 e IFN-y) que transduzem sinais por meio da via JAK1. A inibição da JAK1, realizada por upadacitinibe, reduz a sinalização de muitos mediadores que desencadeiam e melhoram os sinais e sintomas da dermatite atópica, entre eles, lesões cutâneas eczematosas e prurido.

Em voluntários saudáveis, a administração de upadacitinibe (formulação de liberação imediata) resultou em uma inibição dependente de dose e de concentração da STAT3 induzida por IL-6 (JAK1/JAK2) e da fosforilação de STAT5 induzida por IL-7 (JAK1/JAK3) no sangue total. A inibição máxima foi observada 1 hora após a administração, que retornou próximo do valor basal até o final do intervalo de administração.

Em pacientes com artrite reumatoide, o tratamento com upadacitinibe foi associado a um aumento pequeno e temporário na CAL (contagem absoluta de linfócitos) média desde o valor basal até a Semana 36, que gradualmente retornou aos níveis basais ou próximos destes com a continuação do tratamento.

Em pacientes com artrite reumatoide, pequenas reduções a partir do valor basal nos níveis médios de IgG e IgM foram observadas com o tratamento com upadacitinibe no período controlado; contudo, os valores médios na visita basal e em todas as visitas estiveram dentro da variação de referência normal.

Em pacientes com artrite reumatoide, o tratamento com upadacitinibe foi associado a reduções significativas a partir do valor basal nos níveis médios de hsPCR logo na Semana 1, que foram mantidas com a continuação do tratamento.

O efeito de upadacitinibe no intervalo QTc foi avaliado em indivíduos que receberam doses únicas e múltiplas de upadacitinibe. O upadacitinibe não prolonga o intervalo QTc em concentrações plasmáticas terapêuticas ou supraterapêuticas.

A influência de RINVOQ® (upadacitinibe) na resposta humoral após a administração da vacina pneumocócica conjugada 13-valente inativada foi avaliada em 111 pacientes com artrite reumatoide sob tratamento estável com upadacitinibe 15 mg (n = 87) ou 30 mg (n = 24). 97% dos pacientes (n = 108) estavam em uso concomitante de metotrexato. A vacinação resultou em uma resposta humoral satisfatória em 67,5% (IC 95%: 57,4, 77,5) e 56,5% (IC 95%: 36,3, 76,8) dos pacientes tratados com upadacitinibe 15 mg e 30 mg, respectivamente.

As exposições plasmáticas ao upadacitinibe são proporcionais à dose na variação de dose terapêutica. As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio são atingidas em 4 dias, com acúmulo mínimo após administrações múltiplas uma vez ao dia. As propriedades farmacocinéticas

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de RINVOQ® (upadacitinibe) são apresentadas na Tabela 10.

Tabela 10. Propriedades farmacocinéticas de RINVOQ® (upadacitinibe)

A AUC do upadacitinibe foi 18%, 33% e 44% mais elevada em indivíduos com comprometimento renal leve, moderado e grave, respectivamente, em comparação a indivíduos com função renal normal. A Cmax do upadacitinibe foi similar em indivíduos com função renal normal e comprometida. Consulte a dose recomendada para pacientes com comprometimento renal em 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR.

O comprometimento hepático leve (Child-Pugh A) e moderado (Child-Pugh B) não possuem efeito clinicamente relevante na exposição ao upadacitinibe. A AUC do upadacitinibe foi 28% e 24% mais elevada em indivíduos com comprometimento hepático leve e moderado, respectivamente, em comparação a indivíduos com função hepática normal. A Cmax do upadacitinibe não foi alterada em indivíduos com comprometimento hepático leve e 43% mais elevada em indivíduos com comprometimento hepático moderado em comparação a indivíduos com função hepática normal. O upadacitinibe não foi estudado em pacientes com comprometimento hepático grave (Child-Pugh C).

• Fatores intrínsecos

  Idade, sexo, peso corporal, raça e etnia não possuem um efeito clinicamente significativo na exposição à upadacitinibe. A farmacocinética do upadacitinibe é consistente entre pacientes com artrite reumatoide e dermatite atópica.

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CYP2D6. O efeito de drogas administradas concomitantemente nas exposições plasmáticas do upadacitinibe é apresentado na Tabela 11.

Tabela 11. Alteração na farmacocinética de upadacitinibe na presença de drogas administradas concomitantemente

O metotrexato, inibidores de transportadores de OATP1B e medicamentos modificadores de pH (por exemplo, antiácidos ou inibidores da bomba de próton) não causam efeito nas exposições plasmáticas de upadacitinibe. O fenótipo metabólico CYP2D6 não causou efeito na farmacocinética de upadacitinibe, indicando que inibidores da CYP2D6 não causam efeito clinicamente relevante nas exposições a upadacitinibe.

O efeito de upadacitinibe nas exposições plasmáticas de outras drogas é apresentado na Tabela 12.

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Tabela 12. Alteração na farmacocinética de droga administradas concomitantemente na presença de upadacitinibe

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O upadacitinibe não possui efeitos relevantes nas exposições plasmáticas a etinilestradiol, levonorgestrel, metotrexato ou drogas substratos para o metabolismo pela CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C19 ou CYP2C9.

4. contraindicações

RINVOQ® (upadacitinibe) não deve ser utilizado nos seguintes casos:

– pacientes com insuficiência hepática grave;

– hipersensibilidade ao upadacitinibe (substância ativa) ou aos excipientes da fórmula (listados no item COMPOSIÇÃO);

– pacientes com tuberculose ativa (TB) ou infecções graves ativas;

– gravidez.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência hepática grave, pacientes com tuberculose ativa ou infecções graves ativas.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

5. advertências e precauções

Infecções graves: foram relatadas infecções graves e algumas vezes fatais em pacientes recebendo RINVOQ® (upadacitinibe). As infecções graves mais comuns relatadas com RINVOQ® (upadacitinibe) incluíram pneumonia e celulite (vide item

“9. REAÇÕES ADVERSAS”

RINVOQ® (upadacitinibe) deve ser evitado em pacientes com uma infecção grave ativa, incluindo infecções localizadas. Os riscos e benefícios do tratamento devem ser considerados antes de iniciar o uso de RINVOQ® (upadacitinibe) em pacientes:

Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto ao desenvolvimento de sinais e sintomas de infecção durante e após o tratamento com RINVOQ® (upadacitinibe). RINVOQ® (upadacitinibe) deve ser interrompido se o paciente desenvolver uma infecção grave ou oportunista. O paciente que desenvolver uma nova infecção durante tratamento com RINVOQ® (upadacitinibe), deve ser submetido a um teste diagnóstico imediato e completo apropriado para um paciente com comprometimento imunológico; a terapia antimicrobiana apropriada deve ser iniciada, o paciente deve ser cuidadosamente monitorado e RINVOQ® (upadacitinibe) deve ser interrompido se o paciente não estiver respondendo à terapia antimicrobiana RINVOQ® (upadacitinibe) poderá ser reiniciado após o controle da infecção.

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Os pacientes deverão ser testados para rastrear a presença tuberculose (TB) antes de iniciar RINVOQ® (upadacitinibe). RINVOQ® (upadacitinibe) não deverá ser administrado a pacientes com TB ativa. A terapia antituberculose deve ser considerada antes do início da administração de RINVOQ® (upadacitinibe) em pacientes com TB latente não tratada anteriormente.

Recomenda-se consultar com médico com experiência no tratamento de TB para auxiliar na decisão se o início da terapia antituberculose é adequado para o paciente em questão.

Os pacientes devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de sinais e sintomas da TB, incluindo pacientes com teste negativo para infecção latente por TB antes do início da terapia.

Reativação viral: reativação viral, incluindo casos de reativação do vírus da herpes (por exemplo, herpes zoster), foi relatada em estudos clínicos (vide item

“9. REAÇÕES ADVERSAS”

A triagem para hepatite viral e monitoramento quanto à reativação deverão ser realizadas de acordo com as diretrizes clínicas antes do início e durante a terapia com RINVOQ® (upadacitinibe). Pacientes que apresentaram resultados positivos para anticorpo contra hepatite C e RNA do vírus da hepatite C e, antígeno de superfície de hepatite B ou DNA de vírus da hepatite B, foram excluídos dos estudos clínicos. Caso seja detectado DNA de vírus da hepatite B enquanto recebe RINVOQ® (upadacitinibe), um hepatologista deverá ser consultado.

Vacinações: não há dados disponíveis sobre a resposta à vacinação com vacinas de agentes vivos em pacientes que estão recebendo RINVOQ® (upadacitinibe). O uso de vacinas vivas atenuadas durante ou imediatamente antes da terapia com RINVOQ® (upadacitinibe) não é recomendado. Antes de iniciar o uso de RINVOQ® (upadacitinibe), recomenda-se que o paciente tenha todas as vacinas atualizadas, incluindo vacinações profiláticas contra zoster, de acordo com as diretrizes de vacinação vigentes (vide 3. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS – Estudos com vacinas), para dados sobre a vacina pneumocócica conjugada 13-valente inativada e uso concomitante com RINVOQ® (upadacitinibe).

Malignidades: o risco de malignidades, incluindo linfoma, é aumentado em pacientes com artrite reumatoide. Medicamentos imunomoduladores poderão aumentar o risco de malignidades, incluindo linfoma. Os dados clínicos são atualmente limitados e estudos de longo prazo estão em andamento.

Em um grande estudo randomizado com controle ativo com tofacitinibe (um outro inibidor de JAK), em pacientes com artrite reumatoide com 50 anos ou mais e, com pelo menos um fator de risco cardiovascular adicional, foi observado um aumento na incidência de malignidade, particularmente câncer de pulmão, linfoma e câncer de pele não melanoma [CPNM], em comparação com bloqueadores do fator de necrose tumoral (TNF).

Foram observadas malignidades em estudos clínicos de RINVOQ® (upadacitinibe) (vide item “9. REAÇÕES ADVERSAS”). Uma taxa mais alta de malignidades, direcionada por CPNM, foi observada com RINVOQ® (upadacitinibe) 30 mg em comparação com RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg.

Considerar os riscos e benefícios do tratamento com RINVOQ® (upadacitinibe) antes de iniciar a terapia em pacientes com uma malignidade conhecida, exceto câncer de pele não melanoma (CPNM) tratado com sucesso ou ao considerar manter o uso de RINVOQ® (upadacitinibe) em pacientes que desenvolvam uma malignidade.

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Câncer de pele não melanoma (CPNM): cânceres de pele não melanoma foram reportados em pacientes tratados com RINVOQ® (upadacitinibe). Exame periódico da pele é recomendado para pacientes que apresentam maior risco para o câncer de pele.

Eventos Cardiovasculares Maiores (MACE): em um grande estudo randomizado com controle ativo com tofacitinibe (um outro inibidor de JAK), em pacientes com artrite reumatoide com 50 anos ou mais e, com pelo menos um fator de risco cardiovascular adicional, foi observado um aumento da incidência de MACE, incluindo infarto do miocárdio (IM), em comparação com bloqueadores de TNF.

Considere os riscos e benefícios do tratamento com RINVOQ® (upadacitinibe) antes de iniciar a terapia em pacientes com fatores de risco cardiovascular ou ao considerar a continuação do RINVOQ® (upadacitinibe) em pacientes que desenvolvem MACE.

- Neutropenia : o tratamento com RINVOQ® (upadacitinibe) foi associado a uma maior incidência de neutropenia (CAN <1000 células/mm3). Não houve associação clara entre as baixas contagens de neutrófilos e a ocorrência de infecções graves.

- Linfopenia: as contagens de linfócitos <500 células/mm3 foram reportadas em estudos clínicos com RINVOQ® (upadacitinibe). Não houve associação clara entre as baixas contagens de linfócitos e a ocorrência de infecções graves.

- Anemia: foram reportadas reduções nos níveis de hemoglobina para <8 g/dL em estudos clínicos com RINVOQ® (upadacitinibe).

A maior parte das alterações laboratoriais hematológicas mencionadas anteriormente foi temporária e se resolveu com interrupção temporária do tratamento.

Realizar avaliação na visita basal e posteriormente de acordo com o tratamento de rotina do paciente. O tratamento não deverá ser iniciado ou deverá ser temporariamente interrompido em pacientes que atendem aos critérios descritos na Tabela 13 (vide item “

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”

).

• lipídios: o tratamento com rinvoq® (upadacitinibe) foi associado a aumentos nos parâmetros lipídicos, incluindo colesterol total, colesterol da lipoproteína de baixa densidade (ldl) e colesterol da lipoproteína de alta densidade (hdl) (vide item “9. reações adversas”). aumentos no colesterol ldl foram reduzidos aos níveis pré-tratamento em resposta à terapia com estatina. o efeito das elevações nos parâmetros lipídicos na morbidade e mortalidade cardiovasculares não foi determinado.

  Os pacientes deverão ser monitorados por 12 semanas após o início do tratamento e posteriormente, de acordo com as diretrizes clínicas internacionais para hiperlipidemia.

  - Elevações de enzimas hepáticas: o tratamento com RINVOQ® (upadacitinibe) foi associado com um aumento da incidência de elevação das enzimas hepáticas em comparação ao placebo.

  Realizar avaliação na visita basal e posteriormente de acordo com o tratamento de rotina do paciente. Recomenda-se a investigação da causa da elevação das enzimas hepáticas para identificar possíveis causas de lesão hepática induzida pelo medicamento.

  Caso sejam observados aumentos de ALT ou AST durante o tratamento de rotina do paciente e haja suspeita de lesão hepática induzida por droga, RINVOQ® (upadacitinibe) deverá ser interrompido até que este diagnóstico seja descartado.

  - Tromboembolismo venoso: foram relatados eventos de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) em pacientes que receberam inibidores de JAK, incluindo upadacitinibe. O upadacitinibe deve ser usado com cautela em pacientes com alto risco de TVP / EP.

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  Em um grande estudo randomizado com controle ativo de tofacitinibe (um outro inibidor de JAK), em pacientes com artrite reumatoide com 50 anos ou mais e, com pelo menos um fator de risco cardiovascular adicional, foi observada uma incidência aumentada de tromboembolismo venoso dependente da dose de tofacitinibe em comparação com bloqueadores de TNF.

  Se ocorrerem características clínicas da TVP / EP, o tratamento com upadacitinibe deve ser temporariamente interrompido e os pacientes devem ser avaliados imediatamente, seguido de tratamento apropriado.

  - Toxicidade embrio-fetal: RINVOQ® (upadacitinibe) pode causar danos ao feto com base em estudos realizados em animais. Mulheres com potencial reprodutivo devem ser informadas do potencial risco ao feto e devem ser aconselhadas a usar contracepção efetiva (vide Cuidados e advertências para populações especiais – Gravidez).

  - Reações de hipersensibili­dade: reações graves de hipersensibilidade, como anafilaxia e angioedema, foram relatadas em pacientes que receberam RINVOQ® (upadacitinibe) em estudos clínicos. Se ocorrer uma reação de hipersensibilidade clinicamente significativa, descontinuar RINVOQ® (upadacitinibe) e instituir a terapia apropriada (vide REAÇÕES ADVERSAS).

  - Medicamentos imunossupressores: a combinação com outros potentes imunossupressores como azatioprina, ciclosporina, tacrolimo e DMARDs biológicas ou inibidores de JAK não foi avaliada em estudos clínicos e não é recomendada uma vez que o risco de imunossupressão aditiva não pode ser excluído.

Artrite reumatoide : não é recomendado o uso de RINVOQ® (upadacitinibe) em crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade. RINVOQ® (upadacitinibe) não foi estudado nesta faixa etária.

Dermatite atópica: não é recomendado o uso de RINVOQ® (upadacitinibe) em crianças menores de 12 anos de idade ou com peso corporal menor que 40 kg. RINVOQ® (upadacitinibe) não foi estudado nestes grupos.

- Mulheres em idade fértil: as mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e durante 4 semanas após a dose final de upadacitinibe. Pacientes pediátricas do sexo feminino e/ou seus pais/cuidadores devem ser informadas sobre a necessidade de contatar o médico pediatra assim que a paciente apresentar menarca enquanto estiver tomando upadacitinibe.

– Gravidez: não existem ou existem dados limitados sobre a utilização de upadacitinibe em mulheres grávidas. Estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva (ver DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICA). O upadacitinibe foi teratogênico em ratos e coelhos com efeitos nos ossos de fetos de ratos e no coração de fetos de coelhos quando expostos no útero.

Upadacitinibe é contraindicado durante a gravidez (ver seção 4. CONTRAINDI­CAÇÕES).

Se uma paciente engravidar enquanto estiver utilizando upadacitinibe, os pais devem ser informados do potencial risco para o feto.

- Fertilidade: o efeito de upadacitinibe na fertilidade humana não foi avaliado. Os estudos em animais não indicam efeitos em relação à fertilidade (vide DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-

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CLÍNICA).

- Lactação: não se sabe se o upadacitini­be/metabólitos são excretados no leite humano. Dados farmacodinâmi­cos/toxicológi­cos disponíveis em animais demonstraram excreção de upadacitinibe no leite (vide DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICA).

Um risco aos neonatos/bebês não pode ser descartado. RINVOQ® (upadacitinibe) não deverá ser utilizado durante a amamentação. Deve ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação da terapia com upadacitinibe, levando em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para a mulher.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: RINVOQ® (upadacitinibe) não possui efeito na capacidade de dirigir e operar máquinas.

O upadacitinibe é teratogênico em ratos e coelhos (vide item “Gravidez” ).

Upadacitinibe não teve efeito na fertilidade em ratos machos ou fêmeas em exposições até aproximadamente 21 e 43 vezes a dose humana máxima recomendada (MRHD) de 30 mg em machos e fêmeas, respectivamente, com base na AUC em um estudo de fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial. Os aumentos relacionados com a dose nas reabsorções fetais associadas a perdas pós-implantação neste estudo de fertilidade em ratos foram atribuídos aos efeitos no desenvolvimen­to/teratogêni­cos de upadacitinibe. Não foram observados efeitos adversos em exposições abaixo da exposição clínica (com base na AUC). Perdas pós-implantação foram observadas em exposições 11 vezes da exposição clínica na MRHD de 30 mg (com base na AUC). Em estudos de desenvolvimento embriofetal em animais, upadacitinibe foi teratogênico em ratos e coelhos.

Upadacitinibe resultou em aumentos de malformações esqueléticas em ratos em 1,6 e 0,8 vezes a exposição clínica (baseada em AUC) nas doses de 15 e 30 mg (MRHD), respectivamente. Em coelhos foi observada uma incidência aumentada de malformações cardiovasculares em 15 e 7,6 vezes a exposição clínica nas doses de 15 e 30 mg (baseada em AUC), respectivamente. Nenhuma toxicidade de desenvolvimento foi observada em aproximadamente 0,15 vezes (rato) e em exposição semelhante em coelhos como as exposições no MRHD de 30 mg. Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratas grávidas, a administração oral de upadacitinibe em exposições de aproximadamente 1,4 vezes a MRHD de 30 mg resultou em nenhum efeito materno, nenhum efeito no parto, lactação ou comportamento materno e nenhum efeito na prole.

Após a administração de upadacitinibe a ratas lactantes, as concentrações de upadacitinibe no leite ao longo do tempo geralmente são paralelas às do plasma, com exposição aproximadamente 30 vezes maior no leite em relação ao plasma materno. Aproximadamente 97% do material relacionado ao upadacitinibe no leite era a molécula original, upadacitinibe.

O potencial carcinogênico de upadacitinibe foi avaliado em ratos Sprague-Dawley e camundongos transgênicos rasH2. Não foi observada evidência de tumorigenicidade em ratos machos ou fêmeas que receberam upadacitinibe por até 101 semanas em doses orais de até 15 ou 20 mg/kg/dia, respectivamente (aproximadamente 4 e 10 vezes a dose clínica de 15 mg e 2 e 5 vezes a dose clínica de 30 mg com base em uma AUC para machos e fêmeas, respectivamente). Não foi observada evidência de tumorigenicidade em camundongos transgênicos rasH2 que receberam upadacitinibe por 26 semanas em doses orais de até 20 mg/kg/dia em camundongos machos ou fêmeas.

O upadacitinibe não foi mutagênico ou genotóxico com base nos resultados de testes in vitro e in

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vivo para mutações gênicas e aberrações cromossômicas.

O upadacitinibe não causou efeito na fertilidade em ratos machos ou fêmeas em doses de até 50 mg/kg/dia em machos e 75 mg/kg/dia em fêmeas em um estudo de fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial. Os aumentos relacionados à dose nas reabsorções fetais associadas a perdas pós-implantação nas doses de 25 e 75 mg/kg/dia neste estudo foram atribuídos aos efeitos no desenvolvimen­to/teratogêni­cos de upadacitinibe em ratos.

Em estudos não clínicos em animais, foram observadas reduções nos linfócitos circulantes e celularidade de tecidos linfoides, bem como supressão da eritropoiese, em ratos e cães em doses clinicamente relevantes. Foram observados efeitos secundários relacionados a infecções oportunistas, como demodicose (sarna) em cães, em exposições aproximadamente duas vezes a exposição esperada (AUC) na dose clínica de 15 mg e em exposições similares à exposição esperada com a dose clínica de 30 mg.

6. interações medicamentosas

A exposição ao upadacitinibe é aumentada quando coadministrado com inibidores potentes da CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, claritromicina e toranja) (vide item “

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”). RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg, uma vez ao dia, deverá ser utilizado com cautela em pacientes que recebem tratamento crônico com inibidores potentes da CYP3A4. RINVOQ® (upadacitinibe) 30 mg (2 comprimidos revestidos de liberação prolongada), uma vez ao dia, não é recomendado para pacientes que estão em tratamento crônico com inibidores potentes da CYP3A4. Alimentos e bebidas que contenham toranja (grapefruit) devem ser evitados durante o tratamento com RINVOQ® (upadacitinibe).

A exposição ao upadacitinibe é reduzida quando coadministrado com indutores potentes de CYP3A4 (por exemplo, rifampicina), o que poderá causar redução do efeito terapêutico de RINVOQ® (upadacitinibe) (vide item “

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”)

. Os pacientes deverão ser monitorados quanto a alterações na atividade da doença caso RINVOQ® (upadacitinibe) seja administrado concomitantemente com indutores potentes de CYP3A4.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

RINVOQ® (upadacitinibe) deve ser mantido em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C) em sua embalagem original. Proteger da umidade. Nestas condições, o medicamento apresenta 36 meses de validade.

Após aberto, válido por 60 dias.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

O comprimido revestido de liberação prolongada apresenta coloração roxa biconvexo, oblongo, com dimensões de 14 × 8 mm e com gravação ‘a15’ em um dos lados.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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8. posologia e modo de usar

O tratamento com o RINVOQ® (upadacitinibe) deve ser iniciado e supervisionado por médicos com experiência no diagnóstico e no tratamento das condições para as quais o upadacitinibe é indicado.

A dose recomendada de RINVOQ® (upadacitinibe) é de 15 mg uma vez ao dia. A dose máxima não deve exceder 15mg/dia. Aproximadamente 80% do upadacitinibe presente no comprimido de liberação prolongada é liberado em 8 horas.

RINVOQ® (upadacitinibe) pode ser utilizado como monoterapia ou em combinação com metotrexato ou outras DMARDs convencionais sintéticas.

A dose recomendada de RINVOQ® (upadacitinibe) é de 15 mg ou 30 mg (equivalente a 2 comprimidos revestidos de liberação prolongada), uma vez ao dia, em pacientes adultos. A escolha da dose deve ser realizada pelo médico, com base na condição individual do paciente.

Para pacientes > 65 anos, a dose recomendada de RINVOQ® (upadacitinibe) é de 15 mg, uma vez ao dia.

A dose recomendada de RINVOQ® (upadacitinibe) é de 15 mg uma vez ao dia em pacientes pediátricos com idade igual ou maior a 12 anos e com peso corporal de, no mínimo, 40 kg.

RINVOQ® (upadacitinibe) não foi estudado em pacientes pediátricos com idade igual ou maior a 12 anos e com peso corporal menor que 40 kg.

RINVOQ® (upadacitinibe) pode ser usado com ou sem o uso associado de corticosteroides tópicos. Inibidores da calcineurina tópicos podem ser usados em áreas sensíveis como rosto, pescoço, áreas intertriginosas e genitais.

Deve-se considerar a interrupção do tratamento com RINVOQ® (upadacitinibe) em qualquer paciente que não demonstre evidência de benefício terapêutico após 12 semanas de tratamento.

RINVOQ® (upadacitinibe) deve ser ingerido por via oral, com ou sem alimento.

RINVOQ® (upadacitinibe) deve ser ingerido inteiro, com água, aproximadamente no mesmo horário todos os dias.

O tratamento deve ser continuado durante o tempo definido pelo médico.

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Recomenda-se que RINVOQ® (upadacitinibe) não seja iniciado em pacientes com contagem absoluta de linfócitos (CAL) menor que 500 células/mm3, contagem absoluta de neutrófilos (CAN) menor que 1000 células/mm3 ou que possuam níveis de hemoglobina menores que 8 g/dL (vide itens

“5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”

e “

9. REAÇÕES ADVERSAS”

9. REAÇÕES ADVERSAS”).

Se uma dose de RINVOQ® (upadacitinibe) for esquecida, e faltam mais de 10 horas para a próxima dose programada, o paciente deverá tomar uma dose o mais rápido possível e, em seguida, tomar a próxima dose no horário usual. Se uma dose for esquecida e faltarem menos de 10 horas para a próxima dose programada, o paciente deverá pular a dose esquecida e tomar apenas uma única dose, como de costume, no dia seguinte. O paciente não deve dobrar uma dose para compensar uma dose esquecida.

O tratamento com RINVOQ® (upadacitinibe) deverá ser interrompido se um paciente desenvolver uma infecção grave até que esta seja controlada (vide item

“5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”

A interrupção do tratamento pode ser necessária para o manejo de anormalidades laboratoriais, conforme descrito na Tabela 13, a seguir:

Tabela 13. Interrupções de dose recomendadas para anormalidades laboratoriais

Artrite reumatoide: a segurança e a eficácia de RINVOQ® (upadacitinibe) em crianças e adolescentes de 0 a menores que 18 anos de idade ainda não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.

Dermatite atópica: a segurança e a eficácia de RINVOQ® (upadacitinibe) em crianças com idade igual ou maior a 12 anos (adolescentes) e peso corporal menor que 40 kg e em crianças de 0 a menores de 12 anos ainda não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis nestes grupos.

- Pacientes idosos: dos 4.381 pacientes tratados nos cinco estudos clínicos de fase 3 para artrite

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reumatoide, um total de 906 pacientes tinham 65 anos de idade ou mais. Não foram observadas diferenças na efetividade entre estes pacientes e pacientes mais jovens; no entanto, houve uma taxa mais elevada de eventos adversos gerais em idosos.

Dos 2.485 pacientes tratados nos estudos clínicos de fase 3 para dermatite atópica, 115 tinham 65 anos ou mais. Em idosos, foi observada uma taxa mais elevada de eventos adversos gerais em comparação com pacientes mais jovens e no grupo do RINVOQ® (upadacitinibe) 30 mg em comparação com o grupo de RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg.

Existem dados limitados em pacientes com 75 anos ou mais.

Pacientes com comprometimento renal: não é necessário ajuste de dose em pacientes com comprometimento renal leve ou moderado. A dose recomendada para pacientes com comprometimento renal grave é de 15 mg uma vez ao dia. O uso de RINVOQ® (upadacitinibe) não foi estudado em indivíduos com nefropatia em estágio terminal. A hemodiálise não deverá causar um efeito clinicamente relevante nas exposições plasmáticas do upadacitinibe devido à importante contribuição do clearance não renal para a eliminação geral de upadacitinibe (vide item “

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”)

Pacientes com comprometimento hepático: não é necessário ajuste de dose em pacientes com comprometimento hepático leve (Child-Pugh A) ou moderado (Child-Pugh B). RINVOQ® (upadacitinibe) não é recomendado para uso em pacientes com comprometimento hepático grave (Child-Pugh C) (vide item “

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”)

.

9. reações adversas

Experiência em estudos clínicos

Artrite Reumatoide

Um total de 4.443 pacientes com artrite reumatoide foi tratado com upadacitinibe em estudos clínicos que representam 5.263 pacientes-ano de exposição a droga, dos quais 2.972 foram expostos a upadacitinibe por no mínimo um ano. Nos estudos de fase 3, 2.630 pacientes receberam no mínimo 1 dose de RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg, dos quais 1.607 foram expostos por no mínimo um ano.

Três estudos controlados com placebo foram integrados (1.035 pacientes com RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg uma vez ao dia e 1.042 pacientes com placebo) para avaliar a segurança de RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg em comparação ao placebo por até 12–14 semanas após início do tratamento.

A frequência de reações adversas listadas abaixo é definida com uso da seguinte convenção: muito comum (> 1/10); comum (> 1/100 a < 1/10), incomum (> 1/1.000 a < 1/100). Em cada agrupamento de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem de seriedade decrescente.

Reação muito comum (> 1/10): infecções do trato respiratório superior (ITRS*).

Reação incomum (> 1/1.000 a < 1/100): pneumonia, herpes zoster, herpes simples**, candidíase oral.

- Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático

Reação comum (> 1/100 a < 1/10): neutropenia

Reação comum (> 1/100 a < 1/10): hipercolestero­lemia, hipertriglice­ridemia

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- Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Reação comum (> 1/100 a < 1/10): tosse

- Distúrbios gastrointestinais

Reação comum (> 1/100 a < 1/10): náusea

- Distúrbios gerais e condições no local de administração

Reação comum (> 1/100 a < 1/10): pirexia

Reação comum (> 1/100 a < 1/10): aumento de creatina fosfoquinase sérica (CPK), aumento de ALT, aumento de AST, aumento de peso

ITRS inclui: sinusite aguda, laringite, nasofaringite, dor orofaríngea, faringite, faringotonsilite, rinite, sinusite, tonsilite, infecção viral do trato respiratório superior

* Herpes simples inclui herpes oral

Em estudos clínicos controlados por placebo com histórico de uso de DMARDs, a frequência de infecções em 12/14 semanas no grupo RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg foi de 27,4% em comparação a 20,9% no grupo placebo. Em estudos controlados com metotrexato (MTX), a frequência de infecção em 12/14 semanas no grupo de monoterapia com RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg foi de 19,5% em comparação a 24,0% no grupo MTX. A taxa geral crônica de infecções para o grupo RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg entre todos os cinco estudos clínicos de fase 3 (2.630 pacientes) foi de 93,7 eventos a cada 100 pacientes-ano.

Em estudos clínicos controlados por placebo com histórico de uso de DMARDs, a frequência de infecção grave em 12/14 semanas no grupo RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg foi de 1,2% em comparação a 0,6% no grupo placebo. Em estudos controlados com MTX, a frequência de infecção grave em 12/14 semanas no grupo de monoterapia com RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg foi de 0,6% em comparação a 0,4% no grupo MTX. A taxa geral de infecções sérias a longo prazo para o grupo RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg entre todos os cinco estudos clínicos de fase 3 foi de 3,8 eventos a cada 100 pacientes-ano. As infecções sérias relatadas mais frequentemente foram pneumonia e celulite. A taxa de infecções sérias permaneceu estável com a exposição a longo prazo.

Houve uma taxa mais elevada de infecções graves em pacientes com idade > 75 anos, embora os dados sejam limitados.

Em estudos clínicos controlados por placebo com histórico de uso de DMARDs, não houve casos ativos de TB (tuberculose) relatados em qualquer grupo de tratamento. Em estudos controlados com MTX, não houve casos em 12/14 semanas no grupo de monoterapia com RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg ou no grupo MTX. A taxa geral de TB (tuberculose) ativa a longo prazo para o grupo RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg entre todos os cinco estudos clínicos de fase 3 foi de 0,1 eventos a cada 100 pacientes-ano.

Em estudos clínicos controlados por placebo com histórico de uso de DMARDs, a frequência de infecções oportunistas em 12/14 semanas no grupo RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg foi de 0,5%

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em comparação a 0,3% no grupo placebo. Em estudos controlados com MTX, não houve casos de infecções oportunistas em 12/14 semanas no grupo de monoterapia com RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg e 0,2% no grupo MTX. A taxa geral de infecções oportunistas a longo prazo para o grupo RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg entre todos os cinco estudos clínicos de fase 3 foi de 0,6 eventos a cada 100 pacientes-ano.

Em estudos clínicos controlados por placebo com histórico de uso de DMARDs, a frequência de malignidades, excluindo CPNM em 12/14 semanas no grupo RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg foi de < 0,1% em comparação a < 0,1% no grupo placebo. Em estudos controlados com MTX, a frequência de malignidades, excluindo CPNM em 12/14 semanas no grupo de monoterapia com RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg foi de 0,6% em comparação a 0,2% no grupo MTX. A taxa geral de incidência de malignidade excluindo CPNM a longo prazo para o grupo RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg, no programa de desenvolvimento clínico, foi de 0,8 a cada 100 pacientes-ano.

Em estudos clínicos controlados por placebo com histórico de uso de DMARDs, a frequência de perfurações gastrointestinais no grupo RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg foi de 0,2% em comparação a 0% no grupo placebo. Em estudos controlados com MTX, não houve perfurações gastrointestinais em 12/14 semanas no grupo de monoterapia com RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg ou grupo MTX. A taxa geral de perfuração gastrointestinal a longo prazo para o grupo RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg entre todos os cinco estudos clínicos de fase 3 foi de 0,08 eventos a cada 100 pacientes-ano.

Em estudos clínicos controlados por placebo com histórico de uso de DMARDs, houve dois (0,2%) eventos de trombose venosa (embolia pulmonar ou trombose venosa profunda) no grupo RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg em comparação a um evento (0,1%) no grupo placebo. Em estudos controlados com MTX, houve um evento de trombose venosa (0,2%) em 12/14 semanas no grupo de monoterapia com RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg e não houve eventos no grupo MTX. A taxa geral de incidência de eventos de trombose venosa a longo prazo para o grupo RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg entre todos os cinco estudos clínicos de fase 3 foi de 0,6 a cada 100 pacientes-ano.

Em estudos clínicos controlados por placebo com histórico de uso de DMARDs, por até 12/14 semanas, elevações de alanina transaminase (ALT) e aspartato transaminase (AST) de > 3 x limite superior da normalidade (ULN) em no mínimo uma medição foram observadas em 2,1% e 1,5% dos pacientes tratados com RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg, em comparação a 1,5% e 0,7%, respectivamente, dos pacientes tratados com placebo. A maior parte dos casos de elevações de transaminase hepática foi assintomática e temporária.

Em estudos controlados com MTX, por até 12/14 semanas, elevações de ALT e AST de > 3 x ULN em no mínimo uma medição foram observadas em 0,8% e 0,4% dos pacientes tratados com RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg, em comparação a 1,9% e 0,9%, respectivamente, dos pacientes tratados com MTX. O padrão e a incidência de elevação de ALT/AST permaneceram estáveis com o tempo, inclusive em um estudo de extensão a longo prazo.

O tratamento com RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg foi associado a aumentos nos parâmetros lipídicos, incluindo colesterol total, triglicerídeos, colesterol LDL e colesterol HDL. As elevações de colesterol LDL e HDL tiveram seu pico até a semana 8 e permaneceram estáveis posteriormente. Em estudos controlados, por até 12/14 semanas, as alterações desde o valor basal nos parâmetros lipídicos em pacientes tratados com RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg são resumidos abaixo:

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Em estudos clínicos controlados por placebo com histórico de uso de DMARDs, por até 12/14 semanas, foram observados aumentos nos valores de creatina fosfoquinase (CPK). Foram relatadas elevações de CPK > 5 x ULN em 1,0% e 0,3% dos pacientes por 12/14 semanas nos grupos RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg e placebo, respectivamente. A maior parte das elevações > 5 x ULN foi temporária e não necessitou de descontinuação do tratamento. Os valores médios de CPK aumentaram até a semana 4 e então permaneceram estáveis no valor aumentado posteriormente, inclusive com terapia prolongada.

Em estudos clínicos controlados por placebo com histórico de uso de DMARDs, por até 12/14 semanas, houve reduções nas contagens de neutrófilos abaixo de 1.000 células/mm3 em no mínimo uma medição em 1,1% e <0,1% dos pacientes nos grupos utilizando RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg e placebo, respectivamente. Em estudos clínicos, o tratamento foi interrompido em resposta a CAN <1.000 células/mm3. O padrão e a incidência de reduções nas contagens de neutrófilos permaneceram estáveis em um valor menor que o basal ao longo do tempo, inclusive com a terapia prolongada.

Em estudos clínicos controlados por placebo com histórico de uso de DMARDs, por até 12/14 semanas, houve reduções nas contagens de linfócitos abaixo de 500 células/mm3 em no mínimo uma medição em 0,9% e 0,7% dos pacientes nos grupos utilizando RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg e placebo, respectivamente.

Em estudos clínicos controlados por placebo com histórico de uso de DMARDs, por até 12/14 semanas, houve reduções de hemoglobina abaixo de 8 g/dL em no mínimo uma medição em <0,1% dos pacientes nos grupos utilizando RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg e placebo.

Um total de 2.893 pacientes com dermatite atópica foram tratados com RINVOQ® (upadacitinibe) em estudos clínicos, o equivalente a 2.096 pacientes-ano de exposição, dos quais 614 foram expostos ao upadacitinibe por pelo menos um ano. Nos estudos de fase 3, 1.238 pacientes

receberam pelo menos uma dose de RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg, dos quais 246 foram expostos por pelo menos um ano e 1.242 pacientes receberam pelo menos uma dose de RINVOQ® (upadacitinibe) 30 mg, dos quais 263 foram expostos por pelo menos um ano.

Quatro estudos globais controlados com placebo (um estudo de fase 2 e três estudos de fase 3) foram integrados (899 pacientes receberam RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg, uma vez ao dia, 906 pacientes receberam RINVOQ® (upadacitinibe) 30 mg, uma vez ao dia e 902 pacientes receberam placebo) para avaliação da segurança de RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg e 30 mg em comparação ao placebo por até 16 semanas depois do início do tratamento.

A frequência das reações adversas listadas abaixo é definida com uso da seguinte convenção: muito comum (> 1/10); comum (> 1/100 a < 1/10), incomum (> 1/1.000 a < 1/100). Em cada agrupamento de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem de seriedade

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decrescente.

Reação muito comum (> 1/10): infecções do trato respiratório superior (ITRS*).

Reação comum (> 1/100 a < 1/10): herpes simples**, herpes zoster, foliculite, influenza.

Reação incomum (> 1/1.000 a < 1/100): pneumonia, candidíase oral.

- Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático

Reação comum (> 1/100 a < 1/10): neutropenia, anemia.

Reação incomum (> 1/1.000 a < 1/100): hipercolestero­lemia, hipertriglice­ridemia.

- Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Reação comum (> 1/100 a < 1/10): tosse.

- Distúrbios gastrointestinais

Reação comum (> 1/100 a < 1/10): náusea, dor abdominal***.

- Distúrbios gerais e condições no local de administração

Reação comum (> 1/100 a < 1/10): pirexia, fadiga.

Reação comum (> 1/100 a < 1/10): aumento de creatina fosfoquinase sérica (CPK), aumento de peso.

Reação incomum (> 1/1.000 a < 1/100): aumento de ALT, aumento de AST.

- Distúrbios da pele e tecido subcutâneo:

Reação muito comum (> 1/10): acne.

Reação comum (> 1/100 a < 1/10): urticária.

* ITRS inclui: laringite, laringite viral, nasofaringite, dor orofaríngea, abscesso faríngeo, faringite, faringite estreptocócica, faringotonsilite, infecção do trato respiratório, infecção viral do trato respiratório, rinite, rinolaringite, sinusite, amigdalite, amigdalite bacteriana, infecção do trato respiratório superior, faringite viral, infecção do trato respiratório superior.

* * Herpes simples inclui herpes genital, herpes simples genital, dermatite herpetiforme, herpes oftálmico, herpes simples, herpes nasal, herpes simples oftálmico, infecção por vírus de herpes, herpes oral.

* **Dor abdominal inclui dor abdominal e dor abdominal superior.

O perfil de segurança de RINVOQ® (upadacitinibe) no tratamento em longo prazo foi similar ao perfil de segurança observado na semana 16.

Em estudos clínicos controlados com placebo, a frequência de infecção ao longo de 16 semanas nos grupos de RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg e 30 mg foi de 39% e 43%, respectivamente, em

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comparação a 30% no grupo placebo. A taxa de infecções em longo prazo para os grupos de RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg e 30 mg foi de 123,7 e 139,1 eventos por 100 pacientes-ano, respectivamente.

Em estudos clínicos controlados com placebo, a frequência de infecção grave ao longo de 16 semanas nos grupos RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg e 30 mg foi de 0,8% e 0,4%, respectivamente, em comparação com 0,6% no grupo de placebo. A taxa de infecções graves em longo prazo, para os grupos RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg e 30 mg, foi de 2,4 e 3,4 eventos por 100 pacientes-ano, respectivamente. A infecção grave relatada com mais frequência foi pneumonia.

Em estudos clínicos controlados por placebo durante 16 semanas, não houve casos ativos de tuberculose relatados em qualquer grupo de tratamento. A taxa geral de tuberculose em longo prazo para os grupos RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg e 30 mg foi de 0,1 eventos por 100 pacientes-ano.

As infecções oportunistas (excluindo TB e herpes zoster) relatadas nos estudos globais de dermatite atópica foram restritas a casos de eczema herpético. Em estudos clínicos controlados com placebo, a frequência de eczema herpético ao longo de 16 semanas, nos grupos RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg e 30 mg, foi de 0,7% e 0,8%, respectivamente, em comparação com 0,4% no grupo placebo. A taxa de eczema herpético em longo prazo para os grupos RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg e 30 mg foi de 2,1 e 2,2 eventos por 100 pacientes-ano, respectivamente.

A taxa de herpes zoster em longo prazo para os grupos RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg e 30 mg foi de 3,8 e 5,3 eventos por 100 pacientes-ano, respectivamente.

Em estudos clínicos controlados com placebo, a frequência de malignidades excluindo CPNM ao longo de 16 semanas nos grupos RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg e 30 mg foi de 0% e 0,4%, respectivamente, em comparação com 0% no grupo de placebo. A taxa de incidência em longo prazo de malignidades excluindo CPNM para os grupos RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg e 30 mg foi de 0 e 0,7 eventos por 100 pacientes-ano, respectivamente.

Não houve casos de perfurações gastrointestinais relatados em qualquer grupo de tratamento.

Em estudos controlados por placebo durante 16 semanas, não houve eventos de trombose venosa (embolia pulmonar ou trombose venosa profunda) nos grupos RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg e 30 mg, em comparação com 1 evento (0,1%) no grupo placebo. A taxa de incidência de trombose venosa em longo prazo com o tratamento com RINVOQ® (upadacitinibe) nos estudos clínicos de dermatite atópica foi <0,1 por 100 pacientes-ano.

Em estudos controlados por placebo, por até 16 semanas, foi observada a elevação de alanina transaminase (ALT) > 3 x limite superior da normalidade (LSN), em pelo menos uma dosagem, em 0,7%, 1,4% e 1,1% dos pacientes tratados com RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg, 30 mg e placebo, respectivamente. Nestes ensaios, houve elevações de aspartato transaminase (AST) > 3 x limite superior da normalidade (LSN) em pelo menos uma dosagem em 1,2%, 1,1% e 0,9% dos pacientes tratados com RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg, 30 mg e placebo, respectivamente. A maioria dos casos de elevações das transaminases hepáticas foi assintomática e transitória. O padrão e a incidência de elevação de ALT/AST permaneceram estáveis ao longo do tempo, incluindo em

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estudos de extensão de longo prazo.

O tratamento com RINVOQ® (upadacitinibe) foi associado a aumentos relacionados à dose nas frações lipídicas, incluindo colesterol total, colesterol LDL e colesterol HDL. As alterações nas frações lipídicas, em relação ao período basal, relatadas em estudos controlados por até 16 semanas, resumem-se abaixo:

(upadacitinibe) 15 mg e 30 mg, respectivamente.

(upadacitinibe) 15 mg e 30 mg, respectivamente.

Pequenos aumentos no colesterol LDL foram observados após a semana 16.

Em estudos controlados por placebo, por até 16 semanas, foram observados aumentos dos valores relacionados à dose de creatina fosfoquinase (CPK). Elevações de CPK > 5 x LSN foram relatadas em 3,3%, 4,4% e 1,7% dos pacientes ao longo de 16 semanas nos grupos RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg, 30 mg e placebo, respectivamente. A maioria das elevações > 5 x LSN foram transitórias e não exigiram a descontinuação do tratamento.

Em estudos controlados por placebo, por até 16 semanas, diminuições relacionadas à dose na contagem de neutrófilos relacionadas à dose, abaixo de 1.000 células/mm3 em pelo menos uma dosagem, ocorreram em 0,4,%, 1,3% e 0% dos pacientes nos grupos RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg, 30 mg e placebo, respectivamente. Em estudos clínicos, o tratamento foi interrompido em resposta a ANC <1000 células/mm3. O padrão e a incidência de diminuições na contagem de neutrófilos permaneceram estáveis em um valor inferior ao do período basal ao longo do tempo, mesmo com terapia prolongada.

Em estudos controlados por placebo, por até 16 semanas, diminuições na contagem de linfócitos abaixo de 500 células/mm3 em pelo menos uma dosagem, ocorreram em 0,1%, 0,3% e 0,1% dos pacientes nos grupos RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg, 30 mg e placebo, respectivamente.

Em estudos controlados por placebo, a hemoglobina diminuiu para níveis abaixo de 8 g/dL em pelo menos uma contagem em 0%, 0,1% e 0% dos pacientes nos grupos RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg, 30 mg e placebo, respectivamente.

Um total de 343 crianças com idades entre 12 e 17 anos (adolescentes) e peso corporal de, pelo menos, 40 kg, com dermatite atópica, foram tratados nos estudos de fase 3. O perfil de segurança de RINVOQ® (upadacitinibe) 15 mg foi semelhante em crianças a partir de 12 anos (adolescentes) e adultos.

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso, após aprovação de RINVOQ® (upadacitinibe). Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho

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incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE

O upadacitinibe foi administrado em estudos clínicos em doses equivalentes na AUC diária a até 60 mg, em liberação prolongada, uma vez ao dia. Os eventos adversos foram comparáveis aos observados em doses menores e não foram identificadas toxicidades específicas. Aproximadamente 90% do upadacitinibe na circulação sistêmica é eliminado no período de 24 horas da administração (na variação de doses avaliadas em estudos clínicos). Em caso de uma superdose, é recomendado que o paciente seja monitorado quanto aos sinais e sintomas de reações adversas. Pacientes que venham desenvolver reações adversas deverão receber tratamento adequado.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS: 1.9860.0017

Farm. Resp.: Joyce M. C. Camargo

CRF-SP n° 17.077

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