Prolastin-C GRIFOLS BRASIL LTDA - bula do profissional da saúde

Grifols Brasil Ltda.

Pó liofilizado para solução para injeção intravenosa 1g

GRIFOLS BRASIL LTDA.

PROLASTIN®-C (Inibidor de Alfa1-Proteinase [Humana])

Pó Liofilizado para Solução para Injeção Intravenosa

PROLASTIN-C está disponível como pó liofilizado em um frasco de uso único de aproximadamente 1000 mg. Reconstituir com Água Estéril para Injeção, USP, fornecida em um frasco separado de 20 mL. A quantidade real de Alfa1-PI funcionalmente ativo em miligramas é impressa no rótulo e na embalagem do frasco.

Composição:

– Princípio ativo:

Alfa-1-Antitripsina 1g

-Excipientes:

Cloreto de Sódio 2 mmol

Fosfato de Sódio Monobásico 0,4 mmol

-Diluente:

Água para injeção, USP 20 mL

Produzido a partir de plasma humano.

Administração:

– Intravenosa

USO ADULTO

Pó liofilizado para solução para injeção intravenosa

PROLASTIN-C é um Inibidor de Alfa1-Proteinase (Humana) (Alfa1-PI) indicado para terapia de aumento e manutenção crônica em adultos com evidências clínicas de enfisema devido à deficiência hereditária grave de Alfa1-PI (deficiência de alfa1-antitripsina).

Limitações de Uso:

2. resultados de eficácia

A eficácia clínica de PROLASTIN-C em influenciar o curso do enfisema pulmonar ou exacerbações pulmonares não foi demonstrada em ensaios clínicos com a força adequada, randomizados e controlados.

PROLASTIN-C aumenta os níveis séricos antigênicos e funcionais (capacidade anti-elastase neutrófila, ANEC) e os níveis de fluido epitelial antigênico de Alfa1-PI.

No total, 23 indivíduos com a variante PiZZ e enfisema documentados foram estudados em um ensaio clínico de braço único e rótulo aberto com PROLASTIN, o produto antecessor. Dezenove indivíduos receberam PROLASTIN, 60 mg/kg, uma vez por semana por até 26 semanas (média de 24 semanas). Níveis de Alfa1-PI no sangue foram mantidos acima de 11 |iM. Estudos de lavagem bronco alveolar demonstraram níveis elevados estatisticamente significativos de Alfa1-PI e ANEC funcional no fluido epitelial do trato respiratório inferior do pulmão, em comparação com os níveis anteriores à dosagem.

No total, 62 indivíduos foram estudados em 2 ensaios clínicos. Além do estudo farmacocinético cruzado [ Ver Características Farmacológicas (3)] , um estudo multicêntrico de braço único e rótulo aberto de segurança foi conduzido para avaliar a segurança e a tolerabilidade de PROLASTIN-C. Neste estudo, 38 indivíduos foram tratados com infusões intravenosas semanais de 60 mg/kg de peso corporal de PROLASTIN-C por 20 semanas. Metade dos indivíduos eram novatos a aumento de Alfa1-PI antes de entrar no estudo e a outra metade recebia aumento com PROLASTIN antes de entrar no estudo. Um diagnóstico de deficiência de Alfa1-PI grave foi confirmado pela demonstração do genótipo PiZZ em 32 dos 38 (84,2%) dos indivíduos e 6 dos 38 (15,8%) indivíduos apresentaram outros alelos que reconhecidamente resultam em deficiência grave de Alfa1-PI. Estes grupos foram distribuídos de modo equilibrado entre as coortes novatas e não novatas.

3. características farmacológicas

3.1 mecanismo de ação

A deficiência de Alfa1-PI é um distúrbio autossômico, codominante e hereditário caracterizado por baixos níveis séricos e pulmonares de Alfa1-PI. O tabagismo é um fator de risco importante para o desenvolvimento de enfisema em pacientes com deficiência de Alfa1-PI. Uma vez que o enfisema afeta muitos, mas não todos os indivíduos com as variantes genéticas mais graves da deficiência de Alfa1-PI, a terapia de aumento com Alfa1-PI é indicada somente em pacientes com deficiência de Alfa1-PI grave com enfisema clinicamente evidente.

Somente alguns alelos de Alfa1-PI são associados à deficiência de Alfa1-PI clinicamente aparente. Aproximadamente 95% de todos os pacientes com o distúrbio em sua manifestação grave são homozigóticos para o alelo PiZ. Quatro indivíduos com a variante PiZZ tipicamente têm níveis séricos de Alfa1-PI menores do que 35% do nível normal médio. Indivíduos com a variante Pi(nulo)(nulo) têm a proteína Alfa1-PI indetectável em seu soro. Indivíduos com estes níveis séricos baixos de Alfa1-PI, por exemplo, menos do que 11 gM, têm um risco marcadamente elevado de desenvolver enfisema ao longo de suas vidas. Além disso, indivíduos PiSZ, cujos níveis de Alfa1-PI séricos variam entre 9 e 23 gM, são considerados como tendo risco moderadamente elevado de desenvolver enfisema, independentemente dos seus níveis séricos de Alfa1-PI estarem acima ou abaixo de 11 gM.

Aumentar os níveis do inibidor de protease funcional por infusão intravenosa é uma abordagem para a terapia de pacientes com deficiência de Alfa1-PI. A meta teórica é proteger o trato respiratório inferior corrigindo o desequilíbrio entre a elastase neutrófila e inibidores de protease. O fato da terapia de aumento com qualquer produto Alfa1-PI proteger de fato o trato respiratório inferior de alterações enfisematosas progressivas não foi demonstrado em ensaios clínicos com a força adequada, randomizados e controlados. Embora a manutenção de níveis séricos de Alfa1-PI (medidos pelo antígeno) acima de 11 gM foi postulada historicamente como fornecendo proteção de elastase anti-neutrófila terapeuticamente relevante, isto não foi comprovado. Indivíduos com deficiência de Alfa1-PI grave apresentaram concentrações de neutrófilos e elastase neutrófila elevadas no fluido epitelial do pulmão em comparação com indivíduos PiMM, e alguns indivíduos PiSZ com Alfa1-PI acima de 11gM têm enfisema atribuído à deficiência de Alfa1-PI. Estas observações sublinham a incerteza quanto ao nível sérico alvo terapêutico do Alfa1-PI durante a terapia de aumento.

A patogênese do enfisema é entendida conforme descrita no modelo de „desequilíbrio protease-antiprotease“. Alfa1-PI é entendido como sendo a principal antiprotease no trato respiratório inferior, onde inibe a elastase neutrófila (NE). Indivíduos sadios normais produzem Alfa1-PI suficiente para controlar o NE produzido por neutrófilos ativados e, assim, são capazes de prevenir a proteólise inadequada do tecido pulmonar por NE. Condições que elevam o acúmulo de neutrófilos e a ativação no pulmão, como infecção respiratória e tabagismo, elevarão níveis de NE. No entanto, indivíduos com deficiência grave de Alfa1-PI endógeno são incapazes de manter uma defesa antiprotease adequada e, além disso, apresentaram concentrações de neutrófilo e NE no fluido epitelial do pulmão elevadas. Devido a estes fatores, muitos (mas não todos os) indivíduos com deficiência grave de Alfa1-PI endógeno são sujeitos à proteólise mais rápida das paredes alveolares, o que leva a enfermidades pulmonares crônicas. PROLASTIN®-C (Inibidor de Alfa1-Proteinase [Humana]) serve como terapia de aumento de Alfa1-PI na população de pacientes com deficiência de Alfa1-PI grave e enfisema, agindo para elevar e manter os níveis séricos e do fluido epitelial pulmonar de Alfa1-PI.

3.2 Propriedades farmacodinâmicas

A terapia de reforço crônico com o produto predecessor, PROLASTIN® (Inibidor de Alfa1-Proteinase [Humana]), administrada semanalmente a uma dose de 60 mg/kg de peso corporal, resulta em níveis elevados estatisticamente significativos de Alfa1-PI e capacidade funcional anti-elastase neutrófila no fluido epitelial do trato respiratório inferior do pulmão, em comparação com os níveis antes do início da terapia com PROLASTIN. No entanto, o benefício clínico dos níveis elevados na dose recomendada não foi demonstrado em ensaios clínicos com a força adequada, randomizados e controlados para qualquer produto Alfa1-PI

3.3 Propriedades farmacocinéticas

O estudo farmacocinético cruzado (PK) foi um ensaio randomizado e duplo cego comparando PROLASTIN-C com PROLASTIN e conduzido em 24 indivíduos adultos com entre 40 e 72 anos de idade e deficiência grave de Alfa1-PI. Dez indivíduos eram homens e 14 eram mulheres. Doze indivíduos foram randomizados para cada sequência de tratamento. Todos os indivíduos menos um tinham o genótipo PiZZ e o indivíduo remanescente tinha o genótipo PiSZ. Todos os indivíduos haviam recebido terapia anterior com Alfa1-PI com PROLASTIN por ao menos 1 mês.

Indivíduos do estudo foram atribuídos aleatoriamente para receber 60 mg/kg de peso corporal de PROLASTIN-C ou PROLASTIN funcional semanalmente por infusão intravenosa durante o primeiro período de tratamento de 8 semanas. Após a última dose no primeiro período de tratamento de 8 semanas, os indivíduos forneceram amostras de sangue para análise de PK e cruzaram para o tratamento alternado para o segundo período de tratamento de 8 semanas. Após o último tratamento no segundo período de tratamento de 8 semanas, os indivíduos forneceram amostras de sangue para análise de PK. Além disso, amostras de sangue foram obtidas para níveis mínimos antes da infusão nas semanas 6, 7 e 8, bem como antes da infusão nas semanas 14, 15 e 16.

Na fase de tratamento de rótulo aberto de 8 semanas após o período de cruzamento, todos os indivíduos receberam 60 mg/kg de peso corporal de PROLASTIN-C funcional.

Os parâmetros farmacocinéticos de Alfa1-PI no plasma, com base em ensaios de atividade funcional, demonstraram comparabilidade entre o tratamento com PROLASTIN-C e o tratamento com PROLASTIN, como visto na Tabela 3–1.

Tabela 3–1: Parâmetros Farmacocinéticos de Alfa 1 -PI no Plasma

O parâmetro farmacocinético chave foi a área sob a curva de concentração de plasma-tempo (AUC0–7 dias) após 8 semanas de tratamento com PROLASTIN-C ou

PROLASTIN. O intervalo de confiança de 90% (0,97–1,09) para a proporção de AUC0–7 dias para PROLASTIN-C e PROLASTIN indicou que os 2 produtos eram farmacocineti­camente equivalentes. A Figura 3–1 mostra as curvas de concentração (atividade funcional) vs. tempo de Alfa1-PI após a administração intravenosa de PROLASTIN-C e PROLASTIN.

Figura 3–1: Concentração Média de Alfa 1 -PI no Plasma (Atividade Funcional) vs. Curvas de Tempo após o Tratamento com PROLASTIN-C ou PROLASTIN

Níveis mínimos medidos durante o estudo de PK cruzado via ensaio de teor antigênico mostraram que o tratamento com PROLASTIN-C resultou em um nível mínimo médio de 16,9 ± 2,3 |1M e PROLASTIN resultou em um nível mínimo médio de 16,7 ± 2,7 |1M. Usando o ensaio de atividade funcional, PROLASTIN-C resultou em um nível mínimo médio de 11,8 ± 2,2 ^M e PROLASTIN resultou em um nível mínimo médio de 11,0 ± 2,2 |iM.

4. contraindicações

PROLASTIN-C é contraindicado em:

– Pacientes com deficiência de IgA com anticorpos contra IgA devido ao risco de hipersensibilidade.

– Pacientes com histórico de anafilaxia ou reação sistêmica grave a Alfa1-PI.

5. advertências e precauções

5.1 reações de hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, podem ocorrer. Monitore sinais vitais e observe o paciente com cuidado ao longo da infusão. Sinais e sintomas precoces de reações de hipersensibilidade podem incluir prurido; urticária generalizada; rubores; lábios, língua ou úvula inchados; chiados, adores no peito; dispneia; hipotensão; e síncope. Caso sintomas de hipersensibilidade ocorram, imediatamente interrompa a infusão de PROLASTIN-C e inicie a terapia apropriada. Tenha epinefrina e outras terapias adequadas disponíveis para o tratamento de qualquer reação anafilática ou anafilactóide a­guda.

PROLASTIN-C pode conter traços de IgA. Pacientes com anticorpos de IgA conhecidos, que podem estar presentes em pacientes com deficiência seletiva ou grave de IgA, têm risco maior de desenvolver reações de hipersensibilidade e anafiláticas. PROLASTIN-C é contraindicado em pacientes com o anticorpo da IgA.

Reações de hipersensibilidade graves podem ocorrer em pacientes com histórico de anafilaxia ou reação sistêmica grave a PROLASTIN-C ou outro produto Alfa1-PI. PROLASTIN-C é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a produtos Alfa 1 -PI.

5.2 Agentes Infecciosos Transmissíveis

Uma vez que o PROLASTIN-C é feito do plasma humano, ele pode portar o risco de transmitir agentes infecciosos, por exemplo, vírus, o agente da doença Creutzfeldt-Jacob variante (vCJD) e, teoricamente, o agente da doença Creutzfeldt-Jakob (CJD). Isto também se aplica a vírus desconhecidos ou emergentes e outros patógenos. O risco de transmissão de agentes infecciosos foi reduzido pela triagem de doadores de plasma quanto a exposição prévia a certos agentes infecciosos, testando o plasma doado para a presença certas infecções virais atuais, e incluindo etapas no processo de fabricação com capacidade demonstrada de indicar e/ou remover certos agentes infecciosos. Apesar destas medidas, este produto ainda pode potencialmente transmitir a doença.

Relatar todas as infecções consideradas por um médico como potencialmente transmitidas por este produto para Grifols Brasil, Ltda. em 0800 709 2444.

A vacinação apropriada (para hepatite A e B) deve ser considerada para pacientes em recebimento regular / repetido de concentrados de alfa-1-antitripsina.

5.3 Uso em populações específicas

Resumo de Riscos

Não há dados do uso de PROLASTIN-C em mulheres grávidas para informar um risco associado ao medicamento. Estudos de reproducão animal não foram conduzidos com PROLASTIN-C. Não se sabe se PROLASTIN-C pode causar danos fetais ao ser administrado a mulheres grávidas ou se pode afetar a capacidade reprodutiva. PROLASTIN-C só deve ser dado a mulheres grávidas se isso for claramente necessário. Na população geral dos EUA, o risco de defeitos graves no nascimento e abortos espontâneos em gravidezes clinicamente reconhecidas é de 2–4% e 15–20%, respectivamente.

Resumo de Riscos

Não há informações sobre a presença de PROLASTIN-C no leite humano, o efeito sobre crianças lactantes ou os efeitos sobre a produção do leite. Os benefícios para o desenvolvimento e a saúde da amamentação devem ser considerados junto com a necessidade clínica da mãe por PROLASTIN-C e quaisquer efeitos adversos potenciais que a criança lactante pode sofrer com PROLASTIN-C.

A segurança e a eficácia na população pediátrica não foram estabelecidas.

Estudos clínicos de PROLASTIN-C não incluíram um número suficiente de indivíduos com idades de 65 ou mais para determinar se reagem diferentemente em relação a indivíduos mais jovens. Como em todos os pacientes, a dosagem para pacientes geriátricos deve ser adequada para sua situação geral.

5.4. Alterações de condições fisiológicas

O uso de PROLASTIN-C pode causar tonturas e/ou quedas, portanto ressalta-se que essas condições possam afetar a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

6. interações medicamentosas

O PROLASTIN-C deve ser administrado sozinho sem misturar com nenhum outro agente ou solução diluente.

A terapia com PROLASTIN-C não pode ser negada aos fumantes. No entanto, uma vez que a eficácia do PROLASTIN-C será comprometida pela fumaça do tabaco nos pulmões, a cessação do tabagismo é altamente recomendada.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Armazenar o PROLASTIN®-C a temperaturas de até 25o C pelo período indicado até a data de expiração de seu rótulo. Evitar o congelamento já que pode ocorrer a quebra do frasco diluente.

Não utilizar após a data de validade impressa na embalagem e na etiqueta.

Não congelar. Conservar de 2– 25°C, sob refrigeração.

Descartar o conteúdo não utilizado devido ao risco de contaminação bacteriana.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use o medicamento com prazo de validade vencido.

Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.

Pó sólido, friável, branco a bege. Após reconstituição, a solução deve ser clara e incolor a ligeiramente amarelada verde. Não utilizar se a solução estiver enevoada, descolorida, ou apresentar partículas.

Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Não contém látex. Componentes da embalagem não contêm látex de borracha natural adicionada.

8. posologia e modo de usar

Somente para uso intravenoso após a reconstituição.

8.1 Dose

A dose recomendada de PROLASTIN-C é de 60 mg/kg de peso corporal administrada intravenosamente uma vez por semana. Estudos de determinação de faixa de dose usando limites de eficácia não foram desempenhados com qualquer produto Alfa1-PI. A embalagem e o rótulo de cada frasco de PROLASTIN-C mostra a quantidade real de Alfa1-PI funcionalmente ativo em miligramas (conforme determinado pela capacidade de neutralizar a elastase pancreática porcina).

8.2 Preparo e Reconstituição

1. Permita que frascos fechados de PROLASTIN-C e de diluente esquentem à temperatura ambiente antes da reconstituição.

2. Remova as tampas de plástico de cada frasco.

3. Esfregue as superfícies expostas das tampas com um swab com álcool e permita que sequem.

4. Remova a cobertura de plástico da ponta delgada da agulha de transferência. Insira a ponta exposta da agulha no centro da tampa no frasco de diluente.

5. Remova a cobertura na outra ponta da agulha de transferência girando-a com cuidado.

6. Inverta o frasco de diluente e insira a agulha no frasco de PROLASTIN-C a um ângulo de 45o (Figura A abaixo). Isto irá direcionar o fluxo de diluente contra a parede do frasco do produto e minimizará a formação de espuma. O vácuo levará o diluente para dentro do frasco de PROLASTIN-C.

7. Remova o frasco de diluente e a agulha de transferência.

8. Imediatamente após adicionar o diluente, agite vigorosamente por 10–15 segundos para romper o bolo liofilizado, então agite continuamente até que o pó se dissolva totalmente (Figura B abaixo). Alguma espuma ocorrerá, mas não afetará a qualidade do produto.

9. Inspecione o PROLASTIN-C reconstituído visualmente quanto a matéria particulada e descoloração antes de agrupar. Algumas partículas pequenas podem permanecer após a reconstituição. Se partículas forem visíveis, remova-as passando por um filtro estéril, como um filtro de 15 microns usado para administrar produtos do sangue (não fornecido).

10. Agrupe o PROLASTIN-C a partir de vários frascos para um container de solução intravenosa vazio e estéril usando uma técnica asséptica. Use a agulha de filtro estéril fornecida para este fim.

11. Mantenha a solução reconstituída a temperatura ambiente para administração em três horas.

8.3 Administração

8.3 Administração Inspecione visualmente produtos medicamentosos parenterais para matéria particulada e descoloração antes da administração quando permitido pela solução e pelo container. Faça a infusão de PROLASTIN-C separadamente, sem misturar com outros agentes ou soluções de diluição. Faça a infusão de PROLASTIN-C intravenosamente a 0,08 mL/kg/min, conforme determinado pela resposta de paciente e pelo conforto. A dose recomendada de 60 mg/kg leva aproximadamente 15 minutos para infundir.

9. reações adversas

A reação adversa mais grave observada durante ensaios clínicos com PROLASTIN-C foi uma erupção cutânea abdominal e de extremidade em um indivíduo. [Ver Advertências e Precauções (5)]

A reação adversa mais comum observada a uma taxa de > 5% dos indivíduos recebendo PROLASTIN-C foi a infecção do trato respiratório superior.

Uma vez que estudos clínicos são conduzidos em condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas não podem ser comparadas diretamente a taxas em outros ensaios clínicos e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Dois ensaios clínicos distintos foram conduzidos com PROLASTIN-C: 1.) um estudo de segurança de 20 semanas, rótulo aberto e braço único em 38 indivíduos (ensaio de braço único e rótulo aberto), e 2.) um estudo de comparabilidade cruzada com PROLASTI de 16 semanas, randomizado e duplo cego em 24 indivíduos, seguido de um tratamento de rótulo aberto de 8 semanas com PROLASTIN-C (ensaio comparador duplo cego randomizado). Assim, 62 indivíduos foram expostos a PROLASTIN-C em ensaios clínicos.

A reação adversa mais grave observada durante ensaios clínicos com PROLASTIN-C foi uma erupção cutânea abdominal e de extremidade em um indivíduo. A erupção cutânea se resolveu após o tratamento ambulatorial com anti-histamínicos e esteroides. Duas instâncias de uma erupção cutânea abdominal prurídica, menos grave, foram observadas mediante a reintrodução, apesar do tratamento contínuo com anti-histamínicos e esteroides, o que levou à retirada do indivíduo do ensaio.

A Grifols avaliou o ensaio comparador duplo cego randomizado quanto a reações adversas (conforme definido na nota de rodapé da Tabela 9–1) ocorrendo durante cada período de tratamento cruzado duplo cego de 8 semanas, conforme visto na Tabela 9–1.

incidência com PROLASTIN-C foi maior do que com PROLASTIN, ou b) há ocorrência em 72 horas a partir do tratamento, ou c) o evento foi considerado relacionado ou possivelmente relacionado ao medicamento.

f Fonte: o ensaio comparador duplo cego randomizado.

A Tabela 9–2 exibe a taxa de reações adversas (definidas de acordo com a Tabela 9–1) como porcentagem das infusões recebidas nas 8 semanas de cada tratamento duplo cego.

Uma vez que relatórios de reações adversas pós-comercialização são voluntários e vêm de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar de maneira confiável a frequência destas reações ou estabelecer uma reação causal com a exposição ao produto.

As reações escolhidas para inclusão, devido à sua gravidade, frequência de relatório, possível conexão causal com PROLASTIN®-C ou uma combinação destes fatores, são:

10. superdose

As consequências da superdosagem não são conhecidas.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 709 2444, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.