PEMETREXEDE DISSODICO ACCORD FARMACÊUTICA LTDA - bula do profissional da saúde

Medicamento Genérico – Lei n°. 9.787, de 1999.

O pemetrexede dissódico é apresentado na forma de pó estéril liofilizado para uso intravenoso, em frascos de vidro incolor, contendo pemetrexede dissódico hemi-pentaidratado, equivalente a 100 mg e a 500 mg de pemetrexede.

EXCLUSIVAMENTE PARA ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA

USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS

Cada frasco de 100 mg contém:

Pemetrexede dissódico hemipentaidra­tado.........­.............­.............­.............­.............­............121 mg

(equivalente a 100mg de pemetrexede)

Excipientes: manitol, ácido clorídrico e hidróxido de sódio podem ser adicionados para ajuste de pH; água para injeção e nitrogênio.

Cada frasco de 500 mg contém:

Pemetrexede dissódico hemipentaidra­tado.........­.............­.............­.............­.............­............604 mg

(equivalente a 500mg de pemetrexede)

Excipientes: manitol, ácido clorídrico e hidróxido de sódio podem ser adicionados para ajuste de pH; água para injeção e nitrogênio.

O pemetrexede dissódico, em combinação com a cisplatina, é indicado para o tratamento de pacientes com mesotelioma pleural maligno irressecável ou não passível de cirurgia curativa.

O pemetrexede dissódico, em combinação com cisplatina, como quimioterapia inicial, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas localmente avançado ou metastático.

O pemetrexede dissódico, como agente isolado, é indicado para o tratamento de manutenção em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas localmente avançado ou metastático, cuja doença não progrediu após 4 ciclos de quimioterapia a base de platina.

BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009

O pemetrexede dissódico, como agente isolado, após quimioterapia prévia, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas localmente avançado ou metastático.

PEMETREXEDE DISSÓDICO, em combinação com pembrolizumabe e quimioterapia à base de platina, é indicadopara o tratamento de primeira linha em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenasnão escamoso, metastático e que não possuam mutação EGFR sensibilizante ou translocação ALK.

2. resultados de eficácia

O pemetrexede dissódico no tratamento de Mesotelioma Pleural Maligno: a segurança e eficácia de pemetrexede dissódico, em combinação com a cisplatina, foram avaliadas em pacientes com Mesotelioma Pleural Maligno (MPM) que não receberam quimioterapia prévia.

Estudo randomizado: um estudo multicêntrico, randomizado, simples-cego, em 448 pacientes com MPM que não receberam quimioterapia prévia, comparou a sobrevida de pacientes tratados com pemetrexede dissódico em combinação à cisplatina com a sobrevida de pacientes recebendo cisplatina isolada. O pemetrexede dissódico foi administrado por via intravenosa em até 10 minutos na dose de 500 mg/m2 e a cisplatina foi administrada por via intravenosa em até 2 horas na dose de 75 mg/m2, iniciando-se aproximadamente 30 minutos após o término da administração de pemetrexede dissódico. Ambas as drogas foram dadas no Dia 1 de cada ciclo de 21 dias. Após tratamento de 117 pacientes, a toxicidade de células brancas e gastrointestinal (GI) conduziu a uma alteração no protocolo, a fim de se fazer a suplementação de ácido fólico e vitamina B12 a todos os pacientes.

A análise primária desse estudo foi realizada na população de todos os pacientes aleatoriamente designados para um dos tratamentos do estudo (randomizados e tratados). Uma análise também foi realizada nos pacientes que receberam suplementação de ácido fólico e vitamina B12, conforme é recomendado para o tratamento com pemetrexede dissódico (ver

a O estadio à admissão não foi relatado para todos os pacientes randomizados. As porcentagens são representativas de um N=440 para o braço pemetrexede dissódico e N=222 para o braço placebo.

Inclui pacientes com adenocarcinoma, células grandes e outros diagnósticos de histologias.

O subgrupo “outro” representa pacientes com diagnóstico primário de CPCNP nos quais a doença não foi claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de células grandes ou carcinoma de células escamosas.

dEastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) não foi reportado para todos os pacientes randomizados. As porcentagens são representativas de um N=439 para o braço de pemetrexede dissódico e N=222 para o braço placebo.

e O histórico de tabagismo não foi relatado para todos os pacientes randomizados. As porcentagens são representativas de um N=437 para o braço pemetrexede dissódico e N=221 para o braço placebo.

Os pacientes receberam uma mediana de 5 ciclos de pemetrexede dissódico e 3,5 ciclos de placebo. Os pacientes tratados com pemetrexede dissódico receberam 95,7% da intensidade da dose relativa de pemetrexede dissódico. Um total de 213 pacientes (48,3%) completaram > 6 ciclos e um total de 98 pacientes (22,6%) completaram > 10 ciclos do tratamento com pemetrexede dissódico.

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Na população global do estudo, pemetrexede dissódico foi estatisticamente superior ao placebo em termos de sobrevida global (SG) [mediana de 13,4 meses versus 10,6 meses, HR=0,79 (IC 95%: 0,65–0,95), valor de p=0,012] e SLP [mediana de 4,0 meses versus 2,0 meses, HR=0,60 (IC 95%: 0,49–0,73), valor de p < 0,00001]. Foi observada uma diferença nos resultados dos tratamentos de acordo com a classificação histológica. Para a população de pacientes com CPCNP não escamosas pemetrexede dissódico foi superior ao placebo para SG [mediana de 15,5 meses versus 10,3 meses, HR=0,70 (IC 95%: 0,56–0,88)] e SLP [mediana de 4,4 meses versus 1,8 meses, HR=0,47 (IC 95%: 0,37–0,60)]. Para a população de pacientes com CPCNP escamosas, pemetrexede dissódico não melhorou a SG em comparação com o placebo [mediana 9,9 meses versus 10,8 meses, HR=1,07 (IC 95%: 0,77–1,50)] ou SLP [mediana de 2,4 meses versus 2,5 meses, HR=1,03 (IC 95%: 0,71–1,49)]. Esta diferença no efeito do tratamento para pemetrexede dissódico baseado na histologia demonstrando falta de benefício em histologia de células escamosas foi também observada nos estudos de primeira e segunda linha.

Os resultados de eficácia para a população global de pacientes são apresentados na Tabela 7 e os resultados de eficácia pelos subgrupos histológicos pré-especificados são apresentados na Tabela 8.

Tabela 7: Tratamento de Manutenção – Eficácia de pemetrexede dissódico vs. Placebo em CPCNP – População ITT

a SLP e SG foram calculadas no período de randomização, após ter sido completado os 4 ciclos de quimioterapia a base de

platina.

b Os valores fornecidos para SLP, baseados em revisão independente (pemetrexede dissódico N=387, Placebo N=194).

c São fornecidos os coeficientes de risco (HR) não ajustados: um HR < 1,0 indica que o resultado é melhor no braço pemetrexede dissódico do que no braço placebo do estudo.

Tabela 8: Tratamento de Manutenção Eficácia em CPCNP por Subgrupos Histológicosa

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a SLP e SG foram calculadas no período de randomização, após ter sido completado os 4 ciclos de quimioterapia a base de platina. Todos os resultados não ajustados para múltiplas comparações.

b Os valores fornecidos para SLP, baseados em revisão independente (pemetrexede dissódico N=387, Placebo N=194).

c São fornecidos coeficientes de risco (HR) não ajustados. Um HR < 1,0 indica que o resultado é melhor no braço pemetrexede dissódico do que no braço placebo do estudo. Um HR > 1,0 indica que o resultado é melhor no braço placebo do queno braço pemetrexede dissódico do estudo.

d Inclui pacientes com adenocarcinoma, carcinoma de células grandes e outras histologias.

e O subgrupo “outro” representa pacientes com diagnóstico primário de CPCNP nos quais a doença não foi claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de células grandes ou carcinoma de células escamosas.

Pemetrexede dissódico como agente isolado após quimioterapia prévia no tratamento para Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático: a segurança e a eficácia de pemetrexede dissódico como agente isolado foram avaliadas em pacientes com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático (estadios III ou IV), após um esquema de quimioterapia prévia.

Estudo randomizado: um estudo de Fase 3 multicêntrico, randomizado, aberto, foi conduzido para comparar a sobrevida global de pemetrexede dissódico versus docetaxel. Pemetrexede dissódico foi administrado por via intravenosa em 10 minutos na dose de 500 mg/m2 e docetaxel foi administrado por via intravenosa em 1 hora, na dose de 75 mg/m2. Ambas as drogas foram dadas no Dia 1 de cada ciclo de 21 dias. Todos os pacientes tratados com pemetrexede dissódico receberam suplementação com ácido fólico e vitamina B12. O estudo foi desenhado para demonstrar sobrevida global superior ou não inferioridade de pemetrexede dissódico em comparação ao docetaxel. As características demográficas dos pacientes da população intenção de tratamento (ITT) estão na Tabela 9.

População ITT

a Um HR menor que 1,0 indica que a sobrevida é melhor no braço pemetrexede dissódico do que no braço docetaxel. Em

contrapartida, um HR maior que 1,0 indica que a sobrevida é melhor no braço docetaxel do que no braço pemetrexede dissódico.

b Não ajustado para múltiplas comparações.

c HRs ajustados por Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS), tempo desde a primeira quimioterapia, estadio da doença e sexo.

d Inclui adenocarcinoma, células grandes e outras histologias exceto as com o tipo células escamosas.

e O subgrupo “outro” representa pacientes com diagnóstico primário de CPCNP nos quais a doença não foi claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas ou carcinoma de células grandes.

3. características farmacológicas

PEMETREXEDE DISSÓDICO em combinação com pembrolizumabe e quimioterapia à base de platina no tratamento de CPCNP não escamoso metastático em pacientes não tratados previamente:

A eficácia de pembrolizumabe em combinação com PEMETREXEDE DISSÓDICO e quimioterapia com platina foi

investigada em um estudo multicêntrico, randomizado, controlado e duplo cego – KEYNOTE189. O critério de elegibilidade chave era o câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP)

não escamoso, metastático sem tratamento sistêmico prévio para CPCNP metastático e sem aberrações gênomicas tumorais EGFR e ALK. Pacientes com doença auto-imune que necessitaram de terapia sistêmica dentro de dois anos de tratamento, condição médica que necessitasse de imunossupressão, ou que receberam mais do que 30Gy de radiação no tórax dentro de 26 semanas eram inelegíveis. Os pacientes foram randomizados (2:1) para receber um dos seguintes regimes de tratamento:

O tratamento com pembrolizumabe continuou até a progressão da doença definida no RECIST 1.1 conforme determinado pelo investigador, toxicidade inaceitável, ou máximo de 24 meses. A administração de pembrolizumabe foi permitida além da progressão da doença definida no RECIST pelo BICR ou além da descontinuação do pemetrexede se o paciente estivesse clinicamente estável e obtendo benefício clínico conforme determinado pelo investigador. Para os pacientes que completaram 24 meses de terapia ou resposta completa, o tratamento com

pembrolizumabe poderia ser reiniciado na progressão da doença e administrado por até 1 ano adicional. A avaliação do status do tumor era realizada na semana 6 e semana 12 e, na sequencia, a cada 9 semanas. Pembrolizumabe em monoterapia foi oferecido aos pacientes recebendo placebo mais quimioterapia que tiveram progressão da doença independentemente verificada.

Entre os 616 pacientes no KEYNOTE-189 (410 pacientes no braço da combinação com pembrolizumabe e 206 no braço placebo mais quimioterapia), as características basais eram: idade mediana 64 anos (49% com 65 anos ou mais); 59% homens, 94% brancos e 3% asiáticos; 43% e 56% ECOG performance status de 0 e 1, respectivamente: 31% com PD-L1 PPT <1; e 18% com metástase cerebral tratada ou não tratada na linha de base. Um total de 67 pacientes no braço placebo mais quimioterapia fizeram o cross over para receber pembrolizumabe em monoterapia no momento da progressão da doença e 18 pacientes adicionais receberam um inibidor de checkpoint como terapia subsequente.

As medidas de desfecho primárias de eficácia foram SG e SLP (conforme avaliado pelo BICR utilizando RECIST 1.1). As medidas de desfecho secundárias de eficácia foram TRO e duração da resposta, conforme avaliado pelo BICR utilizando RECIST 1.1. A mediana de tempo de acompanhamento foi 10,5 meses (faixa: 0,2 – 20,4 meses). A tabela 12 resume as medidas chave de eficácia.

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* Baseado no modelo de nscos proporcionais de Cox estratificado

b Baseado no teste log-rank estraúficado

c Baseado nos pacientes com a melhor resposta geral confirmada completa ou parcial

d Baseado no método de Miettinen e Nunmmen estratificado por sratus de PD-L1. quimioterapia com platina e status de tabagismo

* Baseado na estimativa de Kaplan-Meier

ND = Nào disponível

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida global por braço de tratamento no estudo KEYNOTE-189 (população intenção de tratar)

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Os desfechos reportados pelos pacientes eram avaliados utilizando o EORTC QLQ-C30 e EORTC QLQ-LC13. Análises exploratórias dos pacientes recebendo a terapia de combinação com pembrolizumabe demonstraram status de saúde global estável pelo EORTC QLQ-C30 na semana 12 e semana 21 versus declínio nos pacientes recebendo placebo mais quimioterapia. Houve uma tendência no tempo prolongado para deterioração no EORTC QLQ-LC13/QLQ C30 desfecho de tosse, dispneia ou dores no peito observado em pacientes recebendo terapia combinada com pembrolizumabe.

Descrição: pemetrexede dissódico é um agente antineoplásico antifolato que exerce sua ação através do rompimento de processos metabólicos folato-dependentes, essenciais para a replicação da célula. O pemetrexede dissódico hemi-pentaidratado tem a denominação química de sal dissódico de N-[4-[2-(2-amino-4,7-diidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-il)etil]benzoil]-L-ácido glutâmico hemi-pentaidratado. É um sólido branco a quase branco, com fórmula molecular C20H19N5Na2O6­²,5H2O e peso molecular de 597,49

Propriedades farmacodinâmicas: estudos in vitro demonstraram que pemetrexede atua como um antifolato de múltiplos alvos, através da inibição da timidilatosintetase (TS), da diidrofolatore­dutase (DHFR) e da ribonucleotídeo glicinamida formiltransferase (GARFT), que são enzimas-chave folato-dependentes para a biossíntese de novo dos nucleotídeos de timidina e purina. Após a administração intravenosa, pemetrexede é transportado para dentro das células por ambos os sistemas de transporte de folato, ligado às proteínas de membrana e de carreadores de folato reduzidos. Uma vez na célula, pemetrexede é convertido nas formas de poliglutamato pela enzima folil poliglutamato sintetase. Baseado em dados in vitro , a ação farmacológica é esperada iniciar dentro de horas após a aplicação, entretanto a eficácia terapêutica é observada ao longo do tempo. As formas de poliglutamato são retidas nas células e são inibidoras ainda mais potentes de TS e GARFT. A poliglutamação é um processo dependente do tempo e da concentração e ocorre nas células tumorais e, em menor extensão, nos tecidos normais. Os metabólitos poliglutamatados têm maior meia-vida intracelular, resultando na ação prolongada da pemetrexede_vps_05­.2019 15

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droga nas células malignas.

Estudos com linhagem de células MSTO-211H de mesotelioma mostraram efeitos sinérgicos quando pemetrexede foi combinado com a cisplatina.

Propriedades farmacocinéticas: pemetrexede dissódico deve ser administrado somente por via intravenosa, tendo um volume de distribuição no estado de equilíbrio de 16,1 litros. Estudos in vitro indicam que pemetrexede está aproximadamente 81% ligado às proteínas plasmáticas. A ligação não é afetada pelo grau de insuficiência renal. Pemetrexede tem metabolismo hepático limitado. Pemetrexede é eliminado primariamente na urina, com 70% a 90% da dose recuperada inalterada dentro das primeiras 24 horas após a administração. O clearance plasmático total de pemetrexede é de 92 mL/min e a meia-vida de eliminação no plasma é de 3,5 horas em pacientes com função renal normal (clearance de creatinina de 90 mL/min).

A exposição sistêmica total de pemetrexede (AUC) e a concentração plasmática máxima (Cmáx) aumentam proporcionalmente com a dose. A farmacocinética do pemetrexede é consistente por múltiplos ciclos de tratamento.

Farmacocinética em populações especiais

Idade: não foi observado nenhum efeito da idade sobre a farmacocinética de pemetrexede no intervalo de 26 a 80 anos.

Sexo: a farmacocinética de pemetrexede não foi diferente em homens e mulheres.

Raça: a farmacocinética de pemetrexede foi semelhante em caucasianos e em descendentes de africanos. Não existem dados para comparar a farmacocinética com outros grupos étnicos.

Pediátrico: pacientes pediátricos não foram incluídos nos estudos clínicos.

Insuficiência hepática: não foi observado nenhum efeito da elevação da transaminase oxaloacética (TGO/AST), da transaminase glutâmico-pirúvica (TGP/ALT) ou da bilirrubina total na farmacocinética de pemetrexede. Entretanto, estudos específicos em pacientes com insuficiência hepática não foram conduzidos.

Insuficiência renal: o clearance plasmático de pemetrexede na presença de cisplatina diminui, conforme a função renal diminui, com o aumento da exposição sistêmica. Pacientes com clearance de creatinina de 45, 50 e 80 mL/min tiveram aumentos de 65%, 54% e 13%, respectivamente, na exposição sistêmica total (AUC) de pemetrexede, comparado a pacientes com clearance de creatinina de 100 mL/min.

4. contraindicações

O pemetrexede dissódico é contraindicado para pacientes que tenham história de reação de hipersensibilidade grave ao pemetrexede ou a qualquer outro ingrediente usado na formulação.

5. advertências e precauções

O pemetrexede dissódico pode suprimir a função da medula óssea, podendo ocorrer neutropenia, trombocitopenia e anemia (ou pancitopenia); a mielossupressão é normalmente a toxicidade dose-limitante.

No estudo de registro de Fase 3 em mesotelioma, foram relatadas menor toxicidade geral e reduções das toxicidades não hematológicas e hematológicas Graus 3 e 4, como neutropenia, neutropenia febril e neutropenia Graus 3 e 4 com infecção, quando o pré-tratamento com ácido fólico e vitamina B12 foi administrado. Portanto, os pacientes devem receber ácido fólico e vitamina B12 concomitantemente ao tratamento com pemetrexede dissódico como medida para reduzir a toxicidade relacionada ao tratamento (ver

O pemetrexede dissódico é eliminado primariamente sem alteração através da excreção renal. Há experiência clínica limitada em pacientes com clearance de creatinina abaixo de 45 mL/min. Portanto, pacientes cujo clearance de creatinina seja < 45 mL/min não devem receber pemetrexede dissódico.

O efeito da presença de líquido no terceiro espaço (como derrame pleural e ascite) com o uso de pemetrexede dissódico é desconhecido. Um estudo Fase 2 de pemetrexede dissódico em 31 pacientes com tumor sólido e presença estável de líquido no terceiro espaço não demonstrou diferença no clearance ou nas concentrações plasmáticas normalizadas pela dose, comparado aos pacientes sem acúmulo de líquido no terceiro espaço. Portanto, a drenagem do líquido acumulado no terceiro espaço antes do tratamento com pemetrexede dissódico deve ser considerada, mas não deve ser imprescindível.

Exames laboratoriais: hemograma completo, incluindo contagem de plaquetas e bioquímicos periódicos devem ser realizados em todos os pacientes recebendo pemetrexede dissódico. Os pacientes devem ser monitorados no nadir e na recuperação; nos estudos clínicos os exames foram feitos antes de cada dose e nos dias 8 e 15 de cada ciclo. Os pacientes não devem iniciar um novo ciclo de tratamento a menos que a CAN (Contagem Absoluta de Neutrófilos) seja > 1.500 células/mm3, a contagem de plaquetas seja > 100.000 células/mm3 e o clearance de creatinina seja > 45 mL/min.

Carcinogênese, mutagênese e danos à fertilidade: não foram conduzidos estudos para avaliar o potencial carcinogênico de pemetrexede dissódico. Pemetrexede dissódico mostrou ser clastogênico no ensaio in vivo com micronúcleo em camundongo, mas não foi mutagênico em múltiplos testes in vitro (ensaio de aberração cromossômica nas células de ovário de hamster chinês, ensaio de ames).

A administração de pemetrexede dissódico a camundongos prenhes resultou na diminuição do peso fetal, ossificação incompleta de algumas estruturas esqueléticas e palato em fenda. A administração de pemetrexede dissódico intravenoso na dose > 0,1 mg/Kg/dia a camundongos machos (cerca de 1/1.666 da dose em mg/m2 recomendada para humanos) resultou na diminuição da fertilidade, hipoespermia e atrofia testicular.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas: não foram realizados estudos para avaliar o efeito do pemetrexede na capacidade de dirigir e operar máquinas. Entretanto, foi reportado que pemetrexede pode causar fadiga. Portanto, pacientes que estiverem sob tratamento com pemetrexede dissódico devem ter cuidado ao operar máquinas perigosas, incluindo automóveis. Pacientes pediátricos: pemetrexede dissódico não é recomendado para uso em crianças, pois a segurança e a eficácia não foram estabelecidas para esse grupo de pacientes.

Uso durante a gravidez e amamentação: gravidez categoria D – o uso de pemetrexede dissódico deve ser evitado em mulheres grávidas devido ao risco potencial ao feto. Estudos experimentais em animais demonstraram toxicidade reprodutiva, tais como defeitos congênitos e outros efeitos sobre o desenvolvimento fetal, período de gestação ou desenvolvimento peri e pós-natal.

Não é conhecido se pemetrexede dissódico ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Devido a algumas drogas serem excretadas no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves de pemetrexede dissódico em lactentes, é recomendado que a amamentação seja descontinuada se a mãe estiver sendo tratada com pemetrexede dissódico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

6. interações medicamentosas

O pemetrexede dissódico é eliminado primariamente pelos rins na forma inalterada, como resultado da filtração glomerular e secreção tubular. Estudos in vitro indicam que pemetrexede é ativamente secretado pela OAT3 (transportador de ânion orgânico 3). A administração concomitante de drogas e/ou substâncias nefrotóxicas secretadas pelos túbulos poderia resultar no retardo do clearance de pemetrexede.

Os resultados de estudos in vitro com microssomos hepáticos humanos sugerem que pemetrexede dissódico não causaria interações clinicamente significantes com drogas metabolizadas pelas isoenzimas CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 e CYP1A2.

A farmacocinética de pemetrexede não é influenciada pela suplementação de ácido fólico oral ou vitamina B12 intramuscular ou pela administração concomitante de cisplatina. O clearance total de platina não é afetado pela administração de pemetrexede dissódico.

Embora anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) em doses moderadas possam ser administrados concomitantemente com pemetrexede dissódico em pacientes com função renal normal (clearance de creatinina >80 mL/min), deve-se ter cuidado quando se administrar AINES concomitantemente com pemetrexede dissódico em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (clearance de creatinina de 45 a 79 mL/min). Recomenda-se que pacientes com insuficiência renal leve a moderada evitem tomar AINES com meia-vida de eliminação curta por um período de 2 dias anteriores, no dia e 2 dias seguintes à administração de pemetrexede dissódico.

Na ausência de dados sobre a potencial interação entre pemetrexede dissódico e AINES com meia-vida longa, em pacientes com insuficiência renal leve a moderada, pacientes com este tipo de insuficiência e que estiverem sob tratamento com AINES, devem interromper a dose por pelo menos 5 dias anteriores ao tratamento, no dia, e 2 dias após a administração de pemetrexede dissódico. Se a administração concomitante de AINES for necessária, os pacientes devem ser monitorados de perto quanto à toxicidade, especialmente mielossupressão e toxicidade gastrointestinal.

Aspirina® administrada em doses baixas a moderadas (325 mg a cada 6 horas) não afeta a farmacocinética de pemetrexede. O efeito de doses maiores de Aspirina® sobre a farmacocinética de pemetrexede é desconhecido.

Não há dados/estudos disponíveis sobre a interação entre pemetrexede dissódico e álcool, nicotina, exames laboratoriais e não laboratoriais.

Uma vez que pemetrexede dissódico é de administração intravenosa, a interação com alimento é improvável.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

O pemetrexede dissódico deve ser armazenado em temperatura ambiente de 15 a 30°C. O pemetrexede dissódico não é sensível à luz. O prazo de validade do pemetrexede dissódico 100 mg e 500 mg nessas condições de armazenagem é de 24 meses.

A estabilidade química e física das soluções reconstituídas e de infusão de pemetrexede dissódico foi demonstrada por até 24 horas após a reconstituição inicial, quando armazenadas à temperatura ambiente (15 a 30°C). Descartar qualquer porção não usada.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, manter em temperatura ambiente (15 a 30°C) por até 24 horas.

O pemetrexede dissódico é apresentado em frascos de vidro incolor, contendo pemetrexede dissódico hemi-pentaidratado, equivalente a 100 mg e a 500 mg de pemetrexede.

O pemetrexede dissódico é um pó estéril liofilizado, de cor branca a amarelada clara.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

POSOLOGIA

Mesotelioma Pleural Maligno

Uso combinado com cisplatina: a dose recomendada de pemetrexede dissódico é de 500 mg/m2, administrada por infusão intravenosa em 10 minutos, no primeiro dia de cada ciclo de 21 dias. A dose recomendada de cisplatina é 75 mg/m2 por infusão intravenosa em 2 horas, iniciando-se aproximadamente 30 minutos após o final da administração de pemetrexede dissódico no primeiro dia de cada ciclo de 21 dias. Os pacientes devem receber hidratação apropriada antes e/ou após receberem cisplatina. O tratamento com pemetrexede dissódico deve ser continuado até a progressão da doença de base.

de PEMETREXEDE DISSÓDICO, quando administrada com pembrolizumabe e quimioterapia à base de platina para

O tratamento inicial de CPCNP não escamoso, metastático em pacientes com clearance decreatinina (calculado pela fórmulade Cockcroft-Gault) de 45 mL/min ou mais, é de 500 mg/m2admi­nistrada por infusão intravenosa em 10 minutos, depois de pembrolizumabe e antes dacarboplatina ou cisplatina, no primeiro dia de cada ciclo de 21 dias por 4 ciclos. Após completar a terapia à base de platina, o tratamento com PEMETREXEDE DISSÓDICO, com ou sem pembrolizumabe, deve ser administrado até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Veja também as bulas de pembrolizumabe e da carboplatina ou cisplatina.

Agente isolado: a dose recomendada de pemetrexede dissódico é de 500 mg/m2, administrada por infusão intravenosa em 10 minutos, no primeiro dia de cada ciclo de 21 dias. O tratamento com pemetrexede dissódico deve ser continuado até a progressão da doença de base.

BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009

Corticosteroides: erupção cutânea foi relatada em pacientes que não receberam corticosteroide previamente. O pré-tratamento com dexametasona (ou equivalente) reduz a incidência e intensidade das reações cutâneas. Nos estudos clínicos, 4 mg de dexametasona foram administrados por via oral, duas vezes ao dia (8 mg ao dia), no dia anterior, no dia da administração e no dia seguinte à dose de pemetrexede dissódico.

Suplementação vitamínica: para reduzir a toxicidade, pacientes tratados com pemetrexede dissódico devem ser instruídos a tomar diariamente uma dose oral baixa de ácido fólico ou polivitamínico com ácido fólico. Pelo menos 5 doses de ácido fólico (uma dose ao dia por 5 dias) devem ter sido administradas durante o período de 7 dias antes da primeira dose de pemetrexede dissódico, e a dose de ácido fólico deve ser administrada diariamente durante todo o tratamento, devendo ser interrompida quando se completarem 21 dias após a última dose do tratamento com pemetrexede dissódico. Os pacientes também devem receber uma injeção intramuscular de vitamina B12 uma semana antes da primeira dose de pemetrexede dissódico e, então, a cada 3 ciclos (ou a cada 9 semanas). As injeções subsequentes de vitamina B12 podem coincidir com o dia da administração de pemetrexede dissódico. Nos estudos clínicos, a dose de ácido fólico utilizada variou de 350 a 1.000 mcg (0,35 a 1 mg) e a dose de vitamina B12 foi de 1.000 mcg. A dose oral de ácido fólico mais comumente usada nos estudos clínicos foi de 400 mcg (0,4 mg).

Monitoramento: é recomendado que os pacientes sejam monitorados com hemograma completo, incluindo contagem diferencial e de plaquetas, antes de cada dose de pemetrexede dissódico. Os exames bioquímicos periódicos devem ser feitos para avaliar as funções hepática e renal.

A contagem absoluta de neutrófilos (CAN) deve ser >1.500 células/mm3 e de plaquetas > 100.000 células/mm3 antes da administração de cada ciclo.

Recomendações para redução da dose: o ajuste da dose no início de cada ciclo subsequente ao primeiro deve ser baseado no nadir da contagem hematológica ou na toxicidade não hematológica máxima no ciclo anterior. O tratamento pode ser adiado para permitir a recuperação. À recuperação, os pacientes devem continuar o tratamento, usando as diretrizes das Tabelas 12 a 14 para o uso de pemetrexede dissódico como agente isolado ou em combinação com a cisplatina.

Estes critérios atendem a definição da versão 2.0 do CTC (NCI 1998) do > sangramento Grau 2 do CTC.

Se os pacientes desenvolverem toxicidades não hematológicas (excluindo neurotoxicidade) Grau > 3, o tratamento deve ser suspenso até a resolução da toxicidade ou até que se retorne ao valor basal do paciente, quando do início do tratamento. O tratamento deve ser retomado de acordo com as diretrizes da Tabela 13.

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Não Hematológicasa,b

a Critérios Comuns de Toxicidade (CTC) do National Cancer Institute (NCI).

b Excluindo neurotoxicidade.

No caso de neurotoxicidade, o ajuste de dose recomendado para pemetrexede dissódico e cisplatina está descrito na Tabela 14.

Os pacientes devem descontinuar a terapia se ocorrer neurotoxicidade Graus 3 ou 4.

A terapia com pemetrexede dissódico deve ser descontinuada se o paciente apresentar qualquer toxicidade hematológica ou não hematológica Graus 3 ou 4 após 2 reduções de dose ou imediatamente, caso ocorra neurotoxicidade Graus 3 ou 4.

Pacientes geriátricos: nos estudos clínicos, não houve indícios de que pacientes com 65 anos de idade ou mais tivessem risco aumentado de eventos adversos quando comparados a pacientes mais jovens. Nenhuma redução de dose, diferente daquelas recomendadas para todos os pacientes adultos, é especialmente recomendada para essa população de pacientes.

Pacientes com insuficiência renal: nos estudos clínicos, os pacientes com clearance de creatinina de pelo menos 45 mL/min não necessitaram de ajuste de dose diferente daqueles recomendados para todos os pacientes. Um número insuficiente de pacientes com clearance de creatinina abaixo de 45 mL/min foi tratado, dificultando a recomendação de dose para esse grupo de pacientes. Portanto, pacientes cujo clearance de creatinina seja < 45 mL/min não devem receber pemetrexede dissódico [usar a fórmula padrão de Crockcroft e Gault ou a taxa de filtração glomerular (TFG) medida pelo método de clearance sérico Tc99m – DPTA].

Homens: [140 – Idade em anos] x Peso corporal (Kg) = mL/min

72 x creatinina sérica (mg/dL)

Mulheres: Clearance de creatinina estimada para homens x 0,85

Pacientes com insuficiência hepática: o pemetrexede dissódico não é amplamente metabolizado pelo fígado. Entretanto, pacientes com insuficiência hepática com bilirrubina > 1,5 vezes o limite superior da normalidade (LSN) ou aminotransferase

> 3 vezes o LSN (sem metástase hepática) ou > 5 vezes o LSN (com metástases hepáticas) não foram especificamente estudados.

Considerações importantes: pemetrexede dissódico deve ser administrado mediante a supervisão de um médico qualificado e experiente no uso de agentes antineoplásicos. Como com outros agentes antineoplásicos potencialmente tóxicos, o manuseio e preparação das soluções para infusão de pemetrexede dissódico devem ser feitos com precaução, na capela de fluxo laminar. O uso de luvas é recomendado. Se a solução de pemetrexede dissódico entrar em contato com a pele, lavar o local imediatamente e completamente com água e sabão. Se pemetrexede dissódico entrar em contato com mucosas, enxaguá-las abundantemente com água. Várias diretrizes publicadas estão disponíveis sobre o manuseio e classificação de agentes antineoplásicos. Não há um consenso se todos os procedimentos descritos nos diferentes guias são necessários ou recomendados.

O pemetrexede dissódico não é vesicante. Não há um antídoto específico para o extravasamento de pemetrexede dissódico. Até o momento, houve alguns relatos de extravasamento de pemetrexede dissódico, que não foram avaliados como graves. O extravasamento de pemetrexede dissódico deve ser tratado conforme a prática padrão local para extravasamento de agentes não vesicantes.

1. Usar técnica asséptica durante a reconstituição e posterior diluição de pemetrexede dissódico para administração intravenosa.

2. Calcular a dose e o número de frascos necessários de pemetrexede dissódico. Cada frasco contém 100 mg ou 500 mg de pemetrexede dissódico, além de um excesso de pemetrexede dissódico para possibilitar a obtenção mais exata da quantidade declarada no rótulo.

3. Antes da administração, reconstituir o frasco de 500 mg de pemetrexede dissódico com 20 mL de cloreto de sódio injetável a 0,9% (sem conservante), o que resulta numa solução contendo 25 mg/mL de pemetrexede dissódico. Reconstituir cada frasco de 100 mg com 4,2 mL de cloreto de sódio injetável a 0,9% (sem conservante), o que resulta numa solução contendo 25 mg/mL de pemetrexede dissódico. Girar suavemente cada frasco até que o pó esteja completamente dissolvido. A solução resultante é clara e pode ter coloração amarelada ou verde-amarelada sem afetar a qualidade do produto. O pH da solução reconstituída de pemetrexede dissódico está entre 6,6 e 7,8.

4. O volume adequado da solução reconstituída de pemetrexede dissódico deve ser diluído posteriormente para 100 mL com cloreto de sódio injetável a 0,9% (sem conservante) e administrado como infusão intravenosa em 10 minutos.

5. Produtos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração. Se forem observadas partículas, não administrar.

6. O pemetrexede dissódico, bem como o diluente recomendado, não contêm agentes microbianos. Por esse motivo, recomenda-se que as soluções reconstituídas e de infusão sejam utilizadas imediatamente após o preparo. A estabilidade química e física das soluções reconstituídas e de infusão de pemetrexede dissódico foi demonstrada por até 24 horas após a reconstituição inicial, quando armazenadas à temperatura ambiente (15 a 30°C). Descartar qualquer porção não usada.

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A reconstituição e posterior diluição antes da infusão intravenosa somente é recomendada com cloreto de sódio injetável a 0,9% (sem conservante). O pemetrexede dissódico é fisicamente incompatível com diluentes que contenham cálcio , incluindo Ringer Lactato e Ringer, que não devem ser, portanto, usados. A coadministração de pemetrexede dissódico com outras drogas e diluentes não foi estudada e, portanto, não é recomendada.

9. reações adversas

A tabela abaixo fornece a frequência e intensidade dos efeitos indesejáveis que foram relatados em > 5% dos 168 pacientes com mesotelioma randomicamente designados para receber cisplatina e pemetrexede dissódico e 163 pacientes com mesotelioma randomicamente designados para receber cisplatina como agente isolado. Em ambos os braços de tratamento, estes pacientes virgens de quimioterapia receberam suplementação com ácido fólico e vitamina B12 durante todo o tratamento.

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* Referente aos critérios comuns de toxicidade (CTC) versão 2.0, do National Cancer Institute (NCI) para cada Grau de toxicidade, exceto o termo diminuição do clearance de creatinina.

* * Derivado do termo “renal/genitu­rinário – outro” do CTC.

* ** Conforme os critérios comuns de toxicidade (CTC) do National Cancer Institute (NCI), disgeusia e alopecia devem ser somente relatadas como Grau 1 ou 2.

Muito comum: >10%; comum > 5% e < 10% (para o objetivo dessa tabela foi usado o corte de 5% para a inclusão de todos os eventos onde o relator considerou possível relação causal com pemetrexede dissódico e cisplatina).

A toxicidade clinicamente relevante relatada em > 1% e < 5% (comum) dos pacientes randomicamente designados para receber pemetrexede dissódico e cisplatina inclui: aumento da AST (TGO), ALT (TGP) e Gama GT, infecção, neutropenia febril, insuficiência renal, dor no peito, pirexia e urticária.

A toxicidade clinicamente relevante relatada em < 1% (incomum) dos pacientes randomicamente designados para receber pemetrexede dissódico e cisplatina inclui arritmia e neuropatia motora.

A tabela abaixo fornece a frequência e intensidade dos efeitos indesejáveis considerados possivelmente relacionados à droga em estudo relatados em > 5% dos 839 pacientes com CPCNP randomizados para o estudo e que receberam cisplatina e pemetrexede, e 830 pacientes com CPCNP randomizados para o estudo e que receberam cisplatina e gencitabina. Todos os pacientes receberam a terapia do estudo como tratamento inicial de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático e pacientes de ambos os grupos de tratamento receberam suplementação com ácido fólico e vitamina B12 durante todo o tratamento.

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* Referente aos critérios comuns de toxicidade (CTC) do National Cancer Institute (NCI) para cada Grau de toxicidade

(versão 2.0).

* * Conforme os critérios comuns de toxicidade (CTC) do National Cancer Institute (NCI), disgeusia e alopecia devem ser somente relatados como Grau 1 ou 2.

Muito comum: > 10%; comum > 5% e < 10% (para o objetivo dessa tabela foi usado o corte de 5% para a inclusão de todos os eventos onde o relator considerou possível relação com pemetrexede dissódico e cisplatina).

A toxicidade clinicamente relevante que foi relatada em > 1% e < 5% (comum) dos pacientes que foram randomicamente designados para receber cisplatina e pemetrexede inclui: aumento da AST (TGO), aumento da ALT (TGP), infecção, neutropenia febril, insuficiência renal, pirexia, desidratação, conjuntivite e diminuição do clearance de creatinina.

A toxicidade clinicamente relevante que foi relatada em < 1% (incomum) dos pacientes que foram randomicamente designados para receber cisplatina e pemetrexede inclui: aumento de Gama GT, dor no peito, arritmia e neuropatia motora.

Pemetrexede dissódico no tratamento de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático, cuja doença não progrediu após 4 ciclos de quimioterapia a base de platina

A tabela a seguir fornece a frequência e intensidade dos efeitos indesejáveis considerados possivelmente relacionados à droga em estudo relatados em > 5% dos 441 pacientes randomizados para receber apenas pemetrexede e 222 pacientes randomizados para receber placebo. Todos os pacientes foram diagnosticados com CPCNP estádio IIIb ou IV e receberam quimioterapia prévia a base de platina. Os pacientes de ambos os braços do estudo de tratamento receberam suplementação com ácido fólico e vitamina B12 durante todo o tratamento.

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* Referente aos critérios CTCAE versão 3.0 do National Cancer Institute (NCI) para cada Grau de toxicidade.

Muito comum: > 10%; comum > 5% e < 10% (para o objetivo dessa tabela foi usado o corte de 5% para a inclusão de todos os eventos onde o relator considerou possível relação com pemetrexede dissódico).

A toxicidade (CTC) clinicamente relevante de qualquer Grau relatada em > 1% e < 5% (comum) dos pacientes

randomicamente designados para receber pemetrexede dissódico inclui: diminuição das plaquetas, diminuição do clearance de creatinina, constipação, edema, alopecia, aumento da creatinina, prurido/coceira, febre (na ausência de neutropenia), lesão da superfície ocular (incluindo conjuntivite), aumento da lacrimação e diminuição da taxa do filtrado glomerular.

A toxicidade (CTC) clinicamente relevante relatada em < 1% (incomum) dos pacientes randomicamente designados para receber pemetrexede dissódico inclui: neutropenia febril, reação alérgica/hiper­sensibilidade, neuropatia motora, eritema multiforme, insuficiência renal e arritmia supraventricular.

A segurança de pembrolizumabe em combinação com pemetrexede e quimioterapia à base de platina foi avaliada em 488 pacientes com CPCNP não-escamoso recebendo 200 mg, 2 mg/kg ou 10 mg/kg de pembrolizumabe a cada 3 semanas em dois estudos clínicos. Nessa população de pacientes, as reações adversas mais frequentes foram náusea (47%), anemia (37%), fadiga (38%), neutropenia (22%), perda de apetite (21%), diarreia (20%) e vômitos (19%). As incidências de reações adversas de grau 3–5 foram 47% para a terapia com pembrolizumabe em combinação e 37% para quimioterapia em monoterapia maioria dos eventos adversos reportados para a terapia em combinação foram de gravidade grau 1 ou 2.

Em estudos clínicos, ocorreu sepse em aproximadamente 1% dos pacientes e em alguns casos foi fatal.

Nos estudos clínicos com Pemetrexede foram relatados casos incomuns de esofagite.

Sistemas sanguíneo e linfático: raros casos de anemia hemolítica auto-imune têm sido relatados em pacientes tratados com pemetrexede dissódico.

Gastrointestinal: raros casos de colite têm sido relatados em pacientes tratados com pemetrexede dissódico.

Transtorno em geral e condições do local de administração: raros casos de edema foram relatados em pacientes tratados com pemetrexede dissódico.

Ferimento, envenenamento e complicações do procedimento: raros casos de retorno de radiação foram relatados em pacientes que receberam previamente radioterapia.

Respiratório: raros casos de pneumonite intersticial foram relatados em pacientes tratados com pemetrexede dissódico.

Pele: raros casos de condições bolhosas foram relatados, incluindo Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidermal tóxica, sendo alguns casos fatais.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa