PIPERAZAM LABORATÓRIOS LIBRA DO BRASIL LTDA - bula do profissional da saúde

Laboratórios Libra do Brasil Ltda

Pó estéril para injeção

4,5 g

Pi perazam ® 4,5 g

LIBRA

Pó estéril injetável

Nome genérico: piperacilina sódica e tazobactam sódico

Piperazam® 4,5 g, pó estéril injetável, em embalagem contendo 1 frasco-ampola.

Piperazam® 4,5 g, pó estéril injetável, em embalagem contendo 25 frascos-ampola.

Cada frasco-ampola contém:

Piperacilina.­.............­........... 4,0 g

(equivalente a 4,170 g de piperacilina sódica)

Tazobactam...­.............­......... 0,5 g

(equivalente a 0,5366 g de tazobactam sódico)

Cada frasco-ampola contém 8,97 mEq (206 mg) de sódio.

Piperazam® não contém excipientes ou conservantes.

1. INDICAÇÕES

Piperazam® (piperacilina sódica + tazobactam sódico) é indicado para o tratamento das seguintes infecções bacterianas sistêmicas e/ ou locais causadas por microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos aeróbios e anaeróbios sensíveis à piperacilina/ta­zobactam ou à piperacilina:

1. Infecções do trato respiratório inferior.

2. Infecções do trato urinário.

3. Infecções intra-abdominais.

4. Infecções da pele e tecidos moles.

5. Sepse bacteriana.

6. Infecções ginecológicas, incluindo endometrite pós-parto e doença inflamatória pélvica (DIP).

7. Infecções neutropênicas febris. É recomendado o tratamento em associação a um aminoglicosídeo.

8. Infecções osteoarticulares.

9. Infecções polimicrobianas (microrganismos Gram-positivos/Gram-negativos aeróbios e anaeróbios).

Crianças (acima de 2 anos de idade)

1. Infecções neutropênicas febris em pacientes pediátricos. É recomendado o tratamento em associação a um aminoglicosídeo.

2. Infecções intra-abdominais.

Tratamento empírico de infecções graves com Piperazam® pode ser iniciado antes que os resultados dos testes de sensibilidade estejam disponíveis.

Enquanto Piperazam® está indicado somente para as condições listadas acima, as infecções causadas por organismos sensíveis à pi-peracilina também são sensíveis ao tratamento com Piperazam® devido à presença de piperacilina.

Portanto, o tratamento de infecções mistas causadas por organismos sensíveis à piperacilina e organismos produtores de beta-lacta-mase sensíveis ao Piperazam® não necessitam da adição de outro antibiótico.

Testes apropriados de cultura e sensibilidade devem ser realizados antes do tratamento para identificar os organismos causadores das infecções e para determinar sua sensibilidade ao Piperazam®. Devido a seu amplo espectro de ação contra organismos Gram-negati-vos e Gram-positivos anaeróbios e aeróbios, como mencionado acima, Piperazam® é particularmente útil no tratamento de infecções mistas e no tratamento empírico antes da disponibilidade dos resultados dos testes de sensibilidade. O tratamento com Piperazam® pode, contudo, ser iniciado antes dos resultados dos testes serem conhecidos. Modificação no tratamento pode ser necessária após conhecimento destes resultados, ou se não houver resposta clínica.

Piperazam® atua sinergicamente com aminoglicosídeos contra certas cepas de Pseudomonas aeruginosa. Esta terapia combinada tem tido sucesso, especialmente em pacientes com comprometimento imunológico. Ambas as drogas devem ser utilizadas em doses terapêuticas completas.

Assim que os resultados de cultura e testes de sensibilidade estejam disponíveis, a terapia antimicrobiana deve ser ajustada.

No tratamento de pacientes neutropênicos, doses terapêuticas completas de Piperazam® e um aminoglicosídeo devem ser utilizadas. Deve-se levar em conta a possibilidade de hipocalemia em pacientes com baixa reserva de potássio, e periódicas determinações ele-trolíticas devem ser feitas nestes pacientes.

2. resultados de eficácia

A cura ou a melhora clínica foi atingida em 85% a 94% dos pacientes com infecções do trato respiratório inferior comunitárias tratadas com várias doses da associação piperacilina/ta­zobactam. Na dose de 3/0,375 g a cada 6 horas, piperacilina/ta­zobactam foi significativamente mais eficaz que ticarcilina/ácido clavulânico 3/0,1 g, 4×/dia, em pacientes com pneumonia comunitária. As avaliações finais do estudo (geralmente 10 a 14 dias após a descontinuação do tratamento) mostraram respostas clínicas favoráveis em 84% e 64% dos que receberam piperacilina/ta­zobactam e ticarcilina/ácido clavulânico, respectivamente (P < 0,01). A associação piperacilina/ta­zobactam também atingiu uma taxa de erradicação bacteriana significativamente mais elevada do que ticarcilina/ácido clavulânico ao final do tratamento (91% vs. 68%; P < 0,01) e 10 a 14 dias depois (91% vs. 83%; P = 0,02).

Em pacientes com pneumonia nosocomial associada à ventilação mecânica na unidade de terapia intensiva, a piperacilina/ta­zobactam 4/0,5 g, 4×/dia, + amicacina 7,5 mg/Kg, 2×/dia, foi no mínimo tão eficaz quanto ceftazidima 1 g, 4×/dia, + amicacina 7,5 mg, 2×/dia, com resultados clínicos e bacteriológicos bem sucedidos documentados em 51% e 36% dos pacientes tratados com piperacilina/ta-zobactam e dos tratados com ceftazidima, 6 a 8 dias após o final do tratamento. A eficácia da piperacilina/ta­zobactam foi semelhante à de imipenem/cilas­tatina em pacientes com pneumonia nosocomial. Em pacientes com bronquite purulenta aguda adquirida no hospital ou pneumonia bacteriana aguda, piperacilina/ta­zobactam 3/0,375 g a cada 4 horas (+ tobramicina ou amicacina) foi significativamente mais eficaz que ceftazidima 2 g a cada 8 horas (+ tobramicina ou amicacina); a resposta clínica na avaliação final do estudo foi alcançada por 75% e 50% dos pacientes (P < 0,01).

As taxas de erradicação bacteriana variaram de 76% a 100% em pacientes com infecções intra-abdominais tratados com piperacilina/ tazobactam. A eficácia clínica da piperacilina/ta­zobactam foi semelhante à da clindamicina + gentamicina e em 1 estudo foi significativamente melhor que a de imipenem/cilas­tatina 0,5 g, a cada 8 horas (uma dose mais baixa que a recomendada em países fora da Escandinávia). A associação piperacilina/ta­zobactam (80/10 mg/Kg, cada 8 horas) também foi benéfica no tratamento de crianças com apendicite ou peritonite, com cura ou melhora de 91% dos pacientes.

Foram relatadas taxas de sucesso clínico de 41% a 83% em pacientes com neutropenia febril ou granulocitopenia, que receberam tratamento empírico com piperacilina/ta­zobactam 12–16/1,5–2 g/dia (em doses divididas) em associação a um aminoglicosídeo. Após 72 horas do início do tratamento, as taxas de resposta clínica foram significativamente mais elevadas em pacientes tratados com pi-peracilina/ta­zobactam + amicacina do que nos tratados com ceftazidima + amicacina (61% vs. 45% ou 54%; P < 0,05). Em pacientes semelhantes, a piperacilina/ta­zobactam em associação à gentamicina foi significativamente mais eficaz que a piperacilina/gen­tami-cina; as taxas de resposta clínica de 83% e 48% (P < 0,001) foram relatadas em 72 horas.

A eficácia da piperacilina/ta­zobactam em monoterapia foi semelhante à da ceftazidima + amicacina em pacientes com neutropenia febril com 81% e 83% de episódios febris que desapareceram em pacientes tratados com piperacilina/ta­zobactam e ceftazidima + amicacina; o tempo mediano para redução da febre também foi semelhante nos 2 grupos de tratamento (3,3 vs. 2,9 dias).

A associação piperacilina/ta­zobactam também demonstrou boa eficácia clínica e bacteriológica em pacientes com bacteremia e em pacientes com infecções de pele e tecidos moles, ginecológicas ou ósseas e articulares. A associação piperacilina/ta­zobactam também foi um tratamento eficaz para pacientes com infecções do trato urinário com complicações e atingiu a cura ou melhora em 88% e 90,4% dos pacientes, 5 a 9 dias após o final do tratamento e em 80% ou mais dos pacientes, após 4 a 6 semanas de seguimento.

As taxas de erradicação bacteriana após o mesmo período de seguimento foram de 79,6% e 73%; E. coli , K. pneumoniae e P. aeru-ginosa foram identificados como patógenos persistentes comuns.

3. características farmacológicas

Antibacteriano de uso sistêmico, combinações de penicilina incluindo inibidores de beta-lactamase.

O produto não contém conservantes. A sua ação farmacológica inicia-se imediatamente após a sua entrada no sangue.

Piperazam® (piperacilina sódica e tazobactam sódico) é uma associação de antibacterianos injetáveis que consiste no antibiótico semissintético piperacilina sódica e o inibidor da beta-lactamase tazobactam sódico para administração intravenosa. Assim, piperaci-lina/tazobactam combina as propriedades de um antibiótico de amplo espectro e um inibidor da beta-lactamase.

A piperacilina sódica exerce sua atividade bactericida pela inibição da formação do septo e da síntese da parede celular. A piperacilina e outros antibióticos beta-lactâmicos bloqueiam a etapa de transpeptidação terminal da biossíntese do peptidoglicano da parede celular em organismos suscetíveis ao interagir com as proteínas de ligação às penicilinas (PBPs), as enzimas bacterianas responsáveis por essa reação. A piperacilina é ativa in vitro contra várias bactérias aeróbicas Gram-positivas e Gram-negativas e bactérias anaeróbicas.

A piperacilina apresenta atividade reduzida contra bactérias que dispõem de beta-lactamases que inativam quimicamente a pipera-cilina e outros antibióticos beta-lactâmicos. O tazobactam sódico, que tem muito pouca atividade antimicrobiana intrínseca, devido à sua pequena afinidade com as PBPs, pode restaurar ou potencializar a atividade da piperacilina contra muitos desses organismos resistentes. O tazobactam é um inibidor potente de muitas beta-lactamases classe A (penicilinases, cefalosporinases e enzimas com espectro estendido), apresentando atividade variável contra carbapenemases classe A e beta-lactamases classe D. O tazobactam não é ativo contra a maior parte das cefalosporinases classe C e é inativo contra metalo-beta-lactamases classe B.

Duas características da piperacilina/ta­zobactam levam a um aumento da atividade contra alguns organismos portadores de beta-lacta-mases que, quando testadas como preparações enzimáticas, são menos inibidas pelo tazobactam e outros inibidores; o tazobactam não induz beta-lactamases mediadas por cromossomos nos níveis de tazobactam alcançados com os esquemas de doses recomendados e a piperacilina é relativamente refratária à ação de algumas beta-lactamases.

Como outros antibióticos beta-lactâmicos, a piperacilina, com ou sem tazobactam, demonstra atividade bactericida dependente de tempo contra organismos suscetíveis.

Existem três principais mecanismos de resistência aos antibióticos beta-lactâmicos: alterações nas PBPs-alvo resultando em redução da afinidade ao antibiótico, destruição do antibiótico pelas beta-lactamases bacterianas e baixos níveis intracelulares de antibiótico devido à redução da captação ou efluxo ativo dos antibióticos.

Nas bactérias Gram-positivas, as mudanças nas PBPs são o mecanismo primário de resistência aos antibióticos beta-lactâmicos, incluindo piperacilina/ta­zobactam. Esse mecanismo é responsável pela resistência à meticilina em staphylococci e pela resistência à penicilina em Streptococcus pneumoniae e streptococci do grupo viridans.

Também ocorre resistência causada por alterações nas PBPs em espécies Gram-negativas fastidiosas como Haemophilus influenzae e Neisseria gonorrhoeae. A piperacilina/ta­zobactam não tem atividade contra cepas cuja resistência contra antibióticos beta-lactâmicos é determinada por alterações das PBPs. Como indicado acima, existem algumas beta-lactamases que não são inibidas pelo tazobactam.

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Testes de suscetibilidade devem ser conduzidos usando métodos laboratoriais padronizados, como os descritos pelo Instituto de Padrões Clínicos e Laboratoriais (Clinical and Laboratory Standards Institute - CLSI). Estes incluem métodos de diluição (determinação da concentração inibitória mínima, CIM) e métodos de suscetibilidade a discos. Tanto o CLSI quanto o Comitê Europeu para Testagem da Suscetibilidade aos Antimicrobianos (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – EUCAST) fornecem critérios para interpretação da suscetibilidade em algumas espécies bacterianas com base nesses métodos. Deve-se observar que, para o método de difusão dos discos, o CLSI e o EUCAST usam discos com conteúdos diferentes de drogas.

Os critérios do CLSI para interpretação dos testes de suscetibilidade a piperacilina/ta­zobactam são listados na Tabela 1.

Tabela 1

Fonte: Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; 22nd Informational Supplement. CLSI document M100-S22. CLSI, Wayne, PA, 2012.

S = suscetível. I = intermediário. R = resistente.

a- As CIMs são determinadas usando uma concentração fixa de 4 mg/L de tazobactam e variando a concentração de piperacilina.

b- Os critérios de interpretação do CLSI são baseados em discos contendo 100 Lig de piperacilina e 10 Lig de tazobactam.

c- Consulte a Tabela 2B-5 do Documento M100-S22 do CLSI para a lista dos organismos incluídos.

d- Com exceção do Bacteroides fragilis em si, as CIMs são determinadas apenas pela diluição em ágar.

Os procedimentos padronizados dos testes de suscetibilidade requerem a utilização de microrganismos de controle de qualidade para controlar os aspectos técnicos dos procedimentos do teste. Os microrganismos de controle de qualidade são cepas específicas com propriedades biológicas intrínsecas relacionadas aos mecanismos de resistência e às expressões genéticas dos mesmos dentro do microrganismo; as cepas específicas usadas para controle de qualidade dos testes de suscetibilidade não são clinicamente significativas.

Os organismos e as variações do controle de qualidade da piperacilina/ta­zobactam que devem ser utilizados com os critérios de interpretação dos testes de suscetibilidade e a metodologia do CLSI são listados na Tabela 2.

Tabela 2

Fonte: Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; 22nd Informational Supplement. CLSI document M100-S22. CLSI, Wayne, PA, 2012.

a- Apenas diluição em ágar.

EUCAST também estabeleceu pontos de corte clínicos para piperaciclina/ta­zobactam contra alguns organismos. Como CLSI, os critérios de sensibilidade EUCAST CIM baseiam-se em uma combinação fixa de 4 mg/L de tazobactam. No entanto, para a determinação da zona de inibição, os discos contêm 30 gg de piperacilina e 6 gg de tazobactam. O documento racional de EUCAST para piperacilina/ta­zobactam determina que pontos de corte para Pseudomonas aeruginosa são aplicáveis para a dosagem de 4 g, 4 vezes ao dia, enquanto que os pontos de corte breakpoints para os outros organismos são baseados em 4 g, 3 vezes ao dia.

Os pontos de corte definidos pelo EUCAST para piperacilina/ta­zobactam estão listados na Tabela 3.

Tabela 3

Fontes: EUCAST Clinical Breakpoint Table v. 2.0, 1 January, 2012.

Piperacillin-tazobactam: Rationale for the EUCAST clinical breakpoints, version 1.0, 22 November 2010.

S = suscetível. R = resistente.

a- As CIMs são determinadas usando uma concentração fixa de 4 mg/L de tazobactam variando a concentração de piperacilina.

b- Os critérios de interpretação do EUCAST são baseados em discos contendo 30 gg de piperacilina e 6 gg de tazobactam.

Pelo EUCAST, espécies sem ponto de corte para piperacilina/ta­zobactam; a suscetibilidade para staphylococci é inferida a partir da suscetibilidade à cefoxitina/oxa­cilina. Para os Streptococcus grupos A, B, C e G e Streptococcus pneumoniae , a suscetibilidade é inferida a partir da suscetibilidade da benzil-penicilina. Para outros estretoptococos, enterococos e Haemophilus influenzae , beta-lactamase negativa a suscetibilidade é inferida a partir da suscetiblidade da amoxicilina-clavulanato. Não há ponto de corte definido pelo EUCAST para Acinetobacter. O documento racional do EUCAST para piperacilina/ta­zobactam afirma que diretrizes nacionais ou internacionais devem ser referidas na endocardite causada por estreptococos, exceto dos grupos A, B, C e G e S. pneumoniae.

As faixas de variação de controle de qualidade definidos pelo EUCAST estão listadas na Tabela 4.

Tabela 4

Fonte: EUCAST cepas recomendadas para controle de qualidade interno Version 2.0, 1 January, 2012.

Demonstrou-se que a piperacilina/ta­zobactam apresenta atividade contra a maioria das cepas dos seguintes microrganismos, tanto in vitro quanto nas infecções clínicas indicadas:

Microrganismos Gram-positivos aeróbios e facultativos:

Staphylococcus aureus (apenas cepas suscetíveis à meticilina).

Microrganismos Gram-negativos aeróbios e facultativos:

Acinetobacter baumannii.

Escherichia coli.

Haemophilus influenzae (excluindo cepas resistentes à ampicilina e negativas para 0-lactamase).

Klebsiella pneumoniae.

Pseudomonas aeruginosa (administrada juntamente com um aminoglicosídeo ao qual a cepa isolada é suscetível).

Anaeróbios Gram-negativos:

Grupo do Bacteroides fragilis (B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotaomicro, e B. vulgatus )

Os seguintes dados in vitro estão disponíveis, porém seu significado clínico é desconhecido.

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Pelo menos 90% dos seguintes microrganismos apresentam uma concentração inibitória mínima (CIM) in vitro menor ou igual ao ponto de corte de suscetibilidade para piperacilina/ta­zobactam. Entretanto, a segurança e a efetividade da piperacilina/tazo-bactam no tratamento de infecções clínicas devido a essas bactérias não foram estabelecidas em estudos clínicos adequados e bem controlados.

Microrganismos Gram-positivos aeróbios e facultativos:

Enterococcus faecalis (apenas cepas suscetíveis à ampicilina ou penicilina).

Staphylococcus epidermidis (apenas cepas resistentes à meticilina).

Streptococcus agalactiae. f

Streptococcus­pneumoniae f (apenas cepas suscetíveis à penicilina).

Streptococcus pyogenes. f

Estreptococos do grupo viridans. f

Microganismos Gram-negativos aeróbios e facultativos:

Citrobacter koseri.

Moraxella catarrhalis.

Morganella morganii.

Neisseria gonorrhoeae.

Proteus mirabilis.

Proteus vulgaris.

Serratia marcescens.

Providencia stuartii.

Providencia rettgeri.

Salmonella enterica.

Anaeróbios Gram-positivos:

Clostridium perfringens.

Anaeróbios Gram-negativos:

Bacteroides distasonis.

Prevotella melaninogenica.

f Essas não são bactérias produtoras de beta-lactamase e, desta forma, são suscetíveis apenas à piperacilina.

Tanto a piperacilina como o tazobactam apresentam taxa de ligação às proteínas plasmáticas de aproximadamente 30%. Essa taxa de ligação da piperacilina ou do tazobactam não sofre alteração pela presença de outro composto. A taxa de ligação do metabólito do tazobactam é desprezível.

A associação piperacilina sódica + tazobactam sódico distribui-se amplamente por tecidos e fluidos corporais, incluindo mucosa intestinal, vesícula biliar, pulmão, bile e osso. As concentrações teciduais médias são normalmente 50% a 100% das observadas no plasma.

A piperacilina é transformada no metabólito desetil com atividade microbiológica pequena. O tazobactam é metabolizado em um único metabólito microbiologicamente inativo.

A piperacilina e o tazobactam são eliminados pelos rins por filtração glomerular e secreção tubular.

A piperacilina é rapidamente excretada como fármaco inalterado, sendo 68% da dose administrada eliminada na urina. O tazobactam e seu metabólito são eliminados principalmente por excreção renal, 80% da dose como fármaco inalterado e o restante como meta-bólito único. A piperacilina, o tazobactam e a desetil piperacilina também são secretados na bile.

Após administração única ou múltipla da associação piperacilina/ta­zobactam a indivíduos saudáveis, a meia-vida plasmática da pi-peracilina e do tazobactam variou de 0,7 a 1,2 hora e não sofreu alteração com a dose nem com a duração da infusão. As meias-vidas de eliminação de ambos, piperacilina e tazobactam, aumentaram com a diminuição da depuração renal.

Não houve alterações significantes da farmacocinética da piperacilina devido ao tazobactam. Aparentemente, a piperacilina reduz a taxa de eliminação do tazobactam.

A meia-vida da piperacilina e do tazobactam aumenta em cerca de 25% e 18%, respectivamente, em pacientes com cirrose hepática em comparação aos indivíduos saudáveis.

A meia-vida da piperacilina e do tazobactam aumenta com a diminuição da depuração de creatinina. Esse aumento é de duas e quatro vezes para piperacilina e tazobactam, respectivamente, com depuração de creatinina menor que 20 mL/min em comparação aos pacientes com função renal normal.

A hemodiálise remove 30% a 50% da associação piperacilina/ta­zobactam e outros 5% da dose do tazobactam foram removidos como metabólito do tazobactam. A diálise peritoneal remove aproximadamente 6% e 21% das doses da piperacilina e do tazobactam, respectivamente; até 18% da dose do tazobactam na forma do seu metabólito.

Carcinogenicidade – Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com a piperacilina, o tazobactam ou a associação.

Mutagenicidade – Os resultados com a associação piperacilina/ta­zobactam nos ensaios de mutagenicidade microbiana, no teste de síntese de DNA (UDS), no ensaio de mutação em mamíferos (células hipoxantina fosforibosiltran­sferase do ovário de hamster chinês – HPRT) e no ensaio de transformação em células de mamíferos (BALB/c-3T3) foram negativos. In vivo , a associação piperacilina/ tazobactam não induziu aberrações cromossômicas em ratos tratados por via intravenosa.

Os resultados com a piperacilina foram negativos nos ensaios de mutagenicidade microbiana. Não houve dano ao DNA de bactérias (ensaio Rec) expostas à piperacilina. Também apresentou resultado negativo no teste de síntese de DNA (UDS). No ensaio de mutação em mamíferos (células de linfoma de camundongos) o resultado foi positivo. No ensaio de transformação de células (BALB/c-3T3) o resultado foi negativo. In vivo , a piperacilina não induziu aberrações cromossômicas em camundongos tratados por via intravenosa.

Os resultados com o tazobactam foram negativos nos ensaios de mutagenicidade microbiana, no teste de síntese de DNA (UDS) e no ensaio de mutação em mamíferos (células de ovário de hamster chinês – HPRT). Em outro ensaio de mutação em mamíferos (células de linfoma de camundongos) o resultado foi positivo. No ensaio de transformação de células (BALB/c-3T3) o resultado foi negativo. Em um ensaio citogenético in vitro (células de pulmão de hamster chinês), o resultado foi negativo. In vivo , o tazobactam não induziu aberrações cromossômicas em ratos tratados por via intravenosa.

Toxicidade reprodutiva – Em estudos de desenvolvimento embriofetal não houve nenhuma evidência de teratogenicidade após administração intravenosa de tazobactam ou da associação; no entanto, nos ratos, houve uma ligeira redução no peso corpóreo fetal em doses tóxicas maternas. A administração intraperitoneal de piperacilina/ta­zobactam foi associada a uma ligeira redução no tamanho da prole e a um aumento da incidência de pequenas anomalias esqueléticas (atrasos na ossificação) em doses que produziram toxicidade materna. O desenvolvimento peri e pós-natal foi comprometido (peso reduzido dos filhotes, aumento ainda no nascimento, aumento na mortalidade dos filhotes) concomitante com toxicidade materna.

Prejuízo da fertilidade – Os estudos de reprodução em ratos não revelaram nenhuma evidência de comprometimento da fertilidade causado pelo tazobactam ou pela associação quando administrado intraperitone­almente.

4. contraindicações

O uso de Piperazam® está contraindicado em pacientes com hipersensibilidade a qualquer beta-lactâmico (incluindo penicilinas e cefalosporinas) ou inibidores da beta-lactamase.

5. advertências e precauções

Antes do início do tratamento com a associação piperacilina/ta­zobactam os pacientes devem ser questionados detalhadamente sobre reações de hipersensibilidade anteriores a penicilinas, cefalosporinas ou outros alérgenos. Reações de hipersensibilidade (anafilá-tica/anafilactoide, incluindo choque) graves e ocasionalmente fatais foram relatadas em pacientes em tratamento com penicilinas, incluindo a associação piperacilina/ta­zobactam. Essas reações são mais comuns em pessoas com história de sensibilidade a múltiplos alérgenos. Reações de hipersensibilidade graves exigem a descontinuação do antibiótico e podem necessitar da administração de epinefrina e de outras condutas de emergência.

A associação piperacilina/ta­zobactam pode causar reações cutâneas graves, tais como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, reações adversas a medicamentos com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS – Drug Reaction with Eosino-philia and Systemic Symptoms ) e pustulose exantemática aguda generalizada (vide Item

9. REAÇÕES ADVERSAS

A colite pseudomembranosa induzida por antibiótico pode se manifestar por diarreia grave e persistente, que pode ser potencialmente fatal. Os sintomas da colite pseudomembranosa podem começar durante ou após o tratamento antibacteriano.

Ocorreram manifestações hemorrágicas em alguns pacientes tratados com antibióticos beta-lactâmicos. Essas reações são, às vezes, associadas a anormalidades nos testes de coagulação, como tempo de coagulação, agregação plaquetária e tempo de protrombina, e são mais frequentes em pacientes com insuficiência renal (vide item

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Piperazam® 4,5 g contém 8,97 mEq (206 mg) de sódio, o que pode aumentar a quantidade total de sódio do paciente.

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Pode ocorrer hipocalemia em pacientes com baixas reservas de potássio ou que recebem medicamentos concomitantes que podem diminuir os níveis de potássio; recomenda-se a determinação periódica de eletrólitos nesses pacientes.

Leucopenia e neutropenia podem ocorrer, principalmente durante tratamento prolongado. Portanto, deve-se avaliar periodicamente a função hematopoiética.

Como em qualquer outro tratamento com penicilina, complicações neurológicas na forma de convulsões (crises convulsivas) podem ocorrer quando altas doses são administradas, especialmente em pacientes com insuficiência renal (vide item

9. REAÇÕES ADVERSAS

Como qualquer outro antibiótico, o uso dessa droga pode resultar em um aumento do crescimento de organismos não suscetíveis, incluindo fungos. Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente durante o tratamento. Se ocorrer superinfecção, medidas apropriadas devem ser tomadas.

Embora a associação piperacilina/ta­zobactam possua características de baixa toxicidade do grupo das penicilinas, recomenda-se avaliação periódica das funções orgânicas incluindo renal, hepática e hematopoiética durante tratamento prolongado.

Como com outras penicilinas semissintéticas, o tratamento com piperacilina tem sido associado com um aumento na incidência de febre e eritema em pacientes com fibrose cística.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR)

Insuficiência renal – Devido à sua potencial nefrotoxicidade (vide item

9. REAÇÕES ADVERSAS

), a associação piperacilina/ta-zobactam deve ser utilizada com cautela em pacientes com insuficiência renal ou em pacientes em hemodiálise. Doses intravenosas e intervalos de administração devem ser ajustados ao grau de comprometimento da função renal (vide item

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR - Uso em pacientes com insuficiência renal para ajuste de dose

Em uma análise secundária, utilizando dados de um grande estudo multicêntrico randomizado controlado, quando a taxa de filtração glomerular (TFG) foi examinada após a administração de antibióticos utilizados com frequência em pacientes criticamente doentes, o uso da associação piperacilina/ta­zobactam foi associado com uma menor taxa de melhoria de TFG reversível em comparação com os outros antibióticos. Esta análise secundária concluiu que a associação piperacilina/ta­zobactam foi uma causa de recuperação retardada renal nesses pacientes.

O uso combinado de piperacilina/ta­zobactam e vancomicina pode estar associado a um aumento da incidência de lesão renal aguda (vide item

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Estudos em animais não demonstraram teratogenicidade da associação piperacilina/ta­zobactam quando administrada intra-venosamente, mas demonstraram toxicidade reprodutiva em ratos em doses tóxicas maternas quando administrada intra-venosamente ou intraperitone­almente. Não existem estudos adequados e bem-controlados com a associação piperacilina/ tazobactam ou com a piperacilina ou o tazobactam em monoterapia em mulheres grávidas. A piperacilina e o tazobactam atravessam a placenta. Mulheres grávidas devem ser tratadas apenas se os benefícios previstos superarem os possíveis riscos à mulher e ao feto.

A piperacilina é excretada em baixas concentrações no leite materno; as concentrações de tazobactam no leite materno ainda não foram determinadas. As mulheres lactantes devem ser tratadas apenas se os benefícios previstos superarem os possíveis riscos à mulher e à criança.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas – Não foram realizados estudos que avaliam os efeitos do medicamento sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

6. interações medicamentosas

A piperacilina, quando utilizada concomitantemente à vecurônio, têm sido relacionada ao prolongamento do bloqueio neuromuscular do vecurônio. Devido à semelhança entre os mecanismos de ação, espera-se que haja prolongamento do bloqueio neuromuscular provocado por qualquer relaxante muscular não despolarizante na presença de piperacilina.

Durante a administração simultânea de heparina, anticoagulantes orais e outros medicamentos com potencial para alterar o sistema de coagulação sanguínea, incluindo a função trombocítica, testes adequados de coagulação deverão ser realizados com maior frequência e monitorizados regularmente (vide item

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

A piperacilina pode reduzir a excreção do metotrexato, portanto os níveis séricos de metotrexato devem ser monitorizados para evitar toxicidade do medicamento.

Como ocorre com outras penicilinas, a administração concomitante de probenecida e a associação piperacilina/ta­zobactam prolonga a meia-vida e diminui a depuração renal da piperacilina e do tazobactam, entretanto não há alteração da concentração plasmática máxima de cada droga.

A piperacilina em monoterapia ou em associação ao tazobactam não altera significantemente a farmacocinética da tobramicina em pacientes com função renal normal e com insuficiência renal leve ou moderada. A farmacocinética da piperacilina, do tazobactam e do metabólito M1 não sofreu alteração significante com a administração da tobramicina.

Estudos têm detectado um aumento da incidência de lesão renal aguda em pacientes com administração concomitante de piperacilina/ tazobactam e vancomicina, em comparação com vancomicina isoladamente (vide item

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Não foram observadas interações farmacocinéticas entre a associação piperacilina/ta­zobactam e vancomicina.

Como ocorre com outras penicilinas, a administração da associação piperacilina/ta­zobactam pode provocar resultado falso-positivo de glicose na urina pelo método de redução de cobre. Recomenda-se o uso de testes de glicose à base de reações enzimáticas da glicose-oxidase.

Há relatos de resultados positivos quando se utiliza o teste para Aspergillus pelo ensaio imunoenzimático (EIA) – Platelia da Bio-Rad Laboratories em pacientes recebendo a associação piperacilina/ta­zobactam sem que estejam com Aspergillus. Têm-se relatado reações cruzadas entre polissacarídeos não Aspergillus e polifuranoses no teste da Bio-Rad Laboratories (Platelia Aspergillus EIA). Assim, resultados positivos para o teste em pacientes recebendo a associação piperacilina/ta­zobactam devem ser cuidadosamente interpretados e confirmados por outros métodos diagnósticos.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Piperazam® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C) antes da reconstituição e pode ser utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação.

Se a solução não for usada imediatamente, o tempo e as condições de armazenagem antes da administração serão responsabilidades do usuário. As soluções não utilizadas deverão ser descartadas.

Após preparo (reconstituição), manter em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C) por 24 horas ou manter sob refrigeração (entre 2 e 8 °C) por 48 horas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características físicas e organolépticas: pó ou massa branca a quase branca. Após reconstituição: solução límpida, incolor a amarelo pálido e livre de partículas não dissolvidas.

8. posologia e modo de usar

Piperazam® é para uso intravenoso somente. Quando utilizado de outra forma que não a recomendada nesta bula, não há garantia de sua efetividade nem da sua segurança.

Piperazam® deve ser administrado em infusão intravenosa lenta (p. ex., de 20–30 minutos), por no máximo 1 hora.

A duração do tratamento deve ser definida com base na gravidade da infecção e nos progressos clínico e bacteriológico do paciente.

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Reconstituir cada frasco-ampola conforme o quadro abaixo, usando um dos diluentes compatíveis para reconstituição. Agitar até dissolver. Quando agitado constantemente, a reconstituição geralmente ocorre dentro de 5 a 10 minutos.

As soluções sabidamente compatíveis com Piperazam® para reconstituição são:

Cada frasco-ampola de Piperazam® 4,5 g deverá ser reconstituído com 20 mL de um dos diluentes acima. Após a reconstituição, espera-se um volume final aproximado de 24 mL de solução dentro do frasco.

A solução reconstituída deve ser retirada do frasco-ampola com seringa. Quando reconstituído como recomendado, o conteúdo do frasco-ampola retirado com a seringa fornecerá a quantidade prevista de piperacilina e tazobactam.

A solução reconstituída de Piperazam® pode ainda ser diluída ao volume desejado (p.ex., de 50 mL a 150 mL) com um dos solventes compatíveis para uso intravenoso, mencionados a seguir:

* Volume máximo recomendado de água estéril para injeção por dose é 50 mL.

Tempo máximo de infusão: 1 hora.

Sempre que Piperazam® for utilizado concomitantemente a outro antibiótico (p.ex., aminoglicosídeos, que não amicacina e gentami-cina nas especificações recomendadas), os medicamentos devem ser administrados separadamente. A mistura de Piperazam® com um aminoglicosídeo in vitro pode inativar consideravelmente o aminoglicosídeo.

Piperazam® não deve ser misturado com outros medicamentos na mesma seringa ou no mesmo frasco de infusão, pois ainda não foi estabelecida a compatibilidade.

Devido à instabilidade química, Piperazam® não deve ser usado em soluções que contenham somente bicarbonato de sódio.

Piperazam® não deve ser adicionado a sangue e derivados ou a hidrolisados de albumina.

Adultos e crianças acima de 12 anos de idade: Em geral, a dose diária total recomendada é de 12 g de piperacilina/1,5 g de tazobac-tam divididos em doses a cada 6 ou 8 horas. Doses tão elevadas quanto 18 g de piperacilina/2,25 g de tazobactam por dia em doses divididas podem ser utilizadas em caso de infecções graves.

Neutropenia pediátrica: Pacientes com neutropenia febril em combinação com um aminoglicosídeo:

Em crianças com função renal normal e menos de 50 Kg, a dose deve ser ajustada para 80 mg de piperacilina/10 mg de tazobactam por quilograma de peso corporal a cada 6 horas e utilizada em associação à dose adequada de um aminoglicosídeo.

Em crianças com mais de 50 Kg, seguir a posologia para adultos e utilizar em associação à dose adequada de um aminoglicosídeo.

Infecções intra-abdominais pediátricas: Para crianças entre 2 e 12 anos, com até 40 Kg e função renal normal, a dose recomendada é de 112,5 mg/Kg a cada 8 horas (100 mg de piperacilina/12,5 mg de tazobactam).

Para crianças entre 2 e 12 anos com mais de 40 Kg e função renal normal, seguir a orientação posológica para adultos. Recomenda-se tratamento mínimo de 5 dias e máximo de 14 dias, considerando que a administração da dose continue por, no mínimo, 48 horas após a resolução dos sinais clínicos e sintomas.

Uso em pacientes idosos: Piperazam® pode ser administrado nas mesmas dosagens usadas em adultos, à exceção dos casos de insuficiência renal (ver abaixo).

Uso em pacientes com insuficiência renal: Em pacientes com insuficiência renal ou em hemodiálise, as doses intravenosas e os intervalos entre as doses devem ser ajustados para o grau de insuficiência renal como a seguir:

Programa de dosagem intravenosa para adultos com disfunção renal

Para pacientes em hemodiálise, a dose diária máxima é 8 g/1 g da associação piperacilina/ta­zobactam. Além disso, uma vez que a hemodiálise remove 30% – 50% de piperacilina em 4 horas, uma dose adicional de 2 g/250 mg da associação pipe-racilina/tazobactam deve ser administrada após cada sessão de diálise. Para pacientes com insuficiência renal e hepática, medidas dos níveis séricos de piperacilina/ta­zobactam, quando disponíveis, poderão fornecer informações adicionais para o ajuste de dose.

Insuficiência renal em crianças pesando menos do que 50 Kg: Para crianças pesando menos de 50 Kg, com insuficiência renal, a dosagem endovenosa deverá ser ajustada até o grau da insuficiência renal conforme indicado a seguir:

Para crianças pesando menos de 50 Kg, submetidas à hemodiálise, a dose recomendada é de 45 mg/Kg a cada 8 horas.

Uso em pacientes com insuficiência hepática: Não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática.

Administração concomitante de Piperazam® com aminoglicosídeos: Devido à inativação in vitro do aminoglicosídeo pelos antibióticos beta-lactâmicos, recomenda-se que o Piperazam® e o aminoglicosídeo sejam administrados separadamente. O Piperazam® e o aminoglicosídeo devem ser reconstituídos e diluídos separadamente quando a terapia concomitante com os aminoglicosídeos for indicada (vide Incompatibilidades farmacêuticas ).

9. reações adversas

A suspeita de efeitos indesejáveis é baseada nos estudos clínicos e/ou taxas de relatos espontâneos de pós-comercialização.

Comum*: candidíase

Raro*: colite pseudomembranosa

Comum*: trombocitopenia, anemia

Incomum*: leucopenia

Raro*: agranulocitose

Frequência não conhecida*: pancitopenia, neutropenia, anemia hemolítica, trombocitose, eosinofilia

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Frequência não conhecida*: choque anafilactoide, choque anafilático, reação anafilactoide, reação anafilática, hipersensi-bilidade

Incomum*: hipocalemia

Comum*: insônia

Frequência não conhecida*: delirium

Comum*: cefaleia

Incomum*: crises convulsivas

Incomum*: hipotensão, flebite, tromboflebite, rubor

Raro*: epistaxe

Frequência não conhecida*: pneumonia eosinofílica

Muito comum*: diarreia

Comum*: dor abdominal, vômitos, constipação, náusea, dispepsia

Raro*: estomatite

Frequência não conhecida*: hepatite, icterícia

Comum*: erupções cutâneas, prurido

Incomum*: eritema multiforme, urticária, erupção maculopapular

Raro*: necrólise epidérmica tóxica

Frequência não conhecida*: síndrome de Stevens-Johnson, reações adversas a medicamentos com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), pustulose exantemática aguda generalizada (PEGA), dermatite esfoliativa, dermatite bolhosa, púrpura

Incomum*: artralgia, mialgia

Frequência não conhecida*: insuficiência renal, nefrite tubulointersti­cial**

Comum*: pirexia, reação no local da injeção

Incomum*: calafrios

Comum*: aumento da alanina aminotransferase, aumento do aspartato aminotransferase, diminuição da proteína total, diminuição da albumina sanguínea, teste de Coombs direto positivo, aumento da creatina sanguínea, aumento da fosfatase alcalina sanguínea, aumento da ureia sanguínea, prolongamento do tempo de tromboplastina parcial ativada

Incomum*: diminuição da glicose sanguínea, aumento da bilirrubina sanguínea, prolongamento do tempo de protrombina

Frequência não conhecida*: aumento do tempo de sangramento, aumento da gamaglutamil-transferase

* Classificação das frequências (Categorias CIOMS III): Muito comum (> 1/10); Comum (> 1/100 a < 1/10); Incomum (> 1/1.000 a < 1/100); Raro (> 1/10.000 a < 1/1.000); Frequência não conhecida: frequência que não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis.

* * Reações adversas ao medicamento (RAM) identificadas no período pós-comercialização conforme a bula do medicamento referência.

O tratamento com piperacilina está associado a aumento da incidência de febre e erupções cutâneas em pacientes com fibrose cística. Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificaç ão de Eventos Adversos a Medicamentos – VIGIMED, disponível em , ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. superdose

Há relatos de superdosagem da associação piperacilina/ta­zobactam na experiência pós-comercialização. A maioria desses eventos adversos, incluindo náuseas, vômitos e diarreia, também foi relatada nas doses usuais recomendadas. Os pacientes podem apresentar excitabilidade neuromuscular ou convulsões se forem administradas doses acima das recomendadas por via intravenosa (particularmente na presença de insuficiência renal).

O tratamento deve ser de suporte e sintomático de acordo com a manifestação clínica apresentada pelo paciente. Nenhum antídoto específico é conhecido.Con­centrações séricas excessivas de piperacilina ou tazobactam podem ser reduzidas por hemodiálise (vide item 3. CARACTÉRISTICAS FARMACOLÓGICAS ).

No caso de reações alérgicas graves (anafiláticas), medidas usualmente indicadas devem ser empregadas (anti-histamínicos, corticos-teroides, drogas simpatomiméticas e, se necessário, oxigênio e respiração artificial).

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

III – DIZERES LEGAIS

MS n° 1.2069.0041

Farmacêutica responsável:

Olivia Werner Oliveira

CRF-RS n°: 9673

Importado e registrado por:

Laboratórios Libra do Brasil Ltda

Avenida Cairú, 750

Bairro Navegantes

Porto Alegre – RS

CEP: 90.230–030

CNPJ: 94.869.054/0001–31

Fabricado por:

Laboratório LIBRA S.A.

Arroyo Grande, 2832

Montevidéu – Uruguai

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA – SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DE RECEITA

USO RESTRITO A HOSPITAIS

N° do lote, data de fabricação e validade: Vide cartucho

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 18/11/2019.

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