piperacilina sódica + tazobactam sódico AUROBINDO PHARMA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LIMITADA - bula do profissional da saúde

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

piperacilina sódica + tazobactam sódico

Medicamento Genérico, Lei n° 9.787, de 1999.

Piperacilina + tazobactam 2,25g: cada frasco-ampola contém 2g de piperacilina e 0,25g de tazobactam na forma de pó para solução injetável. Embalagens contendo 10 frascos-ampola.

Piperacilina + tazobactam 4,5g: cada frasco-ampola contém 4g de piperacilina e 0,5g de tazobactam na forma de pó para solução injetável. Embalagens contendo 10 frascos-ampola.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: EXCLUSIVAMENTE PARA VIA INTRAVENOSA

Cada frasco-ampola de dose única de piperacilina sódica + tazobactam sódico 2,25g contém:

piperacilina sódica.......­.............­.2,0849 g*

tazobactam sódico.......­.............­.268,29mg

* Cada 2,0849g de piperacilina sódica é equivalente a 2g de piperacilina.

* Cada 268,29mg de tazobactam sódico é equivalente a 250mg de tazobactam.

Cada frasco-ampola de dose única de piperacilina sódica + tazobactam sódico 4,5g contém:

piperacilina sódica.......­.............­.4,1698 g

tazobactam sódico.......­.............­.536,58mg

* Cada 4,1698g de piperacilina sódica é equivalente a 4g de piperacilina.

* *Cada 536,58mg de tazobactam sódico é equivalente a 500mg de tazobactam.

O produto não contém excipientes ou conservantes.

Piperacilina sódica + tazobactam sódico é indicado para o tratamento das seguintes infecções bacterianas sistêmicas e/ou locais causadas por microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos aeróbios e anaeróbios sensíveis à piperacilina + tazobactam ou à piperacilina:

1. Infecções do trato respiratório inferior.

2. Infecções do trato urinário.

3. Infecções intra-abdominais.

4. Infecções da pele e tecidos moles.

5. Sepse bacteriana.

6. Infecções ginecológicas, incluindo endometrite pós-parto e doença inflamatória pélvica (DIP).

7. Infecções neutropênicas febris. É recomendado o tratamento em associação a um aminoglicosídeo.

8. Infecções osteoarticulares.

9.Infecções polimicrobianas (microrganismos Gram-positivos/Gram-negativos aeróbios e anaeróbios).

1.I nfecções neutropênicas febris em pacientes pediátricos. É recomendado o tratamento em associação a um aminoglicosídeo. 2.Infecções intra-abdominais.

Tratamento empírico de infecções graves com piperacilina sódica + tazobactam sódico pode ser iniciado antes que os resultados dos testes de sensibilidade estejam disponíveis.

Enquanto piperacilina sódica + tazobactam sódico está indicado somente para as condições listadas acima, as infecções causadas por organismos sensíveis à piperacilina também são sensíveis ao tratamento com piperacilina sódica + tazobactam sódico devido à presença de piperacilina.

Portanto, o tratamento de infecções mistas causadas por organismos sensíveis à piperacilina e organismos produtores de p -lactamase sensíveis à piperacilina sódica + tazobactam sódico não necessitam da adição de outro antibiótico.

Testes apropriados de cultura e sensibilidade devem ser realizados antes do tratamento para identificar os organismos causadores das infecções e para determinar sua sensibilidade à piperacilina sódica + tazobactam sódico. Devido a seu amplo espectro de ação contra organismos Gram-negativos e Gram-positivos anaeróbios e aeróbios, como mencionado acima, piperacilina sódica + tazobactam sódico é particularmente útil no tratamento de infecções mistas e no tratamento empírico antes da disponibilidade dos resultados dos testes de sensibilidade. O tratamento com piperacilina sódica + tazobactam sódico pode, contudo, ser iniciado antes dos resultados dos testes serem conhecidos. Modificação no tratamento pode ser necessária após conhecimento destes resultados, ou se não houver resposta clínica.

Piperacilina sódica + tazobactam sódico atua sinergicamente com aminoglicosídeos contra certas cepas de Pseudomonas aeruginosa. Esta terapia combinada tem tido sucesso, especialmente em pacientes com comprometimento imunológico. Ambas as drogas devem ser utilizadas em doses terapêuticas completas.

Assim que os resultados de cultura e testes de sensibilidade estejam disponíveis, a terapia antimicrobiana deve ser ajustada.

No tratamento de pacientes neutropênicos, doses terapêuticas completas de piperacilina sódica + tazobactam sódico e um aminoglicosídeo devem ser utilizadas. Deve-se levar em conta a possibilidade de hipocalemia em pacientes com baixa reserva de potássio, e periódicas determinações eletrolíticas devem ser feitas nestes pacientes.

2. resultados de eficácia1

A cura ou a melhora clínica foi atingida em 85% a 94% dos pacientes com infecções do trato respiratório inferior comunitárias tratadas com várias doses da associação piperacilina + tazobactam. Na dose de 3/0,375 g a cada 6 horas, piperacilina + tazobactam foi significativamente mais eficaz que ticarcilina/ácido clavulânico 3/0,1 g, 4×/dia, em pacientes com pneumonia comunitária. As avaliações finais do estudo (geralmente 10 a 14 dias após a descontinuação do tratamento) mostraram respostas clínicas favoráveis em 84% e 64% dos que receberam piperacilina + tazobactam e ticarcilina/ácido clavulânico, respectivamente (p menor que 0,01). A associação piperacilina + tazobactam também atingiu uma taxa de erradicação bacteriana significativamente mais elevada do que ticarcilina/ácido clavulânico ao final do tratamento (91% vs. 68%; p < 0,01) e 10 a 14 dias depois (91% vs. 83%; p = 0,02).

Em pacientes com pneumonia nosocomial associada à ventilação mecânica na unidade de terapia intensiva, a piperacilina + tazobactam 4/0,5 g, 4×/dia, + amicacina 7,5 mg/kg, 2×/dia, foi no mínimo tão eficaz quanto ceftazidima 1 g, 4×/dia, mais amicacina 7,5 mg, 2×/dia, com resultados clínicos e bacteriológicos bem sucedidos documentados em 51% e 36% dos pacientes tratados com piperacilina + tazobactam e dos tratados com ceftazidima, 6 a 8 dias após o final do tratamento. A eficácia da piperacilina + tazobactam foi semelhante à de imipenem/cilas­tatina em pacientes com pneumonia nosocomial. Em pacientes com bronquite purulenta aguda adquirida no hospital ou pneumonia bacteriana aguda, piperacilina + tazobactam 3/0,375 g a cada 4 horas (+ tobramicina ou amicacina) foi significativamente mais eficaz que ceftazidima 2 g a cada 8 horas (+ tobramicina ou amicacina); a resposta clínica na avaliação final do estudo foi alcançada por 75% e 50% dos pacientes (p < 0,01).

As taxas de erradicação bacteriana variaram de 76% a 100% em pacientes com infecções intra-abdominais tratados com piperacilina + tazobactam. A eficácia clínica da piperacilina + tazobactam foi semelhante à da clindamicina + gentamicina e em 1 estudo foi significativamente melhor que a de imipenem/cilas­tatina 0,5 g, a cada 8 horas (uma dose mais baixa que a recomendada em países fora da Escandinávia). A associação piperacilina + tazobactam (80/10 mg/kg, cada 8 horas) também foi benéfica no tratamento de crianças com apendicite ou peritonite, com cura ou melhora de 91% dos pacientes.

Foram relatadas taxas de sucesso clínico de 41% a 83% em pacientes com neutropenia febril ou granulocitopenia, que receberam tratamento empírico com piperacilina/ta­zobactam 12–16/1, 5–2 g/dia (em doses divididas) em associação a um aminoglicosídeo. Após 72 horas do início do tratamento, as taxas de resposta clínica foram significativamente mais elevadas em pacientes tratados com piperacilina + tazobactam + amicacina do que nos tratados com ceftazidima + amicacina (61% vs. 45% ou 54%; p < a 0,05). Em pacientes semelhantes, a piperacilina + tazobactam em associação à gentamicina foi significativamente mais eficaz que a piperacilina/gen­tamicina; as taxas de resposta clínica de 83% e 48% (p < 0,001) foram relatadas em 72 horas.

A eficácia da piperacilina + tazobactam em monoterapia foi semelhante à da ceftazidima + amicacina em pacientes com neutropenia febril com 81% e 83% de episódios febris que desapareceram em pacientes tratados com piperacilina + tazobactam e ceftazidima mais amicacina; o tempo mediano para redução da febre também foi semelhante nos 2 grupos de tratamento (3,3 vs. 2,9 dias).

A associação piperacilina + tazobactam também demonstrou boa eficácia clínica e bacteriológica em pacientes com bacteremia e em pacientes com infecções de pele e tecidos moles, ginecológicas ou ósseas e articulares. A associação piperacilina + tazobactam também foi um tratamento eficaz para pacientes com infecções do trato urinário com complicações e atingiu a cura ou melhora em 88% e 90,4% dos pacientes, 5 a 9 dias após o final do tratamento e em 80% ou mais dos pacientes, após 4 a 6 semanas de seguimento. As taxas de erradicação bacteriana após o mesmo período de seguimento foram de 79,6% e 73%; E. coli, K. pneumoniae e P. aeruginosa foram identificados como patógenos persistentes comuns.

1 Perry, C.M. and Markham A. Piperacillin/Ta­zobactam. An update Review of its Use in the Treatment of Bacterial Infections. Drugs1999;57 (5): 805–843.

3. características farmacológicas

Antibacteriano de uso sistêmico, combinações de penicilina incluindo inibidores de p-lactamase.

O produto não contém conservantes. A sua ação farmacológica inicia-se imediatamente após a sua entrada no sangue.

Piperacilina sódica + tazobactam sódico é uma associação de antibacterianos injetáveis que consiste no antibiótico semissintético piperacilina sódica e o inibidor da B-lactamase tazobactam sódico para administração intravenosa. Assim, piperacilina + tazobactam combina as propriedades de um antibiótico de amplo espectro e um inibidor da B-lactamase.

A piperacilina sódica exerce sua atividade bactericida pela inibição da formação do septo e da síntese da parede celular. A piperacilina e outros antibióticos B-lactâmicos bloqueiam a etapa de transpeptidação terminal da biossíntese do peptidoglicano da parede celular em bactérias suscetíveis ao interagir com as proteínas de ligação às penicilinas (PBPs), as enzimas bacterianas responsáveis por essa reação. A piperacilina é ativa in vitro contra várias bactérias aeróbicas gram-positivas e gram-negativas e bactérias anaeróbicas.

A piperacilina apresenta atividade reduzida contra bactérias que dispõem de B-lactamases que inativam quimicamente a piperacilina e outros antibióticos B-lactâmicos. O tazobactam sódico, que tem muito pouca atividade antimicrobiana intrínseca, devido à sua pequena afinidade com as PBPs, pode restaurar ou potencializar a atividade da piperacilina contra muitos desses organismos resistentes. O tazobactam é um inibidor potente de muitas B-lactamases classe A (penicilinases, cefalosporinases e enzimas com espectro estendido), apresentando atividade variável contra carbapenemases classe A e B-lactamases classe D. O tazobactam não é ativo contra a maior parte das cefalosporinases classe C e é inativo contra metalo-B-lactamases classe B.

Duas características da piperacilina + tazobactam levam a um aumento da atividade contra alguns organismos portadores de B-lactamases que, quando testadas como preparações enzimáticas, são menos inibidas pelo tazobactam e outros inibidores; o tazobactam não induz B-lactamases mediadas por cromossomos nos níveis de tazobactam alcançados com os esquemas de doses recomendados e a piperacilina é relativamente refratária à ação de algumas B-lactamases.

Como outros antibióticos B-lactâmicos, a piperacilina, com ou sem tazobactam, demonstra atividade bactericida dependente de tempo contra organismos suscetíveis.

Existem três principais mecanismos de resistência aos antibióticos B-lactâmicos: alterações nas PBPs-alvo resultando em redução da afinidade ao antibiótico, destruição do antibiótico pelas B-lactamases bacterianas e baixos níveis intracelulares de antibiótico devido à redução da captação ou efluxo ativo dos antibióticos.

Nas bactérias gram-positivas, as mudanças nas PBPs são o mecanismo principal de resistência aos antibióticos B-lactâmicos, incluindo piperacilina + tazobactam. Esse mecanismo é responsável pela resistência à meticilina em Staphylococci e pela resistência à penicilina em Streptococcus pneumoniae e Streptococci do grupo viridans e Enterococci. Também ocorre resistência causada por alterações nas PBPs em espécies gram-negativas fastidiosas como Haemophilus influenzae e Neisseria gonorrhoeae. A piperacilina + tazobactam não tem atividade contra cepas cuja resistência contra antibióticos B-lactâmicos é determinada por alterações das PBPs. Como indicado acima, existem algumas B-lactamases que não são inibidas pelo tazobactam.

Testes de susceptibilidade devem ser conduzidos usando métodos laboratoriais padronizados, como os descritos pelo Instituto de Padrões Clínicos e Laboratoriais (Clinical and Laboratory Standards Institute - CLSI). Estes incluem métodos de diluição (determinação da concentração inibitória mínima, CIM) e métodos de suscetibilidade a discos. Tanto o CLSI quanto o Comitê Europeu para Testagem da Suscetibilidade aos Antimicrobianos (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing -EUCAST) fornecem critérios para interpretação da suscetibilidade em algumas espécies bacterianas com base nesses métodos. Deve-se observar que, para o método de difusão dos discos, o CLSI e o EUCAST usam discos com conteúdos diferentes de drogas de piperacilina e tazobactam.

Para obter informações específicas sobre os critérios interpretativos do teste de suscetibilidade e métodos de teste associados e padrões de controle de qualidade reconhecidos pelo FDA para este medicamento, consulte:.

Os critérios do CLSI para interpretação dos testes de suscetibilidade a piperacilina + tazobactam são listados na tabela a seguir:

Critérios do CLSI para interpretação dos testes de suscetibilidade a piperacilina/ta­zobactam _____________­_____________

Patógeno Concentração inibitória mínima (mg/L Zona inibitória na difusão do disco b (diâmetro

Fonte: Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. CLSI document M100:ED29. CLSI, Wayne, PA, 2019. Este documento é atualizado anualmente e pode ser acessado em

S = suscetível. I = intermediário. R = resistente.

aAs CIM são determinadas usando uma concentração fixa de 4 mg/L de tazobactam e variando a concentração de piperacilina. bOs critérios de interpretação do CLSI são baseados em discos contendolOO ^g de piperacilina e 10 ^g de tazobactam.

cConsulte a Tabela 2B-5 do Documento M100 do CLSI para a lista dos organismos incluídos.

dCom exceção do Bacteroides fragilis, as CIMs são determinadas apenas pela diluição em ágar.

Os procedimentos padronizados dos testes de suscetibilidade requerem a utilização de microrganismos de controle de qualidade para controlar os aspectos técnicos dos procedimentos do teste. Os microrganismos de controle de qualidade são cepas específicas com propriedades biológicas intrínsecas relacionadas aos mecanismos de resistência e às expressões genéticas dos mesmos dentro do microrganismo; as cepas específicas usadas para controle de qualidade dos testes de suscetibilidade não são clinicamente significativas.

Os organismos e as variações do controle de qualidade da piperacilina + tazobactam que devem ser utilizados com os critérios de interpretação dos testes de suscetibilidade e a metodologia do CLSI são listados na tabela a seguir:

Faixas de variação dos controles de qualidade de piperacilina + tazobactam a serem usados juntamente com os critérios do CLSI para interpretação dos testes de suscetibilidade

Concentração inibitória Mínima (mg/L de piperacilina)

Diâmetro da zona inibitória da difusão do disco (Diâmetro mm)

Cepa para controle de qualidade

Eubacterium lentum) ATCC 43055

Fonte: Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; CLSI document M100ED29. CLSI, Wayne, PA, 2019.

a Apenas diluição em ágar.

EUCAST também estabeleceu pontos de corte clínicos para piperacilina/ta­zobactam contra alguns organismos.

Como CLSI, os critérios de sensibilidade EUCAST CIM baseiam-se em uma combinação fixa de 4 mg/L de tazobactam. No entanto, para a determinação da zona de inibição, os discos contêm 30 ^g de piperacilina e 6 ^g de tazobactam. O documento racional de EUCAST para piperacilina/ta­zobactam (piperacilina-tazobactam. Fundamentação dos pontos de interrupção clínicos do EUCAST, versão 1.0. 22 de novembro de 2010) determina que pontos de corte para Pseudomonas aeruginosa é aplicável para a dosagem de 4 g, 4 vezes ao dia, enquanto que os pontos de corte breakpoints para os outros organismos são baseados em 4 g, 3 vezes ao dia.

Os pontos de corte definidos pelo EUCAST para piperacilina/ta­zobactam estão listados na tabela a seguir:

EUCAST critérios interpretativos e susceptíveis da piperacilina/ta­zobactam

Patógenos Concentração inibitória mínima Zona inibitória da difusão

(mg/L de piperacilina)a do disco b

(Diâmetro mm)

Fontes: EUCAST Clinical Breakpoint Table v. 9.0, 1 January, 2019.

S = suscetível. R = resistente.

aAs CIMs são determinadas usando uma concentração fixa de 4 mg/L de tazobactam variando a concentração de piperacilina.

bOs critérios de interpretação do EUCAST são baseados em discos contendo 30 ^g de piperacilina e 6 ^g detazobactam

Pelo EUCAST, espécies sem ponto de corte para piperacilina/ta­zobactam; a suscetibilidade para staphylococci é inferida a partir suscetibilidade à cefoxitina/oxa­cilina. Para os Streptococcus grupos A, B, C e G e Streptococcus pneumoniae , a suscetibilidade é inferida a partir da susceptibilidade da benzil-penicilina. Para outros estretoptococos, enterococos e Haemophilus influenzae , p-lactamase negativa a susceptibilidade é inferida a partir da susceptibilidade da amoxicilina-clavulanato. Não há ponto de corte definido pelo EUCAST para Acinetobacter. O documento racional do EUCAST para piperacilina/ta­zobactam afirma que na endocardite causada por estreptococos, exceto do grupo A, B, C e G e S. pneumoniae , diretrizes nacionais ou internacionais devem ser referidos.

As faixas de variação de controle de qualidade definidos pelo EUCAST estão listadas na tabela abaixo:

Faixas de variação de controles de qualidade de piperacilina/ta­zobactam a serem usados juntamente com

os critérios EUCAST para interpretação dos testes de suscetibilidade

Fonte: O Comitê Europeu de Testes de Suscetibilidade Antimicrobiana. A rotina e controle interno de qualidade estendido para determinação de CIM e difusão de disco, conforme recomendado pelo EUCAST. Versão 9.0, 2019.

Microrganismos Gram-positivos aeróbios:

Enterococcus faecalis (apenas isolados suscetíveis à ampicilina ou penicilina)

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (apenas isolados suscetíveis à meticilina)

Staphylococcus spp., coagulase-negativa (apenas isolados suscetíveis a meticilina)

Streptococcus agalactiae (estreptococos do Grupo B)f

Streptococcus pyogenes (estreptococos do Grupo A)f

Microrganismos Gram-negativos aeróbios:

Citrobacter koseri

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Proteus mirabilis

Microrganismos Gram-positivos anaeróbios: Clostridium spp.

Eubacterium spp.

Cocos gram-positivos anaeróbicosff

Microrganismos Gram-negativos anaeróbios:

Grupo do Bacteroides fragilis Fusobacterium spp.

Porphyromonas spp.

Prevotella spp.

Microrganismo Gram-positivos aeróbios:

Enterococcus faecium

Streptococcus pneumoniae ff

Estreptococos do grupo viridansff

Microrganismos Gram-negativos aeróbios:

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter spp.

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia spp.

Pseudomonas aeruginosa

Serratia spp.

Microrganismos Gram-positivos anaeróbios:

Clostridium perfringens

Microrganismos Gram-negativos anaeróbios:

Bacteroides distasonis

Prevotella melaninogenica

Microrganismos Gram-positivos aeróbios:

Corynebacterium jeikeium

Microrganismos Gram-negativos aeróbios:

Burkholderia cepacia

Legionella spp.

Stenotrophomonas maltophilia

Outros microrganismos:

Chlamydophila pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae

f Estreptococos não são bactérias produtoras de p-lactamase; a resistência nesses organismos é devido a alterações nas proteínas de ligação à penicilina (PBPs) e, portanto, os isolados suscetíveis à piperacilina / tazobactam são suscetíveis à piperacilina isoladamente. A resistência à penicilina não foi relatada em S. pyogenes.

ff Incluindo Anaerococcus, Finegoldia, Peptococcus, Peptoniphilus e Peptostreptococ­cus spp. (CLSI M100 Ed.

29, 2019)

PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Tanto a piperacilina como o tazobactam apresentam taxa de ligação às proteínas plasmáticas de aproximadamente 30%. Essa taxa ligação da piperacilina ou do tazobactam não sofre alteração pela presença de outro composto. A taxa de ligação do metabólito do tazobactam é desprezível.

A associação piperacilina/ta­zobactam distribui-se amplamente por tecidos e fluidos corporais, incluindo mucosa intestinal, vesícula biliar, pulmão, bile e osso. As concentrações teciduais médias são normalmente 50% a 100% das observadas no plasma.

A piperacilina é transformada no metabólito desetil com atividade microbiológica pequena. O tazobactam é metabolizado em um único metabólito microbiologicamente inativo.

A piperacilina e o tazobactam são eliminados pelos rins por filtração glomerular e secreção tubular.

A piperacilina é rapidamente excretada como fármaco inalterado, sendo 68% da dose administrada eliminada na urina. O tazobactam e seu metabólito são eliminados principalmente por excreção renal, 80% da dose como fármaco inalterado e o restante como metabólito único. A piperacilina, o tazobactam e a desetil piperacilina também são secretados na bile.

Após administração única ou múltipla da associação piperacilina/ta­zobactam a indivíduos saudáveis, a meia-vida plasmática da piperacilina e do tazobactam variou de 0,7 a 1,2 hora e não sofreu alteração com a dose nem com a duração da infusão. As meias-vidas de eliminação de ambos, piperacilina e tazobactam, aumentaram com a diminuição da depuração renal.

Não houve alterações significantes da farmacocinética da piperacilina devido ao tazobactam. Aparentemente, a piperacilina reduz a taxa de eliminação do tazobactam.

A meia-vida da piperacilina e do tazobactam aumenta em cerca de 25% e 18%, respectivamente, em pacientes com cirrose hepática em comparação aos indivíduos saudáveis.

A meia-vida da piperacilina e do tazobactam aumenta com a diminuição da depuração de creatinina. Esse aumento é de duas e quatro vezes para piperacilina e tazobactam, respectivamente, com depuração de creatinina menor que 20 mL/min em comparação aos pacientes com função renal normal.

A hemodiálise remove 30% a 50% da associação piperacilina/ta­zobactam e outros 5% da dose do tazobactam foram removidos como metabólito do tazobactam. A diálise peritoneal remove aproximadamente 6% e 21% das doses da piperacilina e do tazobactam, respectivamente; até 18% da dose do tazobactam na forma do seu metabólito.

Carcinogenici­dade – Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com a piperacilina, o tazobactam ou a associação.

Mutagenicidade – Os resultados com a associação piperacilina/ta­zobactam nos ensaios de mutagenicidade microbiana, no teste de síntese de DNA (UDS), no ensaio de mutação em mamíferos (células hipoxantina fosforibosiltran­sferase do ovário de hamster chinês – HPRT) e no ensaio de transformação em células de mamíferos (BALB/c-3T3) foram negativos. In vivo , a associação piperacilina/ta­zobactam não induziu aberrações cromossômicas em ratos tratados por via intravenosa.

Os resultados com a piperacilina foram negativos nos ensaios de mutagenicidade microbiana. Não houve dano ao DNA de bactérias (ensaio Rec) expostas à piperacilina. Também apresentou resultado negativo no teste de síntese de DNA (UDS). No ensaio de mutação em mamíferos (células de linfoma de camundongos) o resultado foi positivo. No ensaio de transformação de células (BALB/c –3T3) o resultado foi negativo. In vivo , a piperacilina não induziu aberrações cromossômicas em camundongos tratados por via intravenosa.

Os resultados com o tazobactam foram negativos nos ensaios de mutagenicidade microbiana, no teste de síntese de DNA (UDS) e no ensaio de mutação em mamíferos (células de ovário de hamster chinês – HPRT). Em outro ensaio de mutação em mamíferos (células de linfoma de camundongos) o resultado foi positivo. No ensaio de transformação de células (BALB/c-3T3) o resultado foi negativo. Em um ensaio citogenético in vitro (células de pulmão de hamster chinês), o resultado foi negativo. In vivo , o tazobactam não induziu aberrações cromossômicas em ratos tratados por via intravenosa.

Toxicidade Reprodutiva – Em estudos de desenvolvimento embriofetal não houve nenhuma evidência de teratogenicidade após administração intravenosa de tazobactam ou da associação; no entanto, nos ratos houve uma ligeira redução no peso corpóreo fetal em doses tóxicas maternas.

A administração intraperitonial de piperacilina/ta­zobactam foi associada a uma ligeira redução no tamanho da prole e um aumento da incidência de pequenas anomalias esqueléticas (atrasos na ossificação) em doses que produziram toxicidade materna. O desenvolvimento peri e pós-natal foi comprometido (peso reduzido dos filhotes, aumento ainda no nascimento, aumento na mortalidade dos filhotes) concomitante com toxicidade materna.

Prejuízo da Fertilidade – Os estudos de reprodução em ratos não revelaram nenhuma evidência de comprometimento da fertilidade causado pelo tazobactam ou pela associação quando administrado intraperitone­almente.

4. contraindicações

O uso de piperacilina sódica + tazobactam sódico está contraindicado em pacientes com hipersensibilidade a qualquer p -lactâmico (incluindo penicilinas e cefalosporinas) ou inibidores da p -lactamase.

5. advertências e precauções

Antes do início do tratamento com piperacilina/ta­zobactam os pacientes devem ser questionados detalhadamente sobre reações de hipersensibilidade anteriores a penicilinas, cefalosporinas ou outros alérgenos. Reações de hipersensibilidade (anafilática/a­nafilactoide incluindo choque) graves e ocasionalmente fatais foram relatadas em pacientes em tratamento com penicilinas, incluindo piperacilina/ta­zobactam. Essas reações são mais comuns em pessoas com história de sensibilidade a múltiplos alérgenos. Reações de hipersensibilidade graves exigem a descontinuação do antibiótico e podem necessitar da administração de epinefrina e de outras condutas de emergência.

A associação piperacilina/ta­zobactam pode causar reações cutâneas graves, tais como síndrome de Stevens-Johnson , necrólise epidérmica tóxica, reações adversas a medicamentos com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) e pustulose exantemática aguda generalizada (vide Item 9. Reações Adversas). Se pacientes desenvolverem erupções cutâneas, eles devem ser monitorados cuidadosamente e piperacilina sódica + tazobactam sódico deve ser descontinuado caso as lesões progridam.

Foram observados casos raros de linfohistiocitose hemofagocítica (LHH) após terapia (>10 dias) com piperacilina + tazobactam, frequentemente como uma complicação de DRESS. LHH é uma ativação imune patológica que leva à inflamação sistêmica excessiva e pode ser fatal. O diagnóstico precoce e o início rápido da terapia imunossupressora são essenciais. Os sinais e sintomas característicos incluem febre, hepatoespleno­megalia, citopenias, hiperferritinemia, hipertriglice­ridemia, hipofibrinogenemia e hemofagocitose. Se houver suspeita de piperacilina + tazobactam como possível gatilho, o tratamento deve ser interrompido.

A colite pseudomembranosa induzida por antibiótico pode se manifestar por diarreia grave e persistente, que pode ser potencialmente fatal. Os sintomas da colite pseudomembranosa podem começar durante ou após o tratamento antibacteriano.

Ocorreram manifestações hemorrágicas em alguns pacientes tratados com antibióticos p -lactâmicos. Essas reações são, às vezes, associadas a anormalidades nos testes de coagulação, como tempo de coagulação, agregação plaquetária e tempo de protrombina, e são mais frequentes em pacientes com insuficiência renal (ver item

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Insuficiência Renal – Devido à sua potencial nefrotoxicidade (vide item 9. Reações Adversas), a associação piperacilina/ta­zobactam deve ser utilizada com cautela em pacientes com insuficiência renal ou em pacientes em hemodiálise. Doses intravenosas e intervalos de administração devem ser ajustados ao grau de comprometimento da função renal (vide item 8. Posologia e Modo de Usar – Uso em Pacientes com Insuficiência Renal para ajuste de dose).

Em uma análise secundária utilizando dados de um grande estudo multicêntrico, randomizado controlado quando a taxa de filtração glomerular (TFG) foi examinada após a administração de antibióticos utilizados com frequência em pacientes criticamente doentes, o uso da associação piperacilina/ta­zobactam foi associado com uma menor taxa de melhoria de TFG reversível em comparação com os outros antibióticos. Esta análise secundária concluiu que a associação piperacilina/ta­zobactam foi uma causa de recuperação retardada renal nesses pacientes.

O uso combinado de piperacilina/ta­zobactam e vancomicina pode estar associado a um aumento da incidência de lesão renal aguda (vide item 6. Interações Medicamentosas).

Estudos em animais não demonstraram teratogenicidade com associação piperacilina + tazobactam quando administrada intravenosamente, mas demonstraram toxicidade reprodutiva em ratos em doses tóxicas maternas quando administrada intravenosamente ou intraperitone­almente. Não existem estudos adequados e bem-controlados com a associação piperacilina + tazobactam ou com a piperacilina ou o tazobactam em monoterapia em mulheres grávidas. A piperacilina e o tazobactam atravessam a placenta. Mulheres grávidas devem ser tratadas apenas se os benefícios previstos superarem os possíveis riscos à mulher e ao feto.

A piperacilina é excretada em baixas concentrações no leite materno; as concentrações de tazobactam no leite materno ainda não foram determinadas. As mulheres lactantes devem ser tratadas apenas se os benefícios previstos superarem os possíveis riscos à mulher e a criança.

Piperacilina sódica + tazobactam sódico é um medicamento classificado na categoria B de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não foram realizados estudos que avaliam os efeitos do medicamento sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

6. interações medicamentosas

Relaxantes musculares não despolarizantes

A piperacilina quando utilizada concomitantemente à vecurônio tem sido relacionada a prolongamento do bloqueio neuromuscular do vecurônio. Devido à semelhança entre os mecanismos de ação, espera-se que haja prolongamento do bloqueio neuromuscular provocado por qualquer relaxante muscular não despolarizante na presença de piperacilina.

Durante a administração simultânea de heparina, anticoagulantes orais e outros medicamentos com potencial para alterar o sistema de coagulação sanguínea, incluindo a função trombocítica, testes adequados de coagulação deverão ser realizados com maior frequência e monitorizados regularmente (vide item

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

A piperacilina pode reduzir a excreção do metotrexato, portanto os níveis séricos de metotrexato devem ser monitorizados para evitar toxicidade do medicamento.

Como ocorre com outras penicilinas, a administração concomitante de probenecida e a associação piperacilina sódica + tazobactam sódico prolonga a meia-vida e diminui a depuração renal da piperacilina e do tazobactam, entretanto não há alteração da concentração plasmática máxima de cada droga.

A piperacilina em monoterapia ou em associação ao tazobactam não altera significantemente a farmacocinética da tobramicina em pacientes com função renal normal e com insuficiência renal leve ou moderada. A farmacocinética da piperacilina, do tazobactam e do metabólito M1 não sofreu alteração significante com a administração da tobramicina.

Estudos têm detectado um aumento da incidência de lesão renal aguda em pacientes com administração concomitante de piperacilina/ta­zobactam e vancomicina, em comparação com vancomicina isoladamente (vide item 5. Advertências e Precauções). Alguns destes estudos têm relatado que a interação é vancomicina dose-dependente. As diretrizes de especialistas recomendam a administração intensiva de vancomicina e a manutenção de níveis mínimos entre 15 mg/L e 20 mg/L, o que é um aumento das recomendações previamente publicadas de concentrações mínimas alvo de 5–10 mg/L. A obtenção destas concentrações mínimas frequentemente requer que os médicos prescrevam doses de vancomicina que excedam as recomendações dos fabricantes. Portanto, é possível que, além do risco aumentado de nefrotoxicidade induzida pela vancomicina relatada com adesão a essas diretrizes, o risco de nefrotoxicidade também possa aumentar devido à interação com piperacilina/ta­zobactam.

Não foram observadas interações farmacocinéticas entre a associação piperacilina/ta­zobactam e vancomicina.

Interações com Exames Laboratoriais

Como ocorre com outras penicilinas, a administração de a associação piperacilina / tazobactam pode provocar resultado falso-positivo de glicose na urina pelo método de redução de cobre. Assim, recomenda-se o uso de testes de glicose à base de reações enzimáticas da glicose-oxidase.

Há relatos de resultados positivos quando se utiliza o teste para Aspergillus pelo ensaio imunoenzimático (EIA) – Platelia da Bio-Rad Laboratories em pacientes recebendo a associação piperacilina sódica + tazobactam sódico sem que estejam com Aspergillus. Têm-se relatado reações cruzadas entre polissacarídeos não Aspergillus e polifuranoses no teste da Bio-Rad Laboratories (Platelia Aspergillus EIA).

Assim, resultados positivos para o teste em pacientes recebendo a associação piperacilina sódica + tazobactam sódico devem ser cuidadosamente interpretados e confirmados por outros métodos diagnósticos.

7.

Piperacilina sódica + tazobactam sódico deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C) antes da reconstituição e pode ser utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação.

Se a solução não for usada imediatamente, o tempo e as condições de armazenagem antes da administração serão responsabilidades do usuário. As soluções não usadas deverão ser descartadas.

Após preparo (reconstituição), manter em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) por 24 horas ou manter sob refrigeração (temperatura entre 2°C e 8°C) por 48 horas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características físicas e organolépticas: pó cristalino branco a quase branco. Após reconstituição: solução límpida, incolor a amarelo pálido e livre de partículas não dissolvidas.

8. posologia e modo de usar

Piperacilina sódica + tazobactam sódico é para uso intravenoso somente. Quando utilizado de outra forma que não a recomendada nesta bula, não há garantia de sua efetividade nem da sua segurança.

Piperacilina sódica + tazobactam sódico deve ser administrado em infusão intravenosa lenta (p. ex., de 20–30 minutos).

A duração do tratamento deve ser definida com base na gravidade da infecção e nos progressos clínico e bacteriológico do paciente.

INSTRUÇÕES PARA RECONSTITUIÇÃO E DILUIÇÃO PARA USO INTRAVENOSO

Injeção intravenosa

Reconstituir cada frasco-ampola conforme o quadro abaixo, usando um dos diluentes compatíveis para reconstituição. Agitar até dissolver. Quando agitado constantemente, a reconstituição geralmente ocorre dentro de 5 a 10 minutos.

As soluções sabidamente compatíveis com piperacilina sódica + tazobactam sódico para reconstituição são:

Cada frasco-ampola de piperacilina sódica + tazobactam sódico 2,25 g deverá ser reconstituído com 10 mL de um dos diluentes acima. Após a reconstituição, espera-se um volume final aproximado de 11,5 mL de solução dentro do frasco.

Cada frasco-ampola de piperacilina sódica + tazobactam sódico 4,5 g deverá ser reconstituído com 20 mL de um dos diluentes acima. Após a reconstituição, espera-se um volume final aproximado de 23 mL de solução dentro do frasco.

A solução reconstituída deve ser retirada do frasco-ampola com seringa. Quando reconstituído como recomendado, o conteúdo do frasco-ampola retirado com a seringa fornecerá a quantidade prevista de piperacilina e tazobactam.

A solução de piperacilina sódica + tazobactam sódico reconstituída pode ainda ser diluída ao volume desejado (p. ex., de 50 mL a 150 mL) com um dos solventes compatíveis para uso intravenoso mencionados a seguir:

* Volume máximo recomendado de água estéril para injeção por dose é 50 mL.

Incompatibilidades farmacêuticas

Sempre que piperacilina sódica + tazobactam sódico for utilizado concomitantemente a outro antibiótico (p.ex., aminoglicosídeos, que não amicacina e gentamicina nas especificações recomendadas), os medicamentos devem ser administrados separadamente. A mistura de piperacilina sódica + tazobactam sódico com um aminoglicosídeo in vitro pode inativar consideravelmente o aminoglicosídeo.

Piperacilina sódica + tazobactam sódico não deve ser misturado com outros medicamentos na mesma seringa ou no mesmo frasco de infusão, pois ainda não foi estabelecida a compatibilidade.

Devido à instabilidade química, piperacilina sódica + tazobactam sódico não deve ser usado em soluções que contenham somente bicarbonato de sódio.

Piperacilina sódica + tazobactam sódico não deve ser adicionado a sangue e derivados ou a hidrolisados de albumina.

Em geral, a dose diária total recomendada é de 12 g de piperacilina + 1,5 g de tazobactam divididos em doses a cada 6 ou 8 horas. Doses tão elevadas quanto 18 g de piperacilina + 2,25 g de tazobactam por dia em doses divididas podem ser utilizadas em caso de infecções graves.

Pacientes com neutropenia febril em combinação com um aminoglicosídeo:

Em crianças com função renal normal e menos de 50 kg, a dose deve ser ajustada para 80 mg de piperacilina/10 mg de tazobactam por quilograma de peso corporal a cada 6 horas e utilizada em associação à dose adequada de um aminoglicosídeo.

Em crianças com mais de 50 kg, seguir a posologia para adultos e utilizar em associação à dose adequada de um aminoglicosídeo

Para crianças entre 2 e 12 anos, com até 40 kg e função renal normal, a dose recomendada é de 112,5 mg/kg a cada 8 horas (100 mg de piperacilina + 12,5 mg de tazobactam).

Para crianças entre 2 e 12 anos, com mais de 40 kg e função renal normal, seguir a orientação posológica para adultos. Recomenda-se tratamento mínimo de 5 dias e máximo de 14 dias, considerando que a administração da dose continue por, no mínimo, 48 horas após a resolução dos sinais clínicos e sintomas.

Piperacilina sódica + tazobactam sódico pode ser administrado nas mesmas dosagens usadas em adultos, à exceção dos casos de insuficiência renal (ver abaixo).

Em pacientes com insuficiência renal ou em hemodiálise, as doses intravenosas e os intervalos entre as doses devem ser ajustados para o grau de insuficiência renal como a seguir:

Para pacientes em hemodiálise, a dose diária máxima é 8 g/1 g de piperacilina sódica + tazobactam sódico. Além disso, uma vez que a hemodiálise remove 30% – 50% de piperacilina em 4 horas, uma dose adicional de 2 g/250 mg de piperacilina sódica + tazobactam sódico deve ser administrada após cada sessão de diálise. Para pacientes com insuficiência renal e hepática, medidas dos níveis séricos de piperacilina sódica + tazobactam sódico, quando disponíveis, poderão fornecer informações adicionais para o ajuste de dose.

Para crianças pesando menos de 50 kg, com insuficiência renal, a dosagem endovenosa deverá ser ajustada até o grau da insuficiência renal conforme indicado a seguir:

Para crianças pesando menos de 50 kg, submetidas à hemodiálise, a dose recomendada é de 45 mg/kg a cada 8 horas.

Não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática.

Devido à inativação in vitro do aminoglicosídeo pelos antibióticos p -lactâmicos, recomenda-se que a piperacilina sódica + tazobactam sódico e o aminoglicosídeo sejam administrados separadamente. A piperacilina sódica + tazobactam sódico e o aminoglicosídeo devem ser reconstituídos e diluídos separadamente quando a terapia concomitante com os aminoglicosídeos for indicada (ver item Incompatibilidades Farmacêuticas ).

9. reações adversas

A suspeita de efeitos indesejáveis é baseada nos estudos clínicos e/ou taxas de relatos espontâneos de pós-comercialização.

*Reações adversas ao medicamento (RAM) identificadas no período pós-comercialização

O tratamento com piperacilina está associado ao aumento da incidência de febre e erupções cutâneas em pacientes com fibrose cística.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

Há relatos de superdose da associação piperacilina/ta­zobactam na experiência pós-comercialização. A maioria desses eventos adversos, incluindo náuseas, vômitos e diarreia, também foi relatada nas doses usuais recomendadas. Os pacientes podem apresentar excitabilidade neuromuscular ou convulsões se forem administradas doses acima das recomendadas por via intravenosa (particularmente na presença de insuficiência renal).

O tratamento deve ser de suporte e sintomático de acordo com a manifestação clínica apresentada pelo paciente. Nenhum antídoto específico é conhecido. Concentrações séricas excessivas de piperacilina ou tazobactam podem ser reduzidas por hemodiálise (vide item 3. Características farmacológicas).

No caso de reações alérgicas graves (anafiláticas), medidas usualmente indicadas devem ser empregadas (anti-histamínicos, corticosteroides, drogas simpatomiméticas e, se necessário, oxigênio e respiração artificial).

M.S. – 1.5167.0024

Farmacêutico Responsável: Paulo Fernando Bertachini – CRF-GO n° 3.506

Wytells Pharma Private Limited

Jedcherla, Telangana State – Índia

Aurobindo Pharma Limited

Hyderabad, Telangana State – Índia

Aurobindo Pharma Indústria Farmacêutica Ltda.

Via Principal 06E, Qd. 09, Md. 12–15, DAIA

Anápolis-Goiás

CNPJ: 04.301.884/0001–75

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.

O

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 08/10/2021.