PRIMOGYNA® BAYER S.A. - bula do profissional da saúde

1. indicações:

Este medicamento é indicado à terapia de reposição hormonal (TRH) para o tratamento dos sintomas da menopausa em mulheres com útero intacto ou histerectomizadas.

2. resultados de eficácia:

O uso de medicamentos contendo valerato de estradiol para a melhora dos sintomas da menopausa é reconhecido cientificamente.

Na maioria das mulheres de 1 a 2 mg de valerato de estradiol ou estradiol são suficientes para obter efeito terapêutico. Primogyna®p (valerato de estradiol) 1 mg contém 1 mg de valerato de estradiol, que corresponde a 0,764 mg de estradiol.

3. características farmacológicas:

4. contraindicações:

A terapia de reposição hormonal (TRH) não deve ser iniciada na presença de qualquer uma das condições listadas abaixo. Se alguma dessas condições surgir durante a TRH, deve-se descontinuar imediatamente o uso do produto.

- Gravidez e lactação;

- Sangramento vaginal não diagnosticado;

- Diagnóstico ou suspeita de câncer de mama;

- Diagnóstico ou suspeita de condições pré-malignas ou malignas dependentes de esteroides sexuais;

- Presença ou história de tumor hepático (benigno ou maligno);

- Doença hepática grave;

- Tromboembolismo arterial agudo (p.ex., infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral);

- Presença ou história de trombose venosa profunda, distúrbios tromboembólicos;

- Alto risco de trombose venosa ou arterial;

- Hipertrigliceridemia grave;

- Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

5. advertências e precauções:

Antes de iniciar o tratamento, todas as condições/fatores de risco mencionados abaixo devem ser considerados para determinar a relação risco/benefício individual do tratamento para a paciente.

Durante o uso da TRH, a terapia deve ser descontinuada imediatamente caso ocorra pela primeira vez uma contraindicação, assim como, nas seguintes situações: – Ocorrência pela primeira vez de enxaquecas ou cefaleias com intensidade e frequência fora do habitual ou ocorrência de outros sintomas que sejam possíveis sinais prodrômicos de acidente cerebrovascular;

- Recorrência de icterícia colestática ou prurido colestático que tenham ocorrido inicialmente durante uma gravidez ou durante uso anterior de esteroides sexuais;

- Sintomas ou suspeita de um evento trombótico.

Em caso de ocorrência ou agravamento das seguintes condições ou fatores de risco, deve-se reavaliar a relação risco/benefício individual, considerando a possível necessidade de descontinuar a terapia.

O potencial para um risco sinérgico aumentado de trombose deve ser considerado em mulheres que possuam uma combinação de fatores de risco ou apresentem uma severidade maior de um fator de risco isolado. Este risco aumentado pode ser ainda maior que a simples soma do risco de cada fator. A TRH não deve ser prescrita quando a avaliação risco/benefício for desfavorável.

> Tromboembolismo venoso

Estudos epidemiológicos e estudos controlados randomizados sugeriram um aumento do risco relativo (RR) de desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TEV), isto é, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. Portanto, a relação risco-benefício deve ser cuidadosamente avaliada, em conjunto com a paciente, quando se prescrever TRH para mulheres que apresentem fator de risco para TEV. Fatores de risco geralmente reconhecidos para TEV incluem histórico pessoal ou familiar (a ocorrência de TEV em um familiar em primeiro grau em idade relativamente precoce pode indicar predisposição genética) e obesidade grave. O risco de TEV também aumenta com a idade. Não há consenso sobre a possível influência de veias varicosas no desenvolvimento de TEV.

O risco de TEV pode estar temporariamente aumentado em casos de imobilização prolongada, cirurgia eletiva ou pós-traumática de grande porte ou trauma extenso. Dependendo da natureza da ocorrência e da duração da imobilização, deve-se considerar a interrupção temporária da TRH.

> Tromboembolismo arterial

Dois grandes estudos clínicos realizados com estrogênios equinos conjugados (EEC) e acetato de medroxiprogesterona (AMP), em esquema de administração contínua, mostraram um possível aumento no risco de doença arterial coronariana (DAC) no primeiro ano de uso e nenhum benefício após este período. Um grande estudo clínico com EEC isoladamente demonstrou potencial redução nas taxas de cardiopatia coronariana em mulheres com idade entre 50 e 59 anos e nenhum benefício geral no total da população estudada. Como resultado secundário, verificou-se um aumento de 30 a 40% no risco de acidente vascular cerebral em dois grandes estudos clínicos utilizando EEC isoladamente ou combinado com MPA. Não se sabe se estes dados também se aplicam a outros produtos utilizados na TRH ou para formas não orais de administração.

> Doença da vesícula biliar

É conhecido o aumento da litogenicidade da bile provocado por estrogênios. Algumas mulheres são predispostas a desenvolver doenças da vesícula biliar durante a terapia estrogênica.

> Demência

Existe evidência limitada observada a partir de estudos clínicos realizados com produtos contendo estrogênios equinos conjugados (EEC), de que a terapia hormonal pode aumentar o risco de provável demência se iniciada em mulheres com idade igual ou superior a 65 anos. O risco pode ser diminuído se o tratamento for iniciado no início da menopausa, como observado em outros estudos clínicos. Não se sabe se estes dados também se aplicam a outros produtos utilizados em TRH.

> Tumores

- Câncer de mama

Estudos observacionais e clínicos relataram aumento do risco de câncer de mama em mulheres que usaram TRH por muitos anos. Estes resultados podem ser devido ao diagnóstico precoce, dos efeitos que promovem o crescimento de tumores preexistentes ou da combinação de ambos.

Estimativas para risco relativo global de diagnóstico de câncer de mama fornecidas em mais de 50 estudos epidemiológicos variaram, na maioria dos estudos, entre 1 e 2.

O risco relativo aumenta com a duração do tratamento e pode ser mais baixo, ou possivelmente neutro, com a utilização de produtos contendo somente estrogênios. Dois grandes estudos randomizados realizados com EEC administrados isoladamente ou em combinação contínua com AMP mostraram um risco estimado de 0,77 (Intervalo de Confiança (IC) de 95%: 0,59 – 1,01) ou de 1,24 (IC de 95%: 1,01 – 1,54) após 6 anos de TRH. Não se sabe se o aumento do risco também se aplica a outros produtos utilizados na TRH.

Aumentos similares no diagnóstico de câncer de mama são observados, por exemplo, com o atraso da menopausa natural, consumo de bebidas alcoólicas ou adiposidade. O excesso de risco diminui dentro de poucos anos após ter cessado a TRH.

A TRH aumenta a densidade das imagens mamográficas, o que pode afetar adversamente a detecção radiológica do câncer de mama em alguns casos.

- Câncer de ovário

A prevalência de câncer de ovário é menor do que a prevalência de câncer de mama. Uma metanálise de 52 estudos epidemiológicos 14Trelatou que 14T 14To risco global de 14T 14Tser diagnosticado câncer de ovário 14T 14Té ligeiramente aumentado 14T 14Tpara as usuárias de 14T 14TTRH 14T 14Tem comparação com mulheres 14T 14Tque nunca usaram 14T 14TTRH 14T 14T( 14Testudos prospectivos: 14TRR 14T 14T1,20 14T, 14TIC de 95% 1,15–1,26 14T; 14Ttodos os estudos 14T 14Tcombinados 14T: 14TRR 14T 14T1,14 14T, 14TI 14T de 95% 14T1,10–1,19 14T). 14TEm usuárias atuais de 14T 14TT 14TRH 14To risco 14T 14Tde câncer de ovário 14T 14Taumentou 14T 14Tainda mais 14T 14T(RR 14T 14T1,43 14T, IC de 14T95% 1,31–1,56 14).

14TEssas associações 14T 14Tnão foram demonstradas 14T 14em todos os estudos 14T, incluindo 14ensaios clínicos controlados randomizado 14T, como por exemplo, “ 14Women’s Health Initiative (WHI 14T)”.

14TAlém disso 14T, 14Tnão foi consistentemente demonstrado um efeito 14T 14de 14T 14Tduração 14T 14Tde 14T 14Texposição, 14T 14Tmas 14T 14To risco 14T 14Tpode ser mais relevante 14T com 14To uso prolongado 14T 14T(vários anos 14T).

- Câncer de endométrio

A exposição prolongada a estrogênios administrados isoladamente aumenta o risco de desenvolvimento de hiperplasia ou carcinoma do endométrio. Estudos sugerem que a adição apropriada de progestógeno à terapia elimina esse aumento no risco.

- Tumor hepático

Após o uso de hormônios como o contido em Primogyna ® p (valerato de estradiol) foram observados raros casos de tumores hepáticos benignos e, ainda mais raramente, tumores malignos que, em casos isolados, ocasionaram hemorragias intra-abdominais com risco para a vida da paciente. Se ocorrerem dores no abdome superior, aumento do tamanho do fígado ou sinais de hemorragia intra-abdominal deve-se incluir tumor hepático nas considerações diagnóstico-diferenciais.

> Outras condições

Não foi estabelecida uma associação geral entre o uso da TRH e o desenvolvimento de hipertensão clínica. Foram relatados discretos aumentos na pressão arterial em usuárias de TRH; os aumentos clinicamente relevantes são raros. Entretanto, se em casos individuais ocorrer desenvolvimento de hipertensão clinicamente significativa e persistente durante a TRH, deve-se considerar a descontinuação do tratamento. Distúrbios moderados da função hepática, incluindo hiperbilirrubinemias como a síndrome de Dubin-Johnson ou de Rotor, necessitam de rigorosa supervisão, sendo que a função hepática deve ser monitorada periodicamente. Em caso de piora nos indicadores da função hepática, deve-se descontinuar a TRH.

Mulheres com níveis de triglicérides moderadamente elevados necessitam de acompanhamento especial. A TRH, nestes casos, pode estar associada a um aumento adicional no nível de triglicérides ocasionando risco de pancreatite aguda.

Embora a TRH possa ter efeito na resistência insulínica periférica e na tolerância à glicose, geralmente não há necessidade de alterar o regime terapêutico para pacientes diabéticas que estiverem usando TRH. Entretanto, estas pacientes devem ser cuidadosamente monitoradas durante a terapia.

“Atenção: este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.”

Algumas pacientes podem desenvolver manifestações indesejáveis geradas pela estimulação estrogênica durante a TRH, como sangramento uterino anormal. Se durante a terapia ocorrer sangramento uterino anormal de forma frequente ou persistente, recomenda-se uma avaliação endometrial.

Leiomiomas uterinos (miomas) podem aumentar de tamanho sob a influência de estrogênios. Caso seja observado este aumento, o tratamento deve ser descontinuado.

Se ocorrer reativação da endometriose durante a TRH, recomenda-se a descontinuação do tratamento.

Se a paciente apresentar diagnóstico de prolactinoma, é necessário um acompanhamento médico rigoroso, incluindo avaliação periódica dos níveis de prolactina.

Ocasionalmente pode ocorrer cloasma, especialmente em mulheres com história de cloasma gravídico. Mulheres com tendência a cloasma devem evitar exposição ao sol ou à radiação ultravioleta enquanto estiverem em tratamento com TRH.

A ocorrência ou agravamento dos quadros abaixo foram relatados com o uso de TRH. Embora não exista evidência conclusiva da associação com a TRH, as mulheres que apresentarem alguma das condições abaixo e que estiverem sob terapia de reposição hormonal devem ser cuidadosamente monitoradas.

- Epilepsia;

- Doença benigna da mama;

- Asma;

- Enxaqueca;

- Porfiria;

- Otosclerose;

- Lúpus eritematoso sistêmico;

- Coreia menor.

Em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos podem induzir ou intensificar os sintomas de angioedema.

> Gravidez e lactação

Gravidez

Primogyna ® p

6. interações medicamentosas:

Nota: As informações de medicamentos usados concomitantemente devem ser consultadas para que sejam identificadas potenciais interações.

> Efeitos de outros medicamentos sobre Primogyna ® p (valerato de estradiol)

Podem ocorrer interações com medicamentos que induzem as enzimas microssomais as quais podem resultar em aumento da depuração de hormônios sexuais e que podem levar a alterações no perfil do sangramento uterino e/ou redução do efeito terapêutico.

- Substâncias que aumentam a depuração dos hormônios sexuais (eficácia diminuída por indução enzimática), por exemplo: fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e possivelmente também oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos contendo erva-de-São-João.

A indução enzimática já pode ser observada após alguns dias de tratamento e atinge graus máximos geralmente em poucas semanas. A indução enzimática pode ser mantida por cerca de 4 semanas após a descontinuação da medicação.

- Substâncias com efeitos variáveis na depuração de hormônios sexuais

14TQuando 14T 14Tco 14Tadministrados com 14Thormônios sexuais 14, 14Tmuitos 14T 14inibidores de protease 14 14Te 14T 14Tinibidores não 3T14T- 3Tnucleosídios 14Tda transcriptase 14T 14Treversa 14Tdo 14THIV / 14T 14THCV 14T 14Tpodem 14T 14Taumentar ou 14T 14Tdiminuir as concentrações 14T 14Tplasmáticas do 14T 14Testrogênio 14T. Em alguns casos e 14stas 14T 14 alterações podem 14T 14Tser clinicamente relevantes. 14T

14T- Substâncias 14T que 14Tdiminuem a 14T 14Tdepuração de hormônios sexuais 14T 14T( 14Tinibidores enzimáticos)

14TInibidores potentes 14T 14Te 14T 14Tmoderados 14T 14Tdo CYP3A4 14T, tais como 14Tantifúngicos azólicos 14T 14T(por exemplo, 14T 14fluconazol, itraconazol, 14T 14Tcetoconazol, 14T 14Tvoriconazol 14T), macrolídeos 14T(por exemplo, 14T 14Tclaritromicina, 14T 14Teritromicina) 14T, 14Tverapamil 14T, 14Tdiltiazem e 14T suco de toranja (“ 14Tgrapefruit”) 14T 14Tpodem 14T 14Taumentar as concentrações plasmáticas 14T 14Tdo 14T 14Testrogênio.

Substâncias que sofrem conjugação substancial, como por exemplo, o paracetamol, podem aumentar a biodisponibilidade do estradiol pela inibição competitiva do sistema de conjugação durante a absorção.

> Interações com bebidas alcoólicas

A ingestão aguda de bebidas alcoólicas durante a TRH pode ocasionar elevação nos níveis circulantes de estradiol.

> Outras formas de interação

- Exames laboratoriais

O uso de esteroides sexuais pode influenciar os resultados de certos exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções hepática, tiroidiana, adrenal e renal, níveis plasmáticos de proteínas (transportadoras), por exemplo, globulina de ligação a corticosteroides e frações lipídicas/lipoproteicas, parâmetros do metabolismo de carboidratos, da coagulação e fibrinólise. As alterações geralmente permanecem dentro do intervalo laboratorial normal.

7. cuidados de armazenamento do medicamento:

PrimogynaP®P(valerato de estradiol) deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da umidade.

O prazo de validade de PrimogynaP®P(valerato de estradiol) é de 24 meses a partir da data de sua fabricação.

“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.” “Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.”

> Características Organolépticas

PrimogynaP®P (valerato de estradiol) 1 mg apresenta-se na forma de comprimidos revestidos na cor bege, sem cheiro (odor) ou gosto característico.

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.”

“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

8. posologia e modo de usar:

A contracepção hormonal deve ser interrompida quando a Terapia de Reposição Hormonal (TRH) for iniciada e, se necessário, a paciente deve ser orientada a adotar medidas contraceptivas não hormonais.

> Início do uso de Primogyna ® p (valerato de estradiol)

Pacientes histerectomizadas podem iniciar o uso de PrimogynaP®P (valerato de estradiol) a qualquer momento.

Se a paciente apresentar útero intacto e ainda estiver menstruando, o tratamento deve ser iniciado dentro dos primeiros cinco dias da menstruação, com um regime combinado de Primogyna®p (valerato de estradiol) e um progestógeno.

Em pacientes amenorreicas, ou com períodos menstruais muito pouco frequentes ou na pós-menopausa, o tratamento pode ser iniciado com um regime combinado em qualquer tempo, desde que seja excluída a existência de gravidez.

> Mudando de outra Terapia de Reposição Hormonal (cíclica, sequencial ou combinada contínua)

Se a paciente estiver mudando de outra TRH, deve completar o ciclo com o medicamento em uso antes de iniciar a terapia com PrimogynaP®P (valerato de estradiol).

> Posologia

Deve ser ingerido um comprimido revestido diariamente de 1 mg (comprimido revestido bege).

> Administração

Cada cartela contém comprimidos revestidos para 28 dias de tratamento. O tratamento é contínuo, ou seja, a próxima cartela deve ser iniciada imediatamente sem intervalo de pausa entre o término de uma cartela e o início de outra.

– Regime combinado:

Para mulheres com útero intacto, recomenda-se o uso de um progestógeno apropriado durante 10–14 dias a cada 4 semanas (TRH combinada sequencial ou cíclica) ou conjuntamente com cada comprimido revestido de estrogênio (TRH combinada contínua). A paciente deve ser adequadamente orientada por seu médico sobre o regime combinado

de administração, a fim de facilitar e assegurar o uso correto pela paciente.

Os comprimidos revestidos devem ser ingeridos com um pouco de líquido.

Os comprimidos revestidos devem ser ingeridos preferencialmente no mesmo horário todos os dias.

> Comprimidos revestidos esquecidos:

Se ocorrer esquecimento da ingestão de um comprimido revestido no horário habitual, a paciente deve tomá-lo assim que possível. Se houver transcorrido mais de 24 horas, não se deve ingerir um comprimido revestido adicional. Caso haja esquecimento de vários comprimidos revestidos, pode ocorrer sangramento.

> Informações adicionais para populações especiais:

– Crianças e adolescentes

PrimogynaP®P (valerato de estradiol) não é indicado para o uso em crianças e adolescentes.

– Pacientes idosas

Não existem dados que sugiram a necessidade de ajuste de dose em pacientes idosas.

– Pacientes com disfunção hepática

PrimogynaP®P (valerato de estradiol) não foi especificamente estudado em pacientes com disfunção hepática. PrimogynaP®P (valerato de estradiol) é contraindicado em mulheres com presença ou histórico de tumores hepáticos e com doença hepática grave (vide item “Contraindicações”). Para mulheres com insuficiência hepática, é necessária supervisão cuidadosa e em caso de deterioração dos marcadores da função hepática, o uso de TRH deve ser interrompido (veja item “Advertências e precauções”).

– Pacientes com disfunção renal

PrimogynaP®P (valerato de estradiol) não foi especificamente estudado em pacientes com disfunção renal.

“Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.”

9. reações adversas:

10. superdose:

1. indicações:

Este medicamento é indicado à terapia de reposição hormonal (TRH) para o tratamento dos sintomas da menopausa em mulheres com útero intacto ou histerectomizadas.

2. resultados de eficácia:

O uso de medicamentos contendo valerato de estradiol para a melhora dos sintomas da menopausa é reconhecido cientificamente.

Na maioria das mulheres de 1 a 2 mg de valerato de estradiol ou estradiol são suficientes para obter efeito terapêutico. Primogyna®p (valerato de estradiol) 2 mg contém 2 mg de valerato de estradiol, que corresponde a 1,528 mg de estradiol.

3. características farmacológicas:

4. contraindicações:

A terapia de reposição hormonal (TRH) não deve ser iniciada na presença de qualquer uma das condições listadas abaixo. Se alguma dessas condições surgir durante a TRH, deve-se descontinuar imediatamente o uso do produto.

- Gravidez e lactação;

- Sangramento vaginal não diagnosticado;

- Diagnóstico ou suspeita de câncer de mama;

- Diagnóstico ou suspeita de condições pré-malignas ou malignas dependentes de esteroides sexuais;

- Presença ou história de tumor hepático (benigno ou maligno);

- Doença hepática grave;

- Tromboembolismo arterial agudo (p.ex., infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral);

- Presença ou história de trombose venosa profunda, distúrbios tromboembólicos;

- Alto risco de trombose venosa ou arterial;

- Hipertrigliceridemia grave;

- Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

5. advertências e precauções:

Antes de iniciar o tratamento, todas as condições/fatores de risco mencionados abaixo devem ser considerados para determinar a relação risco/benefício individual do tratamento para a paciente.

Durante o uso da TRH, a terapia deve ser descontinuada imediatamente caso ocorra pela primeira vez uma contraindicação, assim como, nas seguintes situações: – Ocorrência pela primeira vez de enxaquecas ou cefaleias com intensidade e frequência fora do habitual ou ocorrência de outros sintomas que sejam possíveis sinais prodrômicos de acidente cerebrovascular;

- Recorrência de icterícia colestática ou prurido colestático que tenham ocorrido inicialmente durante uma gravidez ou durante uso anterior de esteroides sexuais; – Sintomas ou suspeita de um evento trombótico.

Em caso de ocorrência ou agravamento das seguintes condições ou fatores de risco, deve-se reavaliar a relação risco/benefício individual, considerando a possível necessidade de descontinuar a terapia.

O potencial para um risco sinérgico aumentado de trombose deve ser considerado em mulheres que possuam uma combinação de fatores de risco ou apresentem uma severidade maior de um fator de risco isolado. Este risco aumentado pode ser ainda maior que a simples soma do risco de cada fator. A TRH não deve ser prescrita quando a avaliação risco/benefício for desfavorável.

> Tromboembolismo venoso

Estudos epidemiológicos e estudos controlados randomizados sugeriram um aumento do risco relativo (RR) de desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TEV), isto é, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. Portanto, a relação

risco-benefício deve ser cuidadosamente avaliada, em conjunto com a paciente, quando se prescrever TRH para mulheres que apresentem fator de risco para TEV. Fatores de risco geralmente reconhecidos para TEV incluem histórico pessoal ou familiar (a ocorrência de TEV em um familiar em primeiro grau em idade relativamente precoce pode indicar predisposição genética) e obesidade grave. O risco de TEV também aumenta com a idade. Não há consenso sobre a possível influência de veias varicosas no desenvolvimento de TEV.

O risco de TEV pode estar temporariamente aumentado em casos de imobilização prolongada, cirurgia eletiva ou pós-traumática de grande porte ou trauma extenso. Dependendo da natureza da ocorrência e da duração da imobilização, deve-se considerar a interrupção temporária da TRH.

> Tromboembolismo arterial

Dois grandes estudos clínicos realizados com estrogênios equinos conjugados (EEC) e acetato de medroxiprogesterona (AMP), em esquema de administração contínua, mostraram um possível aumento no risco de doença arterial coronariana (DAC) no primeiro ano de uso e nenhum benefício após este período. Um grande estudo clínico com EEC isoladamente demonstrou potencial redução nas taxas de cardiopatia coronariana em mulheres com idade entre 50 e 59 anos e nenhum benefício geral no total da população estudada. Como resultado secundário, verificou-se um aumento de 30 a 40% no risco de acidente vascular cerebral em dois grandes estudos clínicos utilizando EEC isoladamente ou combinado com MPA. Não se sabe se estes dados também se aplicam a outros produtos utilizados na TRH ou para formas não orais de administração.

> Doença da vesícula biliar

É conhecido o aumento da litogenicidade da bile provocado por estrogênios. Algumas mulheres são predispostas a desenvolver doenças da vesícula biliar durante a terapia estrogênica.

> Demência

Existe evidência limitada observada a partir de estudos clínicos realizados com produtos contendo estrogênios equinos conjugados (EEC), de que a terapia hormonal pode aumentar o risco de provável demência se iniciada em mulheres com idade igual ou superior a 65 anos. O risco pode ser diminuído se o tratamento for iniciado no início da menopausa, como observado em outros estudos clínicos. Não se sabe se estes dados também se aplicam a outros produtos utilizados em TRH.

> Tumores – Câncer de mama