Bula do profissional da saúde - ramipril SANOFI MEDLEY FARMACÊUTICA LTDA.
Sanofi Medley Farmacêutica Ltda. Comprimido
5 mg
UMA EMPRESA SANOFI
ramipril
Medicamento Genérico, Lei n° 9.787, de 1999
APRESENTAÇÕESComprimidos 5,0 mg: embalagens com 30 ou 60 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃOCada comprimido contém 5,0 mg contém:
ramipril......................................5,0 mg
excipientes q.s.p........................1 comprimido
(hipromelose, lactose monoidratada, celulose microcristalina, óxido de ferro vermelho, estearilfumarato de sódio).
1. indicações
O ramipril é destinado ao tratamento de:
– Hipertensão arterial;
– Insuficiência cardíaca congestiva;
– Redução da mortalidade em pacientes pós-infarto do miocárdio;
– Tratamento de nefropatia glomerular manifesta e nefropatia incipiente, em pacientes diabéticos ou não-diabéticos;
– Prevenção de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou morte por patologia cardiovascular e redução da necessidade de realização de procedimentos de revascularização, em pacientes com alto risco cardiovascular, como coronariopatia manifesta (com ou sem antecedentes de infarto do miocárdio), caso anterior de acidente vascular cerebral ou de doença vascular periférica;
– Prevenção de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou morte por patologia cardiovascular, em pacientes diabéticos;
– Prevenção da progressão de microalbuminúria e nefropatia manifesta.
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entre os diabéticos, ramipril reduz o risco de desenvolvimento de nefropatia. O ramipril também reduz a ocorrência de microalbuminúria.
Ruggenenti publicou um estudo multicêntrico controlado envolvendo 338 pacientes para controle da pressão por 19 meses comprovando a eficácia na diminuição da pressão arterial com ramipril.
O estudo AIRE3 demonstrou que o ramipril reduz o risco de mortalidade em 27% quando comparado ao placebo, em pacientes com evidência clínica de insuficiência cardíaca que iniciaram o tratamento 3 a 10 dias após infarto agudo do miocárdio. Subanálises revelaram que os riscos de morte súbita e da progressão de insuficiência cardíaca severa/resistente sofreram reduções adicionais (30% e 23%, respectivamente). Adicionalmente, a probabilidade de hospitalização posterior devido à insuficiência cardíaca foi reduzida em 26%.
No estudo MICRO-HOPE4 3.577 pacientes com diabetes foram incluídos neste estudo e a eficácia de ramipril mostrou reduzir o risco do resultado primário combinado de 25%, infarto do miocárdio em 22%, acidente vascular cerebral em 33%, morte cardiovascular em 37%, a mortalidade total em 24%, de revascularização em 17% e nefropatia em 24%. O ramipril foi benéfico para eventos cardiovasculares e nefropatia manifesta em pessoas com diabetes. O benefício cardiovascular foi maior que o atribuído à diminuição da pressão arterial.
Ostergren em seu estudo randomizado duplo cego, controlado com placebo, em 8.986 pacientes acompanhados por 4 anos e 6 meses, comprovou a eficácia de ramipril prevenindo eventos cardiovasculares em pacientes com doença arterial periférica subclínica.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS(1) Yusuf S, et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 2000 Jan;342(3):145–53.
(2) Ruggenenti P, et al. Blood-pressure control for renoprotection in patients with non-diabetic chronic renal disease (REIN-2): multicentre, randomised controlled trial. Lancet. 2005 Mar;365(9463):939–46.
(3) Hall AS, et al. Follow-up study of patients randomly allocated ramipril or placebo for heart failure after acute myocardial infarction: AIRE Extension (AIREX) Study. Acute Infarction Ramipril Efficacy. Lancet. 1997 May;349(9064):1493–7.
(4) Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet. 2000 Jan;355(9200):253–9.
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3. características farmacológicas
Modo de açãoO ramiprilato, metabólito ativo do pró-fármaco ramipril, inibe a enzima dipeptidilcarboxipeptidase I (sinônimos: enzima conversora de angiotensina (ECA), cininase II). No plasma e tecidos, esta enzima catalisa a conversão de angiotensina I em angiotensina II, substância vasoconstritora ativa, assim como o esgotamento da bradicinina, substância vasodilatadora ativa. A redução da formação de angiotensina II e a inibição do esgotamento de bradicinina levam à vasodilatação.
Como a angiotensina II também estimula a secreção de aldosterona, o ramiprilato promove redução da secreção de aldosterona. O aumento da atividade de bradicinina contribui, provavelmente, para os efeitos cárdio-protetor e endotélio-protetor observados em estudos com animais. Ainda não está estabelecida também, a relação destes efeitos, com certas reações adversas (por exemplo: tosse irritativa).
Os inibidores da ECA são eficazes mesmo em pacientes com hipertensão de baixa renina. A resposta média ao inibidor da ECA em monoterapia é menor em pacientes negros (afro-caribenhos) e hipertensos (geralmente população hipertensa de baixa renina) do que em pacientes não negros.
Propriedades farmacodinâmicasA administração de ramipril causa redução acentuada da resistência arterial periférica. Geralmente, não ocorrem alterações significativas no fluxo plasmático renal e na taxa de filtração glomerular.
A administração de ramipril em pacientes com hipertensão promove redução da pressão arterial, tanto na posição supina quanto na posição ereta, sem causar aumento compensatório na frequência cardíaca.
Na maioria dos pacientes, o início do efeito anti-hipertensivo torna-se aparente após 1 ou 2 horas da administração oral de dose única, sendo que o efeito máximo é alcançado 3 a 6 horas após essa administração. A duração do efeito anti-hipertensivo de uma dose única é geralmente de 24 horas.
O efeito anti-hipertensivo máximo com a administração contínua de ramipril é geralmente observado após 3 a 4 semanas. Foi demonstrado que o efeito anti-hipertensivo é sustentado em tratamentos prolongados durante dois anos.
A interrupção abrupta de ramipril não produz aumento rebote rápido e excessivo na pressão arterial.
Propriedades farmacocinéticas MetabolismoO pró-fármaco ramipril passa por um extenso metabolismo hepático pré-sistêmico, que é essencial para a formação do ramiprilato, único metabólito ativo (por meio de hidrólise, que ocorre predominantemente no fígado). Adicionalmente a esta ativação em ramiprilato, o ramipril é glicuronizado e transformado em ramipril dicetopiperazina (éster). O ramiprilato também é glicuronizado e transformado em ramiprilato de dicetopiperazina (ácido).
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Como resultado dessa ativação/metabolização do pró-fármaco, a biodisponibilidade do ramipril administrado por via oral é de aproximadamente 20%.
A biodisponibilidade do ramiprilato após administração oral de 2,5 e 5,0 mg de ramipril é de aproximadamente 45% comparada a sua disponibilidade após a administração intravenosa das mesmas doses.
EliminaçãoApós a administração oral de 10 mg de ramipril radiomarcado, aproximadamente 40% da radioatividade total é excretada nas fezes e aproximadamente 60% na urina. Após administração intravenosa de ramipril, aproximadamente 50 a 60% da dose foi detectada na urina (como ramipril e seus metabólitos); aproximadamente 50% foi eliminada aparentemente por vias não renais. Após a administração intravenosa de ramiprilato, aproximadamente 70% da substância e seus metabólitos foi encontrado na urina – indicando eliminação não renal de ramiprilato de aproximadamente 30%. Após a administração oral de 5 mg de ramipril em pacientes com drenagem dos ductos biliares, aproximadamente a mesma quantidade de ramipril e seus metabólitos foi excretada pela urina e pela bile nas primeiras 24 horas.
Aproximadamente 80 a 90% dos metabólitos encontrados na urina e na bile foram identificados como ramiprilato ou metabólitos do ramiprilato. O ramipril glicuronídeo e ramipril dicetopiperazina representaram aproximadamente 10 a 20% da quantidade total de metabólitos, enquanto que a quantidade de ramipril não metabolizado foi de aproximadamente 2%.
DistribuiçãoEstudos realizados em animais durante a fase de amamentação demonstraram que o ramipril passa para o leite materno.
O ramipril é rapidamente absorvido após a administração oral. Como foi determinado através da recuperação da radioatividade na urina, que representa apenas uma das vias de eliminação, a absorção de ramipril é de pelo menos 56%. A administração de ramipril concomitante com alimentos não apresenta efeito relevante sobre a absorção.
As concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 1 hora após a administração oral. A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 1 hora. As concentrações plasmáticas máximas de ramiprilato são atingidas em 2 a 4 horas após a administração oral de ramipril.
A queda das concentrações plasmáticas do ramiprilato é polifásica. A meia-vida da distribuição inicial e da fase de eliminação é de aproximadamente 3 horas. É seguida por uma fase intermediária (meia-vida de aproximadamente 15 horas) e por uma fase terminal com concentrações plasmáticas de ramiprilato muito baixas e com meia-vida de aproximadamente 4 a 5 dias.
A fase terminal está relacionada à dissociação lenta do ramiprilato da sua ligação restrita, mas saturável, à ECA.
Apesar da longa fase terminal, a dose única diária maior ou igual a 2,5 mg de ramipril promove concentrações plasmáticas de ramiprilato no estado de equilíbrio após aproximadamente 4 dias. A meia-vida „efetiva“, que é relevante para a determinação da dose, é de 13 a 17 horas quando da administração de doses múltiplas.
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Após administração intravenosa, o volume de distribuição sistêmica de ramipril é de aproximadamente 90L e o volume de distribuição sistêmica relativa do ramiprilato é de aproximadamente 500 L.
Em estudos in vitro, o ramiprilato demonstrou constantes inibitórias gerais de 7 pmol/L e meia-vida de dissociação da ECA de 10,7 horas, que são indicativos de alta potência.
As taxas de ligação à proteína do ramipril e do ramiprilato são de aproximadamente 73% e 56%, respectivamente.
Populações especiais IdososEm voluntários saudáveis com idade entre 65 e 76 anos, os parâmetros farmacocinéticos do ramipril e do ramiprilato são semelhantes aos de voluntários saudáveis jovens.
Insuficiência renalA excreção renal do ramiprilato é reduzida em pacientes com alterações da função renal e o clearance renal do ramiprilato é proporcionalmente relacionado ao clearance da creatinina. Isso resulta na elevação das concentrações plasmáticas de ramiprilato, que diminuem de maneira mais lenta do que em pessoas com função renal normal.
Insuficiência hepáticaA alteração da função hepática retarda a ativação de ramipril à ramiprilato quando são administradas doses elevadas (10 mg) de ramipril, resultando na elevação do nível plasmático de ramipril e na diminuição da eliminação de ramiprilato.
HipertensãoAssim como em pessoas saudáveis e pacientes com hipertensão, também não foi observado acúmulo relevante de ramipril e ramiprilato após administração oral de 5 mg de ramipril uma vez ao dia, durante 2 semanas, em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva.
Dados de segurança pré-clínico Toxicidade agudaCom uma DL50 superior a 10.000 mg/Kg de peso corpóreo em camundongos e ratos e superior a 1.000 mg/Kg de peso corpóreo em cães da raça beagle, considerou-se que a administração oral de ramipril não apresenta toxicidade aguda.
Toxicidade crônicaEstudos de toxicidade crônica foram conduzidos em ratos, cães e macacos. Em ratos, doses diárias na ordem de 40 mg/Kg de peso corpóreo provocaram alterações nos eletrólitos plasmáticos e anemia. Com doses diárias > 3,2 mg/Kg de peso corpóreo, foram encontradas algumas evidências de alterações na morfologia renal (atrofia do túbulo distal). Entretanto, estes efeitos podem ser explicados farmacodinamicamente e são característicos desta classe de substâncias. Doses diárias
de 2 mg/Kg de peso corpóreo foram toleradas por ratos sem que fossem observados efeitos tóxicos. A atrofia tubular foi observada em ratos, mas não em cães e macacos.
Como uma expressão da atividade farmacodinâmica do ramipril (um sinal do aumento da produção de renina como reação à redução da formação de angiotensina II), foi observada hipertrofia pronunciada do aparelho justaglomerular em cães e macacos – especialmente com doses diárias > 250 mg/Kg de peso corpóreo. Também foram observadas, em cães e macacos, alterações nos eletrólitos plasmáticos e no perfil sanguíneo. Cães e macacos toleraram doses de 2,5 mg/Kg de peso corpóreo e 8 mg/Kg de peso corpóreo, respectivamente, sem que fossem observados efeitos tóxicos.
Toxicidade reprodutivaEstudos de toxicidade reprodutiva foram conduzidos em ratos, coelhos e macacos e não evidenciaram nenhuma propriedade teratogênica.
A fertilidade não foi alterada tanto nas fêmeas quanto nos machos.
A administração de doses diárias de ramipril > 50 mg/Kg de peso corpóreo em ratas durante o período fetal e o período de amamentação produziu danos renais irreversíveis (dilatação da pélvis renal) na prole.
Quando inibidores da ECA foram administrados em mulheres durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez, foram observados efeitos tóxicos nos fetos e recém-nascidos, incluindo – às vezes em conjunto com oligoidrâmnios (provavelmente como resultado de alteração da função renal fetal) – deformidades crânio-faciais, hipoplasias pulmonares, contraturas nos membros fetais, hipotensão, anúria, insuficiência renal irreversível e reversível, assim como óbito. Também foram relatados em humanos partos prematuros, crescimento intrauterino retardado e persistência do ducto de Botallo. Entretanto, não é conhecido se estes fenômenos são uma consequência da exposição aos inibidores da ECA.
Toxicidade imunológicaEstudos toxicológicos demonstraram que o ramipril não possui nenhum efeito imunotóxico.
MutagenicidadeTestes extensivos de mutagenicidade utilizando vários sistemas de testes demonstraram que o ramipril não apresenta nenhuma propriedade mutagênica ou genotóxica.
CarcinogenicidadeEstudos prolongados em ratos e camundongos não demonstraram nenhuma indicação de efeito tumorigênico.
Em ratos, túbulos renais com células oxifílicas e túbulos com hiperplasia celular oxifílica foram considerados como uma resposta às alterações funcionais e morfológicas e não como uma resposta neoplásica ou pré-neoplásica.
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4. contraindicações
Este medicamento é contraindicado:
– em pacientes com hipersensibilidade ao ramipril, a qualquer outro inibidor da ECA ou a qualquer um dos componentes da formulação;
– em pacientes com histórico de angioedema;
– com o uso concomitante dos medicamentos sacubitril/valsartana (vide
– em pacientes com estenose da artéria renal hemodinamicamente relevante, bilateral ou unilateral em rim único;
– em pacientes com quadro hipotensivo ou hemodinamicamente instáveis;
– em pacientes com diabetes ou com disfunção renal moderada a severa (clearance de creatinina < 60 mL/min) que utilizam medicamentos com alisquireno;
– em pacientes com nefropatia diabética que utilizam um antagonista do receptor de angiotensina II (ARAII);
– durante a gravidez.
Deve-se evitar o uso concomitante de inibidores da ECA e tratamentos que utilizem circulação extracorpórea nos quais o sangue entra em contato com superfícies carregadas negativamente, pois este uso pode levar a reações anafilactoides severas. Estes tratamentos extracorpóreos incluem diálises ou hemofiltração com certas membranas de alto fluxo (por exemplo: poliacrilonitrila) e aferese de lipoproteínas de baixa densidade com sulfato de dextrano.
Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
5. advertências e precauções
ADVERTÊNCIAS
Angioedema de cabeça, pescoço ou extremidades
Caso ocorra o desenvolvimento de angioedema durante o tratamento com inibidores da ECA, o mesmo deve ser interrompido imediatamente.
Angioedema da face, extremidades, lábios, língua, glote ou laringe têm sido relatados em pacientes tratados com inibidores da ECA. O tratamento emergencial de angioedema com risco de vida inclui administração imediata de epinefrina (administração subcutânea ou intravenosa lenta), acompanhado de monitorização do ECG e da pressão arterial. Recomenda-se hospitalização e monitorização do paciente por no mínimo 12 a 24 horas e alta hospitalar somente após o desaparecimento completo dos sintomas.
Angioedema intestinalAngioedema intestinal tem sido relatado em pacientes tratados com inibidores da ECA. Esses pacientes se apresentaram com dor abdominal (com ou sem náusea ou vômito); em alguns casos também ocorreu angioedema facial. Os sintomas de angioedema intestinal foram resolvidos após a interrupção da administração de inibidores da ECA.
Não existem dados suficientes disponíveis sobre o uso de ramipril em crianças, pacientes com insuficiência severa dos rins (clearance de creatinina abaixo de 20 mL/min/1,73 m2 de área de superfície corpórea) e pacientes sob diálise.
É possível que haja aumento do risco de angioedema com o uso concomitante de outros medicamentos que possam causar angioedema (vide
e
O ramipril não representa um tratamento de escolha para hiperaldosteronismo primário.
PRECAUÇÕESO tratamento com ramipril requer acompanhamento médico regular.
Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona por combinação de ramipril com um antagonista do receptor de angiotensina II (ARAII) ou com alisquireno não é recomendado tendo em vista que há um risco de aumento da hipotensão, hipercalemia e alterações da função renal comparado com a monoterapia.
O uso de ramipril em combinação com alisquireno é contraindicado em pacientes com diabetes mellitus ou com
insuficiência renal (clearance de creatinina < 60 mL/min) (vide “
e
O uso de ramipril em combinação com um ARAII é contraindicado em pacientes com nefropatia diabética (vide
“
” e “
Monitorização da função renal
Recomenda-se monitorização da função renal, principalmente nas primeiras semanas de tratamento com um inibidor da ECA. Uma monitorização cuidadosa é particularmente necessária em pacientes com:
– insuficiência cardíaca;
– doença vascular renal, incluindo pacientes com estenose unilateral de artéria renal hemodinamicamente relevante. Neste grupo de pacientes, mesmo um pequeno aumento da creatinina sérica pode ser indicativo de perda unilateral da função renal;
– alteração da função renal e
– transplante renal.
Monitorização eletrolíticaRecomenda-se monitorização regular do potássio e sódio séricos. Em pacientes com alteração da função renal, é necessária monitorização mais frequente do potássio sérico.
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Monitorização hematológicaA contagem de leucócitos deve ser monitorizada para detectar uma possível leucopenia. Avaliações mais frequentes são recomendadas na fase inicial do tratamento, em pacientes com alteração da função renal, naqueles com doença de colágeno (por exemplo: lúpus eritematoso ou esclerodermia) concomitante ou naqueles tratados com outros medicamentos que podem causar alterações no perfil hematológico (vide “
O ramipril não deve ser administrado durante a gravidez (vide “
O tratamento com ramipril deve ser interrompido, por exemplo, com a substituição por outra forma de tratamento em pacientes que pretendem engravidar.
Se a paciente engravidar durante o tratamento, ramipril deve ser substituído assim que possível por tratamento sem inibidores da ECA. Caso contrário existe risco de dano fetal.
Devido à insuficiência de informações em relação ao uso de ramipril durante a lactação, ramipril não é recomendado, sendo preferível um tratamento alternativo com perfis seguramente estabelecidos, principalmente em relação a recém-nascidos ou prematuros.
Populações especiais - Pacientes idososAlguns pacientes idosos podem ser especialmente responsivos ao tratamento com inibidores da ECA. Recomenda-se avaliação da função renal no início do tratamento. Vide também “
São recomendados cuidados especiais no tratamento de pacientes com o sistema renina-angiotensina hiperestimulado (vide “
A ativação significante do sistema renina-angiotensina pode ser precipitada, por exemplo:
– em pacientes com hipertensão severa e, principalmente, com hipertensão maligna. A fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial;
– em pacientes com insuficiência cardíaca, principalmente com insuficiência severa ou tratados com outras substâncias que apresentam potencial anti-hipertensivo. Em caso de insuficiência cardíaca severa, a fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial;
– em pacientes com impedimento hemodinamicamente relevante do influxo ou do efluxo ventricular esquerdo (por exemplo: estenose da válvula aórtica ou da válvula mitral). A fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial;
– em pacientes com estenose da artéria renal hemodinamicamente relevante. A fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial. A interrupção do tratamento com diuréticos pode ser necessária. Vide subitem „Monitorização da função renal “;
– em pacientes pré-tratados com diuréticos, nos quais a interrupção do tratamento ou a diminuição da dose de diurético não é possível, a fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial;
– em pacientes que apresentam ou podem desenvolver deficiência hídrica ou salina (como resultado da ingestão insuficiente de sais ou líquidos, ou como resultado de diarreia, vômito ou sudorese excessiva, nos casos em que a reposição de sal ou líquidos é inadequada).
Geralmente recomenda-se que, quadros de desidratação, hipovolemia ou deficiência de sal sejam corrigidos antes do início do tratamento (em pacientes com insuficiência cardíaca, entretanto, isto deve ser cuidadosamente avaliado em relação ao risco de sobrecarga de volume). Caso esta condição torne-se clinicamente relevante, o tratamento com ramipril deve ser iniciado ou continuado somente se medidas apropriadas forem empregadas simultaneamente, prevenindo a queda excessiva da pressão arterial e deterioração da função renal.
- Pacientes com doenças hepáticasEm pacientes com alteração da função hepática, a resposta ao tratamento com ramipril pode estar reduzida ou aumentada. Adicionalmente, em pacientes que apresentam cirrose hepática severa com presença de edema e/ou ascite, o sistema renina-angiotensina pode estar significativamente ativado; portanto, deve-se ter cautela especial no tratamento destes pacientes (vide “
A fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial em pacientes que apresentam risco de queda acentuada indesejável da pressão arterial (ex. pacientes com estenoses de artérias coronarianas ou artérias cerebrais hemodinamicamente relevantes).
- Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinasAlgumas reações adversas (por exemplo: alguns sintomas de redução da pressão arterial, como superficialização de consciência e vertigem) podem prejudicar a habilidade de concentração e reação do paciente e, portanto, constituem um risco em situações em que estas habilidades são importantes (por exemplo: dirigir veículos ou operar máquinas).
6. interações medicamentosas
- Associações contraindicadas
O uso concomitante de inibidores da ECA com sacubitril/valsartana é contraindicado, uma vez que estes aumentam o risco de angioedema (vide
Tratamentos extracorpóreos nos quais o sangue entra em contato com superfícies carregadas negativamente, como diálise ou hemofiltração com certas membranas de alto fluxo (por exemplo: membranas de poliacrilonitrila) e aferese de lipoproteína de baixa densidade com sulfato de dextrano: risco de reações anafilactoides severas (vide “
A administração concomitante de ramipril com medicamentos contendo alisquireno é contraindicada em pacientes com diabetes mellitus ou com disfunção renal moderada a severa (clearance de creatinina < 60 mL/min) (vide
“
Antagonistas do receptor de angiotensina II (ARAII): o uso de ramipril em combinação com um ARAII é
contraindicado em pacientes com nefropatia diabética e não é recomendado em outros pacientes (vide “
” e “
Sais de potássio e diuréticos poupadores de potássio ou outros medicamentos que possam aumentar o potássio sérico: o aumento da concentração de potássio sérico, algumas vezes grave, pode ser antecipado. O tratamento concomitante com diuréticos poupadores de potássio (por exemplo: espironolactona), sais de potássio ou outros medicamentos que possam aumentar o potássio sérico requer monitorização rigorosa do potássio sérico.
- Associações medicamento-medicamento que exigem precauções no uso
Agentes anti-hipertensivos (por exemplo: diuréticos) e outras substâncias com potencial anti-hipertensivo (por exemplo: nitratos, antidepressivos tricíclicos e anestésicos): a potencialização do efeito anti-hipertensivo pode ser antecipada (em relação aos diuréticos: vide “
”, “
Vasoconstritores simpatomiméticos: podem reduzir o efeito anti-hipertensivo de ramipril. Recomenda-se monitorização cuidadosa da pressão arterial.
alopurinol, imunossupressores, corticosteroides, procainamida, citostáticos e outras substâncias que podem alterar o perfil hematológico: aumento da probabilidade de ocorrência de reações hematológicas (vide “Precauções ”).
Sais de lítio: a excreção de lítio pode ser reduzida pelos inibidores da ECA. Esta redução pode levar ao aumento dos níveis séricos de lítio e ao aumento da toxicidade relacionada ao lítio. Portanto, os níveis de lítio devem ser monitorizados.
Agentes antidiabéticos (por exemplo: insulina e derivados de sulfonilureia): os inibidores da ECA podem reduzir a resistência à insulina. Em casos isolados, esta redução pode causar reações hipoglicêmicas em pacientes tratados concomitantemente com antidiabéticos. Portanto, recomenda-se monitorização cuidadosa da glicemia durante a fase inicial da coadministração.
vildagliptina: um aumento na incidência de angioedema foi reportado em pacientes utilizando inibidores da ECA e vildagliptina.
Inibidores do mTOR (alvo da rapamicina em mamíferos) (ex.: tensirolimus) : um aumento na incidência de angioedema foi observado em pacientes utilizando inibidores da ECA e inibidores do mTOR.
Inibidores da neprilisina (EPN): foi reportado risco aumentado de angioedema com uso concomitante de inibidores ECA e EPN (tal como racecadotrila) (vide “
Anti-inflamatórios não esteroidais (por exemplo: indometacina) e ácido acetilsalicílico: a atenuação do efeito anti-hipertensivo do ramipril pode ser antecipada. Adicionalmente, o tratamento concomitante dos inibidores da ECA e AINEs (anti-inflamatórios não esteroidais) pode promover aumento do risco de deterioração da função renal e elevação do potássio sérico.
heparina: possível aumento da concentração de potássio sérico.
álcool: aumento da vasodilatação. O ramipril pode potencializar o efeito do álcool.
Sal: ingestão de sal aumentada pode atenuar o efeito anti-hipertensivo de ramipril.
Terapia dessensibilizante: a possibilidade e a gravidade das reações anafiláticas e anafilactoides causadas por veneno de insetos estão aumentadas com a inibição da ECA. Considera-se que este efeito também pode ocorrer com outros alérgenos.
- Medicamento-AlimentoA absorção do ramipril não é significativamente afetada por alimentos.
- Medicamento-Exames laboratorialNão há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de ramipril em testes laboratoriais.
7. cuidados de armazenamento do medicamento
Este medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C). Proteger da umidade.
Prazo de validade : 18 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticasEste medicamento se apresenta na forma de comprimido oblongo, vincado em uma das faces e liso na outra, biconvexo, na cor vermelha.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
8. posologia e modo de usar
Modo de usarO ramipril deve ser deglutido sem ser mastigado ou amassado, e com uma quantidade suficiente de líquido (aproximadamente, meio copo de água). Este medicamento pode ser ingerido antes, durante ou após as refeições, visto que a absorção de ramipril não é significativamente afetada por alimentos.
PosologiaA posologia é baseada no efeito desejado e na tolerabilidade dos pacientes ao medicamento. O tratamento com ramipril é geralmente a longo prazo. A duração do tratamento é determinada pelo médico em cada caso.
- Tratamento da hipertensão arterialRecomenda-se que ramipril seja administrado uma vez ao dia, iniciando-se com uma dose de 2,5 mg e, se necessário e dependendo da resposta do paciente, a dose pode ser aumentada para 5 mg em intervalos de 2 a 3 semanas.
A dose usual de manutenção é de 2,5 a 5 mg de ramipril diariamente.
A dose máxima diária permitida é de 10 mg.
Ao invés de se aumentar a dose de ramipril acima de 5 mg por dia, pode-se considerar a administração adicional de um diurético ou de um antagonista de cálcio.
- Tratamento da insuficiência cardíaca congestivaA dose inicial recomendada é de 1,25 mg de ramipril, uma vez ao dia. Dependendo da resposta do paciente, a dose pode ser aumentada. Recomenda-se que a dose, se aumentada, seja dobrada em intervalos de 1 a 2 semanas. Se a dose diária de 2,5 mg ou mais de ramipril é necessária, esta pode ser administrada em tomada única ou dividida em duas tomadas.
A dose máxima diária permitida é de 10 mg de ramipril.
- Tratamento após infarto agudo do miocárdioA dose inicial recomendada é de 5 mg de ramipril diariamente, dividida em duas administrações de 2,5 mg: uma pela manhã e outra à noite. Se o paciente não tolerar esta dose inicial, recomenda-se que a dose de 1,25 mg seja administrada
duas vezes ao dia, durante dois dias. Nos dois casos, dependendo da resposta do paciente, a dose poderá, então, ser aumentada. Recomenda-se que a dose, se aumentada, seja dobrada em intervalos de 1 a 3 dias.
Numa fase posterior, a dose diária total, inicialmente dividida, poderá ser administrada como tomada única diária.
A dose máxima diária permitida é de 10 mg de ramipril.
A experiência no tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca severa (NYHA IV) imediatamente após infarto do miocárdio ainda é insuficiente. Se mesmo assim a decisão tomada for tratar estes pacientes, recomenda-se que a terapia seja iniciada com a menor dose diária possível, ou seja, 1,25 mg de ramipril, uma vez ao dia, e que a dose seja aumentada somente sob cuidados especiais.
- Tratamento de nefropatia glomerular manifesta e nefropatia incipienteA dose inicial recomendada é de 1,25 mg de ramipril uma vez ao dia. Dependendo da resposta do paciente, a dose pode ser aumentada. Recomenda-se que a dose, se aumentada, seja dobrada em intervalos de 2 a 3 semanas.
A dose máxima permitida é de 5 mg ao dia.
Doses acima de 5 mg de ramipril uma vez ao dia não foram avaliadas adequadamente em estudos clínicos controlados.
- Prevenção do infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou morte por patologia cardiovascular e redução da necessidade de realização de procedimentos de revascularização em pacientes com alto risco cardiovascular; prevenção de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou morte por patologia cardiovascular em pacientes diabéticos ou prevenção da progressão de microalbuminúria e nefropatia manifesta
Recomenda-se a administração de uma dose inicial de 2,5 mg de ramipril uma vez ao dia. A dose deve ser gradualmente aumentada, dependendo da tolerabilidade do paciente. Após uma semana de tratamento, recomenda-se duplicar a dose para 5 mg de ramipril. Após outras três semanas, aumentar a dose para 10 mg de ramipril.
Dose usual de manutenção: 10 mg ao dia de ramipril.
Doses acima de 10 mg de ramipril uma vez ao dia não foram adequadamente avaliadas em estudos clínicos controlados.
Pacientes com insuficiência renal severa, definidos por um clearance de creatinina < 0,6 mL/segundo, não foram adequadamente avaliados.
Risco de uso por via de administração não recomendada.Não há estudos dos efeitos de ramipril administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela via oral.
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Populações especiaisEm pacientes com alteração da função renal apresentando clearance de creatinina entre 50 e 20 mL/min/1,73 m2 de área de superfície corpórea, a dose inicial é geralmente de 1,25 mg de ramipril. A dose diária máxima permitida nesses pacientes é de 5 mg de ramipril.
Quando a deficiência de sal ou líquidos não for completamente corrigida, em pacientes com hipertensão severa, assim como em pacientes nos quais um quadro de hipotensão constituiria um risco particular (por ex.: estenose relevante de artérias coronarianas ou cerebrais), uma dose inicial diária reduzida de 1,25 mg de ramipril deve ser considerada.
Em pacientes tratados previamente com diuréticos, deve se descontinuar o diurético, no mínimo, 2 a 3 dias ou mais (dependendo da duração da ação do diurético) antes de se iniciar o tratamento com ramipril, ou que seja pelo menos reduzida gradativamente a dose do diurético. Geralmente, a dose inicial em pacientes tratados previamente com um diurético é de 1,25 mg de ramipril.
Em pacientes com insuficiência hepática, a resposta ao tratamento com ramipril pode estar tanto aumentada quanto diminuída. O tratamento com ramipril em tais pacientes deverá, portanto, ser iniciado somente sob rigorosa supervisão médica. A dose máxima diária permitida nesses pacientes é de 2,5 mg de ramipril.
Em pacientes idosos, uma dose diária inicial reduzida de 1,25 mg de ramiprildeve ser considerada.
Este medicamento não deve ser mastigado.
9. reações adversas
Como ramipril é um anti-hipertensivo, muitas das reações adversas são efeitos secundários à ação de redução da pressão arterial, que resulta na contrarregulação adrenérgica ou hipoperfusão nos órgãos. Numerosos outros efeitos (por exemplo: efeitos sobre o balanço eletrolítico, certas reações anafilactoides ou reações inflamatórias das membranas mucosas) são causados pela inibição da ECA ou por outras ações farmacológicas comuns a esta classe de fármacos.
A frequência de reações adversas é definida pela seguinte convenção:
Reação muito comum (> 1/10);
Reação comum (> 1/100 a < 1/10);
Reação incomum (> 1/1.000 a < 1/100);
Reação rara (> 1/10.000 a < 1/1.000);
Reação muito rara (< 1/10.000);
Não conhecido (não pode ser estimado pelos dados disponíveis).
Dentro da frequência de cada grupamento, os efeitos indesejáveis estão descritos em ordem decrescente de gravidade.
| Comum | Incomum | Rara | Muito Rara | Não conhecida | |
| Distúrbios cardíacos | Isquemia miocárdica incluindo angina pectoris ou infarto do miocárdio, taquicardia, arritmia, palpitações, edema periférico. | ||||
| Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático | Eosinofilia. | Diminuição na contagem de: leucócitos (incluindo neutropenia ou agranulocitose), hemácias, hemoglobina e plaquetas. | Depressão da medula óssea, pancitopenia, anemia hemolítica. | ||
| Distúrbios do sistema nervoso | Cefaleia, tontura (sensação de cabeça leve). | Vertigem, parestesia, ageusia, disgeusia. | Tremor, distúrbio de equilíbrio. | Isquemia cerebral incluindo derrame isquêmico e ataque isquêmico transitório, habilidades psicomotoras prejudicadas (reações debilitadas), sensação de queimação, parosmia. | |
| Distúrbios visuais | Distúrbios visuais incluindo visão borrada. | Conjuntivite. | |||
| Distúrbios auditivos e do labirinto | Audição prejudicada, zumbido. |
| Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais | Tosse seca não produtiva, bronquite, sinusite, dispneia. | Broncoespasmo incluindo asma agravada, congestão nasal. | |||
| Distúrbios gastrointestinais | Inflamação gastrointestinal, distúrbios digestivos, desconforto abdominal, dispepsia, diarreia, náusea, vômito. | Pancreatite fatal (casos de desfecho fatal foram muito excepcionalmente reportados com inibidores da ECA), aumento das enzimas pancreáticas, angioedema do intestino delgado, dor abdominal superior incluindo gastrite, constipação, boca seca. | Glossite. | Estomatite aftosa. | |
| Distúrbios renais e urinários | Insuficiência renal incluindo falência renal aguda, aumento da excreção urinária, piora da proteinúria preexistente, aumento da ureia sanguínea, aumento da creatinina sanguínea. | ||||
| Distúrbios dermatológicos e do tecido subcutâneo | Rash particularmente maculo-papular. | Angioedema com resultado fatal (possivelmente/torna-se potencialmente letal, raramente um caso severo pode evoluir para a fatalidade), prurido, hiperidrose (sudorese). | Dermatite esfoliativa, urticária, onicólise. | Reações de fotossensi- bilidade. | Necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, penfigo, psoríase agravada, dermatite psoriasiforme, exantema penfigoide ou liquenoide ou enantema, alopecia. |
| Distúrbios músculos-esqueléticos e do tecido conjuntivo | Espasmos musculares, mialgia. | Artralgia. | |||
| Distúrbios endócrinos | Síndrome de secreção inapropriada do hormônio antidiurético (SIADH). | ||||
| Distúrbios metabólicos e nutricionais | Aumento do potássio sanguíneo. | Anorexia, diminuição do apetite. | Diminuição do sódio sanguíneo. | ||
| Distúrbios vasculares | Hipotensão, diminuição ortostática da pressão arterial, síncope. | Rubor. | Estenose vascular, hipoperfusão, vasculite. | Fenômeno de Raynaud. | |
| Distúrbios gerais | Dor no peito, fadiga. | Pirexia. | Astenia. | ||
| Distúrbios do sistema imune | Reações anafiláticas ou anafilactoides (reações anafiláticas e anafilactoides severas a veneno de insetos são aumentadas sob a inibição da ECA), aumento de anticorpos antinucleares. | ||||
| Distúrbios hepatobiliares | Aumento das enzimas hepáticas e/ou bilirrubinas conjugadas. | Icterícia colestática, dano hepatocelular. | Insuficiência hepática aguda, hepatite |
| colestática ou citolítica (com desfecho fatal muito excepcional). | |||||
| Distúrbios do sistema reprodutivo e mamário | Impotência erétil transitória, diminuição da libido. | Ginecomastia. | |||
| Distúrbios psiquiátricos | Humor deprimido, ansiedade, nervosismo, inquietação, distúrbio do sono incluindo sonolência (torpor). | Confusão. | Distúrbio de atenção. |
Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.
10. superdose
SintomasA superdose pode causar vasodilatação periférica excessiva (com hipotensão acentuada e choque), bradicardia, alterações eletrolíticas e insuficiência renal.
TratamentoDesintoxicação primária, por meio de lavagem gástrica, administração de adsorventes e sulfato de sódio (se possível durante os primeiros 30 min). Em caso de hipotensão, a administração de agonistas alfa1-adrenérgicos (por exemplo: norepinefrina e dopamina) ou angiotensina II (angiotensinamida), a qual está geralmente disponível somente em escassos laboratórios de pesquisa, deve ser considerada em adição à reposição hídrica e salina.
Não existem dados disponíveis sobre a eficácia de diurese forçada, alteração do pH urinário, hemofiltração ou diálise no aumento da velocidade de eliminação do ramipril ou do ramiprilato. Caso a diálise ou a hemofiltração sejam consideradas, vide “
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICAMS – 1.8326.0185
Farm. Resp.: Ricardo Jonsson
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Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano – SP
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Fabricado por:
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Indústria Brasileira
IB270519B Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 12/12/2017 .| Dados da submissão eletrônica | Dados da petição/notificação que altera bula | Dados das alterações de bulas | |||||||
| Data do expediente | N° expediente | Assunto | Data do expediente | N° expediente | Assunto | Data da aprovação | Itens da bula | Versões (VP/VPS) | Apresentações relacionadas |
| 23/08/2021 | Gerado após o peticionamento | 10452 – GENÉRICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula -publicação no Bulário RDC 60/12 | – | – | - | – | DIZERES LEGAIS | VP/VPS | 30 ou 60 comprimidos |
| 19/04/2021 | 1502076/21–2 | 10452 – GENÉRICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula -publicação no Bulário RDC 60/12 | – | – | - | – | VPS 9. REAÇÕES ADVERSAS | VPS | 5,0 MG COM CT BL AL/AL X 30 5,0 MG COM CT BL AL/AL X 60 |
| 30/10/2019 | 2638422/19–1 | Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 | 11/10/2019 | 2442434/19–0 | RDC 73/2016 -GENÉRICO -Alteração de razão social do local de fabricação do medicamento | 11/10/2019 | DIZERES LEGAIS | VP/VPS | 30 ou 60 comprimidos |
| 21/12/2017 | 2311115/17 –1 | Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 | 12/12/2017 | 2279425/17–5 TRIATEC® | (10451) -MEDICAMEN TO NOVO – Notificação de Alteração de Texto de Bula -RDC 60/12 | 12/12/2017 | VP – O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? – QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? VPS – CONTRAINDICAÇÕES – ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS | VP/VPS | 30 ou 60 comprimidos |
| 10/07/2017 | 1415736/17–5 | Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 | 01/06/2017 | 1077213/17–8 TRIATEC* | (10451) -MEDICAMEN TO NOVO – Notificação de Alteração de Texto de Bula -RDC 60/12 | 01/06/2017 | VP – O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? VPS – INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS | VP/VPS | 30 ou 60 comprimidos |
| 17/05/2016 | 1764463/16–1 | Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 | 26/04/2016 | 1631965/16–6 | (10451) -MEDICAMEN TO NOVO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 | 27/04/2016 | VP – O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? VPS – INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS | VP/VPS | 30 ou 60 comprimidos |
| 15/02/2016 | 1268276/16–4 | Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 | 15/02/2016 | 1268276/16–4 | Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 | 15/02/2016 | DIZERES LEGAIS | VP/VPS | 30 ou 60 comprimidos |
| 12/11/2015 | 0988222/15–7 | Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 | 05/11/2014 | 1015870/14–7 | Solicitação de Transferência de Titularidade de Registro (Incorporação de Empresa) | 22/06/2015 | DIZERES LEGAIS | VP/VPS | 30 ou 60 comprimidos |
| 24/04/15 | 0357496/15–2 | Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 | 24/04/15 | 0357496/15–2 | Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 | 24/04/15 | VP – QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO; – O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?; – COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?; – QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?. VPS – RESULTADOS DE EFICÁCIA; – ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES; – INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS. | VPS | 30 ou 60 comprimidos |
| 27/01/2015 | 0074114/15–1 | Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 | 27/01/2015 | 0074114/15–1 | Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 | 27/01/2015 | - | VP/VPS | 30 ou 60 comprimidos |
| 23/01/2015 | 0064604/15–1 | Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 | 23/01/2015 | 0064604/15–1 | Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 | 23/01/2015 | VP – APRESENTAÇÕES; – COMPOSIÇÃO; – ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?; – DIZERES LEGAIS. VPS – APRESENTAÇÕES – COMPOSIÇÃO – CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO – DIZERES LEGAIS | VPS | 30 ou 60 comprimidos |
| 04/07/2014 | 0532059/14–3 | Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 | 16/06/2014 | 0494460/14–7 | Redução do prazo de validade com manutenção dos cuidados de conservação | 16/06/2014 | – CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO | VPS | 30 ou 60 comprimidos |
| 04/04/2014 | 0254407/14–5 | Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 | 04/04/2014 | 0254407/14–5 | Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 | 04/04/2014 | – QUANDO NÃO DEV USAR ESTE MEDICAMENTO? O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? | VP/VPS | 30 ou 60 comprimidos |
| 18/12/2013 | 1063880/13–6 | Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 | 18/12/2013 | 1063880/13–6 | Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 | 18/12/2013 | DIZERES LEGAIS | VP/VPS | 30 ou 60 comprimidos |
| 24/10/2013 | 0895373/13–2 | Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 | 24/10/2013 | 0895373/13–2 | Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 | 24/10/2013 | ■ | VPS | 30 ou 60 comprimidos |