PURINETHOL ASPEN PHARMA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA - bula para paciente, efeitos colaterais, dosagem

I - INFORMAÇÕES DO MEDICAMENTO

mercaptopurina

APRESENTAÇÃO

Comprimidos contendo 50 mg de mercaptopurina, apresentados em frascos com 25 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO E USO PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de Purinethol® contém:

mercaptopurina­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........50 mg

excipientes (lactose, amido, ácido esteárico e estearato de magnésio) q.s.p........­....... 1

comprimido

II - INFORMAÇÕES AO PACIENTE

Purinethol® é indicado para o tratamento de leucemia aguda em adultos e crianças.

2. como este medicamento funciona?

Purinethol® possui como substância principal a mercaptopurina, um pró fármaco que, após ser metabolizado pelo organismo, transforma-se em sua forma ativa, quando, então, atua no metabolismo celular.

3. quando não devo usar este medicamento?

O uso de Purinethol® é contraindicado para pacientes que apresentam alergia à mercaptopurina ou a qualquer outro componente do medicamento. Tendo-se em vista a gravidade das indicações, não existe nenhuma contraindicação absoluta ao uso de Purinethol®.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

4. o que devo saber antes de usar este medicamento?

Purinethol® é um agente citotóxico ativo para uso sob a supervisão de médicos com experiência na administração desses medicamentos.

Imunização

A imunização com vacinas contendo microrganismos vivos tem o potencial de causar infecções em pacientes imunocomprometidos (nos quais o sistema de defesa não funciona adequadamente). Por isso, não é recomendada a imunização com vacinas feitas com microrganismos vivos em pacientes diagnosticados com leucemia linfoblástica aguda e leucemia mielóide aguda. Em todos os casos, os pacientes em remissão não devem receber vacinas contendo microrganismos vivos até que o paciente seja considerado apto a responder à vacina. O intervalo entre a descontinuação da quimioterapia e a restauração da capacidade do paciente de responder à vacina depende da intensidade e do tipo de medicamentos causadores de imunossupressão utilizados, da doença subjacente e de outros fatores.

Caso você não saiba qual tipo de vacina tomou ou irá tomar, converse com seu médico.

Ribavarina

A administração conjunta de ribavirina e Purinethol® não é aconselhável. A ribavarina pode reduzir a eficácia e aumentar a toxicidade da mercaptopurina.

Monitoramento

Purinethol® diminui o número de algumas células do sangue, como hemácias (glóbulos vermelhos), leucócitos (glóbulos brancos) e plaquetas (células responsáveis pela coagulação do sangue). Assim, seu médico vai recomendar que você faça exames de sangue frequentemente, para controlar a contagem dessas células. Caso diferentes formulações farmacêuticas de mercaptopurina sejam alternadas, o monitoramento sanguíneo deve ser ainda mais rigoroso.

As contagens de leucócitos e plaquetas continuam a cair após a suspensão do tratamento, de modo que, ao primeiro sinal de uma queda muito grande nessas contagens, o tratamento deve ser interrompido imediatamente. A supressão da medula óssea é reversível, se Purinethol® for suspenso com suficiente antecedência.

Caso você tenha algum problema no fígado, converse com o seu médico. Ele irá avaliar o funcionamento do seu fígado semanalmente.

Durante o tratamento com Purinethol® , seu médico também pedirá que você que faça exames de urina frequentemente, de modo a avaliar o funcionamento dos seus rins.

Deficiência da TPMT

Converse o seu médico caso você possua deficiência hereditária da enzima tiopurina S-metiltransferase (TPMT). Caso não tenha conhecimento sobre tal deficiência, o médico poderá solicitar a realização de teste para detectar a deficiência da TPMT, além de fazer um rigoroso monitoramento dos exames de sangue do paciente.

Mutação no gene NUDT15

Pacientes com o gene NUDT15 mutado herdado têm um risco aumentado de toxicidade severa por tiopurina, como leucopenia e alopecia precoces. Pode ser necessária a diminuição

Insuficiência renal (doença nos rins) e/ou hepática (doença no fígado) Recomenda-se cuidado durante a administração de Purinethol® em pacientes com doença nos rins e/ ou no fígado. Deve-se cogitar reduzir a dose nesses pacientes, e a resposta sanguínea deve ser cuidadosamente monitorada (ver posologia no item “6. como devo usar este medicamento?”).

Mutagenicidade e carcinogenicidade

Os pacientes que recebem terapia imunossupressora, incluindo mercaptopurina, têm um risco aumentado de desenvolver distúrbios linfoproliferativos (condições em que os se proliferam em quantidades excessivas) e outras malignidades, notadamente cânceres de pele (melanoma e não-melanoma), sarcomas (de Kaposi e não-Kaposi) e câncer cervical uterino in situ. O aumento do risco parece estar relacionado ao grau e duração da imunossupressão. Tem sido relatado que a descontinuação da imunossupressão pode fornecer regressão parcial do distúrbio linfoproliferativo.

Uma combinação de múltiplos imunossupressores, administrada concomitantemente, aumenta o risco de distúrbios linfoproliferativos associados ao vírus de Epstein-Barr (EBV).

Síndrome de ativação macrofágica

A síndrome de ativação macrofágica (SAM) é um distúrbio conhecido que ameaça a vida e pode se desenvolver em pacientes com doenças autoimunes, em particular com doença inflamatória intestinal (DII), e poderia haver uma maior suscetibilidade ao desenvolvimento da doença com o uso de mercaptopurina. Se a SAM ocorrer ou houver suspeita, a avaliação e o tratamento devem ser iniciados o mais cedo possível, e o tratamento com mercaptopurina deve ser descontinuado. Os médicos devem estar atentos aos sintomas de infecção, como o EBV e o citomegalovírus (CMV), pois são gatilhos conhecidos para a SAM.

População pediátrica

Foram notificados casos de hipoglicemia sintomática em crianças com leucemia linfoblástica aguda (LLA) recebendo mercaptopurina (ver Reações Adversas). A maioria dos casos notificados foi em crianças com menos de seis anos ou com um baixo índice de massa corporal.

Infecções

Pacientes tratados com mercaptopurina em monoterapia, ou em combinação com outros agentes imunossupressores, incluindo corticosteroides, mostraram maior suscetibilidade a infecções virais, fúngicas e bacterianas, incluindo infecção severa ou atípica, e reativação viral. A doença infecciosa e as complicações podem ser mais severas nesses pacientes do que em pacientes não tratados. A exposição prévia ao vírus ou a infecção com o vírus da varicela zoster deve ser verificada antes do início do tratamento.

Diretrizes locais podem ser consideradas, incluindo terapia profilática, se necessário. O teste sorológico antes do início do tratamento deve ser considerado em relação à hepatite B. Diretrizes locais podem ser consideradas, incluindo terapia profilática para

casos que tenham testes sorológicos com resultado positivo. Se o paciente estiver infectado durante o tratamento, medidas apropriadas devem ser tomadas, que podem incluir terapia antiviral e cuidados de suporte.

Síndrome de Lesch-Nyhan

Evidências limitadas sugerem que nem a mercaptopurina nem a sua pródroga azatioprina são eficazes em pacientes com a doença hereditária rara de deficiência completa de hipoxantina-guanina-fosforribosil­transferase (síndrome de Lesch-Nyhan). O uso de mercaptopurina ou azatioprina não é recomendado nesses pacientes.

Exposição UV

Os pacientes tratados com mercaptopurina são mais sensíveis ao sol. A exposição à luz solar e à luz ultravioleta deve ser limitada, e os pacientes devem usar roupas de proteção e usar protetor solar com alto fator de proteção.

Inibidores da xantina oxidase

Os pacientes tratados com os inibidores da xantina oxidase alopurinol, oxipurinol ou tiopurinol, e mercaptopurina devem receber apenas 25% da dose habitual de mercaptopurina, uma vez que o alopurinol diminui a taxa de catabolismo da mercaptopurina (ver Posologia).

Anticoagulantes

A inibição do efeito anticoagulante da varfarina e do acenocumarol foi notificada quando coadministrados com mercaptopurina. Deste modo, podem ser necessárias doses mais elevadas do anticoagulante (ver Interações Medicamentosas).

Uso em idosos

Nenhum estudo específico foi conduzido em idosos.

No entanto, é aconselhável monitorar as funções dos rins e do fígado nesses pacientes. Se houver alguma insuficiência, deve-se considerar a redução da dose de Purinethol®.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não existem dados sobre o efeito de Purinethol® na capacidade de dirigir e operar máquinas. Nenhum efeito prejudicial nessas atividades pode ser previsto a partir do mecanismo de ação da droga.

Gravidez e lactação

Observou-se a ocorrência de passagem de mercaptopurina e de seus derivados de degradação da mãe para o feto.

O uso de Purinethol® deve ser evitado sempre que possível durante a gravidez, principalmente durante o primeiro trimestre. Informe seu médico se, durante o tratamento ou logo depois que ele terminar, ocorrer gravidez ou estiver amamentando.

Recomenda-se que as pacientes em tratamento com este medicamento não amamentem. Como em toda quimioterapia citotóxica, devem ser tomadas medidas contraceptivas (para evitar a gravidez) no caso de um dos parceiros estar usando Purinethol® e por até 3 meses após a última dose do medicamento.

Fertilidade

O efeito do tratamento com Purinethol® na fertilidade humana é desconhecido.

Há relatos de paternidade/ma­ternidade bem sucedida após receber tratamento durante a infância ou adolescência.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose.

Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar atentos quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e o tratamento.

Interações medicamentosas

Em indivíduos imunocomprometidos, não é recomendada a utilização de vacinas com microrganismos vivos. (ver a seção: O que devo saber antes de usar este medicamento?).

Converse com seu médico caso esteja fazendo uso de:

• – alopurinol, oxipurinol e tiopurinol ou outros inibidores de xantina oxidase, como o febuxostat (medicamentos utilizados no tratamento da gota).

• – varfarina e acenocumarol (medicamentos utilizados como anticoagulante do sangue).

• – aminossalicilatos, como olsalazina, mesalazina e sulfassalazina (medicamentos anti-inflamatórios).

• – ribavirina (medicamento utilizado no tratamento de hepatite).

• – metotrexato (medicamento utilizado no tratamento de câncer e doenças autoimunes).

• – agentes mielossupressores (medicamentos que reduzem as reações de defesa do organismo, deprimindo o sistema imunológico).

• – Infliximabe (medicamento utilizado no tratamento de doenças autoimunes).

Outras interações

A administração de Purinethol® com alimentos pode diminuir ligeiramente a exposição sistêmica. Purinethol® pode ser tomado com alimentos ou com o estômago vazio, mas você deve padronizar o método de administração para evitar uma grande variabilidade na exposição.

Purinethol® não deve ser tomado com leite ou produtos lácteos, uma vez que esses alimentos contém xantina oxidase, uma enzima que degrada a mercaptopurina (substância ativa do Purinethol®).

Informe seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

5. onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Cuidados de armazenamento

Mantenha o medicamento na embalagem original. Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos / Características organolépticas

Comprimidos redondos, biconvexos, de cor amarela clara. Em um dos lados, traz a inscrição GX em baixo relevo acima da marca; do outro lado, a inscrição EX2 abaixo da marca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

6. como devo usar este medicamento?

Modo de uso

Os comprimidos de Purinethol® devem ser ingeridos com auxílio de um copo de água. É aconselhável que se tome cuidado na manipulação ou divisão dos comprimidos de Purinethol® , a fim de se evitar a contaminação das mãos ou eventual aspiração da droga.

Posologia

Purinethol® deve ser administrado com alimentos ou com o estômago vazio, mas você deve padronizar o método de administração.

Purinethol® deve ser administrado pelo menos 1 hora antes ou 2 horas depois da ingestão de leite ou produtos derivados do leite (ver Interações Medicamentosas no item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento?”).

Adultos e crianças: para adultos e crianças, a dose usual é de 2,5 mg/kg ou 50 a 75 mg/m2 de área de superfície corporal por dia. Porém, a dose e a duração da administração dependem da natureza e da dose de outros agentes citotóxicos administrados conjuntamente com Purinethol®.

Seu médico irá ajustar cuidadosamente a dose para você.

Purinethol® tem sido usado em vários esquemas de tratamento combinado para leucemia aguda. Estudos realizados em crianças com leucemia linfoblástica aguda sugerem que a administração de Purinethol® durante a noite diminui o risco de reincidência, em comparação com a administração pela manhã.

Idosos: É aconselhável o monitoramento das funções dos rins e do fígado nesses pacientes e, se houver insuficiência, a redução da dose deve ser considerada pelo médico.

Pacientes hepatopatas (com doença do fígado) e nefropatas (com doença dos rins): Seu médico poderá considerar a redução da dose caso você tenha algum problema no fígado ou nos rins.

Interações medicamentosas: Quando Purinethol® é administrado juntamente com alopurionol, oxipurinol ou tiopurinol (inibidores da xantina oxidase), é essencial que apenas 25% da dose usual de Purinethol® sejam administrados, devido às consequências geradas pela interação dessas substâncias. A administração concomitante de outros inibidores da xantina oxidase, como o febuxostat, deve ser evitada (ver Interações Medicamentosas no item 4. O que devo saber antes de usar este medicamento?).

Pacientes com deficiência de TPMT: Pacientes com pouca ou nenhuma atividade hereditária de tiopurina S-metiltransferase (TPMT) possuem maior risco de toxicidade severa com doses convencionais de Purinethol® e geralmente precisam de redução substancial da dose.

A dose inicial ideal para pacientes com deficiência homozigótica não foi estabelecida. A maioria dos pacientes com deficiência heterozigótica de TPMT podem tolerar as doses recomendadas de Purinethol® , mas alguns podem precisar da sua redução.

Pacientes com variante NUDT15

Pacientes com o gene NUDT15 mutado herdado têm um risco aumentado de toxicidade severa por tiopurina, como leucopenia e alopecia precoces, em doses convencionais do tratamento com tiopurina e geralmente requerem substancial redução da dose. Pacientes de etnia asiática estão particularmente em risco, devido ao aumento da frequência da mutação nessa população. A dose inicial ideal para pacientes com deficiência heterozigótica ou homozigótica não foi estabelecida.

O teste genotípico e fenotípico para variantes do NUDT15 deve ser considerado em todos os pacientes (incluindo pacientes pediátricos) antes de iniciar o tratamento com tiopurina a fim de reduzir o risco de leucocitopenia severa e alopecia relacionados com tiopurina, especialmente em populações asiáticas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

7. o que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você se esqueceu de tomar uma dose em um determinado dia, as doses diárias subsequentes devem ser tomadas conforme prescrito pelo médico. Não é recomendado que você tome doses duplas em um mesmo dia para compensar doses esquecidas. Da

mesma forma, não é aconselhável também estender a duração da administração, por exemplo, incluir dias ao regime já prescrito.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou do cirurgião-dentista.

8. quais os males que este medicamento pode me causar?

As reações adversas observadas foram:

Muito comum (ocorrem em mais 10 % dos pacientes que utilizam este medicamento) Comum (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) Incomum (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento) Rara (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Muito rara (ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento) Desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

1. A hipoglicemia (baixa concentração de glicose no sangue) tem sido relatada na população pediátrica.

2. A mercaptopurina é hepatotóxica (causa toxicidade no fígado) em animais e no homem. As descobertas histológicas no homem demonstram necrose hepática e estase biliar. A incidência de hepatotoxicidade varia consideravelmente e pode ocorrer com qualquer dose, porém, mais frequentemente, quando se excede a dose diária recomendada de 2,5 mg/kg de peso corporal ou 75 mg/m2 de área de superfície corporal.

O controle das funções do fígado, através de testes, pode permitir detecção antecipada de toxicidade no fígado. A hepatotoxicidade é normalmente reversível caso o tratamento com a mercaptopurina seja interrompido a tempo de evitar a falência hepática fatal.

Informe seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC).

9. o que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Sinais e sintomas

Efeitos gastrointestinais, incluindo enjoos, vômitos, diarreia e anorexia podem ser os primeiros sintomas de superdosagem. O principal efeito tóxico é a mielossupressão (interrupção da produção de células sanguíneas pela medula óssea). É provável que a toxicidade no sangue seja mais severa em casos de superdosagem repetida (devido ao uso prolongado) do que com a ingestão de uma única dose excessiva de Purinethol®.

Pode ocorrer disfunção no fígado e gastroenterite (infecção no estômago e no intestino).

O risco de superdosagem aumenta quando alopurinol é administrado concomitantemente com Purinethol® (ver Interações medicamentosas no item 4. O que devo saber antes de usar este medicamento?).

Tratamento

Em caso de ingestão de uma grande quantidade de Purinethol® , procure socorro médico o mais rápido possível. Pode ser que seu médico recomende que você faça uma transfusão de sangue ou recomende o uso de carbono ativado ou lavagem gástrica.

Cuidados adicionais devem ser adotados de acordo com a indicação clínica ou conforme recomendado pelos centros nacionais de intoxicações, quando disponíveis.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

III - DIZERES LEGAIS

MS: 1.3764.0133

Farm. Resp.: Dra. Viviane L. Santiago Ferreira CRF-ES – 5139

Fabricado por: Excella GmbH & Co. KG Nürnberger Strasse 12, Feucht, Alemanha

Importado por:

Av. Acesso Rodoviário, Módulo 01, Quadra 09, TIMS – Serra – ES.

CNPJ 02.433.631/0001–20

Indústria Brasileira

SAC

0800 02623 95

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VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 27/05/2021.

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Histórico de Alteração da Bula